WO1992006077A1 - Verfahren zur herstellung von optisch aktiven 4-aryl-2-pyrrolidinonen - Google Patents

Verfahren zur herstellung von optisch aktiven 4-aryl-2-pyrrolidinonen Download PDF

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Johann Mulzer
Ralf Zuhse
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Schering Aktiengesellschaft Berlin Und Bergkamen
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
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    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/26—Oxygen atoms attached in position 2 with hetero atoms or acyl radicals directly attached to the ring nitrogen atom

Definitions

  • the invention relates to the process for the preparation of optically active 4-aryl-2-pyrrolidinones and the process for the preparation of the optically active starting compounds which are suitable as intermediates for the preparation of the 4S or 4R enantiomers of 4-aryl-2-pyrrolidinones.
  • the desired (4S) - or (4R) -4-aryl-2-pyrrolidinones can be prepared from the easily accessible optically active starting compounds in a simple synthesis and can be isolated in high optical purity and good yield without expensive separation operations.
  • the recovery of the auxiliary is to be regarded as an additional advantage of the method according to the invention.
  • the invention relates to the process for producing (4S) - or
  • R 1 is hydrogen or a hydrocarbon radical with up to 7 carbon atoms and R 2 C 1-4 alkyl which is optionally interrupted by an oxygen atom, characterized in that an optically active compound of the formula II
  • R 1 has the meaning of R1 or represents an easily removable group
  • R 2 is C 1-4 alkyl
  • Suitable hydrocarbon radicals R 1 are saturated or unsaturated, straight-chain or branched alkyl groups with 1-6 carbon atoms, preferably 1-4 carbon atoms, furthermore C 4-6 cycloalkylalkyl and cycloalkyl groups with 3-7 carbon atoms and the benzyl group and cycloalkyl groups interrupted by an oxygen atom.
  • saturated alkyl groups are, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl, pentyl, 2,2-dimethylpropyl and hexyl suitable.
  • alkenyl and alkynyl groups 2-propenyl, 2-propionyl.
  • hydrocarbon radical R 1 is a cycloalkyl group, it means cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl, preferably C 3-5 cycloalkyl groups. Cyclopropylmethyl, cyclopropylethyl and cyclopentylmethyl are to be regarded as preferred for the cycloalkyl-alkyl group.
  • hydrocarbon radical is interrupted by an oxygen atom
  • a further asymmetry center can be present, which can be converted into the antipodes in the usual way.
  • the term “easily removable group” means that the hydroxyl protective group can be easily removed either under the reaction conditions or subsequently in the customary manner.
  • the protecting groups include, for example, the methoxymethyl, methoxyethoxymethyl and also the benzyl group.
  • the commonly used hydrogenation catalysts such as, for example, are suitable as catalysts for the reaction according to the invention Raney nickel or precious metal catalysts such as platinum oxide and palladium / carbon.
  • the reaction takes place at room temperature or with heating to 50 ° C. under normal hydrogen pressure or elevated hydrogen pressure (approx. 50 bar) in an aqueous suspension or in inert solvents such as alcohols, esters or ketones or mixtures thereof.
  • the reaction is generally complete after 1 to 10 hours.
  • the etherification is carried out by reaction with a corresponding tosylate, mesylate or halide in the presence of a base such as alkali metal hydroxides and carbonates and tetrabutylammonium hydrogen sulfate in inert solvents such as dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, acetonitrile, tetrahydrofuran, methylene chloride or alcohols at room temperature to the boiling point of the solvent.
  • a base such as alkali metal hydroxides and carbonates and tetrabutylammonium hydrogen sulfate
  • inert solvents such as dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, acetonitrile, tetrahydrofuran, methylene chloride or alcohols at room temperature to the boiling point of the solvent.
  • the invention further relates to the compounds of formula II, which are optically active starting compounds, from which the compounds of formula I are obtained with very high optical purity in one reaction step.
  • the invention also relates to the process for the preparation of the compounds of formula II, characterized in that an optically active
  • the addition takes place in the manner of a Michael addition, by forming the enolate amone of compound III with strong bases and adding it to the olefin.
  • the reaction takes place at low temperatures (- 110 ° C to - 40 ° C) in aprotic solvents such as cyclic ethers, for example dioxane or tetrahydrofuran.
  • aprotic solvents such as cyclic ethers, for example dioxane or tetrahydrofuran.
  • the bases are, for example, alkali salts such as
  • the antipode is obtained after the addition of the olefin in good yields and high optical purity after recrystallization.
  • the starting compound of formula III can be prepared by acetylation of (4S) - or (4R) -4-benzyl-2-oxazolidinone by customary methods.
  • the acetylation can for example in the presence of strong bases such as butyllithium, lithium diisopropylamide, NaH and. a. in aprotic solvents such as cyclic ethers or hydrocarbons or in a two-phase system according to the method described by V. Illi Synthesis 1979, 387.
  • the starting compounds of the formula IV can be synthesized, for example, by aldol condensation of the aldehyde with nitromethane (C.B. Gairand, G.R. Lappin 1. Org. Chem. 18, 1 (1953).

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Abstract

Stereoselektives Verfahren zur Herstellung von (4R)- oder (4S)-4-Aryl-2-pyrrolidinonen der Formel (I), worin R1 Wasserstoff oder einen gegebenenfalls mit einem Sauerstoffatom unterbrochenen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen und R2 eine C¿1-4?-Alkylgruppe bedeutet, sowie Zwischenprodukte und das stereoselektive Verfahren zur Herstellung der optisch aktiven Zwischenverbindungen.

Description

Verfahren zur Herstellung von
optisch aktiven 4-Aryl-2-pyrrolidinonen
Die Erfindung betrifft das Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 4-Aryl-2-pyrrolidinonen sowie das Verfahren zur Herstellung der optisch aktiven Ausgangsverbindungen, die als Zwischenprodukte zur Herstellung der 4S- oder 4R-Enaπtiomeren von 4-Aryl-2-pyrrolidinonen geeignet sind.
Es ist aus dem US-Patent 4,012,495 und aus WO 86/02268 bekannt, daß 4- Aryl-2-pyrrolidinone pharmakologisch gut wirksame Verbindungen sind, die sich zur Behandlung neuroleptischer und psychischer Störungen eignen und auch zur topischen Behandlung von Entzündungen eingesetzt werden können.
Von den 4-Aryl-2-pyrrolidinonen wurde das 4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxy- phenyl)-2-pyrrolidinon eingehend pharmakologisch untersucht. Mittels eines sehr aufwendigen und im technischen Maßstab nicht nachvollziehbaren Verfahrens wurde diese Verbindung in ihre optischen Antipoden überführt und festgestellt, daß beide Enantiomere pharmakologisch wirksame Verbindungen darstellen.
Da es wünschenswert ist, daß bei chiralen Arzneimittelwirkstoffen nur jeweils ein Antipode zur Herstellung pharmazeutischer Präparate verwendet wird, bestand die Aufgabe, ein technisch anwendbares Verfahren zur
Herstellung der optisch aktiven 4-Aryl-2-pyrrolidinoneπ zu entwickeln.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren sind aus den gut zugänglichen optisch aktiven Ausgangsverbindungen in einer einfachen Synthese die gewünschten (4S)- oder (4R)-4-Aryl-2-pyrrolidinone darstellbar und können in hoher optischer Reinheit und guter Ausbeute ohne aufwendige Trennoperationen isoliert werden. Als zusätzlicher Vorteil des erfindungsgemaßen Verfahrens ist die Rückgewinnung des Auxiliars anzusehen. Die Erfindung betrifft das Verfahren zur Herstellung von (4S)- oder
(4R)-4-Aryl-2-pyrrolidinσnen der Formel I
Figure imgf000004_0001
worin
R1 Wasserstoff oder einen gegebenenfalls mit einem Sauerstoffatom unterbrochenen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen und R2 C1-4-Alkyl ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine optisch aktive Verbindung der Formel II
Figure imgf000004_0002
y worin
R1 die Bedeutung von R1 hat oder eine leicht abspaltbare Gruppe darstellt und
R2 C1-4-Alkyl ist
mit Wasserstoff katalytisch reduziert und cyclisiert und gegebenenfalls die leicht abspaltbare Gruppe abspaltet und die so erhaltene Hydroxygruppe verethert. Als Kohlenwasserstoffrest R1 kommen gesättigte oder ungesättigte, gerad- kettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 - 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1 - 4 Kohlenstoffatomen in Betracht, ferner C4-6-Cycloalkyl- alkyl- und Cycloalkylgruppen mit 3 - 7 Kohlenstoffatomen und die Benzyl- gruppe sowie durch ein Sauerstoffatom unterbrochene Cycloalkylgruppen.
Als gesättigte Alkylgruppen sind jeweils beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, 2,2-Dιmethylpropyl und Hexyl geeignet.
Als Alkenyl-und Alkinylgruppen seien vorzugsweise genannt: 2-Propenyl, 2-Propιnyl. Bedeutet der Kohlenwasserstoffrest R1 eine Cycloalkylgruppe, so ist Cyclopropyl, Cyclobutyl Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl gemeint, vorzugsweise C3-5- Cycloalkylgruppen. Für die Cycloalkyl-alkylgruppe ist Cyclopropylmethyl, Cyclopropylethyl und Cyclopentylmethyl als bevorzugt anzusehen.
Ist der Kohlenwasserstoffrest durch ein Sauerstoffatom unterbrochen, so ist insbesondere der Cycloalkylrest gemeint, bei dem eine CH -Gruppe durch ein Sauerstoffatom ersetzt ist, wobei als cyclischer Etherrest beispielsweise 3-Tetrahydrofuranyl und 3-Tetrahydropyranyl genannt seien.
Enthält das Molekül einen cyclischen Etherrest, so kann ein weiteres Asymmetriezentrum vorhanden sein, das in üblicher Weise in die Antipoden überführt werden kann.
Der Ausdruck "leicht abspaltbare Gruppe" bedeutet im Rahmen dieser Erfindung, daß die Hydroxy-Schutzgruppe entweder unter den Reaktionsbedingungen oder anschließend in üblicher Weise leicht abspaltbar ist. Als Schutzgruppen seien beispielsweise die Methoxymethyl-, Methoxy-ethoxymethyl- und auch die Benzylgruppe genannt.
Als Katalysatoren für die erfindungsgemäße Umsetzung eignen sich die üblicherweise verwendeten Hydrierungskatalysatoren wie beispielsweise Raney-Nickel oder Edelmetallkatalysatoren wie Platinoxid und Palladium/ Kohle. Die Reaktion erfolgt bei Raumtemperatur oder unter Erwärmen bis 50 ° C bei Wasserstoffnormaldruck oder erhöhtem Wasserstoffdruck (ca. 50 bar) in einer wässrigen Suspension oder in inerten Loungsmitteln wie Alkoholen, Estern oder Ketonen oder Gemischen derselben. Im allgemeinen ist die Reaktion nach 1 bis 10 Stunden beendet.
Sollen eventuell vorhandene leicht abspaltbare Gruppen im Verlaufe der erfindungsgemäßen Umsetzung abgespalten werden, so hydriert man
zweckmäs-sigerweise längere Zeit gegebenenfalls unter Druck oder man spaltet die genannten Gruppen in üblicher Weise mit Säure ab.
Die Veretherung der Hydroxy-Verbindung kann nach den im US-Patent
4.012.495 beschriebenen Verfahren durchgeführt werden. Beispielsweise erfolgt die Veretherung durch Umsetzen mit einem entsprechenden Tosylat, Mesylat oder Halogenid in Gegenwart einer Base wie Alkalihydroxiden und -carbonaten und Tetrabutylammoniumhydrogensulfat in inerten Lösungsmitteln wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Acetonitril, Tetrahydrofuran, Methylenchlorid oder Alkoholen bei Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels.
Die Erfindung betrifft ferner die Verbindungen der Formel II, die optisch aktive Ausgangsverbindungen sind, aus denen in einem Reaktionsschritt die Verbindungen der Formel I mit sehr hoher optischer Reinheit erhalten werden.
Die Erfindung betrifft auch das Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II, dadurch gekennzeichnet, daß man eine optisch aktive
Verbindung der Formel III
Figure imgf000006_0001
und eine Verbindung der Formel IV
Figure imgf000007_0001
worin R1 und R2 die obige Bedeutung haben, addiert.
Die Addition erfolgt nach Art einer Michael Addition, indem man mit starken Basen das Enolat-Amon der Verbindung III bildet und an das Olefin anlagert.
Die Umsetzung erfolgt bei tiefen Temperaturen ( - 110°C bis - 40°C ) in aprotischen Losungsmitteln wie cyclischen Ethern, beispielsweise Dioxan oder Tetrahydrofuran. Als Basen sind beispielsweise Alkalisalze wie
Natrium-, Kalium- oder Lithiumsalze von Hexamethyldisilazan, Diisopropylarnin oder Tetramethylpiperidin oder Hydride und Alkoholate der genannten Alkalimetalle geeignet.
Je nach der Stellung der Benzylgruppe am Oxazolidinon der Formel III erhalt man nach der Addition des Olefins die Antipode in guten Ausbeuten und hoher optischer Reinheit nach Umkristallisation.
Zweckmäßigerweise werden alle hier beschriebenen Umsetzungen unter
Schutzgasatmosphäre beispielsweise unter Stickstoff oder Argon vorgenomvorgenommen. Die in den erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der Formeln III und IV sind bekannte Verbindungen oder Analoge bekannter Verbindungen, die nach bekannten Methoden stereoselektiv hergestellt werden können.
Die Ausgangsverbindung der Formel III kann durch Acetylierung von (4S)- oder (4R)-4-Benzyl-2-oxazolidinon nach üblichen Methoden dargestellt werden. Die Acetylierung kann beispielsweise in Gegenwart starker Basen wie Butyllithium, Lithiumdiisopropylamid, NaH u. a. in aprotischen Lösungsmitteln wie cyclischen Ethern oder Kohlenwasserstoffen oder im Zweiphasensystem nach der von V. Illi Synthesis 1979, 387 beschriebenen Methode durchgeführt werden.
Die Ausgangsverbindungen der Formel IV können beispielsweise durch Aldol- kondensation des Aldehyds mit Nitromethan synthetisiert werden (C.B. Gairand, G.R. Lappin 1. Org . Chem. 18, 1 (1953).
Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern.
Herstellung der Ausgangsverbindungen
1 ) 2- ( 3-Benzyloxy-4-methoxy-phenyl ) - 1 -nιtro- ( E ) -ethen
10g (41.3 mmol) 3-Benzyloxy-4-methoxy-benzaldehyd, 3.2g ( 41.5mmol ,leq ) Ammomumacetat und 12ml Ni-tromethan werden in 50 ml Eisessig gelöst und 12h unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Gemisch im Vakuum eingeengt, mit wenig Wasser versetzt und mehrmals mit Essigester ausgeschüttelt. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat wird das Losungsmittel im Wasserstrahlvakuum entfernt. Der feste Rückstand kann in Essigester/Hexan umkristallisiert werden. Es fallen 8.56g (73%) gold-gelbe plättchenformige Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 126°C an. 2) (4S)-3-Acetyl-4-(benzyl)-2-oκazolidinon
10g (56.4 mmol) (4S)-4-Benzyl-2-oxazolidinon werden unter Argona tmo s - pha re in 1 00ml abs . THF gelöst und bei - 78 ° C tropfenweise mit 37ml (59.3mmol, 1.6M in Hexan, 1.05eq) n-Buthyllithium versetzt. Nach 10 Min. werden 4.1 ml ( 4.5 g, 57.5mmol, 1.02eq) Acetylclorid zugepropft. Die Losung wird noch 15min unter Kühlung und anschließend 3h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird mit 50ml gesättigter
Ammoniumchloridlosung versetzt, die organischen Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert und der verbleibende Rückstand mit Essigester mehrmals extrahiert. Nach Trocknung über Natriumsulfat und Einengung im Vakuum, kann der zurückbleibende Feststoff in Essigester/Hexan umkristallisiert werden. Es bilden sich 10.3g (83%) farblose Nadeln mit einem Schmelzpunkt von 106°C. Beispiel 1 a) (4S.3 R) und (4S, 3'S)-3-(3 -(3-Benzyloxy-4-methoxy-phenyl)-4 -nitro butansäure)-4-benzyl-2-oxazolidinon
Zu einer unter Argonatmosphäre befindlichen Suspension aus 3.1g (16.9mmol) Natriumhexamethyldisilazan in 150ml abs. THF werden bei -78°C 3g
(16.9mmol, leq.) (4S)-3-Acetyl-4-benzyl-2-oxazolidinon gelöst in 10ml abs. THF, innerhalb von 10min zugetropft. Der Ansatz wird 30min gerührt und dann mit einer Lösung aus 4.8g ( 16.8mmol.leq) Olefin und 50ml abs. THF innerhalb von 1h versetzt. Die Reaktioπsmischung wird weitere 6h unter Kühlung gerührt und anschließend langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktion wird mit Zugabe von 50ml gesättigter Ammoniumchloridlösung gestoppt, die orga nischen Lösungsmittel im Vakuum entfernt, die wässrige Phase mit Essigester ausgeschüttelt und erhaltenen organischen Fraktionen über Natrium- sulfat getrocknet. Das vom Solvens befreite Rohprodukt enthält laut ana- lytischer HPLC (0.6% Isopropanol/Hexan, flow
2ml/min, 5μw-Nucleosil 50, 4*250, UV-Detektion (254nm) die beiden Diastereomere (4S, 3 S) (RT.: 8.45min ) und (4S, 3 R) (RT.: 11.61min ) in einem Verhältnis von 6:94 (de=88%). Durch einmaliges Umkristallisieren aus Essigester/Hexan erhält man 5.5g (65X) einer farblosen, feinkristallinen Substanz mit einem Schmelzpunkt von 153°C, die laut analytischer HPLC ein Diastereomerenverhältnis (4S, 3'S) : (4S, 3 R ) =0.5 :99.5 (de=99%) aufweist.
(4S, 3 R)-Oxazolidinon-Derivat = +28.05 (c = 2.3, Chloroform)
Figure imgf000010_0001
(4S, 3 S)-Oxazolidinon-Derivat = + 43.8 (c = 1, Chloroform) Schmelzpunkt: 132° C
Figure imgf000010_0002
b) (4S)-4-(3-Benzyloxy-4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidιnon
Eine Suspension aus 2g (3.96mmol) des nach a) erhaltenen (4S, 3'R)-Oxazol- idinons und 2ml Raney-Nickel (Aufschlammung in Wasser) werden unter einem Wasserstoffdruck von 2 bar für 6h bei Raumtemperatur geschüttelt. Dann wird der Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel abgezogen und das Rohprodukt einer säulenchromatographischen Reinigung (Methylenchlorid/ Aceton, 7:3) unterzogen.
Man isoliert:
440mg (4S)-4-(-3-Benzyloxy-4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolιdιnon
= +28.65 (c=0.5, Chloroform) Schmelzpunkt: 121°C
Figure imgf000011_0001
320mg (4S)-4-(-3-Hydroxy-4-methoxy-phenyl)-2-pyrrolidinon
= + 36.7 (c=1.8, Chloroform) Schmelzpunkt 145°C
Figure imgf000011_0002
470 mg (4S)-4-Benzyl-2-oxazolidinon, Schmelzpunkt 86 °C

Claims

Patentansprüche
1.) Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven 4-Aryl-2-pyrrolιdinonen der Formel I
Figure imgf000012_0001
worin
R1 Wasserstoff oder einen gegebenenfalls mit einem Sauerstoffatom unterbrochenen Kohlenwasserstoffrest mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen und
R2 eine C1-4-Alkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine optisch aktive Verbindung der Formel II
Figure imgf000012_0002
worin
R1 die Bedeutung von R1 hat oder eine leicht abspaltbare Gruppe ist und
R2 eine C1-4-Alkylgruppe bedeutet, mit Wasserstoff katalytisch reduziert und cyclisiert und gegebenenfalls die leicht abspaltbare Gruppe R1) abspaltet und die so erhaltene Hydroκy-Verbindung verethert.
2.) Optisch aktive Verbindungen der Formel II
Figure imgf000013_0001
worin
R1 die Bedeutung von R1 hat oder eine leicht abspaltbare Gruppe darstellt und
R2 C1-4-Alkyl ist.
3.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel II, dadurch gekennzeichnet, daß man eine optisch aktive Verbindung der Formel III
Figure imgf000014_0001
und eine Verbindung der Formel IV
Figure imgf000014_0002
worin R1 und R2 die obige Bedeutung haben, addiert.
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