WO1992004333A1

WO1992004333A1 - Pyrimidine derivative and medicine

Info

Publication number: WO1992004333A1
Application number: PCT/JP1991/001152
Authority: WO
Inventors: Shoichi Chokai; Tomiyoshi Aoki; Kiyoshi Kimura
Original assignee: Nippon Shinyaku Co., Ltd.
Priority date: 1990-08-31
Filing date: 1991-08-29
Publication date: 1992-03-19
Also published as: EP0555478A1; US5589477A; AU8405991A; CN1059908A; KR930702312A; EP0555478A4; CA2090027A1

Description

明細睿

ピリミジン誘導体及び医薬技術分野

本発明は、次の一般式〔 I〕で表されるピリミジン誘導体及びその薬理学的に許容される塩に関する。

[ I〕

式中、、 Bは以下を示す,

Aが

を示すときは、 Bはメチル、トリフルォロメチル、又は tert—プチルを示し、

Bが

を示すときは、 Aはメチル、トリフルォロメチル、又は ter t—プチルを示す。ここに、は、同一又は異なって、水素、ヒドロキシアルコキシ、トリフルォ口メチル又はハロゲンを示す。 R³は、次の（1) 、 (2) 又は（3) を示す。

(1) 一 Y

ここに Yは、 0又は N Hを示す,

(2)

N

ここに、は、 JSi下の①又は②を示す。

① R*、 R⁵は、同一又は異なって、永素又はアルキルを示す。

② と R⁵が結合してァリールで置換されたビペラジノ又は了ラルキルで置換されたビぺラジノを示す。

ここに Yは、 0又は N Hを示す。 m は 2又は 3を示す。 R ⁶、 ITは同一又は異なって、水素若しくはアルキルを示すか、又は隣接する窒素とともに 5〜 6員の環状ァミノを示す。かかる環状了ミノは、当該窒素のほかさらに窒素、酸素又は硫黄を有していてもよく、更に置換若しくは無置換のァリール、置換若しくは無置換の了ラルキル、又は置換若しくは無置換の了口ィルで置換されていてもよい。本発明化合物は後述するように、学習記憶障害改善作用を有しかつ毒性が低いので、痴呆治療薬等として有用である。

背景技術

人口の髙齢化に伴って、痴呆が老人医療のうちに大きなウェイトを占めるに至っているが、いまだその治療法は確立されていない。脳代謝賦活剤、脳血流改善剤、トランキライザ一、コリン作動薬等の薬物療法が試みられているが、効果は不定で満足しうるものではない。さらに優れたものが求められている。

老年性痴呆の一つであるアルッハイマ—型痴呆では種々の神経系が障害を受けている。特に学習記憶に重要な役割を果たしているァセチルコリン神経系の障害が著しいことが報告されている。このため、中枢ァセチルコリン神経系の賦活薬は、学習記慷障害治療薬開発の大きな流れの一つとなっている。ァセチルコリン神経系の賦活薬としては、これまでにも前駆物質（コリン、レシチン）、コリンエステラーゼ阻害剤又はムス力リン了ゴニスト等が開発されてきたが、いずれも満足しうるものではない。

—方、種々のピリミジン誘導体がこれまで報告されている（例えば、 CA 93:45871w, 97 : 158036d, 98:34562y， 100:209733u, 101: 110856V, 112： 162193s, 104:47176t, 107:236641P, 109:92924z等 ) 。 CA 100 : 209733uには、本発明化合物に類似する化合物のフレオマイシン（phleomycin)増強（amplify) 作用が記載されている。また、 CA 104: 47176tには、本発明化合物に類似する化合物の植物成 5調節作用が記載されている。しかしながら、これまでに本発明化合物及びこれに類似するピリミジン誘導体が学習記憶障害改善作用を有することを記載する文献はなかった。

発明の開示

本発明者らは、従来より知られている学習記憶障害改善剤より、有効性、安全性、持続性の点で優れた化合物を取得するために研究を Π"なった。

従って、本発明の目的は、中枢選択性に優れ、副作用の少ない学習記億障害改善作用を有する新規化合物を取得し、優れた痴呆の治療剤を提供することにあった。

本発明の要旨は、一般式〔 I 〕で表される化合物の構造そのものにある。このものは、文献未記載の新規化合物であるとともに、後述するような優れた薬理作用を示し、かつ毒性の低いものである。ただし、以下の（i) 〜（！の化合物については、前述したように文献記載の既知化合物である。

しかしながら、これらの化合物についてもその優れた学習記憶障害改善作用は、本発明者らが初めて見出したものであり、学習記憶障害改善剤として本発明の範丽に舍まれるものである。

(i) Aがフニル、 Bがメチル、 R³が

H

— N -（C H ₂) ₂

である化合物。

(i i) Aがフヱニル、 Bがメチル、 R³が CH,

- 0-(C H₂)₂ N

CH; である化合物。

(iii) Aがメチル、 Bがフヱニル、が

である化合物。

(iv)Aがメチル、 Bがフニル、が

/ CH:

- 0-(C H₂)₂ N \ CH:

である化合物。

(v) Aがメチル、 Bがフヱニル、が

である化合物。

(vi)Aがメチル、 Bがフヱニル、 R³が- NH₂である化合物。

(νϋ) Aがメチル、 Bが 4-クロロフニル、 R³が- NH₂である化合物'

(viii)Aがメチル、 Bが 4 -メトキシフニル、 R³が- fJHaである化合 1 0115

6

物。

(ix) Aがフユニル、 Bがメチル、 R³が- NH₂である化合物。

(X) Aが 4-クロロフニル、 Bがメチル、 R³が- NH₂である化合物。

—般式〔 I〕において fT、 R²で示される了ルコキシとしては、直鎖又は分枝状の炭素数 1〜 4のものが好ましく、例えば、メトキシ、ェトキシ、. η-プロボキシ、イソプロボキシ、 η-ブトキシ、イソブトキシ、 sec-ブトキシ等を挙げることができる。ハロゲンとしては、塩素、フッ素、臭素、沃素等をあげることができる。

R\ R⁵で示されるアルキルとしては、直鎖又は分枝状の炭素数 1 〜 4のものが好ましく、例えば、メチル、ェチル、 π-プロピル、ィソプロピル、 n-プチル、ィソプチル、 sec-ブチル等を挙げることができる。

-NR⁴R⁵で示されるピペラジノの置換基としてのァリールは、炭素数 6〜： 12のものが好ましく、例えば、無置換又は了ルコキシ置換のフエニル、 α- ナフチル、 β - ナフチル、ビフヱ二ル等を挙げることができる。

了ラルキルとしては、炭素数 7〜 14のものが好ましく、例えば、無置換又はハロゲン置換のペンジル、フヱネチル、 3-フヱニルプピル、ナフチルメチル、ジフヱ二ルメチル等を挙げることができる _£

R⁶、 ITで示される了ルキルとしては、前記したものを挙げることができる。

-NR^B1Tで表される 5〜 6員の環状ァミノとしては、例えば、ピロリジノ、ピペリジノ、ビペラジノ、モルホリノ、チオモルホリノ等を挙げることができる。かかる ϋ状ァミノの置換基としてのァリール、ァラルキルは前記のものを挙げることができる。

ァロイルとしては、無置換又はハロゲン若しくはアルコキシ置換のべンゾィルを挙げることができる。

本発明に係る化合物としては、後記する製法に係る実施例化合物に加えて、以下の化合物を例示することができる。

4 - 〔 2-[4-[ ビス（4- フルオロフヱニル）メチル] ビペラジノ ] ェトキシ〕 —6— メチル -2- フヱニルピリミジン

4 - [2- (4-ジフニルメチルビぺラジノ）エトヰシフヱ二ル- 6- トリフルォロメチルピリミジン

4- 〔 2-C4-C ビス（4- フルオロフニル）メチル〕ビペラジノ ] ェトキシ〕 -2- フヱニル -6- トリフルォロメチルピリミジン

4- [2- (4-ジフヱ二ルメチルビペラジノ）エトキシ] -2- (4- フルォロフエニル） -6-トリフルォロメチルビリミジン

4- 〔 2- C4-C ビス - フルオロフヱニル）メチル] ビぺラジノ ] ェトキシ〕 -2- (4-フルオロフニル） - 6-トリフルォロメチルビリミジン

4 - ジフエ二ルメチルビペラジノ）エトキシ] - 2- (4- トリフルォロメチルフヱ二ル）— 6-トリフルォロメチルビリミジン

4- 〔 2-[4-[ ビス（4- フルォ ϋ フヱニル）メチル] ピペラジノ ] ェトキシ〕 -2- (4-トリフルォロメチルフヱニル） -6-トリフルォメチ jレピリミジン

4- (1- ァザビシク口 [2, 2, 2] i '，ト - 3- ィルォキシ） -2 -フヱニル- 6 - トリルォロメチルビリミジン

4- (1- ァザビシクロ [2, 2， 2] ォクト - 3- ィルォキジ） -6- tert- プチルー 2- -トリフルォロメチルフヱニル）ピリミジン

4-(1- ァザビシクロ [2， 2, 2] ォクト -3- ィル了ミノ）-2-(4- メトヰシフヱニル） -6-メチルピリミジン

4-(1— ァザビシク。 [2, 2, 2] ォクト—3- ィルァミノ）ー2 - - フルォ口フヱニル） -6-メチルピリミジン

4-(1- ァザビシク [2, 2, 2] ォクト -3- ィルァミノ）-2-(4- トリフルォロメチルフエニル〉 -6-メチルピリミジン

本発明化合物は、例えば、以下のような方法によって製造することができる。

A法 R³が— NR⁴R⁵、 -NH-(CH₂)» NR⁶R 又は

の場合

(A、 Bは前記と同じ、 Xはハロゲンを示す。 HNRHR¹²は、 HNR⁴R⁵ H₂N(CH₂)_Jn NR⁶R⁷ 又は

を示す。 R⁴〜iT、 m は前記と同じ。） B法 R³が- 0- (CH₂)_m NR⁶R⁷ 又は -0

の場合

CI) 又は

N N

〔Ic〕

(A、 B、 X、 R⁶、 R⁷、 ra は前記と同じ。） C法 R³が - 0- (CH₂)_m NR⁶R⁷ 又は

の場合

Clb 又は〔Ic〕

(Α、 Β、 X、 R⁶、 R⁷、 m は前記と同じ。） A法

ハロゲノビリミジン〔Π〕と了ミン〔IV〕を塩基の存在下、反応に不活性な溶媒中で 30〜： 120 ：、好ましくは 60〜 80 tで反応させることにより〔I a〕を製造することができる。

反応溶媒としては、ァセトニトリル、ジメチルスルホキシド、 N, N -ジメチルホルムァミド（DMF) 等の非プロトン性極性溶媒、メタノール、エタノール、イソプロノヽ'ノール等の了ルコール類、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン、ジェチルエーテル、ジォヰサン等のエーテル類、メチルセ口ソルブ、エチレングリコールジメチルェ一テル等のグライム類、塩ィ匕メチレン、クロホルム等のハロゲン化炭化永素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の炭化水素類又はこれらの混合溶媒を用いることができる。

塩基としては、炭酸了ルカリ塩（例、炭酸力リウム、炭酸ナトリゥム等）、炭酸氷素アル力リ塩（例、炭酸永素力リゥム、炭酸水素ナトリゥム等）、水酸化アル力リ（例、水酸化力リゥム、水酸化ナトリウム等）の無機塩基又は過剰のァミン（HNR R ^{1 2} ) を用いることができる。

反応蒔間は、原料や使用する塩基、溶媒の種類により異なるが、通常 4 〜 24時間が適当である。

ァミン〔IV〕の使用量は、通常、〔m〕 1 モルに対し、 1 〜 1. 2 モル使用するのが好ましい。

B法

ノヽ αゲノビリミジン〔 ΠΙ〕とヒドロヰシ了ルキルアミン〔 V〕又はキヌクリジオール〔V'〕を触媒の存在下、反応に不活性な溶媒中で 0〜80 ：、好ましくは 10〜30 :で反応させることにより〔I b〕又は〔I G〕を製造することができる。

反応溶媒としては、 Ν, -ジメチルホルムァミド（DMP) テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン、ジェチルエーテル、ジォヰサン、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類又はこれらの混合溶媒を用いることができる。触媒としては、水素化ナトリゥ厶、ナトリウムアミド、ボタシゥム -tert -ブトキサイド、プチリチゥム等を用いることができる。

反応時間は、原料や使用する溶媒、触媒の種類により異なるが、通常 2〜24時間が適当である。

ヒドキシアルキルアミン〔 V〕又はキヌクリジオール〔〕の使用量は、通常、〔ΠΙ〕 1 モルに対し、 1 〜1. 2 モル使用するのが好ましい。

c

c ドロキシビリミジン〔VI〕とハロゲノアルキルァミン〔"VI〕又はハロゲノキヌタリジン〔 ' を塩基の存在下、 /法と同様な反応溶媒中で、 0〜80でで反応させることにより〔 I 〕を製造することができる。

塩基としては、水素化ナトリウム、炭酸力リゥム、水酸化ナトリゥ厶、水酸化力リゥム等を用いることができる。

反応時間は、原料や使用する塩基、溶媒の種類により異なるが、通常 2〜10時間が適当である。

ハロゲノァルキル了ミン〔W〕又はハロゲノキヌクリジン〔¥，：] の使用量は、通常、〔VI〕 1モルに対し、 1 〜1. 2 ル使用するのが好ましい。

出発原料の〔II〕及び〔VI〕は、参考例として詳述するが、次のようにして製造することができる。

C¾5 )

->

〔W〕 C I )

( A、 B、 Xは前記と同じ。 Rは低級アルキルを示す。）

ァミジン〔珊〕を塩基（炭酸力リウム、炭酸ナトリウム等の無機塩基、トリェチルァミン等の有機塩基）の存在下、反応に不活性な溶媒中（例、メタノール、エタノール等の了ルコール類、了セトニトリル、 N， N-ジメチルホルムアミド等の非プロトン性溶媒等）で 60 〜： O *Cで 5〜24時簡、ァシル酢酸エステル〔IX〕と反応させることにより〔VI〕を製造することができる。さらにこれをォキシ塩化リンと 10分〜 1時間加熱還流することにより〔Π〕を製造することができる。

本発明化合物の中には、不斉炭素を有するものも存在するが、各光学異性体及びこれらのラセミ混合物のいずれも本発明に含まれるものである。光学異性体は、上記のようにして得られたラセミ混合物より、その塩基性を利用して、光学活性な酸（酒石酸、ジペンゾィル酒石酸、マンデル酸、 10—カンファースルホン酸等）を用いてそれ自体公知の方法により光学分割するか、予め調製した光学活性な化合物〔IV〕、〔V'〕や〔ΥΕ' 〕を原料として用いることにより得ることができる。

このようにして製造される目的化合物〔 I〕は、それ自体公知の手段により、遊雔塩基の形、又は酸付加塩の形で、例えば、濃縮、液性変換、転溶、溶媒抽出、結晶化、分留、クロマトグラフィー等により単雜精製することができる。

酸付加塩としては、塩酸、臭化氷素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸の塩、酌酸、シユウ酸、クェン酸、酒石酸、マレイン酸、コハク酸、フマール酸、 Ρ-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸等の有機酸の塩基を挙げることができる。

本発明化合物を医薬として投与する場合、本発明化合物はそのまま又は医薬的に許容される無毒性かつ不活性の担体中に、例えば 0. 1〜99. 5%、好ましくは 0. 5〜90%含有する医薬組成物として、入を含む動物に投与される。

担体としては、固形、半固形、又は液状の希釈剤、充填剤、及ぴその他の処方用の助剤一種以上が用いられる。医薬組成物は、投与単位形態で投与することが望ましい。本発明医薬組成物は、柽ロ投与、組織内投与、局所投与（柽皮投与等）又は経直腸的に投与することができる。これらの投与方法に適した剤型で投与されるのはもちろんである。

学習記憶障害改善剤としての用量は、年齢、体重等の患者の状態、投与柽路、病気の性質と程度等を考慮した上で調整することが望ましいが、通常は、成人に対して本発明の有効成分量として、 1 曰あたり、 0. 1 mg〜 1 g Zヒトの範囲が、好ましくは、 1 ~ 300 g /ヒトの範囲が一般的である。場合によっては、これ以下でも足りるし、また逆にこれ以上の用量を必要とすることもある。また 1 日 2〜 4 回に分割して投与することが望ましい。

経口投与は固形又は液状の用量単位、例えば、末剤、散剤、錠剤、糖衣剤、カプセル剤、顆粒剤、懸濁剤、液剤、シ π ップ剤、ドロップ剤、舌下錠その他の剤型によって行うことができる。

末剤は活性物質を適当な細かさにすることにより製造される。散剤は活性物質を適当な細かさと成し、ついで同様に細かくした医薬用担体、例えば澱粉、マンニトールのような可食性炭水化物その他と混合することにより製造される。必要に応 ύ風味剤、保存剤、分散剤、着色剤、番料その他のものを混じてもよい。

力ブセル剤は、まず上述のようにして粉末妆となった末剤や散剤あるいは錠剤の項で述べるように顆粒化したものを、例えばゼラチンカプセルのような力プセル外皮の中へ充塡することにより製造される。滑沢剤や流動化剤、例えばコロイド状のシリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、固形のポリェチレングリコールのようなものを粉末状態のものに混合し、然るのちに充填操作を行うこともできる。崩壊剤や可溶化剤、例えばカルボキシメチリレセルロース、カルボキシメチルセル Π—スカリレシゥム. 低置換度ヒド ϋキシプロピルセルロース、クロスカルメ口一スナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、を添加すれば、力ブセル剤が摂取されたときの医薬の有効性を改善することができる。また、本品の微粉末を植物油、ポリエチレングリコール、グリセリン、界面活性剤中に滕濁分散し、これをゼラチンシートで包んで軟カプセル剤とすることができる。錠剤は賦形剤を加えて粉末混合物を作り、顆粒化もしくはスラグ化し、ついで崩壊剤又は滑沢剤を加えたのち打錠することにより製造される。粉末混合物は、適当に粉末化された物質を上述の希釈剤やペースと混合し、必要に応じ結合剤（例えば、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ポリビエル了ルコールなど）、溶解遅延化剤（例えば、パラフィンなど）、再吸収剤（例えば、四級塩）や吸着剤 (例えばベントナイト、カオリン、リン酸ジカルシウムなど〉をも併用してもよい。粉末混合物は、まず結合剤、例えばシロップ、澱粉糊、アラビアゴム、セルロース溶液又は高分子物質溶液で湿せ、攙拌混合し、これを乾^、粉砕して顆粒とすることができる。このように粉末を顆粒化するかわりに、まず打錠機にかけたのち、得られる不完全な形態のスラグを披砕して？⁵粒にすることも可能である。

このようにして作られる顆粒は、滑剤としてステ了リン酸、ステアリン酸塩、タルク、ミネラルオイルその他を添加することにより、互いに付着することを防ぐことができる。このように滑沢化された混合物をついで打錠する。こうして製造した素錠にフィルムコ一ティングゃ糖衣を施すことができる。

また薬物は、上述のように顆粒化ゃスラグ化の工程を経ることなく、流動性の不活性担体と混合したのちに直接打錠してもよい。シュラックの密閉被膜からなる透明又は半透明の保護被覆、糖ゃ髙分子材料の被覆、及び、ワックスよりなる磨上被覆の如きも用いうる。他の経口投与剤型、例えば溶液、シロップ、エリキシルなどもまたその一定量が薬物の一定量を舍有するように用量単位形態にすることができる。シロップは、化合物を適当な眷昧水溶液に溶解して製造され、またエリキシルは非毒性のアルコール性担体を用いることにより製造される。懸濁剤は、化合物を非毒性担体中に分散させることにより処方される。可溶化剤や乳化剤（例えば、エトキシ化されたイソステアリルアルコール類、ポリオキシエチレンソルビトールエステル類）、保存剤、風眛賦与剤（例えば、ぺパミント油、サッ'力リン）その他もまた必要に応じ添加することができる。

必要とあらば、経口投与のための用量単位処方は、マイクロカブセル化してもよい。該処方はまた被覆をしたり、髙分子 ' ワックス等中にうめこんだりすることにより作用時間の延長や持続放出をもたらすこともできる。

組織内投与は、皮下 ·筋肉又は静脈内注射用としたところの液状用量単位形態、例えば溶液や懸濁剤の形態を用いることによって行うことができる。これらのものは、化合物の一定量を、注射の目的に適合する非毒性の液钛担体、例えば水性や油性の媒体に懸濁し又は溶;解し、ついで該懸濁液又は溶液を滅菌することにより製造される。注射液を等張にするために非毒性の塩や塩溶液を添加してもよい。更に安定剤、保存剤、乳化剤等を併用することもできる。

直腸投与は、化合物を低融点の水に可溶又は不溶の固体、例えばポリエチレングリコール、力カオ脂、半合成の油脂（例えば、ゥィテブゾール、登録商標）、髙級エステル類（例えばパルミチン酸ミリスチルエステル）及びそれらの混合物に溶解又は懇濁させて製造した坐剤等を用いることによって行うことができる。

発明を実施するための最良の形態

以下に本発明化合物に係る参考例、実施例、試験例及び製剤例を掲げて本発明を更に詳しく説明する。

参考例 1

4-メトキシペンズィミド酸メチルエステル塩酸塩の合成

ァニソ二トリル 25gをメタノール 250m£に溶かし、氷水冷却攪拌下、塩化水素ガスを吹き込み飽和させた後、室温で 15時間攪拌する < 次にメタノ一ルを減圧留去し、残留物にエーテルを加えて結晶を攄取、乾燥して目的物を白色結晶として 35. 9g得た。融点 1 1 1〜1 12 t: (分解）。

(2) 4-メトキシベンズアミジン塩酸酸の合成

4 -メトキシペンズィミド酸メチルエステル塩酸塩 35. 9 gをメタノ —ル 300mHこ溶かし、氷氷冷却攙拌下、アンモニアガスを吹き込み飽和させた後、室温で 15時間攪拌する。その後、メタノールを減圧留去し、残留物に齚酸ェチルを加える。析出した結晶を據取し、乾燥して目的物の白色結晶 30. 9g を得た。融点 220 〜221 t。

(3) 4-ヒドロキシ- 2- (4-メトキシフヱニル） -6-メチルピリミジンの合成

₄ーメトキシベンズ了ミジン塩酸塩 10 g、ァセト酢酸ェチル 7. 7 g及び炭酸カリウム 16. 3 gにエタノール 120 ? ^を加え、攪拌しながら、 7時間加熱還流する。反応液を冷却し、攄過して不溶物を除き、攄液を濃縮して残渣に水を加えて溶かし、酢酸で中和し、析出した結晶を濾取、水洗、乾燥して目的物の白色結晶 10. 9gを得た。融点 202 〜203 ：。

同様にして次の化合物を得た。

2- (4- フルオロフヱニル） -4-ヒドロキシ -6- メチルピリミジン。融点 224~ 225. 5 で。

4 -ヒドロキシ -2- (4-メトキシフエニル） -6-トりフルォロメチルビりミジン。融点 239〜240. 5 t。

4-ヒド inキシ -6- メチリレ -2— (4-トリフルォロメチルフヱ二ル）—ピリミジン。融点 222〜224 ΐ:

参考例 2

4-クロ口 -2 -（4-メトキシフヱニル） -6-メチルピリミジンの合成

参考例 1 (3)で得た 4-ヒドロキシ -2- (4-メトキシフニル） - 6 -メチルビリミジン 6. 5gをォキシ塩化憐 30m£に加え、 30分閒攪拌還流する _c 反応液を冷却し、希アンモニア水に注ぎ、生じた結晶を攄取した。結晶をクロ口ホルムに溶解し、クロ口ホルム層を 2回水洗後、無氷硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣を π -へキサンで結晶化後、攩取し、 5. 1gの結晶を得た。融点 80〜81で。

同様にして次の化合物を得た。

4-ク口口- 2- -フルォ口フニル）-6-メチルビリミジン。融点 87 〜88· 5 ΐ：。

4—クロ口—2- (4 -メトキシフエニル） -6 -トリフルォロメチルピリミジ。融点 54〜56 。

4-クロ π -6 - メチル— 2- (4-トリフルォロメチルフエニル）ピリミジン。融点 66〜67で。参考例 3

4-ヒドロヰシ -6- (4-_メトキシフヱニル） -2-メチルピリミジンの合成了セト了ミジン盒酸塩 1. 89gとパラメトキシベンゾィル酢酸ェチルエステル 4. 44gを 40m£のエタノールに溶解し、炭酸力リウム 5. 52 g を加え、 8時間攙拌還流し、缄圧濃縮する。 5gの氷酸化ナトリゥムを 30mgの水に溶解し、濃縮残渣に加える。エーテルを加え、抽出し、水層を酢酸で中和する。生じた沈澱物を據取し、水洗、乾燥して 1. lgの結晶を得た。融点 270〜272 t：。

参考例: 4

4-ク口 Ώ -6- -メトキシフヱ二ル）- 6 -メチルピリミジンの合成

4ーヒドロキシー 6— (4-メトキシフヱニル） - 2 -メチルピリミジン 9gをォキシ塩化リン 60m£に加え、 30分間攪拌還流する。反応液を希了ンモニァ水に少量ずつ加え、沈澱物を據過する。これをクロ口ホルムに溶解し、炭酸力リゥム氷溶液で洗浄する。水洗後、クロ口ホルム層を無水硫酸マグネシウムで乾煥し、減圧濃縮する。濃縮残渣を π- へキサンで結晶化し、攄取して 5. 78gの結晶を得た。

融点 65〜67で。

実施例 1

4- (1- ァザビシク口- [2, 2， 2]- ォクト -3- ィルォキシ） - 2- (4- メトキシフエ二ル）- 6-メチルピリミジンマレイ _ン酸瘗

4-クロ σ -2- -メトキシフヱニル） -ti -メチルピリミジン 15. Ogと 3-キヌクリジノール 8. 13gを N, N -ジメチルホルムアミド 15Gm£に溶解し、永冷攪拌下、 60%永素化ナトリウム 2. 56gを添加する。氷冷下 2時藺、更に室温で 5時間攪拌後、反応液を氷水中に注ぎ、状物を酢酸ェチルで抽出する。酢酸ェチル層を 2回水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮する。濃縮残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（ヮコ一ゲル C-200 500g, クロ口ホルム、 3%メタノール- クロ口ホルムで順次、溶出）し、 16. 9g の油状物を得る。これをメタノール 100 m£に溶解し、マレイン酸 6. Ogのメタノール溶液を加え、攪拌後、減圧濃縮する。瀵縮残渣にエーテルを加え、結晶化後、攄取し、 16. 4 の結晶を得る。これをエタノールで再結晶し、 12. 6g の結晶を得た。融点 163〜164 で。

元素分析值（C _{1 S}H₂₃N₃0₂ - C 4 H 4 O 4 441. 48)

理論値^) C : 62. 57 H : 6. 16 N：9. 52

実測値（ ) C：62. 51 H : 6. 40 N：9. 61

実施例 2

(R) -（-)— 4 -（1— ァザビシク [2, 2, 2] ォクト -3— ィルォキシ） -2- (4 ニメトキフ二ル） -6-メチルピリミジンマレイン酸塩

4-ク口口 -2- (4-メトキシフヱ二ル）- 6-メチルビリミジン lgをテトラヒドフラン 15m /DMF10mn;:溶かし、（R) - (+) -3-キヌクリジノ一ル 542mgを加えて、氷冷攙拌下、 60%水素化ナトリウム 340mgを添加する。氷冷下 2時閬、更に室温で 17時間攙拌後、反応液を氷氷に注ぎ、酢酸ェチルで抽出する。齚酸ェチル層を希塩酸で抽出し、水層を水酸化ナトリゥム水溶液で中和し、齚酸ェチルで抽出する。酢酸ェチル層を水洗して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、減圧留去する。得られた黄色結晶をシリカゲルカラムクマトグラフィ —で精製（ヮコ一ゲル c-200 20g、クロ口ホルム、 3%メタノ一ル- クロ πホルムで頫次溶出し）、白色結晶 590mgを得る。この結晶をメタノールに溶かし、マレイン酸 211mg/ メタノール 2 m£溶液を加えた後、エーテルを加えて析出結晶を攄取する。ァセトニトリル Z エーテル混合溶媒から再結晶して、標題化合物を白色結晶として 624 mg得た。融点 158.5〜159.5 ：。

元素分析値 ( ₃Ν₃0₂ · H«0₄)

理論植（ ) C：62.57 H:6.16 N:9.52

実測値 « C: 62.88 H:6.16 N:9.52

比旋光度〔a〕 D (20t) =-33.2(c=l, H₂0)

実施例 3

4- [2- (4-ジフエ二ルメチルビペラジノ）エトキシ] -2-(4- メトキシフエニル） -6-メチルピリミジン

4-ク口口一 2 -（4-メトキシフエニル） -6-メチルピリミジン 0.6gと 1 - ジフヱニルメチル- 4- (2-ヒドロキシェチル）ピぺラジン 0.76gを乾燥テトラヒドロフラン 20ra£に溶解し、 60%水素化ナトリゥ厶 0. lgを加え、室温で 20時間攙拌する。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出する。抽出液を氷洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮する。 '濃縮残馇をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製する（ヮコーゲル 0200、クロ口ホルム続いてクロ口ホルム：酢酸ェチル =8:1で溶出）。目的フラクションを減圧濃縮すると結晶化する。これをクロ口ホルムとエーテルの混合溶媒で再結晶して 0.6g の結晶を得た。融点 132〜： L33 to

元素分析植 (C₃ 0₂)

理論値（％) C :75.28 H:6.93 N：11.33

実測楦（JO C :74.95 H:7.03 N:ll.24 実施例 4

4一（4-ジフエ二ルメチルビペラジノ）-2- (4- メトキシフヱニル）-6 - メチルビリミジン

4ーク口 -2- (4-メトキシフヱニル） -6-メチルピリミジン 1.17gと 1 -ジフエニルメチルピぺラジン 1.38gを 20m£の N, N-ジメチルホル厶ァミドに溶解し、炭酸力リゥム lgを加え、 80〜85でで 6時間攪拌する。反応液を氷永中に注ぎ、結晶を瀘取し、永洗し、乾燥して 2.2g の結晶を得た。エタノールから再結晶して 1.85g の結晶を得た。融点 147 149 で。

元素分析値 (C₂₉H₃oN40)

理論植 C：77.30 H :6.71 N :12.43

実測値 0：77.46 H :6.89 24

実施例 5

4- (4- メトキシフヱ二ル） -2 -メチル -6- (2-ピベリジノエトキシ）ピ U ミジン二塩酸塩

4-ク口口- 6- -メトキシフヱ二ル）- 2-メチルビリミジン 1.17gと 2 -ピペリジノエタノール 0.65gを乾煶テトラヒドロフランに溶解し、 60%水素化ナトゥム 0.2gを加え、室温で 3時簡攙拌する。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出する。抽出液を氷洗し、無永硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧癀縮する。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製（ヮコーゲル C - 200 150g 、クロ口ホルム続いてクロ口ホルム：メタノール =99:1 で溶出）し、 1.3gの油状物を得た。これをエタノールに溶解し、 20%ェタノール塩酸 3 m£を加え、減圧濃縮する。残渣にエーテルを加え、結晶化し、 1.32g の結晶を得た。ィソブロパノ一ルで再結晶して 0.83g の結晶を得た。融点 165〜167 。

元素分析値 (C 9H25N3O · 2HC1)

理論値 ^/ C : 57.00 H :6.80 N ,0.50

実測値 C：57.28 H:6.94 N :10.31

実施例 1〜 5 と同様に操作して、次に示す化合物を得た。

実施例 6

- [2- (N, N-ジェチルァミノ）エトキシ 1-6-メチル -2 - フヱニルピリミジン二塩酸塩。融点 150~153 to

元素分析値 (Ci₇H₂sN₃0 · 2HC1)

理論植 C :56.99 H :7.03 N :ll.73

実測値 C：56.73 H：6.98 N：11.67

実施例 7

4-[2-(N, N-ジメチルァミノ）ェトキシ] - 6-メチル -2- フ二ルビリミジン二塩酸塩。融点 184〜186 。

元素分析値（C_{l s}H_iaN₃f) · 2HC1)

理論値（¾) C :54.55 H :6.4i N :12.72

実測値（¾) C：54.31 H：6.78 N :¹2.56

実施例 8

4- チ上フヱニル -6-(2 -ビベリジノエトキシ）ピリジン二塩酸塩。融点 179〜181 ₀

元素分析値 (C₁₈H₂₃N₃0 ♦ 2HC1)

理論値 C： 58.38 H :6.80 N :11.35

実測值（50 C：58.13 H:6.96 N：11.14 実施例 9

4 -メチル -2- フェニル -6 -（2 -モルホリノエトキシ） _ピリ—ミジン— 塩酸塩。融点 181〜182 で。

元素分析値 (C₁7H₂iN₃Q₂ · 2HC1)

理論値（％) C：54.85 H :6.23 N:11.29

実測値 0 C：54.61 H :6.48 N：11. 6

実施例 1 0

4-メチル -2-—フユ二ル -6- (3-ビペリジノプロボキシ）ピリミジン二塩酸塩。融点 175〜177 1：。

元素分析値 (C₁₉H₈₅N₃Q · 2HC1)

理論値（％) C : 59.38 H:7.08 N :10.98

実測値 0 C：59.29 H:7.23 N：10.97

実施例 1 1

4 -メチル- 2- フユ二ル- 6-C2- - フ X二ルビペラジノ〉エトキシ] ピリミジンマレイン酸塩。融点 1?2〜173 で₀

元素分析値 (C₂₃H_2BN₄0 · C«H₄( )

理論值 0 C :66.11 H:6.16 Ν Π1. 2

実測値^) C :66.33 H:6.01 N :ll.53

実施例 1 2

4-[2-[4-(4- メトキシフニル) ビペラ _ジノ ] エトキシ] -6-メチル -2- フヱニルピリミジンマレイン酸塩。融点 128〜129 で。

元素分析値 (C_2<H₂₈N*0₂ · C4H4O

理論値 0 C :64.60 H :6.20 Ν Π0.76

実測値（¾) C :64.70 H:6.19 N :10.75 実施例 1 3

4- [2- (4-ジフヱルメ ^_ルピぺラ_ジノ）ェトキシ] - 6-メチル -2 - フェニルビリミジン 0 融点 113〜： 115 。

元素分析値 (C₃₀H₃ 0 )

理論値（SO C :77.56 H :6.94 N :12.06

実測値（％) C：77.69 H：7.14 N：12.00

実施例 1 4

-ジフユ二ルメチルビペラジノ）プロポキシ] -6-メチル- 2- フヱニルビリミジンジマレイン酸塩。融点 174〜175 to

元素分析値 (C₈,H₃4 N₄0 · 2C4H4O4)

理論値^) C :65.90 H :5.95 N :7.88

実測値（JO C :66.09 H：6.18 N：8.09

実施例 1 5

4— (I- 了ザビシクロ [2.2, 2] ォクト -3- ィルォキシ）-6-メチル- 2- フエ二ルビリミジンマレイン酸塩。融点 176〜； 177 t。

元素分析値 (C,eH_{a i}N₃0 · C4H4O4)

理論値（¾) C :64.22 Η :δ.12 Ν：10.21

実測楦 0 C :64.36 Η：6.17 Ν :10.08

実施例 1 6

4 - [2 -（ Ν-ジェチルァミノ）トキシ] -2-(4- メトキシフユエル）- 6 -メチルビリミジン二塩酸塩。融点 182〜184 。

元素分析値 (Ci 8H₂₅N₃0₂ · 2HC1)

理論值（％) C： 55.67 Η：7.01 ：10.82

実測値（5 C :55.83 H :7.04 N :10.90 実施例 1 7

4-[2-(N, N -ジメチルァノ）—ェトキシ] -2 -（4- メトキシフエニル）一

6-メチルビリミジン二塩酸塩。融点 197〜198 。

元素分析值 (C_IBH₂₁N₃0₂ , 2HC1)

理論値（％) C：53.34 H：6.43 N：11.66

実測值^) C:53.57 H:6.78 N:ll.64

実施例 1 8

2 -（4 —メトキシフヱニル） -4-メチル -6- (2-ピぺリジノエトキシ）ピリミジン二塩酸塩。融点 Π9〜： 181 で。

元素分析值 (C_lflH₂₅N₃02 · 2HC1)

理論値 C :57.00 H:6.80 N:10.50

実測值 0 C:56.90 H:6.99 N:10.3?

実施例 1 9

2- (4 -メトキフェ_ニル） - 4-メチル- 6- (2-モルホリノエトキシ） _ピリミジン二塩酸塩。戳点 2Q6〜209 で。 .

元素分析值 (C,₈H₂₃N₃0₃ · 2HC1)

理論値（ ) C：53.74 H:6.26 N:10.44

実測値（50 C:53.72 H:6.41 N :10.47

実施例 2 0

2 - U -メトキ ^フエニル） -4 -メチル -6- (3-ビぺリジノプ πポキシ）ピリミジン二塩酸塩。融点 187〜188 。

元素分折値 (C_aoH₂₇N₃0₂， 2HC1)

理論楦（％) C : 57.97 H:7.05 N:10.14

実測植^) C： 57.88 H:7.19 N:10.08 2?

実施例 2^: 1

2- (4- メトキシフヱニル）-4 -メチル -6-[2-(4- フェ二 Jレビペラジノ

) エトキシ] ピリミジン。融点 83〜85t₀

元素分析値 (C"H₂ 0₂)

理論値 C:71.26 H:6.98 N:13.85

実測値（％) C:71.22 H:7.11 N :13.

実施例 2 2

2- (4- メトキシフヱニル）-4-[2-[4- - メトキシフユニル) ピペラジノ ] エトキシ] -6 - メチルピリミジンマレイン酸塩。融点 149 〜150 t：。

元素分析値 (C_2SH_3ON«03 · C4H4O4)

理論値（¾) C:63.26 H：6.22 N：10.18

実測植 C :63.36 H：6.17 N：10.15

実施例 2 3

2- (4- メトキシフヱニル） -4 -メチル -6-[2- (4-フヱニルビペリジノ ) エトキシ] ピ '《ミジン二塩酸塩。融^ 151〜： 155 で。

元素分析値 (C_{2a i2} 0₂ · 2HC1)

理論值 C：63.02 H：6.56 N：8.82

実測値^) C：62.86 H:6.37 N：8.98

実施例 2 4

4-[2-[4-(4- クロ口ペンゾィル）ピペラジノ； 1 ヱトキシ] -2- (4- メトキシフヱ二ル）- 6-メチルピリミジンマレイン酸塩。融点 164〜 165 t。：

元素分析;値（C₂₅H₂₇C1N₄Q₃ · C«H«0*) 理論值 C :59.74 H :5.36 N:9.61

実測値 0 C：59.40 H :5.46 N :9.59

実施例 2 5

4-[2-[4-(4- メトキニンぺゾィル）ピペラジノ ] エトキシ] -2- (4 - メトキシフェニル）-6-メチルピリミジンマレイン酸塩。融点 156 〜： 157 ：。

元素分析値 (C₂₆H₃ 0₄ * C4H4O4)

理論値^) C :62.27 H:5.92 N :9.68

実測植（J C：62.11 H:6.14 N：9.67

実施例 2 6

4-(l- ァザビシクロ [2, 2, 2] ォクト- 3- ィルォキシ） -2- - フルォ口フヱニル） - 6-メチルピリミジンマレイン酸塩。融点 141.5〜143 t_Q

元素分析值 (CeHaoFNsQ - C*H40₄)

理論值（ ) C :61.52 H :5.63 N :9.78

実測值 C：61.74 H:5.92 N :9.71

実施例 2 7

(R)-(-)-4-(l- ァザビシクロ [2, 2, 2] ォクト -3 - ィォキシ） -2 -（4 - フルオロフェニル） - 6-メチルピリミジンマレイン酸摈。融点 155.5 -156.5 。

元素分析値 (CeHaoF aO · C4H4Q4)

理論値 C：61.52 H:5.63 N :9.78

実測楦（％) C：61.30 H :5.92 N :9.81

比旋光度〔な〕 D (20で） = -18.69 (c=l， H2O) (R)-(-)-4-(l- ァザビシクロ [2, 2, 2〕ォクト -3 - ィルォキシ） -2— (4 - フルオロフヱニル） - 6 -メチルピリミジン塩酸塩。融点 277〜278 で。

元素分析値 (C₁₈H₂.oFN₃0 · HC1)

理論値 0 C：61.80 H：6.05 N：12.01

実測値（ ) C：'61.57 H :5.95 N :12.08

比旋光度〔a〕 _D (20で） = -24.77 (c=l, H₂0)

実施例 2 8

(S)-(+)-4-(l- ァザビシクロ [2, 2, 2] ォクト- 3- ィルォキシ） -2- (4 - メトキシフヱニル） -6 -メチルビリミジンマレイン酸塩。融点

159 〜161 c

元素分析値 (C,₃H23N₃0₃ · C4H4O4)

理論値 C：62.57 H :6.16 N :9.52

実測値（ ) 0：62.30 H:6.34 N :9.71

比旋光度〔な〕 D (20 :) = +32.5 (c=l, H₂0)

実施例 2 9

4-(1- ァザビシクロ [2， 2, 23 ォクト -3- ィルォキシ） -2 -（4 - クロ口フェニル）-6 -メチルビリミジンマレイン酸塩。融点 161~162 で。元素分析値 (C₁₈H₂dClN₃Q · C4H4Q4)

理論値（ ) C :59.26 H :5.43 N :9.42

実測値 C： 59.30 H :5.38 Ν :9· 37

実施例 3 0

4 -メチルァミノ -6 -メチル -2- フエニルピリミン。融点 69〜71 t o 元素分析値 (Ci₂H, 3N₃)

理論値 0 C：72.33 H :6.57 N：21.09

実測値^) C :72.36 H :6.69 N :21. 14

実施例 3 1

4-(N, N- ジェチル了ミノ） -6-メチル- 2- フエ二ルビミジン _塩酸。融点 161〜： 163 t：。

元素分析値 (Ci₅Hi₉N₃ · HC1)

理論値（％) C：64.85 H :7.26 N：15.13

実測値（ ) C：64.69 Η :7.43 Ν ·Ί5.37

実施例 3 2

4-メチル -6- ( —モルホリノェチルアミノ） τ·2-フエニルピリミジン ― 二塩酸塩。融点 251〜253.5 で。

元素分析値 (C₁₇H₂₂N₄0 · 2HC1)

理論值^) C :54.99 H :6.51 N :15.09

実測植（％) C：55. 14 H :6.38 N :15.38

実施例 3 3

4-[2-(N, N -ジィソプロピルァミノ）ェチルァミノ 1-6 -メチル —2-フヱ二ルビリミジン二塩酸塩。融点 255〜256 to

元素分析値 (C_{1 S}H₂ · 2HC1)

理論值^) C :59.21 H :7.84 N：14.54

実測値 00 C :59. 3 H :7.66 N H4.68

実施例 3 4

4 -メチル- 6 - (4-_フェニルピペラジノ） -2-フヱ二ルビりミジン。融点

95〜97 ：。元素分折値 (C₂₁H₂₂N₄)

理論値^) C： 76.33 H：6.71 N：16.95

実測値（％) C :76.16 H :6.82 N :16.69

実施例 3 5

4- (4_- ジフエニルメチリレビペラジノ） -6-メチル -2- フエ二ルピリミジン。融点 201〜203 t 。

元素分析値 (C₃ )

理論値 ^) C :79.97 H :6.71 、'：13.32

実測値 C：79.99 H：6.88 N：13.12

実施例 3 6

4 -ァミノ -2-(4-メトキシフヱニル） -6-メチルビリミジン。融点 177

〜180 t

元素分析値（ _sH,₃N₃0)

理論値（JO C：66.96 H :6.09 N：19.52

実測値（ ) C：67.09 H :6.20 N :19.42

実施例 3 7

2-(4- メトキシ_ ヱ二ル）— 4 -メチル- 6 - メチルアミノピリミジン。融点 99〜101 ：。

元素分析値 (

理論値 C：6&.10 H：6.59 N：18.33

実測植 0 C :68.50 H：6.76 N :18.41

実施例 3 8

2- (4- メトキシフヱニル） -4-メチル- 6- (2 -モルホリノェチルァミノ二' りミジン。融点 144〜146 で。元素分析值（C₁₈H_2<N₄0₂)

理論植 00 C：65.83 H：7.37 N：17.06

実測植 C : 65.69 H :7.45 N :16.82

実施例 3 9

4-[2-(N, N -ジェチルァミノ）ェトキシ] -2-メチル- 6- フエエルピリミジン二塩酸塩。融点 195〜； 197 t：。

元素分析値 (C₁₇H₂₃N₃0 · 2HC1)

理論楦（％) C：56.99 Η :7.03 Ν = 11.73

実測植^) C：56.90 Η :7.19 N :ll.75

実施例 4 0

4 - [2 -（4 -ジフエ二ルメチルビペラジノ ) ェトキシ 1-2 -メチル -6— フヱ二ルビリミジン ₀ 融点 129〜130 ：。

元素分析値 (C₃₀H₃ 0)

理論值（X) C :77.56 H :6.94 N :12.06

実測値 C：77.38 H :7.15 N：11.92

実施例 4 1

4-[2-(N, N -ジェチルァミノ）ェトキシ] -6- - メトキシフエ二ル〉 - 2-メチルビリミジン二塩酸塩。融点 168〜171 to

元素分析値 (C₁₈H₂₅N₃0_a · 2HC1)

理論植^) C : 55.67 H :7.01 N :10.82

実測値 0 C：55.49 H :6.83 N :10.98

実施例 4 2

4-[2 - -ジフエ二ルメチルビペラジノ）ェトキシ 1-6- (4- メトキシフヱニル） -2-メチルビリミジン。融点 131〜： 133 。元素分析値 (C₃₁H₃4 N,0₂)

理論値^) C：75.28 H：6.93 N：11.33

実測値（SO C :74.77 H :7.00 Ν Π1.24

実施例 4 3

4-(1- ァザビシクロ [2, 2, 2] オタト- 3- ィルォキシ） -6 - （4 -メトキシフユニル） -2-メチルビリミジンマレイン酸塩。融点 145〜147 0

元素分折値 (C_1SH₂ 0₂ · C 0<)

理論値 0 C：62.57 H :6.16 N :9.52

実測値^) C：62.30 H :6.34 N：9.62

実施例 4 4

(R)-(-)-4-(l- ァザビシク [2, 2, 2] ォクトー 3- ィルォキシ） -2 - ( 4 -クロロフヱニル） -6 -メチルビリミジンマレイン酸塩。融点 166 〜167 t。

元素分析値 (CieH₂oClN₃0 - C4H4O4)

理論値（ ) C：59.26 H :5.43 N :9.42

実測値（S C：59.10 H:5.34 N:9, 61

比旋光度〔《〕 D (20t) = -35.03 (c=l, H₈0)

実施例 4 5

2-メチル- 4- (2-モルホリノエチルァミノ） -6-フエニルピリミジン _ 二塩酸塩。融点 277〜282 。

元素分析值 (C₁₇H₂ 0)

理論値 0 C :54.99 H：6.51 N：15.09

実測値（ ) C :54.81 H :6.63 N :14.90 実施例 4 6

4- (4- ジフエ二ルメチルピペラジノ）—2—メチ Jレ— 6— _フエニルピリ J_ ジン 0 融点 195〜198 t。

元素分析値 (C₂₈H₂₈N₄)

理論值 OS) C:79.96 H:6.71 :13.32

実測値 C :79.73 H:6.89 ΝΠ3.23

実施例 4 7

(R)-(-)-4-(l- 了ザビシクロ [2, 2, 2] ォクト -3- ィルォキシ） -2 - ( 4-ク D口フヱニル） - 6 -メチルピリミジン塩酸塩。融点 284〜285.5 元素分析値 (C_I8H_2DC1N₃0 · HC1)

理論值（％) C：59.02 H:5.78 N:ll. 7

実測值^) C : 58.79 H：5.66 N:11.51

比旋光度〔な〕 _D (201) = -21.47 (c=l, H₂0)

実施例 4 8

4-(1- 了ザビシク口 [2, 2, 2] ォクト -3- ィルォキシ） -2 - (4—メトキシフユニル） -6-トリフルォロメチルビリミジンマレイン酸塩。融点 173〜； 174.5 ：。

元素分析惶 (C₃₃H₂₄P 0₆)

理論值 00 C：55.76 H:4.88 N:8.48

実測値（5 C:55.83 H:5.07 N:8.55

実施例 4 9

4 -（1- ァザビシクロ [2, 2, 2] ォクト- 3- ィル_ォキシ） - 6-メチル -2 -（ 4 -トリフルォロメチルフヱニル）ピリミジンマレイン酸塩。融点 173.5〜174.5 ₀

元素分析値 (C₂₃H_{2 5})

理論値 C：57.62 H：5.05 N :8.76

実測値^) C :58.00 H :5.14 N :8.90

実施例 5 0

4-(l- 了ザビシクロ [2, 2， 2] オタト -3- ィルォキシ) -;?- U-トリフ_ ルォロメチルフエニル） -6-トリフルォロメチルピ U ミ _ジン—マしィン酸塩。融点 171〜172 で。

元素分析値 (C₁₃H₁₇F 0 - C4H4O4)

理論値 C :51.79 Η：3.97 Ν：7.88

実測値（％) C：51.88 Η：4.03 Ν：7.93

実施例 5 1

4-(1- 了ザビシク [2， 2, 23 ォクト - 3- ィルォキシ） -2-(4-フルォ口フェニル) -6 -トリフルォロメチルビリミジンマレイン酸塩。融点 176〜177.5 - o

元素分析 (C_{l 8}Hi₇F4N₃0 · C 0₄)

理論植（ C :54.66 H :4.38 N :8.69

実測值（ ) C：54.44 H :4.42 N：8.76

実施例 5 2

4- [2- (4-ジフヱ二ルメチルビペラジノ）エト ^シ] -「（4 -フルォロフェニル） - 6 -メチルビリミジン。融点 120〜121.5 to

元素分析値 (C_3OH₃.FN40)

理論值 C：74.66 H :6.47 N：11.61

実測值 C：74.58 H：6.62 N :11.51 実施例 5 3

4 - 〔 2-[4-[ ビス（4- フルオロフヱニル）メチル 1 ピペラジノ ] ェトキシ〕 - 2 - -メトキシフユ二ル）- 6-メチルビリミジン。融点 125 〜126 で。

元素分析值（C₃₁H_3aP₂N₄0₂)

理論値^) C :70.1? H :6.08 N :10.56

実測値 C：?0.11 H :6.06 N :10.55

実施例 5 4

-ジフェニルメチルピペラジノ）エトキシ 1 -6- メチル- 2 -（ 4-トリフルォロメチルフヱ二） _ピリ_ミ_ジン。融点 161.5〜 162.5 で。

元素分析値 (C₃₁H₃₁F₃N』 )

理論値^) C :69.91 H :5.87 N :10.52

実測植 ^) C :69.51 H:5.82 N：10.51

実施例 5 5

4- C 2 - [4-Γ ビス（4-フルオロフェニル）メチル 1 ピペラジノ ] ェトキシ〕 -6- メチル- 2 -（4-トリフルォロメチルフエニル）ピリミジ。融点 104.5〜： L06 ：。

元素分析箄 (C₃iH₂₉F₅N*0 )

理論植 Οί) C :65.49 Η :5.14 Ν :9.85

実測値 C :65.53 H :5.16 N :9.79

実施例 5 6

4 - [2- (4-ジフ二ルメチルビペラジノ）エトキシ] -2 - -メトキシフェニル） - 6-トリフルォロメチルビリミジン。融点 117〜： 118 ：。元素分析値（C₃₁H₃₁F₃ 0₂)

理論値（? C：67.87 H：5.70 N：10.21

実測値 C :67.51 H :5.65 N :10.29

実施例 5 7

4 - 〔 2-[4- [ビス（4-フルオロフヱニル) メチル] ピペラジノ ] ェトキシ〕 -2- (4-メキシフエニル） -6-トリフルォロメチルピリミジ。融点 104〜106 ：。

元素分析値 (C3iH₂₉F₅ 4D₂)

理論値 C :63.69 H :5.00 N :9.58

実測値 C：63.31 H :5.15 N :9.36

実施例 5 8

(R)-(-)-4-(l- ァザビシクロ [2, 2, 2] ォクト - 3- ィルォキシ） -2- ( 4-ヒドロキシフヱニル） -6-メチルピリミジンマレイン酸塩。融点

177〜； L79 ：。

元素分析值 (C₁₈H₃iN₃0₃ · H*0«)

理論値（ ) C：61.82 H：5.89 N :9.83

実測植^) C :61.50 H :5.90 N :9.82

比旋光度〔〕 _D (20t) = -35.77 (c=l, H₂0)

実施例 5 9

4-(1· 了ザシクロ [2， 2， 2] オタト - 3- ィルォキシ） -6-tert- ブチル- 2- ( 4-メトキシフヱニル）ピリミジンマレイン酸塩。融点 198 〜199 Vo

元素分析値 (C₂₂H₂ D₂ · C4H4D4)

理論値 C :64.58 H :6.88 N :8.69 実測值^) C:64.77 H:6.81 N:8.73

実施例 6 0

( ) - (一） -4- (1- ァザビシクロ [2, 2, 2] ォクト -3- ィルォキシ） -6- te rt- ブチル -2 - ( 4 -メトキ、どフヱニル）ピリミジンマレイン酸塩。融点 2Q3~204 t。

元素分析値 (C₂₂H₂sN₃0 , C4H4O4)

理論值 C：64.58 H：6.88 N：8.69

実測植 0 C：64.61 H:6.93 N:8.63

比旋光度〔〕 _D (20t) = -41.26 (c=l, CHsOH)

実施例 6 1

4-(l- 了ザビシク [2， 2,2] オタト -3- ィルォキシ） -6 - tert- プチルー 2- ( 4-フルオロフヱニル）ピリミジン ^レイン酸塩。融点 186 〜187 "C。

元素分析值（C_2IH₂₆FN₃0_s

理論值（％) C：63.68 H:6.41 N:8.91

実測値 C:63.68 H:6.42 N:8.85

実施例 6 2

(R)-(-)-4-(l- ァザビシク口 [2, 2,23 ォクト -3 - ィル_ォキシ） -6 - tert- ブチル -2- ( 4-フルォフエニル）ピリミジンマレイン酸瘗。融点 2Q3〜2Q5 to

元素分析值（C₂₁H_2SFN₃0₂ - C4H4O4)

理論値 0 C：63.68 H:6.41 ：8.91

実測值（5 C：63.62 H:6.42 N:8.87

比旋光度〔《〕 D (20で） = -30.63 (c=l, CH₃0H) 実施例 6 3

(R)-(-)-4-(l- ァザビシクロ [2, 2, 2] ォクト -3— ィルォキシ） - 2- ( 4-フルオロフヱニル） -6—トリフルォロメチルピリミジンマレイン酸塩。融点 172〜173.5 ：。

元素分析値 (C₁₈H₁₇P 0 · C 0«)

理論値（SO C :54.66 H:4.38 N:8.69

実測值^) C:54.43 H：4.38 N:8.78

比旋光度〔〕 D (20t) = -41.54 (c=l,CH₃0H)

実施例 6 4

4- C 2-[4- [ビス（4 -フルオロフニル）メチル] ビペラジノ ] ェトキシ〕 -2 -（4-フルオロフュニル） - 6-メチルビリ丄ジン三塩酸^〕融点 176〜 7 ：。

元素分析値 (C₃₀H₂₃F 0 · 3HC1)

理論植 0 C:57.38 H:5.14 N:8.92

実測値 C :57.16 H:5.38 N:8.73

試験例

以下に本発明化合物の代表例についてその有用性を示す薬理試験の結果を示す。

¾ 方

( 1 ) スコポラミン誘発性学習記憶障：::対する改善作用

1群 10例のラットに 0.5 メチルセルロース（MC)溶液に懸濁した被験薬物を経口投与し、 30分後にスコポラミン 0.3mg/kg を腹腔内投与した。スコポラミン投与 30分後にステップスルー式受動的回避学習課題の訓練試行を行い、その 24時間後にテスト試行を行った。テスト試行におけるラットのステツプスルー潜時を最大 300 秒まで測定し、学習成繽とした（表 1 ) 。コント π —ル群との有意差の検定は、クリスカリ · ヮリス法及びフィッシャー法を用いて行った。コントロール群には、 MC溶液を投与した。

表 1 学習記憶障害改善作用（ラット）

^

26 0.03 217.80 土 41.86

0.1 249.30 33.84 *

0.3 271.00 土 29.00 **

1 274.50 + 25.50 **

3 273.10 土 26.90 **

10 271.50 土 28.50 **

30 185.70 土 46.69

MC 135.50 土 44.95

27 0.01 214.90 土 43.34

0.03 247.80 土 34.80 *

0.1 272.90 土 27.10 **

0.3 271.60 土 28.40 **

1 274.00 土 26.00 **

3 272.90 土 27.10 **

10 167.70 士 44.20

MC 133.80 土 45.31

35 0.1 153.10 土

0.3 162.40 士 40.34

1 253.30 土 31.14

3 274.90 土 25.10 *

10 173.20 土 42.51

MC 166.80 土 44.59

44 0.03 196.80 士 42.16

0.1 272.00 士 28.00 **

0.3 271. 0 土 28.60 **

1 273.30 土 26.70 **

3 271.00 土 29.00 **

10 246.60 土 35.63 *

30 196.70 士 42.51

MC 129.80 士 46.35

58 0.01 土 42.89

0.03 252.00 土 32.42 *

0.1 274.20 土 25.80 **

0.3 272.50 士 27.50 **

1 272.80 士 27.20 **

3 187.10 土 46.11

MC 132.10 土 45.74 C: 0.5¾ メチルセル n ス

* pく 0.05

** p<0.01

( ) ムスカリン受容体に対する結合親和性ムスカリン受容体結合実験は、ヤマムラおよびスナイダー [yaraamura, H. I. and Snyder, S. H.； Muscarinic cholinergic binding in rat brain. Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.71 : 1725-1729 (1974)]の方法に従って行った。即ち、ラット脳より調製した受容体膜標品を 50 fflM Na/K リン酸緩衝液（PH 7.4)中で、 0. ΙπΜ [³Η]キヌクリジニルペンジレート（quinuclidinyl benzilate /QNB)と 25 、 60分間ィンキュベートすることにより行った。ムス力リン受容体に対する結合親和性の強さは、 [³H]QNB 結合を 50%置換する薬物 G濃度（IC_S0値）で示した。結果を表 2に示す。表 2 ムス力リン受容体に対する結合親和性薬物 ICso(M)

(実施例番号）

1 7.8x 10-⁶

2 3.5X10-⁶

15 3.3x10一⁶

26 2.9 10-⁵

58 9.9X10-⁵

59 7.2 10-⁶

61 5.8x10— 6

62 7.4 10-⁶

63 3.7x 10-⁶

力ルノヽ'コール 1.0X 10— ⁴

ピロ力 Jレビン 8.3X 10-⁶

本発明化合物は、中枢ムス力リン受容体に対し、力ルバコール (carbachol) やピロカルピン（pilocarpine)と同等ないしはより強い結:合親和性を示した。

( 3 ) ムスカリン受容体に対する作用ムスカリン《,受容体結合実験はヮトソン及びヤマムラ [Life Sci. 32 ；; 3001-3011 (1983)] の方法に従って行った。即ち、ラット脳より調喫した受容体膜標品を lOtnM Na/Kリン酸緩衝液（pH 7.4)中で、 In [³H]ピレンゼピンと 25で、 60分間ィンキュペートすることにより行った。ディスプレーサ一として 1 Mアトロビンを用いた。厶スカリン^受容体に対する結合親和性の強さは [³H]ピレンゼピン結合を 50%置換する薬物の濃度（IC₅。値）で表 3に示した。表 3 ムスカリン受容体に对する作用 . 薬物 ICso(M)

(実施例審号）

2 6.5X10"⁷

27 1.7X 10-⁷

44 2.4X10-⁷

58 8.1x10— ⁷

60 3.1X10"⁶

62 2.8X 10-⁶

63 6.0X10-⁷

力ルノヽ'コール 1.2X10-⁵ 表 :3に示すごとく本発明化合物は [³H]ピレンゼピンの結合阻害作用を示した。これらの作用はカルバコールの 10— 100倍の強さであた :o

( 4) 急性毒性

6週令の雄性マウス（ 1群 4匹）を一夜絶食した後、 0.5%メチルセルロース溶液に懸濁した被験薬物を経口投与した。被験薬物投与後 7 時間における死亡の有無を観察した。結果を表 4に示す。表 4 急性毒性（マウス P. 0. ) 薬物用量 ( mg/kg) 致死率

(実施例番号）

t r n

3 1000 0/4

4 1000 0/4

11 1000 0/4

13 1000 0/4

21 1000 0/4

35 1000 0/4

44 1000 0/4

58 1000 0/4

(死亡動物数使用動物数）表 4から明らかなように、本発明化合物は、いずれも 1000mg /k g の投与量で、死亡例は認められなかった。製剤例次に、本発明化合物を用いた製剤例を^下に示す。製剤例 1 注射剤

1管 1 m2中、以下の処方に従って常法により注射剤を調製した。処方実施例 2の化合物 1 mg 塩化ナトリウム 9 mg 注射用水適量製剤例 2 注射剤

1管 1 m 中、辺下の処方に従って常法により注射剤を調製した処方実施例 27の化合物 l mg 塩化ナトリウム 9 mg 注射用水適量製剤例 3 注射剤

1管 1 m£中、以下の処方に従って常法により注射剤を調製した ( 処方実施例 44の化合物 1 mg

塩化ナトリウム 9 mg

注射用水適量

製剤例 4 注射剤

1管 1 中、以下の処方に従って常法により注射剤を調製した。処方実施例 58の化合物 l mg

塩化ナトリウム 9 mg

注射用氷適量

製剤树 5 内用液剤

中、次の処方に従って常法により内用液剤を調製した。処方実施例 2の化合物 20mg

単シロップ適量

製剤例 6 内用液剤

100 中、次の処方に従って常法により内用液剤を調製した。処方実施例 2?の化合物 20mg

単シ n ップ適量

製剤例 Ί 内用液剤

l:00m£中、次の処方に従って常法により内用液剤を調製した。

'：処方実施例 44の化合物 20mg

単シロップ適量

製剤例 8 内用液剤

1.00m£中、次の処方に従って常法により内用液剤を調製した。処方実施例 58の化合物 20mg

単シロップ適量製剤例 9 固形剤

1錠 120 mg中、 £ί下の処方に従って常法により錠剤を調製した。処方実施例 2の化合物 1

乳糖 60mg トウモロコシデンプン 30rag 結晶セルロース 20mg ヒド πキシプロピルセルロース 7 _mg ステ了リン酸マグネシウム 2 mg 製剤例 10 固形剤

1銑 120 jng屮、以下の処方に従って常法により弒剤を調製した。

処方実施例 27の化合物 1 mg

乳糖 60mg

トウモロコシデンプン 30mg 結晶セルロース 20mg

ヒドロキシプ口ピリレセルロース 7 mg

ステ丁リンマグネシウム 2 nig

製剤例 11 固形剤

1錠 120 中、以下の処方に従って常法により錠剤を調製した。処方実施例 44の化合物 1 mg

乳糖 60mg

トウモ τρ コシデンプン 30mg

結晶セルロース 20mg

ヒドロヰシブロピルセリレロース 7 _mg

ステアリン酸マグネシウム 2 mg 製剤例 12 面形剤

1錠 120 mg中、以下の処方に従って常法により錠剤を調製した。処方実施例 58の化合物 I mg

乳糖 60nig トゥモロコシデンプン 30mg 結晶セルロース 20m

ヒド口キシプロビルセルロース 7 mg ステアリン酸マグネシウム 2 mg 製剤例 13 面形剤

1 g中、以下の処方に従って常法により散剤を調製した。

処方実施例 2の化合物 2 ing

乳糖 996mg

エロジー Jレ 2 mg

製剤例 14 固形 J

1 g中、以下の処方に従って常法により散剤を調製した。

処方実施例 27の化合物 2 mg

乳瑭 996mg

エロジーリレ 2 mg

製剤例 15 固形剤

1 g中 JSI下の処方に従って常法により散剤を調製した

処方 '実施例 44の化合物 2 iig

乳糖 996 nig

エロジー jレ 2 mg

製剤例 16 固形剤 . g中、以下の処方に従って常法により散剤を調製した。

処方実施例 58の化合物 2 mg

乳糖 996oig

エロジー jレ 2 mg

製剤例 17 S

1坐剤 2 g中、 J¾下の処方に従って常法により坐剤を調製した。処方実施例 2の化合物 2 mg

坐剤基剤適量

製剤例 18

1坐剤 2 g中、以下の処方に従って常法により坐剤を調製した。処方実施例 27の化合物 2 rag

坐剤基剤適量

製剤例 19 ¾

1坐剤 2 g中、以下の処方に従って常法により坐剤を調製した。処方実施例 44の化合物 2 mg

坐剤基剤適量

製剤例 20

1坐剤 2 g中、以下の処方に従って常法により坐剤を調製した。処方実施例 58の化合物 2 mg

坐剤基剤適量

発明の効果

本発明化合物は、優れた学習記憶障害改善作用を示し、中枢ムス力リン受容体に对し、強い結合親和性を有するので、ァセチルコリン神柽系賦活薬として有用である。また、安全域が非常に広い。本発明化合物は、既存の医薬品にはない優れた作用を有し、安全域が広いので、老人性痴呆の治療薬として、また精神発育遅滞、脳炎後遺症、脳性麻瘅、脳卒中、脳動脤硬化症、頭部外傷などに伴う痴呆等の治療薬として用いることができる。

Claims

2/04333 51 請求の範囲

1 . 次の一般式〔 I 〕で表されるピリジン誘導体及びその薬理学的に許容.される塩。

I： I 3

式中、 A、 Bは以下を示す。

Aが

を示すときは、 Bはメチル、トリフルォロメチル、又は ter t—プチルを示し、

Bが

を示すときは、 Aはメチル、トリフルォロメチル、又は ter t—ブチルを示す。

ここに、は、同一又は異なつて、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、トリフルォ oメチル又はハロゲンを示す。は、次の（1) 、 (2) 又は（3) を示す。

ここに Yは、 0又は N Hを示す ,

(2)

一 N

ここに、は、以下の①又は②を示す。

① R ⁴、 R⁵は、同一又は異なって、水素又は了ルキルを示す。

② R ⁴と R⁵が結合してァリールで置換されたピペラジノ又はァラルキルで置換されたピペラジノを示す。

ここに Yは、 ◦又は Ν Ηを示す。 m は 2又は 3を示す。 R ⁶、は. 同一又は異なって、水素若しくは了ルキルを示すか、又は瞵接する窒素とともに 5〜 6員の環状ァミノを示す。かかる環妆ァミノは、当該窒素のほかさらに窒素、酸素又は硫黄を有していてもよく、更に置換若しくは無置換の了りール、置換若しくは無置換の了ラルキル、又は置換若しくは無置換のァロィルで置換されていてもよい。ただし、以下の（i〉〜 ) の化合物を除く。 /04333

53

(i) Aがフヱニル、 Bがメチル、が

である化合物。

(ii)Aがフニル、 Bがメチル、 R³が

0-(C H₂)₂ N:

CH: である化合物。

(iii) Aがメチル、 Bがフニル、 R³が

H CH₃

-N-(CH₂)₂ N /

CH_; である化:合物。

(iv)Aがメチル、 Bがフユニル、 R³が

CH₃ 一 0-(CH₂)₂

ヽ CH₃ である化合物, 04333

54

(ν) Αがメチル、 Bがフヱニル、が

N: である化合物。

(vi) Aがメチル、 Bがフユニル、 R³が- NH₂である化合物。

(vii) Aがメチル、 Bが 4 -クロロフヱニル、 R³が- ₂である化合物,

(viii) Aがメチル、 Bが 4 -メトキシフ： Lニル、が- NH₂である化合物。

(ix) Aがフニル、 Bがメチル、 R³が- NH₂である化合物。

(X) Aが 4-クロフヱニル、 Bがメチル、 R³が- NH₂である化合物。

2. 次の一般式〔 I〕で表されるピリミジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を主成分とする学習記憶障害改善剤。

式中、 A、 Bは以下を示す,

Aが

/04333

55

を示すときは、 Bはメチル、トリフルォロメチル、又は tert—ブチルを示し、 Bが

¾·示すときは、 Aはメチル、トリフル才 πメチル、又は tert—プチルを示す。ここに IT、 R²は、同一又は異なって、水素、ヒドロキシ、了ルコヰシ；トリフルォロメチル又はハロゲンを示す。は、次の（1〉、（2) 又は（3) を示す。

ここに Υは、 ◦又は ΝΗを示す ,

(2)

―

ここに、は、以下の①又は②を示す。

① R⁴、 R^sは、同一又は異なって、水素又はアルキルを示す。

② R⁴と R⁵が結合してァリールで置換されたピペラジノ又はァラルキルで置換されたピペラジノを示す。 (3) ⁶

- Y-(C H₂)_m

R⁷ ここに Yは、 0又は N Hを示す。 m は 2又は 3を示す。 R^s、 R⁷は同一又は異なって、水素若しくはアルキルを示すか、又は隣接する窒素とともに 5〜 6員の環状アミノを示す。かかる環状了ミノは、当該窒素のほかさらに窒素、酸素又は硫黄を有していてもよく、更に置換若しくは無置換のァリ一ル、置換若しくは無置換のァラルキル、又は置換若しくは無置換のァロイルで置換されていてもよい。

O 92/04333

57 補正された請求の範囲

[1992年 1月 21日（21.01.92)国際事務局受理；出顧当初の請求の範囲 1は補正された;他の請求の範囲は変更なし。は頁)】

1 . (補正後）次の一般式〔 I 〕で表されるピリミジン誘導体及びその薬理学的に許容される塩。

式中、 A、 Bは以下を示す,

Aが

Bが

を示すときは、 Aはメチル、トリフルォロメチル、又は t e r t— プチルを示す。

ここに R '、 R ²は、同一又は異なって、水素、ヒドロキシ、アルコキシ、トリフルォロメチル又はハロゲンを示す , は、次の（1) 、 (2) 又は（3) を示す。

(1) 一 Υ

Υは、 0又は Ν Ηを示す。

(2) /

一 Ν \ ここに、は、以下の①又は②を示す。

① R ⁴、は、同一又は異なって、水素又はアルキルを示す。

② と RSが結合して了リールで置換されたピペラジノ又は了ラルキルで置換されたピペラジノを示す。

ここに Yは、〇又は Ν Ηを示す。 m は 2又は 3を示す。 R ^s、 R⁷は、同一又は異なって、水素若しくはアルキルを示すか、又は隣接する窒素とともに 5〜 6員の瑋状ァミノを示す。かかる璲状了ミノは、当該窒素のほかさらに窒素、酸素又は硫黄を有していてもよく、更に置換若しくは無置換の了リール、置換若しくは無置換のァラルキル、又は置換若しくは無置換の了口ィルで置換されていてもよい。ただし、以下の（i ) 〜（v) の化合物を除く。 (i) Aがフユニル、 Bがメチル、が

H CH CH

- N H N -（C H₂)₂ N: \ 0- (C H₂)₂ N:

CH: CH

である化合物。

(i i) Aが 4-ク口 D フユニル又は 2-ヒド σキシフヱニル、 Βがメチル、 R³がー ΝΗ₂ である化合物。

(iii) Aがメチル、 Bがフヱニル、 R³が一 NH₂ 、

. CH₃ H / CH₃ / CH₃

N 、 - N-(C H ₂) 2 N 又は一 0— (C H₂)₂ N

CH₃ ^x CH₃ ヽ CH₃ である化合物。

(iv)Aがメチル、 Bが 4 -クロロフヱニル、又は 4-メトキシフヱニル R³が- NH₂である化合物。

(V) Aがメチル、 Bが 3， 4 -ジメトキシフ Lニル、が

である化合物。

2 . 次の一般式〔 I 〕で表されるピリミジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩を主成分とする学習記憶障害改善剤。

式中、 A、 Bは以下を示す。

Aが

Bが

を示すときは、 Aはメチル、トリフルォロメチル、又は ter t—プチルを示す。

ここに!? ¹、 R²は、同一又は異なって、水素、ヒドロキシ、了ルコキシ、トリフルォ口メチル又はハ πゲンを示す。 51 は、次の（1) 、 (2) 又は（3) を示す,

Υは、 0又は Ν Ηを示す,

(2) R⁴

Ν:

ここに R⁴、は、以下の①又は②を示す。

① R⁴、 R⁵は、同一又は異なって、水素又はアルキルを示す。

② R⁴と R⁵が結合してァリールで置換されたピペラジノ又は了ラルキルで置換されたピペラジノを示す。

ここに Yは、〇又は Ν Ηを示す。 m は 2又は 3を示す。 R⁶、 R⁷は同一又は異なって、水素若しくはアルキルを示すか、又は降接する窒素とともに 5〜 6員の環状ァミノを示す。かかる環状ァミノは、当該窒素のほかさらに窒素、酸素又は硫黄を有していてもよく、更に置換若しくは無置換の了リール、置換若しくは無置換の了ラルキル、又は置換若しくは無置換のァロイルで置換されていてもよい。