WO1992000286A1 - N-alkyl oxo-1 et dioxo-1,1 thiamorpholinones-3 et leurs utilisations comme agents de penetration de composes actifs dans des compositions therapeutiques et cosmetiques - Google Patents
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Definitions
- N-alkyl azacycloalcanones -2 and in particular N-dodecyl azacycloheptanone-2 or "Azone". These compounds have been found to be excellent penetration agents through the stratum corneum for a wide variety of therapeutically active compounds as well as for certain cosmetic substances.
- N-alkyl azacycloalcanones-2 such as Azone are however sometimes difficult to access products and relatively high cost price, which has had the effect of limiting their use so far.
- the sulfones or N-alkyl dioxo-1,1 thiamorpholinones-3 (Formula I in which n ⁇ 2) are obtained directly from an N-alkyl thiamorpholinone-3 by direct treatment with two equivalents of an organic peracid. The oxidation reaction is exothermic and the temperature is allowed to rise to about 40-50 ° C.
- the present invention also relates to pharmaceutical or cosmetic compositions comprising one or more physiologically active compounds and a sufficient amount of an N-alkyl oxo-1 or dioxo-1,1 thiamorpholinone-3 of formula (I) as defined above. above as a penetration agent.
- the accelerating effect of Azone penetration is attributed to an increase in the fluidity of the intercellular lipid layers in the stratum corneum.
- Phospholipid vesicles can be used in the laboratory as a simple model to represent these lipid bilayers.
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Abstract
Dérivé de N-alkyl oxo-1 et dioxo-1,1 thiamorpholinones-3, de formule (I), dans laquelle n est 1 ou 2, et R est un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 10 à 18 atomes de carbone. Utilisation comme agents de pénétration de composés actifs pour des compositions thérapeutiques ou cosmétiques.
Description
"N-alkyl oxo-1 et dioxo-1,1 thiamorpholinones-3 et leurs utilisations comme agents_^de_pénétrat.on de composés_ac^ifs_^lans de compositions thérapeutiques et co métiques".
La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés oxydés de N-alkyl thiamorpholinone-3 et leur utilisation comme agents de pénétration de composés actifs pour des compositions thérapeutiques ou cosmétiques.
L'administration de composés physiologiquement actifs par voie topique se heurte très souvent à un problème de pénétration de la couche cornée ou stratum corneum de telle sorte que ceux-ci ne peuvent atteindre l'épiderme et le derme.
Comme ceci est maintenant bien établi, il est préférable d'administrer certaines substances actives par voie topique, ceci en vue d'éviter les effets secondaires engendrés par une administration par exemple par voie orale. L'administration de composés actifs par voie topique permet en effet de localiser l'action physiologique et de réduire voire de supprimer les effets secondaires.
En vue d'assurer une bonne pénétration de composés physiologi¬ quement actifs, diverses substances ont déjà été proposées et parmi celles-ci, on peut notamment mentionner les alkyl suifoxydes tels que le DMSO ou le DCMSO, les alkyl pyrrolidones tels que la N-méthyl pyrrolidone, des amides tels que le diméthylformamide ou l'hexaméthylène lauramide, des glycols tels que le propylène glycol et certains acides ou esters gras tels que l'acide oléique ou le yristate d'isopropyle. Ces différentes substances, si elles -facilitent effectivement la pénétration cutanée, ne sont pas cependant sans présenter certains inconvénients en particulier des phénomènes d'irritation de la peau.
Dans l'optique d'assurer une bonne pénétration de composés actifs à travers la couche cornée, il a été récemment suggéré dans les brevets US n°3.989.816, 4.311.481 et 4.316.893, l'utilisation de N-alkyl azacycloalcanones-2 et en particulier de la N-dodécyl azacycloheptanone-2 ou "Azone". Ces composés se sont avérés constituer d'excellents agents de pénétration au travers de la couche cornée pour une grande variété de composés thérapeutiquement actifs ainsi d'ailleurs que pour certaines substances cosmétiques.
Les N-alkyl azacycloalcanones-2 telles que l'Azone sont cependant des produits parfois difficiles d'accès et de prix de revient relativement élevé, ce qui a eu pour effet d'en limiter jusqu'ici leur emploi.
Plus récemment, il a été décrit dans la demande EP 0 241 050 l'utilisation de divers dérivés azacycloalcanes et en particulier de N-alkyl thiamorpholinones, d'accès plus facile et donc d'un prix de revient plus faible, pour promouvoir l'absorption de médicaments. Toutefois ces N-alkyl thiamorpholinones présentent néanmoins un certain effet irritant.
Après d'importantes études physico-chimiques, on vient de constater maintenant que des N-alkyl thiamorpholinones-3 dont le radical alkyle est constitué par une chaîne grasse et dont l'atome de soufre est sous forme oxydée constituaient d'excellents agents de pénétration ne présentant pas l'inconvénient de provoquer des phénomènes d'irritation de la peau. L'état de la technique relatif aux dérivés N-alkylés de la thiamorpholinone-3 est représenté par les brevets US n°4.539.320 et 4.483.983 qui décrivent l'utilisation de tels dérivés pour leurs propriétés hydratantes ainsi que pour leurs propriétés émollientes, adoucissantes et assouplissantes de la peau. La présente invention a pour objet à titre de produit industriel nouveau des N-alkyl oxo-1 et dioxo-1,1 thiamorpholinones-3 qui peuvent être représentées par la formule suivante :
R est un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 10 à 18 atomes de carbone.
Selon une forme de réalisation préférée, le radical alkyle est linéaire et possède 12 atomes de carbone. Parmi les composés qui répondent à la formule générale (I) ci-dessus, on peut en particulier mentionner les suivants: - la N-dodécyl oxo-1 thiamorpholinone-3, et
- la N-dodécyl dioxo-1,1 thiamorpholinone-3.
Les sulfoxydes ou N-alkyl oxo-1 thiamorpholinones (Formule I dans laquelle n = 1) sont obtenus en traitant une N-alkyl thiamorpholinone-3 par un équivalent d'un peracide organique tel que l'acide metachloroperbenzoïque ou d'un peracide formé in situ par addition d'eau oxygénée sur une solution d'acide formique ou d'acide acétique contenant la N-alkyl thiamorpholinone-3.
De préférence, le milieu réactionnel est maintenu à une température inférieure à 30°C.
Les sulfones ou N-alkyl dioxo-1,1 thiamorpholinones-3 (Formule I dans laquelle n ≈ 2) sont obtenues directement à partir d'une N-alkyl thiamorpholinone-3 par traitement direct avec deux équivalents d'un peracide organique. La réaction d'oxydation est exothermique et on laisse la température s'élever jusqu'à environ 40-50°C.
Les N-alkyl thiamorpholinones-3 de départ sont obtenues à partir de la thiamorpholinone-3 que l'on traite par un agent basique tel qu'un hydrure, de préférence l'hydrure de sodium ou un alcoolate d'un métal alcalin tel que l'éthylate de sodium, le tert-amylate de sodium ou de préférence le tertiobutylate de potassium, dans un solvant aromatique tel que le toluène, un formamide tel que le N,N-diméthylformamide ou un éther tel que le tétrahydrofuranne. Selon le solvant utilisé, la réaction est conduite à une température pouvant être comprise entre 20 et 110°C.
Sur l'anion ainsi formé, on condense alors un halogénure d'alkyle (X-R, R étant tel que défini ci-dessus et X représentant Cl ou Br) de préférence un bromure d'alkyle dans la mesure où l'on obtient de meilleurs rendements d'alkylation.
La présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques ou cosmétiques comprenant un ou plusieurs composés physiologiquement actifs et une quantité suffisante d'une N-alkyl oxo-1 ou dioxo-1,1 thiamorpholinone-3 de formule (I) telle que définie ci-dessus en tant qu'agent de pénétration.
On a constaté que des résultats particulièrement satisfaisants pouvaient être obtenus en utilisant une concentration en agent de pénétration comprise entre 0,5 et 99,5 % en poids et de préférence entre 1 et 20 % par rapport au poids total de la composition. L'agent de pénétration selon l'invention présente un intérêt pour accroître l'absorption percutanée des produits suivants dont l'énumération n'est pas limitative à savoir les produits habituellement administrés par la
voie systémique, mais dont l'application par voie topique pourrait être bénéfique, en particulier, les produits à action cardiovasculaire, à action sur le système nerveux central, sur le système nerveux périphérique, sur le système rénal, sur les glandes endocrines (gonades), par exemple : la nitroglycérine, la clonidine, le timolol, le verapamil, la scopolamine, la coumarine, la nicotine, l'insuline, l'oestradiol, la testostérone, et les agents antiviraux tels que la vidarabine et l'acyclovir.
L'agent de pénétration selon l'invention est également approprié pour accroître l'absorption percutanée : - des agents anti-bactériens tels que les pénicillines, céphalosporines, érythromycines, lincomycines, tétracyclines, streptomycines, etc..
- des agents anti-inflammatoires stéroïdiens tels que la cortisone, l'hydrocortisone, la béta-méthasone et ses esters, tels que le 17-valêrate de béta-méthasone, la dexaméthasone, la fluméthasone ou la prednisolone,
- des agents anti-inflammatoires non stéroïdiens tels que l'ibuprofen, l'indométhacine, le bufexamac, le N-benzylphényl- acétoxyacétamide ou ses dérivés, les dérivés d'acides gras polyinsaturés tels que l'acide éicosatriynoïque,
- des agents immunomodulateurs pris dans la famille des cyclosporines ou dans celle des macrolides tels que les dérivés de ll,28-dioxa-4-azatricyclo 22.3.1.0.4,9 octacos-18-ene,
- des agents antipsoriatiques tels que l'anthraline ou ses dérivés, - des agents antihistaminiques tels que la prométhazine ou la cinnarizine,
- des agents vasculoprotecteurs ou veinotoniques tels que l'extrait de marron d'inde, des agents anticouperose, des agents vasodilatateurs tels que les esters de l'acide nicotinique, - des agents anesthésiques locaux, des analgésiques ou des relaxants musculaires.
Les compositions à base de ces substances permettent de traiter diverses maladies de la peau telles que l'herpès, l'acné, le psoriasis et les diverses formes d'eczéma. L'agent de pénétration selon l'invention est également approprié pour accroître l'absorption percutanée de substances anti-fongiques telles que par exemple le nitrate de miconazole, le nitrate d'éconazole, la
chloroxine, le clotri azole, le ;--inaftate, etc.. . Des compositions à base de ces substances actives permettent de traiter avec succès les infections provoquées par divers champignons tels que les Candidas et Dermatophytes. Les compositions selon l'invention peuvent également être 5 utilisées dans les tests d'allergies, l'agent de pénétration facilitant dans ce cas la pénétration de l'allergène ou de l'anti-allergène.
Dans les compositions cosmétiques, l'agent de pénétration permet de faciliter le passage à travers la douche cornée de diverses substances telles que par exemple des substances biologiques, peptides ou protéines, 0 telles que le collagène ou l'élastine etc.. ou encore des vitamines ou leurs dérivés.
Dans le domaine capillaire, il peut aussi être employé dans les formulations pour le traitement des calvities utilisant comme substance active le minoxidil ou l'un de ses dérivés tel que son sulfate. ^5 En cosmétologie, l'agent de pénétration peut aussi être employé pour faciliter la pénétration de substances é ollientes.
Les compositions selon l'invention peuvent se présenter sous diverses formes telles que par exemple des lotions, des onguents, des crèmes, de gels ou encore sous forme d'aérosols, de collyres, de solutions 2o nasales, de suppositoires, de sprays, d'hydrogels, de membranes ou de disques polymériques. L'agent de pénétration peut également être inclus dans un système de libération transdermique.
On va maintenant donner à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples de préparation des N-alkyl oxo-1 et 25 dioxo-1,1 thiamorρholinones-3 selon l'invention ainsi que plusieurs exemples de compositions pharmaceutiques et cosmétiques les contenant.
EXEMPLE I :
(1) Préparation jle_la_N-dodécyl thiamorpholinone-3. A une solution de 35,1g (0,3mole) de thiamorpholinone-3 dans 0 250cm3 de N,N-diméthylformamide, on ajoute 36g (0,31mole) de tert-butylate de potassium à 97% et agite 5mn. On verse alors, goutte à goutte, 77g (0,3mole) de bromo-1 dodécane à 97%. L'addition terminée, on agite lh supplémentaire puis verse dans 1 litre d'eau glacée, extrait au toluène (3x250cm3) , lave à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec. On ' 5 obtient, après séchage sous vide à 80°C, 84,8g (Rdt 99%) de N-dodécyl thiamorpholinone-3 sous la forme d'une huile jaune clair qui cristallise en
quelques jours à température inférieure ou égale à 20°C pour donner un solide jaune pâle de point de fusion vers 25°C.
Les spectres I.R. et BMN H 80 MHz sont conformes à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C-,H_-,N0S
Calculé: C 67,30 H 10,95 N 4,91 0 5,61 S 11,23
Trouvé: 67,40 11,01 4,98 5,41 11,18.
(2) Préparation de la N-dodécyl oxo-1 thiamorpholinone-3.
On agite jusqu'à dissolution complète (5-10mn) , un mélange de 11,4g (0,04mole) de N-dodécyl thiamorpholinone-3, obtenue en (1) ci-dessus et 40cm3 d'acide formique à 98% puis verse, goutte à goutte, 4,5cm3 d'eau oxygénée à 110 volumes (0,044mole) en refroidissant avec un bain d'eau glacée de façon à maintenir la température du milieu inférieure ou égale à 25°C. L'agitation est ensuite maintenue lh à 20-25°C. On dilue à l'eau (50cm3) , élimine un léger trouble (traces de sulfone) par filtration, vérifie l'absence de peroxydes et évapore à sec sous pression réduite. Le résidu cireux est cristallisé par addition d'hexane. Le solide blanc obtenu est essoré et séché sous vide à 50°C puis purifié rapidement sur gel de silice 60 dans le mélange éluant acétate d'éthyle/isopropanol/ dichlorométhane (3/2/5). Après évaporation, on recristallise dans l'hexane et obtient après séchage 8,7g de N-dodécyl oxo-1 thiamorpholinone-3 sous la forme d'un solide blanc dont le point de fusion est de 84-85°C. Le spectre RMN H 80 MHz est conforme à la structure attendue.
Analyse élémentaire: C,^.H.-N0„S lo 31 X
EXEMPLE II :
Préparation de la N-dodécyl dioxo-1,_1_ thiamorpholinone-3.
On agite jusqu'à dissolution complète, un mélange de 11,4g (0,04mole) de N-dodécyl thiamorpholinone-3, obtenue à l'exemple I (1) et 40cm3 d'acide formique à 98% puis verse, en un goutte à goutte rapide,
9,05cm3 (0,088mole) d'eau oxygénée à 110 volumes sans refroidir le milieu dont la température passe de 20 à 40°C. Après 3h d'agitation à température
ambiante, la réaction est complète. On dilue à l'eau (100cm3), vérifie l'absence de peroxydes et essore le précipité blanc obtenu qui est ensuite lavé abondamment à l'eau et séché sous vide. Au résidu dissous dans un mélange dichlorométhane/tétrahydrofuranne 95/5, on ajoute 50g de silice 60 pour fixer les traces de sous-produits, filtre, évapore à sec et recristallise dans l'éthanol. On obtient, après séchage, 13,2g (Rdt 97%) de N-dodécyl dioxo-1,1 thiamorpholinone-3 sous la forme d'un solide blanc dont le point de fusion est de 105°C.
Le spectre RMN H 80 MHz est conforme à la structure attendue. Analyse élémentaire: C^H-.-NO-S
ETUDE COMPARATIVE
PROPRIETES ACCELERATRICES DE PENETRATION
Le stratum corneum et particulièrement les lipides qui le constituent, présentent la principale barrière à la pénétration cutanée. L'effet accélérateur de pénétration de l'Azone est attribué à une augmentation de la fluidité des couches lipidiques intercellulaires dans le stratum corneum. Des vésicules phospholipidiques peuvent être utilisés au laboratoire comme modèle simple pour représenter ces bicouches lipidiques.
Sous l'effet d'un accélérateur de pénétration, une augmentation de la fluidité de ces lipides (et par conséquent une diminution de l'effet barrière) se traduit par une diminution de la température de transition de phase de ces lipides. Cet effet peut être mis en évidence par différentes techniques d'analyse physico-chimique et notamment par une analyse thermique différentielle. La figure 1 en annexe illustre l'effet de l'Azone (carrés) , de la N-dodécyl oxo-1 thiamorpholinone-3 (triangles) et de la N-dodécyl dioxo-1,1 thiamorpholinones-3 (losanges) sur la température de transition des vésicules lipidiques et dès lors leur potentiel accélérateur de pénétration.
MODE OPERATOIRE DE_L_'ETUDE_ COMPARATIVE
Des liposomes multilamellaires à base de dipalmitoyl- phosphatidylcholine (DPPC) ont été préparés selon la méthode d'évaporation
de solvant adaptée de la technique de Bangham et al. (Préparation and use of liposomes as models of biological membranes, in : Methods in Membrane Biology, Korn, E.D. Ed. Plénum Press. New-York, vol.l, 1974, pp.1-68).
Les phospholipides sont dissous dans du chloroforme et la solution est portée à sec sous un flux d'azote. Après lyophilisation, les lipides sont remis en suspension dans de l'eau, sous agitation violente, à 50CC (température supérieure à la température de transition de phase du DPPC, Tm : 41,4°C). La suspension est ensuite stockée à +4°C pendant 24h afin de compléter l'hydratation.
Afin d'étudier l'effet des agents de pénétration sur la température de transition de phase des liposomes de DPPC (Tm) , ceux-ci sont mélangés au départ à la solution chloroformique de phospholipides. L'analyse thermique différentielle selon les techniques de (a), (b) et (c) réalisée par référence à des liposomes de DPPC, permet d'estimer la diminution de transition de la phase Tm en fonction de la concentration en agents de pénétration introduits dans les liposomes. Cette diminution de Tm peut être corrélée à une augmentation de la fluidité des lipides, et par conséquent une diminution de l'effet barrière.
(a) Khan and Kellaway Int. J. Phar . 55:129-134 (1989).
(b) Castelli and Gurrieri. Bull. Mol. Biol. Med. 13:1-12 (1988).
(c) Bouwstra et al. Int. J. Pharm. 52:47-54 (1989).
Si d'après la figure 1 l'effet de pénétration des trois composés est du même ordre de grandeur, l'avantage principal des N-alkyl oxo-1 et dioxo-1,1 thiamorpholinones-3 selon l'invention, réside cependant dans leurs propriétés non-irritantes ou moins irritantes que celles des produits connus. Ces propriétés ont été mises en évidence par un test d'irritation chez le lapin dont les résultats sont rassemblés dans le tableau ci-dessous :
0,5r = léger érythème lr = dose érythèmateuse minimale (D.E.M.) 2r = érythème visible 3r = érythème important •J^Q 4r = érythème très important
5r = érythème grave Autres observations o = présence d'oedème o-H- = présence d'oedème très prononcé jr d = présence de desquamation
EXEMPLE A
Gel alcoolique à 4 % d'Erythromycine (base)
Erythromycine 4,00 g 0 Ethanol 95° vol 92,00 g
N-dodécyl oxo-1 thiamorpholinone 3 2,00 g
Hydroxypropylcellulose 2,00 g
5 EXEMPLE B
Lotion à 2 % de Minoxidil
Minoxidil 2,00 g
Propylène glycol 20,00 g
Eau 17,00 g 0 N-dodécyl dioxo-1,1 thiamorpholinone 3 1,00 g
Alcool éthylique 95° vol 60,00 g
Cette lotion doit être protégée de la lumière.
5
EXEMPLE C
Crème à 1 %_d'Indométhacine
Indométhacine Monostéarate du Sorbitan ("Span 60" de la Sotiété ATLAS)
Monostéarate du Sorbitan POE 20 (Tween 60)
Alcool cétylique
Glycéride des acides C0-C,_ ("Miglyol 812" de o lu la Société DYNAMIT NOBEL) N-dodécyl oxo-1 thiamorpholinone-3
Parahydroxybenzoate de méthyle
Eau avec tampon pH 6
Cette crème doit être protégée de la lumière.
EXEMPLE D
Crème à 0,12 % de 17-valérate de béta-méthasone
17-valérate de béta-méthasone 0,120 g
Alcool cétylique 4,000 g
Mono, di, tri-stéarate de glycérol 2,500 g
Stéarate de PEG 50 2,500 g Beurre de Karité 9,200 g
Propylène glycol 10,000 g
Acide citrique 0,890 g
Tri citrate de sodium 0,865 g
Parahydroxybenzoate de méthyle 0,075 g N-dodécyl dioxo-1,1 thiamorpholinone-3 10,000 g
Eau 59,850 g
EXEMPLE E
Onguent à 1 %_du dimère_de l'anthraline
Di ère de l'anthraline 1,00 g
Myristate d'isopropyle 47,00 g
N-dodécyl dioxo-1,1 thiamorpholinone-3 5,00 g
Vaseline 47,00 g
EXEMPLE F Crème contenant 0,1 % de Clonidine
Clonidine 0,100 g
Alcool cétylique 4,000 g
Monostéarate de glycérol 2,500 g
Stéarate de PEG 50 2,500 g Beurre de karité 9,200 g
Parahydroxybenzoate de méthyle 0,234 g
Parahydroxybenzoate de propyle 0,006 g
N-dodécyl oxo-1 thiamorpholinone-3 5,000 g
Eau 76,460 g
EXEMPLE G
Emulsion hμile-dans-eau à 0,0005 % de butyrate d'hydrocortisone
Butyrate d'hydrocortisone 0,0005 g Ether monocetylique du polyethylene 1000 3,00 g
Alcool cétostéarylique 12,00 g
Paraffine liquide 10,00 g
Vaseline blanche 10,00 g
Chlorocrésol 0,10 g N-dodécyl oxo-1 thiamorpholinone 3,00 g Eau purifiée stérile q.s.p 100,00 g
Claims
REVENDICATIONS
1. N-alkyl oxo-1 et dioxo-1,1 thiamorpholinones-3, caractérisées par le fait qu'elles répondent à la formule générale suivante:
(O n
R est un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 10 à 18 atomes de carbone.
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical R est un radical alkyle linéaire ayant 12 atomes de carbone.
3. Composés selon les revendications 1 et 2, caractérisés par le fait qu'ils sont pris dans le groupe constitué par:
- la N-dodécyl oxo-1 thiamorpholinone-3, et
- la N-dodécyl dioxo-1,1 thiamorpholinone-3. . Composition à usage thérapeutique ou cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle contient une quantité efficace d'un ou de plusieurs composés actifs et une quantité suffisante d'un agent de pénétration, ledit agent étant une N-alkyl oxo-1 ou dioxo-1,1 thiamorpholinone-3, telle que revendiquée selon l'une quelconque des revendications 1 à 3. 5. Composition selon la revendication 4, caractérisée par le fait qu'elle contient l'agent de pénétration à une concentration comprise entre 0,5 et 99,5 % en poids par rapport au poids total de la composition.
6. Composition selon la revendication 4 ou 5 caractérisée par le fait qu'elle contient l'agent de pénétration à une concentration comprise de préférence entre 1 et 20 % en poids par rapport au poids total de la composition.
7. Composition selon l'une quelconque des revendications 4 à 6 caractérisée par le fait que la substance active est prise dans le groupe constitué par : la nitroglycérine, la clonidine, le timolol, la verapamil, la scopolamine, la coumarine, la nicotine, l'insuline, l'oestradiol et la testostérone.
8. Composition selon l'une quelconque des revendications 4 à 6, caractérisée par le fait que la substance active est prise dans le groupe constitué par la vidarabine et l'acyclovir.
9. Composition selon l'une quelconque des revendications 4 à 6, caractérisée par le fait que la substance active est un agent antibactérien pris dans le groupe constitué par les pénicillines, les céphalosporines, les érythromycines, les lincomycines, les tétracyclines et les streptomycines.
10. Composition selon l'une quelconque des revendications 4 à 6 caractérisée par le fait que la substance active est un agent anti-inflammatoire stéroïdien pris dans le groupe constitué par : la cortisone, l'hydrocortisone, la béta-méthasone et ses esters, la dexaméthasone, la fluméthasone et la prednisolone.
11. Composition selon l'une quelconque des revendications 4 à 6, caractérisée par le fait que la substance active est un agent anti-inflammatoire non stéroïdien pris dans le groupe constitué par l'ibuprofen, l'indométhacine, le bufexamac, le N-benzylphénylacétoxy- acétamide ou ses dérivés et les dérivés d'acides gras polyinsaturés.
12. Composition selon l'une quelconque des revendications 4 à 6, caractérisée par le fait que la substance active est un agent immunomodulateur, un agent antipsoriatique, un agent antihistaminique, un agent vasculoprotecteur ou veinotonique, un agent anticouperose, un agent vasodilatateur, un agent anesthésique local, un analgésique ou un relaxant musculaire.
13. Composition selon l'une quelconque des revendications 4 à 6, caractérisée par le fait que la substance active est un agent anti-fongique pris dans le groupe constitué par : le nitrate de miconazole, le nitrate d'éconazole, la chloroxine, le chlotrimazole et le tolnaftate.
14. Composition selon l'une quelconque des revendications 4 à 6, caractérisée par le fait que la substance active est un allergène ou un anti-allergène.
15. Composition selon l'une quelconque des revendications 4 à 6, caractérisée par le fait que la substance active est un peptide ou une protéine pris dans le groupe constitué par le collagène et l'élastine.
16. Composition selon l'une quelconque des revendications 4 à 6, caractérisée par le fait que la substance active est prise dans le groupe constitué par le minoxidil ou l'un de ses dérivés, une vitamine ou l'un de ses dérivés et un agent émollient.
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Chemical Abstracts, volume 109, no. 15, 10 octobre 1988, (Columbus, Ohio, US) voir pages 690-691, abrégé 128982h, & JP, A, 6377865 (HISAMITSU PHARMACEUTICAL CO., INC.) 8 avril 1988 * |
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