WO1991012262A1

WO1991012262A1 - Glutathione derivative

Info

Publication number: WO1991012262A1
Application number: PCT/JP1991/000217
Authority: WO
Inventors: Shinji Ohmori; Kazumi Ogata; Takahiro Sakaue
Original assignee: Senju Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1990-02-17
Filing date: 1991-02-15
Publication date: 1991-08-22
Also published as: US5541162A; DE69122812D1; UA21900A; EP0469156B1; KR970001509B1; CA2050929A1; ATE144530T1; EP0469156A4; ES2093091T3; DE69122812T2; KR920701240A; EP0469156A1

Description

明細書 .

【発明の名称】

グルタチオン誘導体

【技術分野】

本発明は、新規かつ有用なグルタチオン誘導体に関する。さらに詳しくは、グルタチオン（またはそのエステル）一 S —コハク酸またはその誘導体、それらの製造法並びにそれらを有効成分として含有してなる抗炎症剤、抗アレルギー剤または肝障害抑制剤に関する。

【背景技術】

従来種々のグルタチオン誘導体が知られている。その 1つである S— （な、 yS—ジカルボキシェチル）ダルタチオンは D. H. Cal amおよび S. G. Wa l ey ( B i ochem. J . 86 226 ( 1963 ) ) によって牛水晶体から発見された生体内化合物であるが、その薬理作用については殆ど知られていないのか'現状であるが、本発明者らはさきに本化合物が血小板凝集抑制怍用、抗炎症作用、抗了レルギ一作用、抗腫瘍作用並びに肝障害抑制作用があることなどを見出している (特開昭 6 3 — 8 3 3 7、特願平 1 — 7 9 9 5 6、特願平 1 一 1 8 3 4 8 4、特願平 1 — 2 5 1 5 3 4、特願平 1 一 2 5 6 3 7 0 ) o

本明者らは、さらに優れた組織吸収性を有するグルタチオン誘導休を求めて、グルタチオン（またはそのモノエステル）とマレイン酸、イタコン酸、そめエステル、アミドまたはイミド等により々対応した新規のグルタチオン誘導体を合成し、これら化合物が優れた薬効を有することを見出し、さらに種々検討の結果本発明を完成するに至った。【発明の開示】

すなわち、本発明は、

( 1 ) 次の式

HOOC一 CH一 CH₂CH₂CONH一 CH— CONH一 CH₂一 COOR

NH CH₂-S-(CH₂)_n-CH-COR₂

2

^CH2-^COR3

〔式中、 nは 0または 1、 R,は水素またはアルキル基、 R₂ 、 R₃は同一または異なって水酸基、低級アルコキシ基、アミノ基またはイミノ基を示す。但し、 n = 0であって R₂ 、 R₃ が同一または異なって水酸基、低級アルコキシ基であるときは R,はァルキル基を示す。〕で表される化合物またはその薬理学的に許容できる塩、（2) それらの製造法（3) およびそれらを有効成分として含有してなる抗炎症剤、抗アレルギー剤または肝障害抑制剤に閲する。

式中の R ,は水素または低級アルキル基を示し、アルキル基の炭素数としては 1ないし 1 0が好ましい。アルキル基における炭素鎖は直鎖でも分岐鎖でも環状でもよくさらに環状部分を含んでいてもよい。すなわちアルキル基としては、メチル、ェチル、 n —プロピル、 i—プロピル、シクロプロピル、 n—ブチル、 t一ブチル、 s e c—ブチル、 n—ペンチル、 1ーェチノレプロピル、 i—ペンチルやべンジルなどの基が挙げられる。

式中の R₂ 、 R ₃は同一または異なって水酸基、低級アルコキシ基、アミノ基またはイミノ基を示す。低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロボキン、イソプロボキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 s e c —ブトキシ、 t e r t —ブトキシ、ぺンチルォキシ、イソペンチルォキシ、 t e r t —ペンチルォキシ、ネオペンチルォキシ、 2—メチルブトキシ、 1， 2—ジメチルプロボキシ、 1 _ェチルプロポキシなどが例示される。ァミノ基およびィミノ基はアルキル基などの基で g換されていてもよい。

本発明の製剤においては、本化合物は遊離酸として、あるいは薬理学的に無毒の塩、たとえば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアル力リ土頌金属塩として用いることができる。これらの塩は、本化合物中に存在するカルボキシ基のうち全部が塩を形成していてもよく、またその一部のみが塩を形成しているものであってもよい。それらはいずれも本製剤調製のため灌宜に使用することができる。本発明の化合物の製造法は次のとおりである。まず、グルタチオン、またはダルタチオンを目的のエステル誘導体に対応するァルコールと硫酸などの酸の存在下で反応させて得られるグルタチオンモノエステル（ァ一グルタミルシスティニルグリシンエステル）を、水溶液または水性溶液中でマレイン酸、ィタコン酸またはその誘導体と好ましくは p H約 4〜 8程度で室温または加温下で攪伴して反応させる。この反応は容易に終結する。この反応液をカラムクロマトに付し、または適宜の溶媒による再結晶により単離精製して目的化合物を得ることができる。マレイン酸またはィタコン酸の誘導体としては、それらのジエステル、モノエステル、ジアミド、モノアミド、イミドおよび N—アルキルァミンが挙げられ、それらの組合せでもよい。

このようにして得られるこれら化合物はいずれも分子中に不斉炭素原子を有するので、光学異性体が存在するが、いずれの光学活性を有するものも、またそれらの混合物であっても、本発明の目的に適宜使用することができる。

本製剤によって治療しうる炎症性疾患としては、たとえば慢性関節リウマチ、変形性脊椎症、変形性関節症、腰痛症、痛風症発作、急性中耳炎、膀胱炎、前立腺炎、歯痛、葡萄膜炎や副鼻腔炎などが挙げられる。

また、本発明の製剤を適用しうるアレルギー性疾患としては、たとえば気管支性喘息、花粉症、アレルギー性鼻炎、食事性ァレルギー性胃炎、アレルギー性下痢、潰瘍性大腸炎、口内炎、結節性動脈周囲炎、閉塞性動脈内膜炎、心内膜炎、蓴麻疹、湿疹、接触性皮膚炎、フリクテン、交感性眼炎、アレルギー性結膜炎およびアレルギー性角膜炎などの各種疾患があり、それらの疾患の治療に有利に使用することができる。

さらに本製剤は急性および慢性の肝障害の発生を効果的に抑制し G O T、 G P T値の上昇を抑え、急性あるいは慢性肝炎の予防 •治療に有用であり、また肝硬変の予防 ·治療にも有効に使用することが可能である。たとえばァセトアミノフヱンのような薬物による肝障害にも有利に使用することができる。

本発明の製剤は、前記したように抗炎症、抗アレルギーまたは肝障抑制剤として、経口的にあるいは非経口的に適宜に使用される。製剤の形態としてはたとえば錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤ゃ軟膏等の固形製剤または点眼剤、点耳剤、点鼻剤や注射剤等の液剤などいずれの形にも公知の方法により疾患の種類や部位に応じて適宜調製することができる。これらの製剤には通常用いられる結合剤、崩壊剤、増粘剤、分散剤、再吸収促進剤、矯味剤、緩衝剤、界面活性剤、溶解捕助剤、保存剤、乳化剤、等張化剤、安定化剤や P H調整剤等の賦形剤を適宜使用してもよい。

本活性成分の用量はその化合物の種類、疾患の種類、患者の年令、体重、その剤型や適応症状等によって異なるが、たとえば注射剤の場合、成人 1 日 1回 1〜 5 0 0 mg程度、内服剤の場合は、成人 1 日数回、 1回量約 1 0〜2 0 0 Omg程度投与するのがよい _c 局所投与の場合は、 0.1〜5 (W/V) %程度がよい。

本発明の薬剤には、目的と必要に応じて、本活性成分のうち 1 種または 2種以上を適宜組み合わせて含有させることもできる。本発明の薬剤には本発明の目的に反しないかぎり、その他の同種または別種の薬効を奏する成分を適宜含有させてもよい。

【図面の簡単な説明】

第 1図は S— ( 1， 2—ジカルボエトキンェチル）グルタチォン一イソプロピルエステルの I R、第 2図は S— 〔（ l， 2—ジカルボキシイミド）ェチル〕グルタチオン一イソプロピルエステルの i Rおよび第 3図は S— （ 1， 2—ジカルボエトキシェチル ) グルタチオンェチルエステルの I Rをそれぞれ示している。

【発明を実施するための最良の形態】以下、実施例および製剤実施例を挙げて本発明を詳細に説明する

〔実施例 1〕 y— Lーグルタミル一〔S— ( 1， 2—ジカルボェトキシェチル）〕 - L -システィ二ルグリシンィソプロピルエス

〔S— ( 1， 2—ジカルボエトキンェチル）グルタチオン一イソプロピルエステル〕

CR > = C , H₇、 R_z =R₃ =OC₂ H₅ 、 n = 0〕

T一 L—グルタミルー L—システィ二ルグリシンィソプロピルエステル硫酸塩（以下、「G S—イソプロピルエステル硫酸塩」という。） 4.0 gを水 5 0 ^に懸濁して置きこれに 2 N—水酸化ナトリウムを徐々に滴下させ、 pH7.0として溶かす。次にこれにマレイン酸ジェチル 2.0 gを加えて室温で 3時間攪拌後、酢酸で 1 を加えて酸性とし濃縮しこれにエタノールおよび酢酸ェチルを加えて無機塩を濾別後、溶媒留去、残査に酢酸ェチルを加えて溶かしこれに n—へキサンを加えて析出するコロイド状結晶を濾取、これに酢酸ェチル—n—へキサンから再結晶させて 3.8 g を得る。

T L Cシリカゲル R f = 0.5 5 ( n—ブタノ一ル：酢酸：水 = 4 : 1 : 1 )

元素分析値

C ■ H , 0 N；₁ S · 1 X2 H₂ 0として

理論値（％) C, 47.54, H, 6.84, N, 7.92

実測値（％) C, 47.42, H, 6.75， N, 7.87

第 ί図にその I Rを示す。

例 2〕 S— （1， 2—ジカルボ一 η—ブトキシェチル）グル夕チオンーィソプロピルエステル

CR！ =C_;i H₇、 R_z =R₃ =O C, H₉ 、 n = 0 )

G S—イソプロピルエステル硫酸塩 4.0 gを水 5 に懸濁して置き実施例 1と同様に 2 N—水酸化ナトリウムで p H7.0とする。これにマレイン酸ジ一 n—ブチル 2.5 gおよびェタノ一ル 5 0 τπ£ を加えて室温で 1 2時間攪拌後、溶媒を留去させ酢酸ェチルで抽出、水洗後これを留去させる。これに石油ベンジンを加えて析出する白色結晶を濾取、酢酸ェチルー石油ベンジンから再結晶させて白色結晶 3.8 gを得る。 TL Cシリカゲル R f 0.6 0 (n—ブタノール：酢酸：水 4 : 1 : 1)

元素分析値

C 25 H -I 30 , 0 N ₃ S 1/2 H₂ 0として

理論値 (%) C, 51.18， H, 7.56, N, 7.16

実測値 (%) C, 51.24, H, 7.41， , 7.07

〔実施例 3〕

S - ( 1 , 2 グルタチオンーィソプロピルエステル

CR . = C_:, H₇、 R₂ =R₃ =NH n = 0〕

G S—イソプロピルエステル硫酸塩 4.0 gおよびマレイン酸ジアミド 1.5 gを用いて実施例 1と同様に反応させ、反応液を濃縮後、セフアデックス G— 1 0のカラム（溶離液エタノール：水 = 1 : 1 ) で分離した結晶を水一エタノールから再結晶させると白色コロイド状結晶 3.7 gを得る。

R f = 0.2 2 ( n—ブタノ—ル：酢酸：水 = 4 ： 1 ： 1 ) 元素分析値

C _{l 7}H₂₉0₈ Nr, S · 1 /2 H₂ Qとして

理論値（％) C, 43.21, H, 6.40， N, 14.82

実測（％) C, 43.12， H, 6.39, N, 14.66

〔爽施例 4〕

S - [ ( 1 , 2—ジカルボキシイミド） _ェチル〕グルタチオン一イソプロピルエステル

CR, = C_:, ΗΤ R₂ R₃ =HN、 n 0〕

G S—イソプロピルエステル硫酸塩 4.0 gおよびマレインィミド 1.3 gを用いて実施例 3と同様に反応処理して 1.5 gの無定形（コロイド状）結晶を得る。

R f = 0.3 7 (n—ブタノ一ル：酢酸：水 = 4 : 1 : 1) 元素分析値

C _{l 7}H ₂₆0₈ N₄ Sとして

理論値（％) C， 45.73, H， 5.87, N， 12.55

実測値（％) C, 45.61, H， 5.85， N, 12.28

その I Rは第 2図のとおりである。

〔実施例 5 ]

S— （1， 2—ジカルボキシェチル）グルタチオン一イソプロピルエステル

CR, =C_:, H₇、 R₂ =R₃ =OH、 n = 0]

G S—イソプロピルエステル硫酸塩 4.0 gおよびマレイン酸 1.6 gを用いて実施例 3と同様にして反応処理する。 Na塩として 3. 4 gを得る。

TLCシリカゲル R f =0.2 5 ( n—ブタノール：酢酸：水 = 4 : 1 : 1)

〔実施例 6〕

S— 〔1— (または 2) カルボキシ一 2— （または 1 ) カルボェトキシェチル〕グルタチオン一イソプロピルエステル

[R, =C₃ H₇、 R₂ =OHまたは OC₂ H₅ 、 R₃ =OC₂ H₅ または OH、 n= 0〕

G S—ィソプロピルエステル硫酸塩 4.0 gおよびマレイン酸モノェチル 1.7 gを用いて実施例 3と同様にして反応処理する。白色結晶 2.7 gを得る。 TL Cシリカゲル R f =0.3 6 (n—ブタノール：酢酸：水 = 4 ： 1 ： 1 )

〔実施例 7〕 S— ( 1， 2—ジカルボ一 ii—ブトキシェチル）グルタチオンェチルエステル

[R, =C₂ H₅、 R_z =R₃ =O C₄ H₈ 、 n = 0〕

グルタチオン 3. 1 gをエタノール % 0 m 1 に懸濁して置き、氷冷攪忭下に硫酸 0. 8 m 1を滴下して溶かし、 3時間室温で攪拌を続けた後、一夜冷所に放置する。次にこれに水 4 O m lを加え、さらに 2 N—水酸化ナトリゥム液で p H7. 0とし、これにマレイン酸ジ一 n—ブチル 2.7 gを加えて 2 4時間攪拌する。次に反応液を濃縮しエタノールを加えて無機塩を濾別後、溶媒を留去する。以下実施例 3 と同様に処理し酢酸ェチルーィソプロピルエーテルから再結晶させる。無定形無色結晶 3. 1 gを得る。

T L Cシリカゲル R f =0. 5 7 (n—ブタノ一ル：酢酸：水 = 4 : 1 : 1 )

元素分析値

C ₂4 H ₄iO ₁₀N₃ S · 1 /2 H₂ 0として

理論値（％) C, 50.34, H, 7.39, N, 7.34

実測値（％) C, 50.36, H, 7.35, N, 7.25

〔実施例 8〕

S— （ 1， 2—ジカルボエトキシェチル）グルタチオンェチルェステル

実施例 7のマレイン酸ジブチルの代わりにマレイン酸ジェチルを用いて同様に行った。 TL Cシリカゲル R f = 0.4 8 (n —ブタノール：酢酸：水 = 4 ： 1 ： 1 )

その I Rは第 3図のとおりである。

〔実施例 9〕

S— （ 1 , 2—ジカルバモイルェチル）—グルタチオン CR , =Η、 R_z =R₃ =ΝΗ₂ 、 η = 0 ]

グルタチオン 9.2 gを水 1 5 0m lに溶かし、これに 2 N—水酸化ナトリウムで p H 6.5に調整した後、これにマレイン酸ジァミド 6 gを加えて 2 4時間攪拌する。次にこれに酢酸銅 6.6 g を加えて溶かし、放置すると青白色の銅塩を析出する。これを濾取し、水洗後 2 0 0 m 1の水に懸濁して置き、これに硫化水素ガスを導入して黒色の硫化銅を析出させた後、これを瀘別し、濾液を濃縮する。これにエタノールを加えて固化する結晶を瀘取、水一エタノールから再結晶させる。白色結晶 9.5 gを得る。

TL Cシリカゲル R f =0.0 7 (n—ブタノール：酢酸：水-

4 : 1 : 1) ' 元素分析値

CH^Os N₅ S · H₂ 0として

理論値（％) C, 38.27, H, 5.73， N, 15.94

実測値 (%) C, 38.33, H, 5.51, N, 15.79

〔実施例 1 0〕

S - 〔（1， 2—ジカルボキシイミド）ェチル〕グルタチオン

CR, =H、 R₂ R_:! 二 NH、 n= 0]

グルタチオン 9.2 gおよびマレインィミド 3.5 gを用いて実施例 9と同様に反応処理して白色結晶 9.5 gを得る。

T L Cシリカゲル R f = 0. 1 5 ( n—ブタノール：酢酸：水二 4 : 1 : 1)

元紫分析値

C H₂₀O₈ Sとして

理論値（％) C, 41.58, H, 4.99， N, 13.85

実測値 {%) C, 41.32, H, 4.95， N, 13.65 〔実施例 1 1〕

S - 〔N—ェチル一 2， 5—ジォキソピロリジン一 3—ィル〕グルタチオン

CR, =H、 R₂ R₃ =N-C₂ H₅ 、 n = 0

実施例 9のマレイン酸ジアミドの代わりに N—ェチルマレインイミドを用いて同様に処理した。白色結晶融点： 1 9 0〜 1 9 1 ° (分解）。収率 9 0 %。

〔実施例 1 2〕

S— 〔 1 — (または 2 ) カルボキシ一 2— （または 1 ) カルバモィルェチル〕グルタチオン

〔R, =H、 R₂ =OH (または NH₂ ) 、 R₃ =NH₂ (または OH) 、 n = 0〕

グルタチオン 9.2 gおよびマレイン酸モノアミド 4. 5 gを用いて実施例 9と同様に反応させた後同様に酢酸銅 6. 6 gを加えて溶かし、更にエタノールを加えて固化する銅塩を濾取し、以下同様に処理して得られた白色結晶を水に溶かしセフアデックス G_ 1

0のカラム（溶離液メタノール：水 = 1 ： 1 ) で精製する。白色結晶 6. 9 gを得る。 TL Cシリカゲル R f =0. 0 5 (n—ブタノール：酢酸：水 = 4 ： 1 ： 1 )

〔実施例 1 3〕

S— （ 1， 2—ジカルボイソプロボキシェチル）グルタチオンィソプロピルエステル [R , =R₂ =R₃ = C ₃ H₇、 n = 0〕 G S—ィソプロピルエステル硫酸塩 4. 0 gおよびマレイン酸ジィソプロピル 2.4 gを用いて実施例 2と同様に反応させ、同様に処理し、酢酸ェチル— n—へキサンから再結晶、無定形結晶 2. 9 gを得る。 T L Cシリカゲル R f = 0.5 6 ( n—ブタノール：酢酸：水 = 4 : 1 : 1)

〔実施例 1 4〕

S— （1， 2—ジカルボイソブトキシェチル）グルタチオンイソプロピルエステル [R, =C₃ H₇、 R₂ =R₃ =C₄ H₉、 n

= 0〕

G S—ィソプロピルエステル硫酸塩 4.0 gおよびマレイン酸ジィソブチルエステル 2.6 gを用いて実施例 2と同様に反応させ同様に処理し酢酸ェチルー n—へキサンから再結晶、無定形結晶 2. 5 gを得る。

TL Cシリカゲル R f =0.6 0 (n—ブタノール：酢酸：水 = '. 4 : 1 : 1)

元素分析値

C 25H 43 O ,oN₃ Sとして

理論値（％) C, 51.98， H, 7.50， N, 7.27

実測値（％) C, 51.79, H， 7.46, N, 7.20

〔実施例 1 5〕

S— （2， 3—ジカルボ一 n—ブトキンプロピル）グルタチォンィソプロピルエステル CR, =C₃ H₇、 R₂ =R₃ =C₄ H

9、 n = 1 )

G S—イソプロピルエステル硫酸塩 4.0 gおよびィタコン酸ジ一 n—ブチル 2.8 gを用いて実施例 2と同様に反応させ、同様に処理し、酢酸ェチル—石油ベンジンから再結晶させて白色結晶 2. 5 gを得る。

TLCシリカゲル R f =0.5 5 ( n—ブタノ一ル：酢酸：水 = 4 : 1 : 1) 元素分析値

C₂₆H 4₅0₁oN₃ Sとして

理論値（％) C, 52.78， H, 7.67, N, 7.10

実測値（％) C， 52.65， H, 7.51, N, 7.12

〔実施例 1 6〕

力ラゲ二ン結膜浮腫に対する効果

実験方法

動物は静岡実験動物農業協同組合より購入したウィスター系雄性ラッ卜（体重約 120g) を使用した。

まずラッ卜へのペントバルビタール 6mg/kgの腹腔内投与による麻酔下、生理食塩液に溶解した試験物質を静脈内注射（30mg/5ml/ , kg) し、その 1分後に生理食塩液に溶解した 1%力ラゲニンをラット眼瞼結膜下に 50 z l 注射した。そして、 3時間後にラットを屠殺して力ラゲ二ン結膜浮腫を採取し重量測定を行った。

結果：グルタチオン誘導体 9種について力ラゲニン結膜浮腫に対する効果をみた（第 1表）。その結果、 n = 0、 R , = C 3 H

7 であって、かつ R₂ =R₃ が OH、 OC₂ H₅ 、 ΝΗ₂ のいずれかまたは R ₂ R₃ =NHの化合物に有意な効果が認められた。

〔以下余白〕

第 1表

力ラゲニン結膜浮腫に対する効果

例数は 1 0 , 生理食塩液に対する有意差： * 1 ； pく 0. 0 5 ， * 2 ； p < 0. 0 1

〔実施例 1 7〕

ラット背部受動的アナフィラキシー反応に対する作用

方法：動物は静岡実験動物農業協同組合より購入したウイスタ一系雄性ラット（体重約 1 3 0 g) を使用した。ラット背部の毛をバリカンにより剃り落とし、ラット抗血清をラット背部皮内へ注射した。 3日後試験物質を尾静脈内より 30mg/kg を投与し（対照には生理食塩液）、 1分後抗原である生理食塩液に溶解した 1% 卵白アルブミンと 2%エバンスブルーの等量混合液を lml 静脈内投与し、受動的アナフィラキシー反応を惹起した。 30分後ラッ卜を屠殺し、ラット背部の色素量部位を採取し、 10mlのホルムアミドで色素を抽出し色素量を求めた。

結果：グルタチォン誘導体 9種について背部アナフィラキシー反応に対する作用についてみた（第 2表）。その結果、 n = 0、 R,が C₃ H₇ であって、かつ R₂ =R₃ が OH、 OC₂ H₅ 、 0 C , H₉、 NH₂ のいずれかの化合物並びに R,が Hであってかつ R₂ が OH (または NH₂ ) あるいはおよび R₃ =NH₂ ( または OH) 、 R₂ R₃ =NHの化合物に有意な効果が認められた。

〔以下余白〕

第 2表

ラッ卜背部受動的ァナフィラキシ一反応に対する作用

Mean土 S. E. 例数は 5 , 生理食塩液に対する有意差： * 1 ； ρ < 0. 0 5 .

〔実施例 1 8〕

ァセトアミノフニン肝障害に対する効果

方法：動物は静岡実験動物農業協同組合より購入した SD系雄性ラッ卜（体重約 180g) を使用した。試験物質を経口投与し（0.5 醒 ole/kg)l時間後にァセトァミノフエン 300mg/kgを腹腔内投与した。 24時間後にラット腹部大動脈より採血し、血清を得た。そして、 s— GOT、 GPTについて測定した。

結果：グルタチオン誘導体 7種についてァセトァミノフヱン肝障害に対する効果を試した（第 3表）。その結果、 n= Q、 R, が C₃ H₇ であって、かつ R₂ が OH、 OC₂ H₅ 、 OC₄ H₉ または OC₃ H₇ のいずれかである化合物並びに R,が Hであつてかつ R₂ = R₃ が NH₂ あるいは R₂ R₃ =NHの化合物に有意な効果が認められた。さらに n= l、 R,が C₃ Hv かつ R₂ =R₃ が C₄ H_flの化合物にも有意な効果が認められた。

〔以下余白〕

第 3毒

ァセトアミノフェン肝障害に対する効果

OO

値は Mean土 S. E. は 6 , ( ) 内は抑制率を示す,

生理食塩液に対する ^: * 1 ； D < 0. 0 1 .

〔製剂実施例 1〕内服錠

S— （ 1， 2—ジカルボブトキシェチル） G S—イソプロピル

100 mg

乳糖 80 mg

デンプン 17 mg

ステアリン酸マグネシゥム 3 mg

以上を 1錠分として常法により製造する。必要に応じて糖衣を付してもよい。

〔製剤実施例 2〕注射剤

S— （ 1， 2—ジカルボエトキンェチル） G S—イソプロピル

1.5g

塩化ナトリウム 0.6g

注射用蒸留水 100 ml

以上を混和し無菌濾過する。瀘液を無菌的に 2 mlずつガラスァンプルに充填し、溶閉じて注射剤とする。

〔製剤実施例 3〕点眼剤

S— ( 1， 2—ジカルボキシェチル） G S—イソプロピル

1.

ホウ酸 0.7

酢酸ナトリウム 0.2

塩化ナトリウム 0.5

P—ォキシ安息香酸メチル 0.02

クロロブタノ一ノレ 0.3

10(W/V) 水酸化ナトリウム液

滅菌精製水全量 100ml

H 6.5 〔製剤実施例 4〕軟膏

S— （1， 2—ジカルボエトキシェチル） G S—ェチル 20g 白色ヮセリン 250g

ステアリルアルコール 200g

プロピレングリコール 120g

ポリォキシェチレン硬化ヒマシ油 60 40g

モノステアリン酸グリセリン lOg

パラォキシ安息香酸メチル lg

パラォキシ安息香酸プロピル lg

精製水

1000 g

【産業上の利用可能性】

本発明の新規なグルタチオン誘導体は、組織吸収性に優れ、抗炎症作用、抗ァレルギ一剤作用または肝障害抑制作用を有しているので、それら各種疾患治療剤として有利に使用することができる O

Claims

請求の範囲

1 次の式

HOOC - CH - CH₂CH₂CONH_CH - CONH - CH₂ - COOR

NH₂ CH₂-S- ( CH₂ ) _n-CH-COR₂

^CH2一 ^C0R3

〔式中、 nは 0または 1、は水素またはアルキル基、 R ₂ 、 R ₃ は同一または異なって水酸基、低級アルコキシ基、アミノ基またはイミノ基を示す。但し、 nが 0であって R ₂ 、 R ₃ が同一または異なつて水酸基、低級アルコキシ基であるときは R ,はァルキル基を示す。〕で表される化合物またはその薬理学的に許容できる塩。

2 r一グルタミルンスティ二ルグリシンまたはそのエステルとマレイン酸、ィタコン酸またはその誘導体を反応させることを特徴とする請求の範囲第 1項記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩の製造法。

3 請求の範囲第 1項記載の化合物またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分として含有してなる抗炎症剤、抗アレルギー剤または肝障害抑制剤。