WO1991010419A1 - Hair tonic and dressing composition - Google Patents

Description

_ 明 細 窖

育毛、 整髮用組成物

技術分野

本発明は、 育毛、 整髮用組成物、 さ らに詳しく は、 一般式（1 ):

[式中、 Aは低級アルキレン基、 Rはシク ロアルキル基、 カルボス チリル骨格の 3位と 4位間の結合は 1重結合または 2重結合を示す] で示されるカルボスチリル誘導体またはその塩、 好ま しく は、 6 — [4 - ( 1 ー シク ロへキシルー 1 ， 2 , 3 , 4—テ ト ラ ゾール一 5 —ィ ル）ブトキシ]一 3 , 4—ジヒ ドロカルボスチリ ル（開発番号 0 P C— 1 3 0 1 3、 一般名シロスタゾ一ル、 商品名ブレタール）またはそ の塩を有効成分とする、 育毛促進剤、 毛髮用化粧料などの育毛、 整 髮用組成物に関する。

技術背景 上記一般式（ I )で示されるカルボスチリル誘導体およびその製法 は、 特公昭 6 3 - 2 0 2 3 5号公報に記載されており、 それらが血 小扳凝集抑制剤として有用であることも知られている。

—方、 育毛、 整髮などに用いる組成物のための有効成分に関する 研究も種々なされているが、 なお新しい活性成分の開発が望まれて いる。

発明の開示

本発明者らは、 かかる新しい育毛、 整髮用活性成分を開発すべく 種々研究を重ねるうちに、 前記一般式（1 )で示されるカルボスチリ ル誘導体、 なかんずく 、 6— [ 4 一（ 1 ー シク ロへキシルー 1 , 2 , 3， 4 —テ ト ラゾール— 5 —ィル）ブ トキシ]一 3 , 4 — ジヒ ドロカルボ スチリルまたはその塩がすぐれた育毛促進作用、 整髮効果を有し、 育毛、 整髮用活性成分として有用であることを見い出し、 本発明を 完成するに至った。 すなわち、 本発明は、 前記一般式（ 1 )で示され るカルボスチリル誘導体を有効成分とする、 抜毛予防、 発毛促進剤 および脱毛症♦ 白斑用剤、 さらに保湿、 つや出しなど整髮剤として 有用な育毛、 整髮用組成物を提供するものである。 . 前記一般式（ I )における低級アルキレン基と しては、 メチ レン、 エチレン、 ト リ メチ レン、 テ トラメチレン、 ベンタ メ チ レン、 へキ サメチレン、 2 —メチル— ト リメチレンなどの炭素数 ί ~ 6のアル キレン基が挙げられ、 と く にテトラメチレンが好ま しい。 シクロア ルキル基としては、 シクロブ口ピル、 シクロブチル、 シクロペンチ ル、 シクロへキシル、 シクロへプチル、 シクロォクチルなどの炭素 数 3〜 8のシクロアルキル基が挙げられ、 と く にシクロへキシルが 好ましい。

本発明の組成物を育毛促進剤と して用いる場合、 前記一般式（ 1 ) で示されるカルボスチリル 1導体またはその塩を一般的な医薬製剤 の形態に調製される。 そのような製剤は通常使用される充填剤、 增 量剤、 結合剤、 付湿剤、 崩壌剤、 表面活性剤、 滑沢剤などの希釈剤 あるいは賦形剤を用いて調製される。 この医薬製剤としては各種の 形態が治療目的に応じて選択でき、 その代表的なものとして錠剤、 丸剤、 散剤、 液剤、 懸阇剤、 乳剤、 頼粒剤、 カ プセル剤、 坐剤、 注 射剤（液剤、 懸阖剤等）など、 また液状塗布剤、 ロー シ ョ ン剤、 エア ゾール剤、 リニメ ン ト剤、 钦膏剤く パップ剤等の外用剤などが挙げ られる。 錠剤の形態に成形するに際しては、 担体としてこの分野で 従来公知のものを広く使用でき、 例えば乳糖、 白糖、 塩化ナ ト リ ゥ ム、 ブドウ糖、 尿素、 デンプン、 酸カルシウム、 力オリ ン 曰 s曰 セルロース、 ゲイ酸などの陚形剤、 水、 エタノール、 プロパノ ール. 単シロ ップ、 ブドウ糖液、 デンプン液、 ゼラチン溶液、 カルボキシ メチルセルロース、 セラ ミ ッ ク、 メチルセルロース、 リ ン酸力 リ ウ ム、 ポリ ビニルピロ リ ドンなどの結合剤、 乾燥デンプン、 アルギン 酸ナトリ ウム、 カ ンテン末、 ラ ミナラ ン末、 炭酸水素チ ト リ ウム、 炭酸カルシウム、 ポリォキシエチレンソルビタ ン脂肪酸エステル類、 ラウリル硫酸ナト リ ウム、 スチアリ ン酸モノ グリセリ ド、 デンプン、 乳糖などの崩壊剤、 白糖、 ステア リ ン、 カオバター、 水索添加油な どの崩壊抑制剤、 第四級アン乇ニゥム塩基、 ラウ リル硫酸ナ ト リ ウ ムなどの吸収促進剤、 グリセリ ン、 デンプンなどの保湿剤、 デンプ ン、 乳糖、 カオリ ン、 ベン トナイ ト、 コロイ ド状ゲイ酸などの吸着 剤、 精製タルク、 ステアリ ン酸塩、 ホウ酸末、 ポ リエチ レング コ ールなどの滑沢剤などが例示される。 さらに錠剤は必要に応じ通常 の剤皮を施した锭剤、 例えば糖衣錠、 ゼラチク被包錠、 腸溶被錠、 フィルムコーティ ング錠あるいは二重錠、 多餍錠とすることができ る。 丸剤の形態に成形するに際しては、 担体としてこの分野で従来 公知のものを広く使用でき、 例えば、 ブドウ糖、 乳糖、 デンプン、 カカオ脂、 硬化植物油、 カオリ ン、 タルクなどの陚形剤、 アラビア ゴム末、 トラガン ト末、 ゼラチン、 エタノ ールなどの結合剤、 ラ ミ ナラン、 カンテンなどの崩壊剤などが例示できる。 坐剤の形態に成 形するに際しては、 担体として従来公知のものも広く使 でき、 例 えばポリエチレングリ コール、 カカオ脂、 高級アルコール、 高級ァ ルコールのエステル類、 ゼラチン、 半合成グリ セライ ドなどを挙げ ることができる。 注射剤として調製される場合には、 液剤および懸 籣剤は殺菌され、 かっ血液と等張であるのが好ま し く、 これら液剤、 乳剤および懸蜀剤の形態に成形するのに際しては、 希釈剤としてこ の分野において慣用されているものをすベて使用でき、 例えば水、 エチルアルコール、 プロピレングリ コール、 エトキン化イソステア リルアルコール、 ポリオキシ化イソステアリルアルコール、 ポリオ キシェチレンソルピタン脂肪酸エステル類などを挙げることができ る。 なお、 この場合等張性の溶液を調製するに充分な量の食塩、 ブ ドウ糖あるいはグリセリ ンを該治療剤中に含有せしめてもよく、 ま た通常の溶解捕助剤、 緩街剤、 無痛化剤なども、 更に必要に応じて 着色剤、 保存剤、 香料、 風味剤、 甘味剤などや他の医薬品を該治療 剤中に含有せしめてもよい。

本発明の育毛促進剤中に含有されるべきカルボスチリル誘導体（ 1

)またはその塩^量はとくに限定されず広範囲に選択されるが、 通 常全組成物中 1 〜 7 0重量％、 好ましく は 5〜 5 0重量％である。 本発明の育毛促進剤の投与方法にはとく に制限はなく、 各種製剤 形態、 患者の年令、 性別その他の条件、 疾患の程度などに応じた方 法で投与きれ 。 例えば錠剤、 丸剤、 波剤、 懸阇剤、 乳剤、 顆粒剤 および力ブセル剤の場合には轾ロ投与される。 また注射剤の場合に は単独であるいはブドウ糖、 ァミ ノ酸などの通常の捕液と混合して 静脈内投与され、 さ らには必要に応じて単独で筋肉内、 皮内、 皮下 もしく は腹腔内投与される。 坐剤の場合には直腸内投与される。 本発明の育毛促進剤の投与量は用法、 患者の年令、 性別その他の '条件、 疾患の程度などにより適宜選択されるが、 通常カルボスチリ ル誘導体（ 1 )またはその塩の量の 1 日当り体重 i kg当り 0 . 6〜 5

0 とするのがよい、 また、 投与単位形態中に有効成分を 1 0〜 i 0 0 0 含有せしめるのがよい ό

本発明の育毛促進剤を外用剤形態で用いる場合は、 これを患部全 体に充分に行き亘る量で、 i 日に 1〜複数回、 該患部に散布、 塗布 等により邁用することができる。

本発明の組成物を整髮用と して用いる場合には、 一般に毛髮用化 粧料.の形態で用いる。

該化粧料は、 一般式（ 1 )のカルボスチリル诱導体またはその塩を 有効成分として含有させる以外は、 通常の化粧料と同様にして、 各 種の形態に調製される。 例えばシャ ンブー、 リ ンス、 ヘアリキッ ド、 セッ トローショ ン、 ヘア トニッ クなどの頭皮または毛髮に適用され る各種形態の毛髮用化粧料が挙げられる。 'これら各種形態への調製 は、 常法に従って行なうことができ、 その際、 例えば、 エタノ ール. イソプロ ピルアルコール、 ベンジルアルコールなどのアルコール類、 水等の公知の各種化粧料基剤、 および必要に応じて、 フローラルフ レーバー、 柑橘系フ レーバー、 シナモン系フ レーバーなどの各種の 香料、 di2— 一ト ロフエロール、 ブチルヒ ドロキシァ二ソール（B H A：)、 ク ロロブタ ノ ールなどの酸化防止剤、 モノ カ ブリ ル酸ェチ レングリ コール、 モノ カプリル酸プロ ピレングリ コール、 ジカ プリ ン酸プロ ピレングリ コール、 モノ カブリル酸グリセリ ン、 モノ カブ リ ン酸グリセリ ンなどの脂肪酸グリセライ ド類、 ポ リォキシェチレ ンソルビタ ンモノ ステアレー ト、 ポリオキシエチ レンソルビタ ン ト リステア レー トなどのポリォキシアルキレンソルビ夕 ン脂肪酸エス テル類等の界面活性剤、 メチルパラベン、 ェチルパラベン、 ブチル パラベンなどのアルキルパラベン類、 へキサク ロロ フ ヱノ ール、 ィ ソプロ ピルメチルフ ヱノ ールなどのフヱノ ール類等の防腐剤、 グリ セリ ン、 D—ソルビ トール、 ト リ ァセチンなどの保湿剤、 炭酸プロ ピレン、 プロビレングリ コールなどの溶解捕助剤のよ うな添加剤も 同様に配合される。

本発明の毛髮用化粧料における各種基剤、 添加剤の配合量は、 い ずれも、 特に制限はなく、 広い範囲から適宜選択される。 例えば、 化¾枓甚剤の ¾仝 は、 本発明の ¾髮用化桩枓全体に対して、 通常,

4 0〜 8 0 w/v^程度、 好ま しく は、 5 0〜 7 0 w/v%程度とする のがよい。 酸化防止剤は、 毛髮用化粧料全体に対して、 通常、 0 . 0 5 - 1 w/v%程度、 好ま しく は、 0 . 1 〜 0 . 5 w/v%程度とする のがよい。 保湿剤は、 毛髮用化粧料全体に対して、 通常、 0 . 1 〜 1 5 w/v%程度、 好ま しく は、 0 . 5 ~ 1 0 w v%程度とするのが よい。 溶解捕助剤は、 毛髮用化粧料全体に対して、 通常、 0 . 5 ~ 3 0 w_ v%程度、 好ましく ば、 1 . 0〜 2 5 wZv%程度とするのが よい。 界面活性剤は、 通常 0 . 5〜 1 0 w/v%程度、 好ま しく は、 し 0 ~ 5 . 0 w//v%程度とするのがよい。

本発明の化粧料中への一般式（ I )のカルボスチリル誘導体または その塩の配合量は、 得られる化粧料の形態や所望の効果等に応じて. 適当に選択できるが、 通常全組成物中に 0.0 0 0 1 ~3 0重量％ 程度、 好ましくは約 0 .0 0 0 1 ~ 1重量％程度の範囲となる量と されるのが適当である

発明を実施するための最良の形態

つぎに製剤例および薬理実験例を挙げて本発明の育毛、 整髪用組 成物もさ らに具体的に説明する

製剤例 1

6 - [4 - ( 1 —シク ロへキシルー 1 , 2 , 3 , 4 —

テ ト ラゾールー 5—ィル）ブトキシ]一 3 , 4—

ジヒ ドロカルボスチリル ί 5 0 g ァビセル（商品名，旭化成（株）製） 4 0 g コーンスターチ 3 0 g ステア リ ン酸マグネシゥム 2 g ヒ ドロキシブ口 ピルメチルセルロース 1 0 g ポリエチレングリ コール一 6 0 0 0 3 g ヒマシ油 4 0 g メ タ ノ ール 4 0 g 本発明の活性化合物、 アビセル、 コーンスターチおよびステア リ ン酸マグネシウムを混合研磨後、 糖衣 R 1 O mmのキネで打錠する 得られた錠剤をヒ ドロキシプロ ビルメ チルセルロース、 ポ リェチ レ ングリ コール一 6 0 0 0、 ヒマシ油およびメ タ ノ ールからなるフィ ルムコ一ティ ング剤で被覆を行いフィルムコーティ ング錠を製造す る

製剤例 2

6 - [ 4 - ( 1 ーシク ロへキシルー 1 , 2 , 3 , 4 —

テ トラ ゾールー 5 —ィル）ブ トキシ]— 3 , 4 —

ジヒ ドロカルボスチ リ ル 1 5 0 g クェン酸 1 . 0 g ラ ク トース 3 3 . 5 g リ ン酸ニカルシゥム 7 0 . 0 g プル口ニッ ク F— 6 8 3 0 . 0 g ラウ リル硫酸ナ ト リ ウム 1 5 . 0 g ポリ ビニルピ σ リ ドン 1 5 . 0 ポリエチレングリ コール

(カルボワッ クス 1 5 0 0 ) 4 . 5 g ポリエチレングリ コール

(カルボワッ クス 6 0 0 0 ) 4 5 . 0 g コーンスターチ 3 0 . 0 g 乾燥ラウリル硫酸ナ ト リ ウム 3 . 0 g 乾燥ステアリ ン酸マグネシウム 3 . 0 g エタノール JS量 本発明の活性化合物、 クェン酸、 ラク ト一ス、 リ ン酸二カルシゥ ム、 ブルロニッ ク F— 6 8およびラウリル硫酸ナ ト リ ゥムを混^す る

上記混合物を N o . 6 0スク リーンでふるい、 ポリ ビニルピロ U ド ン、 力ルボワ. '：/クス 1 5 0 0および 6 0 0 0を含むアルコール性溶 液で湿式粒状化する。 必要に応じてアルコールを添加して粉末をべ ス ト伏塊にする。 コーンスターチを添加し、 均一な粒子が形成さ れるまで混合を統ける。 No. 1 0スク リーンを通過させ、 ト レ―ィに 入れ i 0 0 °Cのオーブンで 1 2〜 1 4時間乾燥する。 乾燥粒子を No. i 6スク リ ーンでふるい、 乾燥ラウリル硫酸チ トリ ゥ厶および 乾燥ステアリ ン酸マグネシウムを加え混合し、 打锭機で新望の形状 に圧縮する。

上記め芯部をワニスで処理し、 タルクを散布し湿気の吸収を防止 する。 芯部の周囲に下塗り層を 覆する。 内服用のために充分な回 数のワニス被復を行う。 錠剤を完全に丸くかつ滑らかにするために さらに下塗層および平滑被覆が適用される。 所望の色合が得られる まで着色被覆を行う。 乾燥後、 被覆錠剤を磨いて均一な光沢の錠剤 にする。

製剤例 3

6— [4一（ 1 —シク口へキシルー 1 , 2 , 3 , 4—

テ トラゾール一 5—ィル）ブ トキジ]一 3 , 4—

ジヒ ドロカルボスチリル 5 g ポリエチレングリ コール (分子量： 4 0 0 0 ) 0 /3 g 塩化ナ ト リ ウム 0 .9 g ポリオキシエチ レンソルビタ ンモノォレエ一ト 0 .4 g メタ重亜硫酸ナ ト リ ウム 0 . 1 g メチルパラベン 0 . 1 8 g プ口 ピルパラベン 0 .0 2 g 注射用蒸留水 1 0 .0 ml 上記バラベン類、 メタ重亜硫酸ナ ト リ ゥムおよび塩化ナ ト リ ウム を撹拌しながら 8 0 で上記の約半量の蒸留水に溶解する。 得られ た溶波を 4 0 °Cまで冷却し、 本発明の活性化合物、 つぎにポリェチ レングリ，コールおよびポ リオキシエチ レンソルビタ ンモノォレエー トをその溶液中に溶解する。 次にその溶液に注射用蒸留水を加えて 最終の容量に調製し、 適当なフィルターペーパーを用いて滅菌.濾過 することにより滅菌して、 注射剤を調製する

製剤例 4

6 — [4 —（1 ーシク ロへキシルー 1 , 2 , 3 .4— テ トラゾ一ルー 5 —ィル）ブトキシ]一 3 .4—

ジヒ ドロカルボスチリル 0 .5 g エタノール 6 6 .0 g(7 5 ml) 炭酸プロピレン 1 0 .0 g グリ セリ ン 1 . o g 水

全量 1 0 0 ml 炭酸プロピレン、 エタノ ールおよびグリセリ ンを混合し、 それ {: 水を適量加えたのち、 本発明の活性化合物を加えて溶解する。 さら に水を加えで全量 1 0 0 mlとし、 トニックを |¾製する

製剤例 5

6 - [4 - ( 1 ーシクロへキシル一 1 , 2 , 3 , 4

テ トラゾール— 5 —ィル）ブトキシ]一 3 , 4—

ジヒ ドロカルボスチ リル 0 .5 g イ ソプロ ピルアルコ一ル 6 0 . 0 g(7 5 ml) ポリオキシエチレンソルビタ ン乇ノ ステア レー ト 2 .0 g 水 適量 水全量 1 0 0 ml イソプロ ビルアルコールおよびポリオキシエチ レンソルビタ ンモ ノ ステアレー トを混合し、 それに水を適量加えたのち、 本発明の活 性化合物を加えて溶解する。 さらに水を加えて全量 1 0 0 mlとし、 トニックを绸製する

製剤例 6

6 — [4 一（ 1 ー シク口へキシルー 1 , 2 , 3 , 4—

テ トラゾ一ルー 5 —ィル）ブトキン]一 3 .4 - ジヒ ドロカルボスチリル 0 .5 g ェタ ノ ール 5 9 . 1 g(7 δ ml) モノ カプリ ン酸グリ セリ ン 3 .0 g 適量 全量 1 0 0 ml エタノ ールおよびモノ カプリ ン酸グリセリ ンを混合し、 それに水 を適量加えたのち、 本発明の活性化合物を加えて溶解する。 さら 水を加えて全量 1 0 0 mlと し、 トニッ クを調製する。

薬理試续

久保らの方法（薬学雑誌 1 0 8 (1 0)P 9 7 1 - 9 7 8 ( ί 9 8 8 年）にしたがって、 6週齢の ddy系雄性マウスを用いて実験を行つた, マウスの背部に市販の脱毛ク リームを塗り、 8分後に 4 0。Cの湯を 含ませた脱脂綿も用いてふきとり、 4一 5 cm^s除毛した。 その翌日 に傷や残毛のないマウスを選択し、 剥毛マウスとして用いた。 実験 は 1群 1 5匹で構成した。

被検液および対照溶媒は、 マウスの剥毛部に 0.2 mlずつ 1 曰 1 回 1 8 日間、 笨で均一に塗布した。

育毛効果の判定は、 育毛スコア—を 2 日間隔で 1 8 日間判定後 W illcoxon Rank sum test を用いて有意差検定を行った。 なお、 育毛スコア一は、

0：肉眼的に全く毛の成長が認められない状態

1 ；正常の 2 5 %まで回復した状態

2：正常の 5 0 %まで回復した状態 3 ：正常の 7 5 %まで回復した状態

4 ：ほぼ正常な状態にまで回復した状態

と設定し、. 更に各スコア一を 3段階に細分割して各マウスの育毛ス コァーを求めた。

効力試験用サンブルは以下のものを用いた。

対照： 7 5 %ェ夕 ノ ール波

本発明製剤： 0 .2 % 6 — [4一（1 ー シクロへキシルー 1 , 2 , 3 , 4—テ トラゾールー 5 —ィル）ブ トキシ]一 3 , 4 — ジヒ ドロカルボ スチリルの 7 5 %エタノール溶液。

その桔果を第 1表に示す。

ι表

値は平均育毛スコア一土 S . E .

*P < 0.01. < 0.05; 対照群に対する有意差

Claims

請求の範囲

1 . —般式

H

[式中 Aは低級アルキレン基、 Rはシクロアルキル基、 カルボスチ リル骨格の 3位と 4位間の結合は 1童桔合または 2重結合を示す:) で示されるカルボスチリル誘導体またはその塩を有効成分とする育 毛、 整髮用組成物,

2. 有効成分が 6— [4 一（ 1 — シクロへキシル— 1 , 2 , 3 , 4— テ トラ ゾールー 5 —ィル）ブ トキシ]一 3 , ー ジヒ ドロカルボスチ リルまたはその塩である請求項 1 に記載の組成物,

3 . 育毛促進剤である請求項 1 または 2に記載の組成物 ,

4. 毛髮用化粧料の形態である請求項 1または 2に記載の組成物,

5. ヘア トニッ クの形態である請求項 4に記載の組成物,