WO1990013550A1 - 8α-ACYLAMINO-ERGOLINE, IHRE HERSTELLUNG UND VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL - Google Patents

8α-ACYLAMINO-ERGOLINE, IHRE HERSTELLUNG UND VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL Download PDF

Info

Publication number
WO1990013550A1
WO1990013550A1 PCT/DE1990/000339 DE9000339W WO9013550A1 WO 1990013550 A1 WO1990013550 A1 WO 1990013550A1 DE 9000339 W DE9000339 W DE 9000339W WO 9013550 A1 WO9013550 A1 WO 9013550A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
methyl
propyl
ergolinyl
alkyl
formula
Prior art date
Application number
PCT/DE1990/000339
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Gerhard Sauer
Thomas Brumby
Helmut Wachtel
Jonathan Turner
Peter Andreas LÖSCHMANN
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Priority to EP90906872A priority Critical patent/EP0427827B1/de
Priority to DE59010633T priority patent/DE59010633D1/de
Publication of WO1990013550A1 publication Critical patent/WO1990013550A1/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
    • C07D457/12—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the invention relates to 8 ⁇ -acylaminoergolines, their production and use as medicaments and intermediates for the production of 8 ⁇ -acylaminoergolines.
  • the 8 ⁇ -acylaminoergolide derivatives substituted in the 6-position with a longer-chain hydrocarbon radical according to the invention show a reduced apomorphine-antagonistic activity and increased dopamine-agomstic activity in comparison with the 6-methyl derivatives. At the same time, the metabolic stability of the compound is maintained or improved.
  • the invention relates to compounds of the formula I.
  • R 2 optionally substituted C 1-7 alkyl, C 2-7 alkenyl, CH 2 -OC 1-4 alkyl or CH 2 -SC 1-4 alkyl,
  • R 6 C 2-6 alkyl. C 3-6 alkenyl or C 3-5 cycloalkyl-C 1-2 alkyl and
  • R 8 is -CXR 3 or -SO 2 R 5 . wherein R 3 is hydrogen, optionally substituted C 1-6 alkyl,
  • R 5 is CH 3 or an amino group optionally mono- or disubstituted with C 1-4 alkyl
  • Alkyl is in each case to be understood as a straight-chain or branched alkyl radical, such as, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec. Butyl, tert. Butyl, pentyl, hexyl, heptyl, 2,2, dimethyl-propyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, 1-ethylbutyl, isopentyl, isoheptyl, 1-methyl-ethyl-propyl.
  • the alkyl radical R 2 can in particular be substituted in the 1-position with a hydroxyl, C 1-4 alkoxy or C 2-5 acyloxy group corresponding to the formula -C (OR ') R''R'', wherein R "and R""each hydrogen or alkyl radicals with max. 6 mean hydrocarbon atoms and R 'in particular
  • Aliphatic carboxylic acids such as acetic acid, propionic acid, butyric acid, caproic acid and trimethyl acetic acid are suitable as acyl groups.
  • R 2 or R 6 are an alkenyl radical, this preferably contains only one double bond, it being possible for the double bond in the R 6 radical not to be adjacent to the nitrogen atom.
  • Suitable alkenyl radicals are, for example: vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-methyl-2-proper ⁇ yl, 1-butenyl, methallyl, allyl.
  • R 6 is a cycloalkyl-alkyl group, cyclopropylmethyl, cyclopropylethyl, cyclobutylethyl, cyclopentylmethyl, cyclopentylethyl is meant, for example.
  • the alkyl radical R 3 can be mono- or disubstituted with hydroxy,
  • R 9 and R 10 form together with the nitrogen atom a saturated or unsaturated heterocycle which can be interrupted by one or two further heteroatoms, this can be replaced by oxygen, sulfur or an NH group which is optionally substituted by C 1-4 alkyl or phenyl or be interrupted by two nitrogen atoms. For example, come
  • R 6 is C 2-4 alkyl, C 3-4 alkene or
  • the compounds of the formula I can occur as E or Z isomers or, if a chiral center is present in the radical R 2 , as diastereomers and as mixtures thereof.
  • the isomers and mixtures of isomers are also encompassed by the present invention.
  • the physiologically compatible acid addition salts are derived from the known inorganic and organic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, hydrobromic acid, citric acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid and others.
  • the compounds of the formula I and their acid addition salts have, in particular, central dopaminergic activity and can therefore be used as medicaments.
  • the dopamine agonistic effect was determined using the method according to Horowski, R. and Wachtel, H. Eur. J. Pharmaz. col. 36: 373-383, 1976: One hour after ip pretreatment with test substance or vehicle, the presence of behavioral stereotypes (chewing, leakage or gnawing movements) was determined in rats for 2 min (60.-62. Min pi). Animals that chewed, leaked, or gnawed during the 2 minute interval were considered stereotyped.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment of dopamine deficiency states in living beings and in particular of Parkinson's disease.
  • the compounds according to the invention are brought into the form of a pharmaceutical preparation which, in addition to the active ingredient for enteral or parenteral administration, has suitable pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier materials, such as water, gelatin, gum arabic, milk sugar, starch, Contains magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols etc.
  • suitable pharmaceutical, organic or inorganic inert carrier materials such as water, gelatin, gum arabic, milk sugar, starch, Contains magnesium stearate, talc, vegetable oils, polyalkylene glycols etc.
  • the pharmaceutical preparations can be in solid form, for example as tablets, dragées, suppositories, capsules or in liquid form, for example as solutions, suspensions or emulsions. If necessary, they also contain auxiliary substances such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffers.
  • the compounds according to the invention are introduced in a dose of 0.001 to 10 mg of active substance into a physiologically acceptable carrier.
  • the compounds according to the invention are used in a dose of 0.00001 to 0.1 mg / kg / day, preferably 0.001 to
  • the compounds of the formula I according to the invention can be prepared by methods known per se.
  • R 2 and R 6 have the above meaning, acylated with an acid or its functional derivative, b) a compound of the formula II and a compound of the formula III
  • acylation of the compounds of the formula I by process a) can be carried out in a conventional manner.
  • the free acid R 8 OH or its reactive derivatives such as halides or anhydrides can be reacted with the amine of the formula II in the presence of a base in a suitable inert solvent at from room temperature to the boiling point of the mixed solution.
  • Suitable solvents are ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, chlorinated hydrocarbons such as dichloromethane or aprotic solvents such as DMF. If an anhydride is used for acylation, excess anhydride can also be used as the solvent.
  • the formylation is advantageously carried out using a mixed anhydride of acetic acid and formic acid.
  • Suitable bases are, for example, methylamine, Hunig bases or 2,6-lutidine or the acylation is carried out in pyridine as solvent.
  • the urea and thiourea derivatives can be prepared, for example, via reactive imidazolides which are obtained from N, N-carbonyldiimidazole or N, N-thiocarbonyldiimidazole and primary and secondary amines R 9 R 10 NH. Also by reaction with carbamoyl chlorides R 9 R 10 NCO-Cl
  • amines to isocyanates or isothiocyanates according to process b) can be carried out by the method described in EP-82 808, for example in an inert solvent such as hydrocarbons, chlorinated hydrocarbons, ethers or esters, for example in hexane, toluene, dichloromethane, diethyl ether, Ethyl acetate and others the reaction is carried out at room temperature or elevated temperature.
  • an inert solvent such as hydrocarbons, chlorinated hydrocarbons, ethers or esters
  • the substituents can be introduced in the 6 or 2 position before or after the acylation in the 8 position.
  • the 6-position substitution according to method c) can be carried out, for example, according to A. Cerny et al. Coll. Czech. Chem. Comm. 49, 2828 (1984) or according to the process described in EP-21 206, by reacting the 6H compound of the formula IV with the corresponding R 6 halides (bromides, chlorides, iodides).
  • the reaction is expediently carried out in an inert solvent such as dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, acetonitrile or nitromethane in the presence of bases such as alkali metal hydroxides or carbonates.
  • the introduction of the substituent R 2 can, for example, according to the
  • Substituent R 2 are introduced.
  • the nucleophilic exchange takes place, if appropriate, after quaternization of the Mannich base in a polar, protic or aprotic solvent such as alcohols, ethers or chlorinated hydrocarbons at room temperature or elevated temperature, alcoholates or thiolates being able to be used as nucleophilic anions, which, if desired, can subsequently be converted into the CH -OH group can be.
  • a polar, protic or aprotic solvent such as alcohols, ethers or chlorinated hydrocarbons at room temperature or elevated temperature, alcoholates or thiolates being able to be used as nucleophilic anions, which, if desired, can subsequently be converted into the CH -OH group can be.
  • the Ouartar salt of formula V can be reduced in polar solvents such as alcohols with sodium borohydride.
  • the oxidation to a 2-CHO compound can be carried out analogously to that in RA Jones et al. Synthetic Communications 16, 1799 (1986) described methods with manganese dioxide or tert. Butyl hypochlorite in inert solvents at room temperature.
  • the conversion of the 2-formyl compounds to compounds of the formula I in which R 2 denotes an alkenyl radical can be carried out in one
  • Wittig reactions take place, such as, for example, with alkyl triphenylphosphonium halo in polar solvents such as cyclic and acyclic ethers, chlorinated hydrocarbons, dimethylformamide or dimethyl sulfoxide at temperatures from -50 ° C. to the boiling point of the reaction mixture, strong bases such as alkali metal alcoholates being used to produce the ylene , Lithiumorganyl, etc. are added.
  • Substituents R 2 which are hydroxylated in the 1-position can be prepared, for example, by reaction of the aldehydes and ketones with Grignard compounds or lithium organyls.
  • the Grignardation can be carried out with the usual Grignard reagents such as alkyl magnesium halogens in an aprotic solvent such as cyclic and acyclic ethers at low temperatures (-70 ° C to 0 ° C).
  • the reaction with alkyl lithium takes place under analogous conditions.
  • the acetylation of a hydroxyl group can be carried out by the customary methods, for example by reaction with acid anhydrides or acid chlorides. If the substituent R 2 contains a hydroxyl group, this can be reduced to the corresponding 2-alkyl derivative, for example by reaction with Na BH 4 in glacial acetic acid, or oxidized with manganese dioxide to the ketone or dehydrated with the introduction of a double bond.
  • Substituent R 2 is a double bond, this can be catalytically reduced, for example.
  • the introduction of the substituent R 2 -C (OH) R “" R “” can be carried out as described above by reacting the ketone with Grignard compounds or lithium organylene.
  • reaction conditions mentioned under process variant b) are suitable for the reaction.
  • Alcohols, primary and secondary amines and mercaptans of the formula HR 3 can be used as nucleophiles, where R 3
  • SC 1-6 alkyl -O- (CH 2 ) n -N (CH 3 ) 2 or NR 9 R 10 .
  • the optionally subsequent stereoselective hydrogenation of the 2,3-double bond can be carried out, for example, by the processes described in EP-A-286 575 in the presence of an acid with organylsilanes or with hydrogen / noble metal catalysts.
  • the conversion of the amides and urea derivatives into the thioamides and thiourea derivatives can be carried out, for example, by the process described in EP-A-217 730 by reaction with phosphorus oxychloride and a thiolating agent or with Lawesson's reagent according to Fieser and Fieser Reagents for Org. Synth. IX, 49 take place.
  • the compounds of formula I are isolated either as free bases or in the form of their physiologically tolerable acid addition salts. To form salts, a compound of the formula I is dissolved, for example, in a little methanol or methylene chloride and a concentrated solution of the desired acid is added.
  • the isomer mixtures can be separated into the diastereomers or E / Z isomers by conventional methods such as, for example, crystallization, chromatography or salt formation.
  • the invention also includes compounds of the formula II
  • 6-n-Propyl-2-v ⁇ nyl-8 ⁇ -ergol ⁇ ncarbonsauremethylester (10 mmol) in 50 ml of tetrahydrofuran at - 30 ° C, stirred for 30 minutes at this temperature and then acidified with 10% hydrochloric acid. After warming to room temperature, saturated bicaxbonate solution is added, the mixture is shaken with dichloromethane and the organic phase is separated off, dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel with dichloromethane / methanol. Yield of 6-n-propyl-2-vinyl-8 ⁇ -ergoline carboxylic acid methyl ester 2.0 g (60% of theory).
  • the 8 ⁇ -ester is converted into the corresponding hydrazine with hydrazine hydrate / hydrazine hydrochloride in propanol, nitrosated with sodium nitrite in hydrochloric acid solution to give 8 ⁇ -ergoline carboxylic acid reagent and the azide is rearranged at 80 ° C. After cooling, working up as described above and the residue crystallized, yield 1.33 g (45% of theory) 6-n-propyl-2-v ⁇ nyl-8 ⁇ -ergol ⁇ nylamine.
  • 2,3 ⁇ -dihydro-8 ⁇ -ergol ⁇ nylamines can be prepared from the corresponding ergolinyl ureas.
  • N- (9,10-didehydro-2,3-dihydro-2-methyl-6-n-propyl-8 ⁇ -ergol ⁇ nyl) acetoxyacetamide is obtained by oxidation with tert-butyl hypochlorite N- (9.10 -Didehydro-2-methyl-6-n-propyl-8 ⁇ -ergolinyl) -acetoxyacetamide. Yield 63%.
  • N- (9,10-didehydro-2,3 ⁇ -dihydro-2-methyl-6-npropyl-8 ⁇ -ergolinyl) -2-methyl-propionamide is obtained by oxidation with tert-butyl hypochlorite N- (9 , 10-Didehydro-2-methyl-6-n-propyl-8 ⁇ -ergol ⁇ nyl) -2-methyl-propionamide, yield 72%.
  • N- (2-methyl-6-n-propyl-8 ⁇ -ergolinyl) -2-methyl-thiopropionic acid amide 353 mg of N- (methyl-6-n-propyl-8 ⁇ -ergolinyl) -2-methylpropionamide (1 mmol) are suspended in 20 ml of toluene, 404 mg of 2,4-bis- (4-dimethoxyphenyl-1, 2,3,4-dithiadiphosphetane-2,4-disulfide (2 mmol) (Lawesson's reagent) and heated for 3 hours at 100 ° C.
  • Example 18 If sodium methane thiolate is used as the nucleophile analogously to Example 16, the title compound is obtained in dichloromethane in a yield of 37%.
  • Example 18 If sodium methane thiolate is used as the nucleophile analogously to Example 16, the title compound is obtained in dichloromethane in a yield of 37%.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Verbindungen der Formel (I), worin R?2, R6 und R8¿ die in der Beschreibung genannte Bedeutung haben, sowie deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel werden beschrieben.

Description

8α-Acylamιno-Ergoline, ihre Herstellung
und Verwendung als Arzneimittel
Die Erfindung betrifft 8α-Acylamιnoergolιne, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel und Zwischenverbindungen zur Herstellung von 8α-Acylaminoergolinen.
In der DOS 35 00 251 werden 8α-Acylamιno-Ergolιne beschrieben, die prolactinsekretionshemmende Wirkung zeigen und, falls in 6-Stellung langerkettige Alkylreste vorhanden sind, insbesondere die Sekretion des luteinisierenden Hormons hemmen. 8α-Dιethylharnstoff- und thioharnstoff-Ergolinderivate, die in 6-Stellung einen längerkettigen Kohlenwasserstoffrest besitzen, werden in der EP-A-351 352 beschrieben.
Die erfindungsgemäß in 6-Stellung mit einem längerkettigen Kohlenwasserstoffrest substituierten 8α-Acylamιnoergolιnderivate zeigen im Vergleich mit den 6-Methyl-Derivaten eine verminderte Apomorphin-antagonistische Aktivität und gesteigerte Dopamin-agomstische Aktivität. Gleichzeitig bleibt die metabolische Stabilität der Verbindung erhalten bzw. wird verbessert.
Die Erfindung betrifft Verbindungen der Formel I
Figure imgf000003_0001
worin
C...C jeweils eine Einfach- oder Doppelbindung,
R2 gegebenenfalls substituiertes C1-7-Alkyl, C2-7-Alkenyl, CH2-O-C1-4Alkyl oder CH2-S-C1-4-Alkyl,
R6 C2-6-Alkyl. C3-6-Alkenyl oder C3-5-Cycloalkyl-C1-2-alkyl und
R8 -CXR3 oder -SO2R5 ist. worin R3 Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C1-6-Alkyl,
S-C1-6-Alkyl. -O-(CH2)n -N(CH3)2 oder NR9R10 ist, X Sauerstoff oder
Schwefel ist und R5 CH3 oder eine gegebenenfalls mit C1-4-Alkyl mono- oder disubstituierte Aminogruppe bedeutet, worin R9 und R10 jeweils Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C3-4-Alkenyl, -(CH2)nN(CH3)2, CH2CF3 oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5-6 gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus bilden, der durch ein bis zwei weitere Heteroatome unterbrochen sein kann und n = 1,2,3 oder 4 ist sowie deren Säureadditionssalze, wobei C2...C3 eine Einfachbindung ist, falls R2 Methyl und R8 CO- -C1-6Alkyl ist und R8 nicht CXN (C2H5)2 bedeutet.
Unter Alkyl ist jeweils ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest zu verstehen wie beispielsweise Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek. Butyl, tert. Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, 2,2,Dιmethyl- propyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 1 -Ethylbutyl, Isopentyl, Isoheptyl, 1 -Methyl-lethyl-propyl.
Der Alkylrest R2 kann insbesondere in 1-Stellung substituiert sein mit einer Hydroxy-, C1-4-Alkoxy- oder C2-5-Acyloxy-Gruppe entsprechend der Formel -C(OR')R ' ' R ' ' ', worin R'' und R''' jeweils Wasserstoff oder Alkylreste mit max. 6 Kohlenwasserstoffatomen bedeuten und R' insbesondere
Wasserstoff oder Acetyl ist oder eine S-C1-4 -Alkyl-Gruppe.
Als Acylgruppen sind aliphatische Carbonsäuren geeignet wie beispielsweise Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Capronsäure und Trimethylessigsäure. Bedeuten R2 oder R6 einen Alkenylrest, so enthalt dieser bevorzugt nur eine Doppelbindung, wobei die Doppelbindung im Rest R6 nicht benachbart vom Stickstoffatom stehen kann. Als Alkenylreste sind beispielsweise geeignet: Vinyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Methyl-2-properιyl, 1-Butenyl, Methallyl, Allyl.
Bedeutet R6 eine Cycloalkyl-alkyl-Gruppe, so ist beispielsweise Cycloprop- ylmethyl, Cyclopropylethyl, Cyclobutylethyl, Cyclopentylmethyl, Cyclopentylethyl gemeint. Der Alkylrest R3 kann ein- oder zweifach substituiert sein mit Hydroxy-,
C1-4-Alkoxy-, Acetyloxy- oder Dimethylarninogruppen, wobei Alkylgruppen mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen und einem Substituenten bevorzugt sind. Bilden R 9 und R10 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gesattigten oder ungesättigten Heterocyclus, der durch ein bis zwei weitere Heteroatome unterbrochen sein kann, so kann dieser durch Sauerstoff, Schwefel oder eine gegebenenfalls mit C1-4 Alkyl oder Phenyl substituierte NH-Gruppe oder durch 2-Stιckstoffatome unterbrochen sein. Beispielsweise kommen
Morpholin, Thiomorpholin, Piperidin, Imidazolidin, Piperazin, Pyrrolidin, Pyrazolidin, Imidazol, Triazol u.a. in Betracht. Als bevorzugte Ausfuhrungsformen für R6 ist C2-4-Alkyl, C3-4-Alkenvl oder
Cy cloalkylalkyl mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen zu betrachten und für R2
C1- 4-Alkyle und C2- 4-Alkenyle.
Die Verbindungen der Formel I können als E- oder Z-Isomere oder, falls ein chirales Zentrum im Rest R2 vorhanden ist, als Diastereomere und als Gemische derselben auftreten. Die Isomeren und Isomerengemische sind von der vorliegenden Erfindung auch umfaßt. Die ph ys iologi s ch vertra glichen Sa ureaddition s s alze leiten sich von den bekannten anorganischen und organischen Sauren ab wie zum Beispiel Salzsaure, Schwefelsaure, Bromwasserstoffsaure, Zitronensaure, Maleinsäure, Fumarsaure, Weinsaure u.a..
Die Verbindungen der Formel I sowie ihre Saureadditionssalze weisen insbesondere zentral dopaminerge Wirksamkeit auf und sind daher als Arzneimittel verwendbar. Die dopaminagonistische Wirkung wurde mit Hilfe der Methode nach Horowski, R. und Wachtel, H. Eur. J. Pharmaz. col. 36: 373-383, 1976 bestimmt: Eine Stunde nach i. p. -Vorbehandlung mit Prüfsubstanz bzw. Vehikel wurde an Ratten das Vorhandensein von Verhaltensstereotypien (Kau-, Leck- oder Nagebewegungen) während 2 min (60.-62. min p.i.) ermittelt. Tiere, die während des 2 Minutenintervalls Kau-, Leck- oder Nagebewegungen zeigten, wurden als stereotyp betrachtet.
Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 dargelegt:
Figure imgf000006_0001
A = N- (2-Methyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-dιthιocarbamidsäuremethylester
B = N-(2-Methyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-thioformamid
Da sie sich insbesondere durch dopaminagomstische Wirkung auszeichnen, ohne daß α-adrenerge Effekte sich bemerkbar machen, eignen sich die erfindungsgemaßen Verbindungen zur Behandlung von Dopaminmangelzustanden in Lebewesen und insbesondere von Morbus Parkinson.
Zur Verwendung der erfindungsgemaßen Verbindungen als Arzneimittel werden diese in die Form eines pharmazeutischen Präparats gebracht, das neben dem Wirkstoff für die enterale oder parenterale Applikation geeignete pharmazeutische, organische oder anorganische inerte Tragermaterialien, wie zum Beispiel Wasser, Gelatine, Gummi arabicum, Milchzucker, Starke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche Ole, Polyalkylenglykole usw. enthalt. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln oder in flussiger Form, zum Beispiel als Losungen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Gegebenenfalls enthalten sie darüber hinaus Hilfsstoffe wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel oder Emulgatoren, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer.
Die erfindungsgemaßen Verbindungen werden in einer Dosis von 0,001 bis 10 mg aktiver Substanz in einen physiologisch vertraglichen Trager eingebracht. Die Anwendung der erfindungsgemaßen Verbindungen erfolgt in einer Dosis von 0,00001 bis 0,1 mg/kg/Tag, vorzugsweise 0,001 bis
0,1 mg/kg/Tag analog dem bekannten Mittel Bromcryptin.
Die Herstellung der erfindungsgemaßen Verbindungen der Formel I kann nach an sich bekannten Methoden durchgeführt werden.
Beispielsweise gelangt man zu Verbindungen der Formel I gemäß Anspruch 1, indem man
a) eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000008_0001
worin R2 und R6die obige Bedeutung haben, mit einer Säure oder deren funktionellern Derivat acyliert, b) eine Verbindung der Formel II und eine Verbindung der Formel III
-N=C=X III worin R9 und X die obige Bedeutung haben, R9jedoch nicht Wasserstoff sein kann, addiert zu einer Verbindung mit R8 in der Bedeutung von -CX-NHR9 c) eine Verbindung der Formel IV
Figure imgf000008_0002
worin R2 und R8 die obige Bedeutung haben, alkyliert oder alkenyliert d ) eine Verbindung der Formel V
Figure imgf000009_0001
worin R6 und R8 die obige Bedeutung haben in 2-Stellung substituiert e) eine Verbindung der Formel VI
Figure imgf000009_0002
worin R2 und R6 die oben genannte Bedeutung haben mit einem Nukleophil umsetzt zu Verbindungen der Formel I mit R3 = -S-C1-6-Alkyl -O-(CH2)n-
N(CH3)2 oder NR9R10, worin R9, R10 und n die oben genannte Bedeutung haben und gewünschtenfalls anschließend eine C...CEinfachbindung oxidiert oder eine C...C-Doppelbindung reduziert oder eine Carbonylgruppe thioliert oder die Saureadditionssalze bildet. Die Acylierung der Verbindungen der Formel I nach dem Verfahren a) kann in üblicher Weise vorgenommen werden. So kann man die freie Säure R8 OH oder deren reaktive Derivate wie Halogenide oder Anhydride gegebenenfalls in Gegenwart einer Base in einem geeigneten inerten Lösungsmittel bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zur Siedetemperatur des Lösungsgemisches mit dem Amin der Formel II umsetzen. Als Lösungsmittel sind Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Dichlαrmethan oder aprotische Lösungsmittel wie DMF geeignet. Bei Verwendung eines Anhydrids zur Acylierung kann auch überschüssiges Anhydrid als Lösungsmittel eingesetzt werden. Die Formylierung wird zweckmäßigerweise mit einem gemischten Anhydrid von Essigsäure und Ameisensäure durchgeführt. Als Basen sind beispielsweise Tnethylamin, Hünig-Basen oder 2,6-Lutidin geeignet oder man führt die Acylierung in Pyridin als Lösungsmittel durch. Die Herstellung der Harnstoff- und Thioharnstoffderivate kann beispielsweise über reaktive Imidazolide, die aus N, N-Carbonyldiimidazol bzw. N, N-Thiocarbonyldiimidazol und primären und sekundären Aminen R9 R10 NH erhalten werden, erfolgen. Auch durch Umsetzung mit Carbamoylchloriden R9R10NCO-Cl können
Harnstoffderivate dargestellt werden.
Die Addition von Aminen an Isocyanate oder Isothiocyanate nach Verfahren b) kann nach der in EP-82 808 beschriebenen Methode erfolgen, indem man beispielsweise in einem inerten Lösungsmittel wie Kohlenwasserstoffen, chlorierten Kohlenwasserstoffen, Ethern oder Estern beispielsweise in Hexan, Toluol, Dichlormethan, Diethylether, Essigsaureethylester u.a. bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur die Umsetzung vornimmt.
Die Einführung der Substituenten in 6- oder in 2-Stellung kann vor oder nach der Acylierung in 8-Stellung erfolgen.
Die Substitution in 6-Stellung nach dem Verfahren c) kann beispielsweise nach A. Cerny et al. Coll. Czech. Chem. Comm. 49 , 2828 (1984) oder nach dem in der EP-21 206 beschriebenen Verfahren durchgeführt werden, indem man die 6H-Verbιndung der Formel IV mit den entsprechenden R6 -Halogeniden (Bromiden, Chloriden, Iodiden) umsetzt. Zweckmäßigerweise erfolgt die Reaktion in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Acetonitril oder Nitromethan in Gegenwart von Basen wie Alkalihydroxiden oder -carbonaten. Die Einfuhrung des Substituenten R2 kann beispielsweise nach den in der
EP-A-351 352 beschriebenen Verfahren erfolgen. Hierbei kann die Mannichbase der Formel V oder deren Ouartarsalz nucleophil substituiert werden oder über das 2-Aldehyd-Derιvat als Zwischenverbindung der gewünschte
Substituent R2 eingeführt werden. Der nucleophile Austausch erfolgt gegebenenfalls nach Quartärmsierung der Mannichbase in einem polaren, protischen oder aprotischen Losungsmittel wie Alkoholen, Ethern oder chlorierten Kohlenwasserstoffen bei Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur, wobei als nucleophile Anionen Alkoholate oder Thiolate eingesetzt werden können, die gewunschtenfalls anschließend in die CH -OHGruppe überfuhrt werden können. Zur Herstellung des 2-Methyl-Derivates kann das Ouartarsalz der Formel V in polaren Losungsmitteln wie Alkoholen mit Natriumborhydrid reduziert werden.
Die Oxidation zu einer 2-CHO-Verbιndung kann analog dem in R.A. Jones et al. Synthetic Communications 16, 1799 (1986) beschriebenen Verfahren mit Braunstein oder tert. Butylhypochlorit in inerten Lösungsmitteln bei Raumtemperatur erfolgen. Die Umwandlung der 2-Formyl-Verbιndungen zu Verbin- düngen der Formel I, worin R2 einen Alkenylrest bedeutet, kann in einer
Wittigreaktion erfolgen, wie beispielsweise mit Alkyl-triphenylphosphonlum-halogemd in polaren Lösungsmitteln wie cyclischen und acyclischen Ethern, chlorierten Kohlenwasserstoffen, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid bei Temperaturen von -50 °C bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches vorgenommen werden, wobei zur Erzeugung des Ylens starke Basen wie Alkalialkoholate, Lithiumorganyl u.a. zugesetzt werden. Die Darstellung von in 1-Stellung hydroxylierten Substituenten R2 kann beispielsweise durch Reaktion der Aldehyde und Ketone mit Grignard-Verbindungen oder Lithium-Organylen erfolgen. Die Grignardierung kann mit den üblichen Grignard-Reagenzen wie Alkylmagnesiumhalogemden in einem aprotischen Losungsmittel wie cyclischen und acyclischen Ethern bei tiefen Temperaturen (-70 °C bis 0 °C) erfolgen. Die Umsetzung mit Alkyl-Lithium erfolgt unter analogen Bedingungen. Die Acetylierung einer Hydroxylgruppe kann nach den üblichen Methoden erfolgen wie beispielsweise durch Umsetzung mit Säureanhydriden oder Säurechloriden. Enthält der Substituent R2 eine Hydroxylgruppe, so kann diese beispielsweise durch Umsetzung mit Na BH4 in Eisessig zum entsprechenden 2-Alkyl- derivat reduziert werden oder mit Braunstein oxidiert zum Keton oder dehydratisiert werden unter Einführung einer Doppelbindung. Enthält der
Substituent R2 eine Doppelbindung, so kann diese beispielsweise katalytisch reduziert werden. Die Einführung des Substituenten R2 -C(OH)R' 'R' ' ' vann wie oben beschrieben durch Reaktion des Ketons mit Grignard-Verbin- dungen oder Lithium-Organylen erfolgen.
Werden die Verbindungen der Formel I nach Verfahren e) dargestellt, so sind für die Umsetzung die unter Verfahrensvariante b) genannten Rektionsbedingungen geeignet. Als Nukleophile können Alkohole, primäre und sekundäre Amine und Merkaptane der Formel H-R3 eingesetzt werden, wobei R3
-S-C 1-6-Alkyl, -O-(CH2)n-N(CH3)2 oder NR9R10 bedeutet.
Die fakultativ nachfolgende stereoselektive Hydrierung der 2,3-Doppelbm- dung kann beispielsweise nach den in der EP-A-286 575 beschriebenen Verfahren in Gegenwart einer Säure mit Organylsilanen oder mit Wasserstoff/ Edelmetallkatalysatoren erfolgen.
Soll fakultativ die Einführung der C2-C3-Doppelbindung vorgenommen werden, so kann dies beispielsweise nach den im EP-A-190534 beschriebenen Verfahren mit tert. Butylfiypochlorit oder mit MnO2 nach EP-A-118849 vorgegangen werden.
Die Überführung der Amide und Harnstoffderivate in die Thioamide und Thioharnstoffderivate kann beispielsweise nach dem in der EP-A-217 730 beschriebenen Verfahren durch Umsetzung mit Phosphoroxychlorid und einem Thiolierungsmittel oder mit Lawesson-Reagenz nach Fieser and Fieser Reagents for Org. Synth. IX, 49 erfolgen. Die Verbindungen der Formel I werden entweder als freie Basen oder in Form ihrer physiologisch verträglichen Saureadditionssalze isoliert. Zur Bildung von Salzen wird eine Verbindung der Formel I beispielsweise in wenig Methanol oder Methylenchlorid gelöst und mit einer konzentrierten Lösung der gewünschten Säure versetzt.
Die Isomerengemische können nach den üblichen Methoden wie beispielsweise Kristallisation, Chromatographie oder Salzbildung in die Diastereomeren bzw. E/Z-Isomeren aufgetrennt werden.
Die Erfindung umfaßt auch Verbindungen der Formel II
Figure imgf000013_0001
worin R2 und R6 die obige Bedeutung haben und Verbindungen der Formel VI
Figure imgf000013_0002
worin R2 und R6 die obige Bedeutung haben, Diese Verbindungen sind wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung pharmakologisch wirksamer Verbindungen. Die Umwandlung der Zwischenprodukte in die Wirksubstanzen erfolgt nach den oben beschriebenen Verfahren.
Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder analog zu bekannten Verbindungen oder hier beschriebenen Verfahren herstellbar.
Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren erläutern.
Ausgangsverbindungen
Da r s tellung von 2,6-dιsubstιtuιerten 8α-Amino-ergolιnen
1.) Man bereitet sich eine Losung von 25 mmol Lithiumdusopropylamid in 50 ml Tetrahydrofuran und gibt die Lösung von 3,38 g
6-n-Propyl-2-vιnyl-8β-ergolιncarbonsauremethylester (10 mmol) in 50 ml Tetrahydrofuran bei - 30 °C zu, rührt 30 Minuten bei dieser Temperatur und säuert dann mit 10%iger Salzsäure an. Nach dem Erwarmen auf Raumtemperatur wird mit gesättigter Bicaxbonatlσsung versetzt, mit Dichlormethan ausgeschüttelt und die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Ruckstand wird an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol chromatographiert, Ausbeute an 6-n-Propyl-2-vinyl-8α-ergolincarbonsauremethylester 2,0 g (60 % der Theorie).
Ohne Kristallisation wird der 8α-Ester mit Hydrazinhydrat/Hydrazinhydrochlorid in Propanol in das entsprechende Hydrazin überfuhrt, mit Natriumnitrit in salzsaurer Losung zum 8α-Ergolιncarbonsaureazιd nitrosiert und das Azid bei 80 °C umgelagert. Nach Abkühlen wird wie oben beschrieben aufgearbeitet und der Ruckstand kristallisiert, Ausbeute 1, 33 g (45 % der Theorie) 6-n-Propyl-2-vιnyl-8α-ergolιnylamin.
Analog können weitere substituierte Ergolinylamine dargestellt werden.
2.) 4,35 g 1,1-Dιethyl-3-(2-methyl-6-n-propyl-8α-ergolιnyl)-harnstoff (11 mmol) werden in 1N HCl suspendiert und 16 Stunden auf 120 °C erhitzt. Die Losung laßt man abkühlen, macht vorsichtig mit Ammoniaklösung alkalisch und extrahiert mit Dichlormethan. Der Ruckstand wird aus Dichlormethan/Methanol/Dusopropylether kristallisiert, Ausbeute 2,69 g (83 % der Theorie) 2-Methyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl- amin, [α]D = -82 °
(0,5 % in Chloroform) Analog werden aus den entsprechenden Ergolinylharnstoffen oder Ergolinylthioharnstoffen die folgenden Ergolinylamine dargestellt:
6-Ethyl-2-methyl-8α-ergolinylamin
Ausbeute 74 %
6-Allyl-2-methyl-8α-ergolinylamin
Ausbeute 53 %
6-Cyclopropylmethyl-2-methyl-8α-ergolinylamin
Ausbeute 59 %
2 , 6-Dιethyl-8α-ergolinylamin
Ausbeute 76 %
2-Ethyl-6-n-propyl-8α-ergolinylamιn
Ausbeute 81 %.
2-Ethyl-6-allyl-8α-ergolinylamin
Ausbeute 71 %
6-Ethyl-2-morpholinomethyl-8α-ergolinylamin
Ausbeute 71 %
2-Morpholinomethyl-6-n-propyl-8α-ergolinylamin
Ausbeute 80 %
3.) Man löst 880 mg 3- (9 ,10-Didehydro-2-methyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)- -1,1 diethylharstoff (2,3 mmol) in 30 ml Trifluoressigsäure und gibt bei Raumtemperatur 1,48 ml Triethylsilan in drei gleichen Portionen im Abstand von 5 Minuten zu. Dann rührt man 60 Minuten, fügt erst Eis und anschließend 25%ige Ammoniaklösung unter Kühlen zu und schüttelt die alkalische Lösung mit Dichlormethan aus. Die
organischen Phasen werden getrocknet und eingedampft, Ausbeute nach Chromatographie 378 mg. Durch Kristallisation aus Essigester/Diisopropylether können 106 mg des 2 , 3 Dihydro-Derivates erhalten werden, [α]D = + 204 ° (0,5 % in Chloroform) 271 mg des Rohproduktes werden in 40 ml 4N HCl 16 Stunden auf 110 ° C erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzt man mit Eis, macht mit Ammoniak alkalisch und schüttelt mit Dichlormethan aus. Das Rohprodukt wird aus Essigester/Diisopropylether kristallisiert, Ausbeute 46 mg (23 % der Theorie) 9,10-Didehydro-2,3β-diyhdro-2β-methyl-6-n-propyl-8α- ergolinylamin, [α]D = + 81 ° (0,2 % in Chloroform).
Analog werden aus den entsprechenden 9, 10-Didehydro-ergolinylharnstoffen die folgenden 9 ,10-Didehydro-2,3β-dihydro-8α-ergolιnylamine dargestellt:
9 ,10-Didehydro-2,3β-dihydro-6-ethyl-2β-methyl-8α-ergolinylamin Au s beute 31 %
6-Allyl-9,10-didehydro-2,3β-diyhriro-2β-methyl-8α-ergolinylamin Ausbeute 19 %
6-Cyclopropylmethyl-9,10-didehydro-2,3-dihydro-2β-methyl-8α-ergolinylamin
Ausbeute 32 %
9,10-Didehydro-2,3β-dihydro-2,6-dιethyl-8α-ergolinylamin
Ausbeute 41 %
9,10-Didehydro-2,3-dιdehydro-2-ethyl-6-n-propyl-8α-ergolιnylamin Ausbeute 35 %
6-Allyl-9,10-didehydro-2,3β-dihydro-2-ethyl-8α-ergolinylamin
Ausbeute 49 %
Nach der gleichen Vorschrift lassen sich 2,3β-Dihydro-8α-ergolιnyl- amine aus den entsprechenden Ergolinylharnstoffen darstellen.
2,3β-Dihydro-2methyl-6-n-proypl-8α-ergolinylamin
Ausbeute 65 %. 2,3β-Didehydro-6-ethyl-2-methyl-8α-ergolinylamin Ausbeute 73 %
6-Allyl-2,3β-diyhdro-2-methyl-8α-ergolinylamin Ausbeute 63 %
2,3-Dihydro-2-ethyl-6-n-propyl-8α-ergolinylamin Ausbeute 78 %
B e i s pi el 1
(Dimethylamino)-(2-methyl-6-n-propyl-8α-ergolinylamino)-sulfon
Bei Raumtemperatur mischt man 30 ml Dichlormethan, 10 ml 2,6-Lutιdιn und 1 ml Dimethylaminσsulfonsäurechlorid (10 mmol). Dazu gibt man die Suspension von 300 mg 2-Methyl-6-n-propyl-8α-ergolinylamιn (1,06 mmol) in 30 ml Dichlormethan und rührt 16 Stunden bei Raumtemperatur und anschließend 2 Stunden bei 50 °C. Die Reaktionslosung wird dreimal mit je 200 ml gesättigter Kupfprsulfatlösung geschüttelt, die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, zuletzt am Hockvakuum. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol chromatographiert und aus Essigester/Diisopropylether/Hexan kristallisiert, Ausbeute 73 mg (17 % der Theorie), [α]D = - 44,9 ° (0,5 % in Chloroform).
Analog wird dargestellt mit Diethylaminosulfonsaurechlorid:
(Dιethylamιno)-(2-methyl-6-n-propyl-8α-ergolinylamino)-sulfon
Ausbeute 25 % als weinsaures Salz, [α]D = - 34 ° (0,5% in Methanol) .
Beispiel 2
Analog Beispiel 1 wird aus 9,10-Dιdehydro-2,3β-dιhydro-2-methyl-6-n-propyl-8αergolιnylamin dargestellt:
(9,10-Didehydro-2,3β-dihyro-2-methyl-6-n-piopyl-8α- ergolinyl ami no)-dimeth- ylaminosulfon, Ausbeute 37 % .
Beispiel 3
(9,10-Dιdehydro-2-methyl-6-n-propyl-8α-ergolιnyl)-dimethylamino-sulfon
390 mg (9,10-Dιdehydro-2,3β-dihyro-2-methyl-6-n-propyl-8α-ergolinylamino)- dimethylamino-sulfon (1 mol) wird in 30 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran und 0,5 ml Triethylamin gelost und die Mischung auf - 40 °C abgekühlt. Man gibt 0,16 ml tert. -Butylhypochlorit (1,34 mmol) in 10 wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfenweise zu und rührt 30 Minuten bei - 40 °C. Die Mischung wird auf Eis gegeben, mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden getrocknet, eingedampft und der Rückstand an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol chromatographiert und kristallisiert, Ausbeute 217 mg (56 %. der Theorie).
Beispiel 4
N-(2-Methyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-formamid
849 mg 2-Methyl-6-n-propyl-8α-ergolinylamin (3 mmol) löst man in 40 ml Tetrahydrofuran und gibt 3,75 ml einer Mischung aus 6,15 ml 98%iger Ameisensäure, 12,5 ml Essigsäureanhydrid und 10 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zu. Nach 30 Minuten Rühren bei Raumtemperatur gibt man Eis zu, macht mit Ammoniak alkalisch und schüttelt mit Dichlormethan aus. Die organische Phase wird getrocknet, das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand an Kieselgel mit Essigester/Methanol chromatographiert und aus Diisopropylether kristallisiert, Ausbeute 647 mg (69 % der Theorie), [α]D = + 30 °, (0,5 % in Chloroform).
Analog werden dargestellt: aus 2 ,3β-Dihyro-2-methyl-6-n-propyl-8α-ergolinylamin das
N-2 ,3ß-Dihydro-2methyl6-n-propyl-8α-ergolinyl)-formamid
Ausbeute 61 %. aus 2-Ethyl-6-n-propyl-8α-ergolinylamin das
N- (2-Ethyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-formamid
Ausbeute 63 % aus 9,10-Didehydro-2,3β-dihydro-2-methyl-6-n-propyl-8α-ergolinylamin das N- (9,10-Didehydro-2,3β-dihydro-2-methyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-formamid Ausbeute 73 % aus 6-Allyl-9,10-didehydro-2,3β-dihydro-2-methyl-8α-ergolinylamin das N- (6-Allyl-9,10-didehydro-2,3β-dihydro-2-methyl-8α-ergolinyl)-formamid Ausbeute 54 % aus 9,10-Didehydro-2,3β-dιyhdro-2-ethyl-6-n-propyl-8α-ergolιnylamin das N- (9,10-Didehydro-2,3β-dihydro-2-ethyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-formamid Ausbeute 71 %
Beispiel 5
Analog Beispiel 3 werden erhalten: aus N- (9,10-Didehydro-2,3-β-dihydro-2-methyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)- formamid durch Oxidation mit tert.-Butylhypochlorit das
N- (9,10-Didehydro-2-methyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-formamid
Ausbeute 66 % aus N- (6-Allyl-9,10-didehydro-2,3β-dihydro-2-methyl-8α-ergolinyl)-formamid das N-(6-Allyl-9,10-didehydro-2-methyl-8α-ergolinyl)-formamid
Ausbeute 48 % aus N-(9,10-Didehydro-2,3ß-diyhdro-2-ethyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-formamid das
N- (9,10-didehydro-2-ethyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-formamid
Ausbeute 63 %
Beispiel 6
N-(2-Methyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-methoxyacetamid
849 mg 2-Methyl-6-n-propyl-8α-ergolinylamin (3 mmol) werden in 20 ml Pyridin gelöst und mit 2.28 ml Methoxyessigsaurechlorid (30 mmol) 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird auf Eis gegeben, 15 Minuten gerührt, mit Ammoniak alkalisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phasen werden getrocknet und eingedampft, der Rückstand and Kieselgel mit Essigester/Methanol chromatographiert und aus Essigester kristallisiert, Ausbeute 429 mg (40 % der Theorie), [α]D = + 24 ° (0,5 % in Chloroform). Beispiel 7
Durch Acylierung mit den entsprechenden Carbonsäurechloriden oder
-anhydriden analog Beispiel 6 erhält man die folgenden Amide:
N-(2,3-Dihydro-2-methyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-methoxyacetamid
Ausbeute 63 % N-(2-Methyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-acetoxyacetamid
Ausbeute 19 %, [α]D = + 27 ° (0,5 % in Chloroform).
N-(9,10-Didehydro-2,3-dilrydro-2-methyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-acetoxyacetamid, Ausbeute 41 %.
Beispiel 8
Analog Beispiel 3 erhält man aus N-(9,10-Didehydro-2,3-dihydro-2-methyl-6- n-propyl-8α-ergolιnyl)-acetoxyacetamid durch Oxidation mit tert.-Butylhypochlorit N-(9,10-Didehydro- 2-methyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-acetoxyacetamid. Ausbeute 63 %.
Beispiel 9
N-(2-Methyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-2-hydroxyacetamid
Man löst 530 mg N-(2-Methyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-acetoxyacetamid (1,38 mmol) in 20 ml Methanol und 0,5 ml 7N KOH und rührt 15 Minuten bei Raumtemperatur. Dann wird mit Eis versetzt und mit Dichlormethan ausgeschüttelt. Die organischen Phasen werden getrocknet, eingedampft und aus Diisopropylether/Hexan kristallisiert, Ausbeute 321 mg (63 % der Theorie), [α]D = + 20 ° (0,5 % in Chloroform).
Analog führt die Hydrolyse zu dem folgenden 2-Hydroxyacetamid:
N-(9,10-Didehydro-2-methyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-2-hydroxyacetamid Bei s piel 10
Analog Beispiel 6 werden durch Acylierung mit weiteren Carbonsäurechloriden die folgenden Amide erhalten:
N-(2-Methyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-2-methyl-propionamid
Ausbeute 21 %, [α]D = + 24 ° (0,5 % in Chloroform)
N-(2-Ethyl-6-n-propyl-8o-ergolinyl)-2-methyl-propionamid
Ausbeute 35 %
N- (9,10-Didehydro-2,3β-dihydro-2-methyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-2-methyl- propionamid, Ausbeute 42 %
N-(2-Methyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-2-methyl-2-ethyl-butylamid
Ausbeute 43 %,[α]D = + 0,3 ° (0,5 % in Chloroform)
N-(2-Methy1-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-trifluoracetamid
Ausbeute 46 %,[α]D = + 53 ° (0,5 % in Chloroform)
N-(2-Methyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-methansulfonsäureamid
Ausbeute 47 %, [α]D = + 57 ° (0,5 % in Chloroform)
N-(2-Methyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-3-(dimethylamino)-propionamid als weinsaures Salz, Ausbeute 60 %, [α]D = + 1 ° (0,5 % in Methanol)
Beispiel 11
Analog Beispiel 3 erhält man aus N-(9,10-Didehydro-2,3β-dihydro-2-methyl- 6-npropyl-8α-ergolinyl)-2-methyl-propionamid durch Oxidation mit tert.- Butylhypochlorit N- (9,10-Didehydro-2-methyl-6-n-propyl-8α-ergolιnyl)-2- methyl-propionamid, Ausbeute 72 % . Beisoiel 12
1 -Ethyl-3- ( 2-methyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl ) -harnstoff
Man löst 880 mg 2-Methyl-6-n-propyl-8α-ergolιnylamin (3,1 mmol) in 100 ml Dichlormethan, gibt unter Eiskühlung 1,0 g 1,1-Carbonyldiimidazol (6,2 mmol) zu und rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur. Dann gibt man 5 ml einer Lösung von Ethylamin in Dichlormethan /etwa 30 mmol) zu, rührt weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur, versetzt mit Eis und Ammoniaklösung und schüttelt mit Dichlormethan aus. Die organischen Phasen werden getrocknet und eingedampft, der Rückstand an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol chromatographiert, Ausbeute 46 % , [α]D = + 5 ° (0,5 % in Chloroform).
Analog werden mit 1,1'-Carbonyldiimidazol weitere Harnstoffe und Urethane und mit 1,1'Thiocarbonyldiimidazol Thioharnstoffe mit verschiedenen primären und sekundären Aminen oder Alkoholen dargestellt. 3-(9,10-Dιdehydro-2,3β-dιyhdro-2-methyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-1-ethy]- harnstoff, Ausbeute 81 %
1,1-Dimethyl-3-(2-methyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-harnstoff, Ausbeute 65 %
1,1-Dιmethyl-3-(2-ethyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-harnstoff, Ausbeute 73 %
3-(2-Methyl-6-propyl-8α-ergolιnyl)-1-morpholιno-harnstoff, Ausbeute 67 %, [α]D = + 15 ° (0,5 % in Chloroform)
1-Dimethylaminoethyl-1-ethyl-3-(2-methyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-harnstoff, Ausbeute 23 % als weinsaures Salz, [α]D = + 18° (0,5 % in Methanol)
3-(2-Methyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-1,1-di-(2-trifluorethyl)-harnstoff Ausbeute 11 %
0-(3-Dimethylamιnopropyl)-N-(2-methyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-urethan Ausbeute 39 % als weinsaures Salz, [α]D = + 9 ° (0,5 % in Methanol) N-(2-Methyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-carbamidsäuremethylester in 52 % Ausbeute, [α]D = + 15 % (0,5 % in Chloroform)
3-(9,10-Didehydro-2,3β-dihydro-2-methyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-1-dιmeth- ylaminoethyl-1-ethyl-harnstoff, Ausbeute 22 %
1,1-Dimethyl-3-(2-methyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-thioharnstoff, Ausbeute 58 %
1-Ethyl-3-(2-methyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-thioharnstoff, Ausbeute 73 %
1-Dirnethylamιnoethyl-1-ethyl-3-(2-methyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-thioharnstoff Ausbeute 63 %
Ohne Zugabe eines Nucleophils erhält man mit 1,1 -Carbonyldiimidazol N-(2-Methyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-1H-imidazol-1-carboxamid in 30 % Ausbeute, [α]D = + 54 ° (0,5 % in Chloroform) und mit 1,1'-Thiocarbonyldiimidazol N- ( 2-Methyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-isothiocyanat in 76 % Ausbeute, [α]D = - 3 º (0,5 % in Pyridin)
Beispiel 13
Analog Beispiel 3 werden aus 3-(9,10-Didehydro-2,3β-dihydro-2-methyl-6-n- propyl-8α-ergolinyl)-1-ethyl-harnstoff durch Oxidation mit tert.-Butylhypochlorit 3- (9 ,10-Didehydro-2-methyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-1-ethyl- harnstoff, Ausbeute 43 % und aus 3-(9,10-Didehydro-2,3β-dihydro-2-methyl-6-n-propyl-8α-ergoliny)- 1-dirnethylamιnomethyl-1-ethyl-harnstoff 3-(9,10-Didehydro-2-methyl-6-n- propyl-8αergolinyl)-1-dimethylaminoethyl-1-ethyl-harnstoff, Ausbeute 66 % erhalten.
Beispiel 14
N-(2-Methyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-2-methyl-thiopropionsäureamid Man suspendiert 353 mg N- (Methyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-2-methylpropion- amid (1 mmol) in 20 mnl Toluol, gibt 404 mg 2, 4-Bis- (4-dimethoxyphenyl- 1,2,3,4-dithiadiphosphetan-2,4-disulfid (2 mmol) (Lawessons Reagenz) zu und erhitzt 3 Stunden auf 100 °C. Nach dem Abkühlen fügt man Wasser zu, macht mit Ammoniak alkalisch und schüttelt mit Dichlormethan aus. Die organischen Phasen werden getrocknet und eingedampft, der Rückstand an Kieselgel mit Dichlormethan/ Methanol chromatographiert, und aus Essigester/Diisopropylether/Heκan kristallisiert, Ausbeute 55 %, [α]D = + 1.6 º (0,5 % in Chloroform).
Analog werden die folgenden Thioamide aus den Amiden dargestellt:
N-(2-Methyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-thioformamid
Ausbeute 55% , [α]D = + 123° (0,5 % in Chloroform)
N- (2-Methyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-methoxy-thioacetamid,
Ausbeute 68 %, [α]D = + 101° (0,5 % in Chloroform)
N- (2-Methyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-2-mercapto-thioacetamid,
Ausbeute 46 % [α]D = - 70° (0,2 % in Chloroform)
N- (2-Methyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-2-acetoxy-thioacetamid in 15 %
Ausbeute, [α]D = + 121 = (0,5 % in Chloroform). Daraus erhält man durch Verseifung analog Beispiel 9 N-( 2-Methyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-2- hydroκythioacetamid in 58 % Ausbeute, [α]D = + 68 ° (0,5 % in Chloroform) .
N-(2-Methyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-3-(dimethylamino)-thiopropιonamid, Ausbeute 18 % [α]D = + 83 ° (0,25 % in Chloroform)
N-(9,10-Didehydro-2-methyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-2-methyl-thiopropionsäureamid, Ausbeute 34 %
N- (2-Methyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-2-ethyl-2-methyl-thiobuttersaureamid Ausbeute 54 % Bei spiel 15
1-Ethyl-3-(2-methyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-thioharnstoff
283 mg 2-Methyl-6-n-propyl-8α-ergolinylamin (1 mmol) werden in 5 ml
Dichlormethan gelöst und mit 150 mg Ethylisothiocyanat (2 mmol) in 5 ml Dichlormethan versetzt. Man rührt 2 Stunden bei Raumtemperatur, versetzt dann mit Wasser und Ammoniak und schüttelt mit Dichlormethan aus. Die organischen Phasen werden getrocknet und eingedampft, der Rückstand an Kieselgel mit Dichlormethan/Methanol chromatographiert und kristallisiert, Ausbeute 34 % , [α]D = + 34 ° (0,5 % in Chloroform).
Analog wird mit Methylisocyanat der 1-Methyl-3-(2-methyl-6-n-propyl-8α- ergolinyl)-harnstoff dargestellt, Ausbeute 53 %.
Beispiel 16
N-(2-Methoxymethyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-formamid
1,1 g 2-Morpholinomethyl-6-n-propyl-8α-ergolinylamin (3 mmol) werden wie in Beispiel 4 beschrieben formyliert, dann in 50 ml Tetrahydrofuran, mit 2 ml Methyliodid versetzt und 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird im Eisbad gekühlt und zur Vervollständigung der Kristallisation mit Diisopropylether versetzt. Die Kristalle werden isoliert und in 30 ml Methanol gelöst. Gleichzeitig stellt man sich aus 230 mg Natrium (10 mmol) in 20 ml Methanol eine Methylatlösung dar, in die man die Lösung des Ouartärsalzes bei 0 ° C eintropft. Nach 15 Minuten Rühren bei 0 °C und 30 Minuten bei Raumtemperatur gibt man Eis zu und extrahiert mit Dichlormethan. Die organischen Phasen werden getrocknet und eingedampft, der Rückstand an Kieselgel mit Dichlormethan und Methanol chromatographiert, Ausbeute 470 mg (48 % der Theorie).
Beispiel 17
N-(2-Methylthιomethyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-formamid
Verwendet man Natriummethanthiolat als Nukleophil analog Beispiel 16, so erhält man in Dichlormethan die Titelverbindung in 37 % Ausbeute. Beispiel 18
N- ( 6-n-Propyl-2-vinyl-8α-ergolinyl) -formamid
1,1 g 2-Morpholinomethyl-6-n-propyl-8α-ergolinylamin (3 mmol) werden wie in Beispiel 4 beschrieben formyliert, dann in 50 ml Tetrahydrofuran und 1 ml Triethylamin gelöst, auf - 40 °C gekühlt und mit einer Lösung von 0,5 ml tert.-Butylhypochlorit in 10 ml Tetrahydrofuran versetzt. Nach 30 Minuten Rühren gießt man den Ansatz auf Eis, macht mit Ammoniak alkalisch und extrahiert mit Dichlormethan. Die organischen Phasen werden getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in 40 ml Tetrahydrofuran gelöst und zu einem Wittigreagenz gegeben, das aus 6 g Methyl-triphenylphosphoniumbromid und 2 g Kalium-tert.-butylat in 70 ml Tetrahydrofuran durch 15 Minuten Rühren bei - 78 °C bereitet wurde. Man läßt 1 Stunde bei - 78 °C reagieren, erwärmt dann langsam auf - 40 °C und rührt 2 Stunden bei - 40 °C. Anschließend wird mit Kochsalzlösung versetzt, mit Essigester extrahiert und die organischen Phasen getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieseigel mit Dichlormethan/Methanol chromatographiert und kristallisiert, Ausbeute 35 %.
Beispiel 19
Man löst 470 mg N-(2-Methyl-6-n-propyl-8ot-ergolinyl)-isothiocyanat
(1.4 mmol) in 10 ml Dichlormethan, gibt 2,31 ml N' -Ethyl-N,N'-dimethyl- ethylendiamin (14 mmol) zu und rührt bei Raumtemperatur über Nacht. Dann wird mit Eis verdünnt, mit. Ammoniak versetzt und mit Dichlormethan extrahiert. Der Rückstand wird an Aluminiumoxid mit Dichlormethan chromatographiert und aus Essigester/Diisopropylether kristallisiert. Man erhält 415 mg 1-Ethyl-1-(2-dimethylaminoethyl)-3-(2-methyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-thioharnstoff (65 % der Theorie), [α]D = + 50 ° (0,5 % in Chloroform).
Mit anderen Nukleophilen werden die folgenden Derivate dargestellt:
N-(2-Methyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-thiocarbamidsäure-0-(3-dimethyl- aminopropyl)-ester in 14 % Ausbeute, [α]D = + 40 ° (0,5 % in Chloroform) N-(2-Methy1-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-dlthiocarbamidsäuremethylester in 36 % Ausbeute, [α]D = + 86 ° (0,5 % in Chloroform)

Claims

Patentansprüche
1.) Verbindungen der Formel I
Figure imgf000030_0001
worin
C...C jeweils eine Einfach- oder Doppelbindung,
R2 gegebenenfalls substituiertes C1-7-Alkyl, C2-7-Alkenyl, CH2-O- C1-4-Alkyl oder CH2-S-C1-4 -Alkyl,
R6 C2-6-Alkyl, C3-6-Alkenyl oder C3-5-Cycloalkyl-C1-2-alkyl und R8 -CXR3, oder -SO2R5 ist, worin R3 Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes C1-6-Alkyl
S-C1-6-Alkyl,. -O-(CH2)n-N(CH3)2 oder NR9R10 ist, X Sauerstoff oder
Schwefel ist und R5 CH3 oder eine gegebenenfalls mit C1-4-Alkyl mono- oder disubstituierte Aminogruppe bedeutet, worin R9 und R10 jeweils Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C3-4-Alkenyl. -(CH2)nN(CH3)2,
CH2CF3 oder gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5-6 gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Heterocyclus bilden, der durch ein bis zwei weitere Heteroatome unterbrochen sein kann und n = 1,2,3 oder 4 ist sowie deren Saureadditionssalze, wobei C2...C3 eine
Einfachbindung ist, falls R2Methyl und R8 CO-C1-6Alkyl ist und R8 nicht CXN (C2H5)2 bedeutet.
2.) (Dimethylamino)-(2-methyl-6-n-propyl-8α-ergolinylamino)-sulfon
(9,10-Didehydro-2-methyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-dimethylamino- sulfon
N-(2-Methyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-formamid
N-(9,10-Didehydro-2-methyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-formamid
N- (2-Methyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-methoxyacetamid
N-(2-Methyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-acetoxyacetamid
N-(2-Methyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-2-hydroxyacetamid
N-(2-Methyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-2-methyl-propionamid
1-Ethyl-3-(2-methyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-harnstoff
3-(2-Methyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-1-morpholino-harnstoff
3-(9,10-Didehydro-2-methyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-1-dimethyl- aminoethyl1-ethyl-harnstoff
N-(2-Methyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-2-methyl-thiopropionsäureamid
1-Ethyl-3-(2-methyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-thioharnstoff
N-(2-Methoxymethyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-formamid
N-(6-n-Propyl-2-vinyl-8α-ergolinyl)-formamid
N-(2-Methyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)-dithiocarbamidsäuremethylester
3.) Arzneimittel enthaltend mindestens eine Verbindung gemäß den
Ansprüchen 1 und 2.
4.) Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I gemäß
Anspruch 1, indem man
a) eine Verbindung der Formel II
Figure imgf000032_0001
worin R 2 und R6 die obige Bedeutung haben, mit einer Säure oder deren funktionellem Derivat acyliert, b) eine Verbindung der Formel II und eine Verbindung der Formel III
R9-N=C=X III worin R9 und X die obige Bedeutung haben, R9 jedoch nicht Wässerstoff sein kann, addiert zu einer Verbindung mit R8 in der Bedeutung von -CX-NHR9, c) eine Verbindung der Formel IV
Figure imgf000033_0001
worin R 2 und R6 die obige Bedeutung haben, alkyliert oder alkpnyliert d) eine Verbindung der Formel V
Figure imgf000033_0002
worin R 6 und R8 di e obige Bedeutung haben in 2-Stellung substituiert e ) eine Verbindung der Formel VI
Figure imgf000034_0001
worin R 2 und R6 die oben genannte Bedeutung haben mit einem Nukleophil umsetzt zu Verbindungen der Formel I mit R3 = -S-C1-6-Alkyl,
-O-(CH2)n-N(CH3)2 oder NR9R10, worin R9, R10 und n die oben genannte Bedeutung haben und gewunschtenfalls anschließend eine
C...C-Einfachbindung oxidiert oder eine C...C-Doppelbindung reduziert oder eine Carbonylgruppe thioliert oder die Saureadditionssalze bildet.
5.) Verbindungen der Formel II
Figure imgf000035_0001
worin R 2 und R6 die obige Bedeutung haben.
6.) Verbindungen der Formel VI
Figure imgf000035_0002
worin R 2 und R6 die obige Bedeutung haben.
PCT/DE1990/000339 1989-05-12 1990-05-10 8α-ACYLAMINO-ERGOLINE, IHRE HERSTELLUNG UND VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL WO1990013550A1 (de)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP90906872A EP0427827B1 (de) 1989-05-12 1990-05-10 8-alpha-ACYLAMINO-ERGOLINE, IHRE HERSTELLUNG UND VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL
DE59010633T DE59010633D1 (de) 1989-05-12 1990-05-10 8-alpha-ACYLAMINO-ERGOLINE, IHRE HERSTELLUNG UND VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DEP3915950.7 1989-05-12
DE3915950A DE3915950A1 (de) 1989-05-12 1989-05-12 8(alpha)-acylamino-ergoline, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1990013550A1 true WO1990013550A1 (de) 1990-11-15

Family

ID=6380759

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/DE1990/000339 WO1990013550A1 (de) 1989-05-12 1990-05-10 8α-ACYLAMINO-ERGOLINE, IHRE HERSTELLUNG UND VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL

Country Status (14)

Country Link
US (2) US5212178A (de)
EP (1) EP0427827B1 (de)
JP (1) JPH04500681A (de)
AT (1) ATE147742T1 (de)
CA (1) CA2028832A1 (de)
CZ (2) CZ278981B6 (de)
DD (1) DD294259A5 (de)
DE (2) DE3915950A1 (de)
DK (1) DK0427827T3 (de)
ES (1) ES2098263T3 (de)
HU (1) HU212814B (de)
PT (1) PT94011B (de)
SK (2) SK277996B6 (de)
WO (1) WO1990013550A1 (de)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6018332A (en) * 1997-11-21 2000-01-25 Ark Interface Ii, Inc. Overscan user interface
US8113807B2 (en) * 2007-08-24 2012-02-14 Timothy Wilkinson Methods and apparatus for fabricating structures
CA2859173A1 (en) * 2011-12-19 2013-06-27 Map Pharmaceuticals, Inc. Novel iso-ergoline derivatives
US9657020B2 (en) 2015-01-20 2017-05-23 Xoc Pharmaceuticals, Inc. Ergoline compounds and uses thereof
BR112017015510A2 (pt) 2015-01-20 2018-01-30 Xoc Pharmaceuticals Inc composto de fórmula estrutural (i), método de tratamento e/ou prevenção, método de agonização do receptor d2 em um indivíduo, método de antagonização do receptor d3 em um indivíduo, método de agonização do receptor 5-ht1d em um indivíduo, método de agonização do receptor 5-ht1a em um indivíduo, método de agonização seletiva do receptor 5-ht1d em vez do receptor 5-ht1b em um indivíduo, método de agonização seletiva do re-ceptor 5-ht2c em vez do receptor 5-ht2a ou 5-ht2b em um indivíduo, método de agonização do receptor 5-ht2c em um indivíduo, método de fornecimento de atividade antagonista funcional no receptor 5-ht2b ou receptor 5-ht7, e, método de fornecimento de atividade antagonista funcional nos receptores adrenérgicos em um indivíduo
BR112019025420A2 (pt) 2017-06-01 2020-06-16 Xoc Pharmaceuticals, Inc. Compostos policíclicos e usos destes

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH615929A5 (en) * 1975-06-02 1980-02-29 Sandoz Ag Process for the preparation of novel ergoline compounds
DE3500251A1 (de) * 1984-01-12 1985-07-18 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Neue 8(alpha)-acylaminoergoline
EP0160842A2 (de) * 1984-04-09 1985-11-13 Schering Aktiengesellschaft 2-substituierte Ergolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0250357A1 (de) * 1986-06-16 1987-12-23 Schering Aktiengesellschaft 1- und/oder 2-substituierte Ergolinderivate

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2864822A (en) * 1956-10-22 1958-12-16 Lilly Co Eli 9-amino-7-methyl-belta10-ergolene and derivatives thereof
WO1982000463A1 (en) * 1980-07-25 1982-02-18 Ag Sandoz Ergoline derivatives,method for their preparation,pharmaceutical compositions containing them and their therapeutic application
DE3135305C2 (de) * 1981-09-03 1983-07-21 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Verfahren zur Herstellung von 8-Ergolinyl-harnstoffen
DE3151912A1 (de) * 1981-12-23 1983-06-30 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue ergolin-aminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel
NL8400333A (nl) * 1983-02-16 1984-09-17 Sandoz Ag Moederkoornalkaloiden, hun bereiding en hun toepassing.
DE3309493A1 (de) * 1983-03-14 1984-09-20 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue ergolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie verwendung als arzneimittel
DE3544365A1 (de) * 1984-12-24 1986-07-03 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach 8(alpha)-acylaminoergoline
NL8503426A (nl) * 1984-12-24 1986-07-16 Sandoz Ag 8alfa-acylamino-ergolinen, werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten.
DE3528584A1 (de) * 1985-08-06 1987-02-19 Schering Ag Neue 1-alkyl-ergolin-thioharnstoffderivate
DE3700825A1 (de) * 1986-01-24 1987-07-30 Sandoz Ag 8(alpha)-acylaminoergoline, ihre herstellung und verwendung
NL8700046A (nl) * 1986-01-24 1987-08-17 Sandoz Ag 8 alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten.
DE3708028A1 (de) * 1987-03-10 1988-09-22 Schering Ag Verfahren zur herstellung von 2,3ss-dihydroergolinen, 2-substituierte 2,3ss-dihydroergoline und ihre verwendung als arzneimittel

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH615929A5 (en) * 1975-06-02 1980-02-29 Sandoz Ag Process for the preparation of novel ergoline compounds
DE3500251A1 (de) * 1984-01-12 1985-07-18 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach Neue 8(alpha)-acylaminoergoline
EP0160842A2 (de) * 1984-04-09 1985-11-13 Schering Aktiengesellschaft 2-substituierte Ergolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0250357A1 (de) * 1986-06-16 1987-12-23 Schering Aktiengesellschaft 1- und/oder 2-substituierte Ergolinderivate

Also Published As

Publication number Publication date
EP0427827A1 (de) 1991-05-22
CZ278981B6 (en) 1994-11-16
PT94011A (pt) 1991-01-08
HU212814B (hu) 1998-08-28
ATE147742T1 (de) 1997-02-15
HUT56363A (en) 1991-08-28
SK260491A3 (en) 1995-09-13
PT94011B (pt) 1996-12-31
EP0427827B1 (de) 1997-01-15
DE3915950A1 (de) 1990-11-15
JPH04500681A (ja) 1992-02-06
ES2098263T3 (es) 1997-05-01
US5547958A (en) 1996-08-20
DK0427827T3 (da) 1997-07-07
CZ279080B6 (en) 1994-12-15
SK277997B6 (en) 1995-09-13
DD294259A5 (de) 1991-09-26
SK233190A3 (en) 1995-09-13
CA2028832A1 (en) 1990-11-13
DE59010633D1 (de) 1997-03-06
CZ233190A3 (en) 1994-02-16
HU904426D0 (en) 1991-07-29
US5212178A (en) 1993-05-18
SK277996B6 (en) 1995-09-13
CZ260491A3 (en) 1993-03-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0351352B1 (de) 2-Substituierte Ergoline, ihre Herstellung und Verwendung
EP0427827B1 (de) 8-alpha-ACYLAMINO-ERGOLINE, IHRE HERSTELLUNG UND VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL
CH670644A5 (de)
DE69632919T2 (de) Verfahren zur herstellung von 2-chlor-5-chloromethyl-thiazol
DE3413657A1 (de) Neue ergoline
EP0008652A1 (de) Neue Zwischenprodukte und deren Verwendung zur Herstellung von neuen Oxadiazolopyrimidinderivaten
WO1993001185A1 (de) 2,14-disubstituierte ergoline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln
EP0217734B1 (de) 12- und 13-Brom-Ergolinderivate
DE2601473A1 (de) 2,3-dihydroergoline und verfahren zu ihrer herstellung
EP0418990B1 (de) 13-Brom und 13, 14-Dibrom-Ergoline, ihre Herstellung und Verwendung in Arzneimitteln
DE1246722B (de) Verfahren zur Herstellung von Harnstoffderivaten
WO1990012796A1 (de) 8β-SUBSTITUIERTE ERGOLINE, VERFAHREN ZU IHRER HERSTELLUNG UND IHRE VERWENDUNG
EP0463139B1 (de) 2,13-disubstituierte ergoline, deren herstellung und verwendung in arzneimitteln
EP0213062B1 (de) 1-Alkyl-ergolinyl-thioharnstoffderivate
EP1631552B1 (de) Verfahren zur synthese heterocyclischer verbindungen aus thioharnstoffderivaten
EP0217735A2 (de) Neue 2-substituierte Ergolinderivate
DE19712411A1 (de) Verfahren zur Herstellung von 1,3-disubstituierten 2-Nitroguanidinen
DE3824659A1 (de) 2-, 12- oder 13-substituierte 3-(8'(alpha)-ergolinyl)-1,1-diethylharnstoffe, ihre herstellung und verwendung in arzneimitteln
EP0136662B1 (de) 2,6-Dioxa-Bicyclo-[2,2,2]-octan-7-yl-acetaldehyde
DE3831465A1 (de) Basische spaltungsprodukte von elaiophylin und elaiophylinderivaten und verwendung derselben
AT336602B (de) Verfahren zur herstellung eines optisch aktiven thiolactons
AT269368B (de) Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen
DE3938701A1 (de) Neue agroclavin- und elymoclavin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung in arzneimitteln
DE3941967A1 (de) Neue phosphor- und phosphorigsaeureamide von ergolinen
DE4020341A1 (de) Verfahren zur herstellung von 2-hydroxymethyl-ergolinen

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1990906872

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2028832

Country of ref document: CA

AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): CA HU JP

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB IT LU NL SE

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1990906872

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1990906872

Country of ref document: EP