SK233190A3

SK233190A3 - 8 alpha-acylaminoergolines method of their production and using as medicaments

Info

Publication number: SK233190A3
Application number: SK2331-90A
Authority: SK
Inventors: Gerhard Sauer; Thomas Brumby; Helmut Wachtel; Jonathan Turner; Peter-Andreas Loschmann
Original assignee: Schering Ag
Priority date: 1989-05-12
Filing date: 1990-05-11
Publication date: 1995-09-13
Also published as: HU212814B; HU904426D0; JPH04500681A; ATE147742T1; EP0427827B1; CZ278981B6; DE59010633D1; US5212178A; WO1990013550A1; EP0427827A1; CZ279080B6; DD294259A5; CZ233190A3; CA2028832A1; DK0427827T3; PT94011A; SK277996B6; ES2098263T3; DE3915950A1; US5547958A

Description

8a-ACYLAMINOERGOLÍNY, SPÔSOB ICH VÝROBY A ICH POUŽITIE AKO LIEČIV.

Oblasť techniky

Vynález sa týka 8a-acylaminoergolínov, spôsobu ich výroby a ich použitia ako liečiva. Ďalej sa ' opisujú medziprodukty n/) výrobu 8a-acylaminoergolínov.

Doterajší stav techniky

V DOS 35 00 251 sú opísané 8a-acylaminoergolíny, ktoré vykazujú brzdiaci účinok pre sekréciu prolaktínu a v prípade, že v polohe 6 obsahujú alkylové zvyšky s ď&izšími reťazcami, brzdia najmä sekréciu luteinizujúceho hormónu. JWi ^Lo\-úAr φ.β&ί'Λ. ÚXŠjVl<^Ζ.’L.

v polohe 6 uhľovodíkový zvyšok s dť/i ším reťazcom, sú opísané

V EP-A-351 352.

Podstata vynálezu

Deriváty 8a-acylaminoergolínu všeobecného vzorca I uvedeného ďalej, substituované podľa tohto vynálezu v polohe 6 uhľovodíkovým zvyškom a dť&ším reťazcom vykazujú v porovnaní so 6-metylderivátmi zníženú aktivitu pôsobiacu antagonistický voči apomorfínu a zvýšenú aktivitu pôsobiacu antagonistický voči dopamínu. Súčasne zostáva zachovaná metabolická stabilita zlúčenín.

Predmetom tohto vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I ο

NH-R

(I) , v ktorom

C....C znamená jednoduchú alebo dvojitú väzbu,

R² predstavuje C₁_₇-alkyl, C₂_₇-alkenyl, CH₂-O-C_1-4-alky1 alebo CH₂-S-C₁_₄-alkyl, r6 znamená C₂_g-alkyl, C₃_g-alkenyl alebo, C₃_g-cykloalkylC₁_₂-alkyl a

R⁸ znamená skupinu vzorca -CXR³ alebo -SO₂R⁵, kde R^J znamená vodík, prípadne hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, C₁_₄~alkoxyskupinou, acetyloxyskupinou alebo dimetylaminoskupinou substituovaný C₁_g-alkyl, -O-C^g-alkyl, -S-C-^g-alkyl, CF₃, -O-(CH₂)_n-N(CH₃)₂ alebo NR⁹R¹⁰,

X predstavuje kyslík alebo síru a

R⁵ znamená metyl alebo prípadne C₁_₄-alkylom mono- alebo disubstituovanú aminoskupinu,

R⁹ a R¹⁹ znamenajú vždy vodík, C₁_₄-alkyl, skupinu vzorca

-CH2)_nN(CH₃)2, ^CH2^CF3 slebo spoločne s atómom dusíka predstavujú zvyšok imidazolu alebo morfolínovú skupinu a n znamená 1, 2, 3 alebo 4, ako i ich adičné soli s kyselinami, pričom C... C predstavuje n o o jednoduchú väzbu, ak R^ je metyl a R° znamena CO-C^.g-alkyl a R° neznamená skupinu vzorca CXN(C₂H₅)₂·

Alkylom sa rozumie alkylový zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťazcom, ako je napríklad metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek.-butyl, terc. butyl, pentyl, hexyl, heptyl, 2,2-dimetylpropyl, 2-metylbutyl, 3-metylbutyl,

1-etylbutyl, izopentyl, izoheptyl a 1-metyl-l-etylpropyl.

Ak R² alebo R⁶ znamenajú alkenylový zvyšok, potom obsahuje tento s výhodou len jednu dvojitú väzbu, pričom dvojitá väzba vo zvyšku R^ nemôže susediť s atómom dusíka. Ako alkenylové zvyšky je napríklad vhodný vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, l-metyl-2-propenyl, 1-butenyl-metal. yl a al yl.

Ak R⁶ znamená cykloalkylalkylovú skupinu, tak touto skupinou je mienený napríklad cyklopropylmetyl, cyklopropyletyl, cyklobutyletyl, cyklopentylmetyl, cyklopentyletyl.

Alkylový zvyšok R³ môže byť raz alebo dvojnásobne substituovaný napríklad hydroxyskupinou, C₁_₄-alkoxyskupinou, acetyloxyskupinou alebo dimetylaminoskupinou, pričom prednosť majú alkylové skupiny až s 3 atómami uhlíka ako jediným substituentom.

Za výhodné formy vyhotovenia pre R⁶ možno pokladať C2_4-alkyl, C3_4-alkenyl alebo cykloalkylalkyl až s 5 atómami uhlíka. Výhodné formy R² zahrňujú C1_₄~alkyl a C₂_₄-alkenyl.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu existovať ako

E a Z izoméry, ak je vo zvyšku R² prítomné chirálne centrum, ako diasterálíôméry alebo ako ich zmesi. Predmetom tohto vynálezu sú tiež izoméry a zmesi izomérov. Fyziologicky nezávadné adičné soli s kyselinami sa odvodzujú od známych anorganických a organických kyselín, ako napríklad od kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny sírovej, kyseliny bromovodíkovej, kyseliny citrónovej, kyseliny / maleinovej, kyseliny fumarovej, kyseliny vinnej a podobných kyselín.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich adičné soli s kyselinami vykazujú najmä centrálnu dopaminergickú účinnosť, a možno ich preto používať ako liečivá. Vzhladom k tomu, že sa vyznačujú najmä antagonistickým účinkom voči dopamínu bez toho, aby sa zvýrazňovali α-andrenergické účinky, zlúčeniny podlá tohto vynálezu sú vhodné najmä na liečenie Parkinsonovej choroby.

Na použitie zlúčenín podlá vynálezu ako liečiv sa tieto zlúčeniny upravujú do formy farmaceutického preparátu, ktorý obsahuje okrem účinnej látky organické alebo anorganické farmaceutický vhodné inertné nosiče, vhodné najmä na enterálnu alebo parenterálnu aplikáciu, ako napríklad vodu, želatínu, arabskú gumu, laktózu, škroby, stearát horečnatý, mastenec, rastlinné oleje, polyalkylénglykoly a podobne. Farmaceutické preparáty môžu existovať v pevnej forme, napríklad ako tabletky, dražé, čapíky, kapsule alebo v tekutej forme, napríklad ako roztoky, suspenzie alebo emulzie. Farmaceutické preparáty prípadne okrem uvedených látok obsahujú ešte pomocné látky, ako konzervačné prostriedky, stabilizátory, zmáčadlá alebo emulgátory, soli na dosiahnutie zmeny osmotického tlaku alebo pufre.

Zlúčeniny podľa vynálezu všeobecného vzorca I sa môžu vyrábať známymi spôsobmi.

K zlúčeninám všeobecného vzorca I sa podľa tohto vynálezu dospeje tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca II νη₂

(II) v ktorom

R⁶ má vyššie uvedený význam a

R² má vyššie uvedený význam alebo znamená morfolínometylovú skupinu, nechá sa reagovať s kyselinou alebo jej funkčným derivátom alebo so zlúčeninou všeobecného vzorca III r⁹-N=C=X (III) v ktorom

R⁹ a X majú vyššie uvedený význam s tým rozdielom, že R⁹ nemôže byť vodík, prípadne sa morfolínometylová skupina substituuje alebo sa jednoduchá väzba C...C oxiduje alebo sa dvojitá väzba C... C . '/ia' >7 hi cccna.£i2Q· redukuje alebo sa karbonylová skupina sa nechá vzniknúť adičná soí s kyselinou.

Acylácia zlúčenín všeobecného vzorca I sa môže vykonávať bežným spôsobom. Tak sa môže voľná kyselina všeobecného vzorca R⁸OH alebo jej reaktívny derivát, ako halogenid alebo anhydrid, prípadne v prítomnosti bázy vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, pri teplotách od teploty miestnosti až po teplotu varu zmesi nechať:

reagovať s amínom všeobecného vzorca II. vhodné étery, ako napríklad tetrahydrofurán, uhľovodíky, ako napríklad dichlórmetán

Ako rozpúšťadlá sú dioxán, chlórované alebo aprotické rozpúšťadlá, ako napríklad dimetylformamid. Pri použití anhydridu acyláciu sa môže prebytočný anhydrid použiť i ako rozpúšťadlo. Formylácia sa s výhodou vykonáva so zmesným anhydridom kyseliny octovej a kyseliny mravčej. Ako báza sú vhodné napríklad trietylamín, Húnigové bázy alebo 2,6-lutidín alebo sa acylácia vykonáva v pyridíne ako rozpúšťadle. Deriváty kyseliny močovej a tiomočovej sa môžu vyrábať napríklad cez reaktívne imidazolidy, ktoré sa získavajú z N,N-karbonyldiimidazolu, prípadne N,N-tiokarbonyldiimidazolu a primárnych alebo sekundárnych amínov všeobecného vzorca R^R-'-θΝΗ. Deriváty močoviny sa môžu vyrábať tiež reakciou s karbamoylchloridmi všeobecného vzorca R^R^⁸NCO-C1.

Adícia amínov na izokyanáty alebo izotiokyanáty sa môžjŽ, vykonávať spôsobom popísaným v EP-82 808 tým, že sa napríklad reakcia vykonáva v inertnom rozpúšťadle, ako napríklad uhľovodíkoch, chlórovaných uhľovodíkoch, éteroch alebo esteroch, napríklad v hexáne, toluéne, dichlórmetáne, dietyléteri, etylesteri kyseliny octovej a podobných zlúčeninách, pri teplote miestnosti alebo pri zvýšenej teplote.

Zavedenie substituentov do polohy 6 alebo do polohy 2 sa môže vykonávať pred alebo po acylácii v polohe 8.

Zavedenie substituentu R² sa môže vykonávať napríklad spôsobom popísaným v EP-A-351 352. Pritom sa môže substituovať príslušná Mannichova báza alebo jej kvartérna soľ. Podľa iného vyhotovenia sa substituent R² zavádza cez derivát 2-aldehydu ako medziprodukt. Nukleofilná výmena sa vykonáva prípadne po kvarternizácii Mannichovej bázy v polárnom protickom alebo aprotickom rozpúšťadle, ako v alkoholoch, éteroch alebo chlórovaných uhľovodíkoch, pri teplote miestnosti alebo pri zvýšenej teplote, pričom ako nukleofilné anióny sa môžu používať alkoxidy alebo tioláty, ktoré sa môžu prípadne nakoniec previesť na skupinu CH₂-OH. Pre výrobu 2-metyl-derivátu sa východisková kvartérna soľ môže redukovať v polárnych rozpúšťadlách, ako „ F alkoholoch, nátriumboqhydridom.

Oxidácia na 2-CHO-zlúčeninu sa môže vykonávať spôsobom analogickým spôsobu, ktorý popísal R. A. Jones a kol. v Syntetic Communications 16, 1799 (1987), za použitia oxidu manganičitého alebo terc, butylchlórnanu v inertných rozpúšťadlách pri teplote miestnosti. Konverzia 2-formylových zlúčenín na zlúčeniny n všeobecného vzorca I, kde R znamena alkenylový zvyšok, sa môže vykonávať Wittigovou reakciou, ako napríklad s alkyltrifenylfosfóniumhalogenidom, v polárnych rozpúšťadlách, ako acyklických éteroch, chlórovaných uhľovodíkoch, dimetylformamide alebo dimetylsulfoxide, pri teplotách od -50 ‘C až do teploty varu reakčnej zmesi, pričom sa /fcO, výrobu ylJčÚV pridávajú silné bázy ako alkoxidy alkalických kovov, .^anolít'nfc a podobne.

Ak sa zlúčeniny všeobecného vzorca I vyrábajú reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca II s kyselinou alebo jej reaktívnym derivátom, potom sú : ^reakciu vhodné reakčné podmienky uvedené vyššie pre reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca II so zlúčeninou všeobecného vzorca III. Ako nukleofily sa môžu používať primárne ' ' j Q a sekundárne ammy a merkaptany všeobecného vzorca H-R^J f pričom R³ znamená -S-C1_₆-alkyl ,-O-(CH₂)_n-N(CH₃)₂ alebo NR⁹R¹⁰.

Fakultatívne nasledujúca stereoselektívna hydrogenácia 2,4-dvojitej väzby sa môže vykonávať spôsobmi popísanými v EP-A-286 575 v prítomnosti kyseliny, organ osilánov alebo hydrogenačných katalyzátorov na báze ušľachtilého kovu.

Ak sa má prípadne zaviesť dvojitá väzba medzi C₂-C₃, tak sa môže postupovať napríklad spôsobmi popísanými v ΕΡ-Ά-190 534 za použitia terc. butylchlórnanu alebo podlá EP-A-118 849 za použitiu oxidu manganičitého.

Prevedenie amidov a derivátov močoviny na tioamidy a deriváty tiomočoviny sa môže vykonávať spôsobom popísaným napríklad v EP-A-217 730 reakciou s a prostriedkom alebo Lawessonovým

Fieser a Fieser Reagens for Org. Synt. IX oxychloridom činidlom podlá

49. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa izolujú buď ako voľné bázy alebo vo forme ich fyziologicky nezávadných adičných solí s kyselinami.

Kvôli tvorbe solí sa zlúčenina všeobecného vzorca I rozpustí napríklad v troche metanolu alebo metylénchloridu a nechá zreagovať s koncentrovaným roztokom požadovanej kyseliny.

Zmesi izomérov sa môžu deliť zvyčajnými spôsobmi ako napríklad kryštalizáciou, chromatografiou alebo tvorbou solí na líp diasteredŕnéry, prípadne E/Z izoméry.

Vynález zahŕňa i zlúčeniny všeobecného vzorca II nh₂

kde R² a R⁶ majú hore uvedený význam a zlúčeniny všeobecného vzorca VI

N=C=S

(VI) kde R² a R⁶ majú hore uvedený význam.

Tieto zlúčeniny sú cenné medziprodukty na výrobu farmakologicky účinných zlúčenín. Konverzia medziproduktov na účinné látky sa vykonáva hore Opísanými spôsobmi.

Pokial nie je výroba východiskových zlúčenín opísaná, potom sú tieto známe alebo sú analogické známym zlúčeninám alebo ich možno vyrobiť .opísanými spôsobmi.

Ďalej uvádzané príklady majú slúžiť na objasnenie spôsobu podlá vynálezu.

Východiskové zlúčeniny

Výroba 2,6-disubstituovaných 8a-aminoergolínov

1. Pripraví sa roztok 25 mmólov lítiumdiizopropylamidu v 50ml tetrahydrofuránu a pri -30 ’C sa pridá roztok 3,38 g metylesteru 6-n-propyl-2-vinyl-8p-ergolínkarboxylovej kyseliny (10 mmólov) v 50 ml tetrahydrofuránu, mieša sa 30 minút pri tejto teplote a potom sa okyslí 10 % kyselinou solnou. Po zahriatí na teplotu miestnosti sa doplní nasýteným roztokom ciXa.

vytrepe sa dichlórmetánom a organická fáza sa oddelí, usuší a odparí do sucha. Zvyšok sa chromatografuje na χ'; v^/,ck· 7 , ,-..--// dichlórmetán/metanol ,Výtažok metylesteru 6-n-propyl-2-vinyl-8aergolinkarboxylovej kyseliny je 20 g (60 % teórie).

8a-ester sa bez kryštalizácie prevedie s hydrazínhydrát/hydrazínhydrochloridom v propanole na zodpovedajúci hydrazíá, rľOÁcizew -O dusitanom sodným v roztoku okyslenom kyselinou soľnou na azid/8a - ergolinkarboxylovej kyseliny a azid sa prešmykne pri 80 C. Po.ochladení sa spracuje ako je uvedené hore a zvyšok sa nechá vykryštalizovať:. Výťažok 1,33 g (45 % teórie) 6-n-propyl-2-vinyl-8a-ergolinylamínu.

Analogicky sa môžu vyrobiť ďalšie substituované ergolinylamíny.

2. 4,356ý, 1,l-dietyl-3-(2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)močoviny (11 molov) sa suspenduje v IN HCI a zahrieva sa 16 hodín na 120 “C. Roztok sa nechá vychladnúť, zalkalizuje sa opatrne amoniakom a extrahuje sa dichlórmetánom. Zvyšok sa nechá * vykryštalizovať zo zmesi dichlórmetán/metanol/diizopropyléter.

Výťažok: 2,69 g (83 % ) 2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl— amínu, (a)_D = - 82“ (0,5 % v chloroforme).

Analogicky sa vyrobí^ zo zodpovedajúcich ergolinylmočovín alebo ergolinyltiomočovín nasledujúce ergolinylamíny:

6-etyl-2-metyl-8a-ergolinylamín

Výťažok: 74 %

6-al .yl-2-metyl-8a-ergolinylamín

Ver

Výťažok: 53 % \

8-cyklopropylmetyl-2-metyl-8a-ergolinylamín

Výťažok: 59 %

2,6-dietyl-8a-ergolinylamín

Výťažok: 76 %

2-etyl-6-n-propyl-8a-ergolinylamín

Výťažok: 81 %

2-etyl-6-al yl-8ct-ergolinylamín

Výťažok: 71 %

6-etyl-2-morfolínometyl-8a-ergolinylamín Výťažok: 71 %

2“morfolínometyl-6-n-8a-ergolinylamín Výťažok: 80 %

3. 880 mg 3-(9,10-didehydro-2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl_>) -1,1-dietylmočoviny (2,3 mmóly) sa rozpustí v 30 ml kyseliny trifluóroctovej a pri teplote miestnosti sa pridá v troch rovnakých dávkach v časovom odstupe 5 minút 1,48 ml trietylsilánu. Potom sa mieša 60 minút, potom sa pridá najprv lad a potom za chladenia 25 percentný roztok amoniaku a alkalický roztok sa vytrepe dichlórmetánom. Organická fáza sa usuší a odparí. Výťažok po chromatografii je 378 mg. Kryštalizáciou zo zmesi esteru kyseliny octovej/diizopropyléteru sa môže získať 106 mg 2,3-dihydro-derivátu.

(a)_D = + 204° (0,5 %. v chloroforme).

271 mg surového produktu sa zahrieva v 40 ml 4N HC1 16 hodín na 110 °C. Po ochladení sa doplní ladom, zalkalizuje amoniakom a vytrepe dichlórmetánom. Surový produkt sa nechá vykryštalizovať zo zmesi esteru kyseliny octovej/diizopropyléteru.

Výťažok: 46 mg (23 % ) 9,10-didehydro-2,3p-dihydro-2pmetyl-6-n-propyl-8a-ergolinylamínu, (a)_D = + 81° (0,2 % v chloroforme).

Analogicky sa zo zodpovedajúcich 9,10-didehydroergolinylmo čovín vyrobia nasledujúce 9,10-didehydro-2,3p-dihydro-8a-ergolinylamíny:

9.10- didehydro-2,3p-dihydro-6-etyl-28-metyl-8a-ergolinylamín Výťažok: 31 %

6-al. yl-9,10-didehydro-2,33-dihydro-28-metyl-8a-ergolinylamín Výťažok: 19 %

6-cyklopropylmetyl-9,10-didehydro-2,33-dihydro-23-metyl-8aergolinylamín

Výťažok: 32 %

9.10- didehydro-2,3p-dihydro-2,6-dietyl-8a-ergolinylamín Výťažok: 41 %

9.10- didehydro-2,3-didehydro-2-etyl-6-n-8a-ergolinylamín Výťažok: 35 %

6-al. yl-9,10-didehydro-2,3p-dihydro-2-etyl-8a-ergolinylamín Výťažok: 49 %

Podľa rovnakého predpisu sa dajú vyrobiť 2,3β-άΐΙ^άΓθ-8αergolinylamíny zo zodpovedajúcich ergolinyl močovín:

2,3p-dihydro-2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinylamín

Výťažok: 65 %

2,3p-didehydro-6-etyl-2-metyl-8a-ergolinylamín

Výťažok: 73 %

6-β1^1-2,3β-dihydro-2-metyl-8α-ergolinylamín

Výťažok: 63 % i

l

2,3-dihydro-2-etyl-6-n-propyl-8a-ergolinylamín

Výťažok: 78 %

Príklad 1 (dimetylamino)-(2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinylamino)sulfón

Pri teplote miestnosti sa mieša 30 ml dichlórmetánu, 10 ml 2,6-lutidínu a 1 ml chloridu dimetylaminosulfónovej kyseliny (10 mmólov). K tomuto sa pridá suspenzia 300 mg 2-metyl-6-n-propyl8a-ergolinylamínu (1,06 mmólov) v 30 ml dichlórmetánu a mieša sa 16 hodín pri teplote miestnosti a potom 2 hodiny pri 50 °C.

Reakčný roztok sa trikrát pretrepe vždy 200 ml nasýteného roztoku v , síranu mednateho, organická faza sa premyje vodou, ususi a odparí, posledný raz -ä-j vysoktAx? vákud. Surový produkt sa chromatografuje na silikageli s dichlórmetán/metanolom a nechá sa vykryštalizovať zo zmesi esteru kyseliny octovej/diizopropyléteru/hexánu.

Výťažok: 73 mg (17 % _ ). (a)_D = - 44,9° (0,5 % v chloroforme).

Analogicky sa pripraví s chloridom dietylaminosulfónovej kyseliny:

(dietylamino)-(2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinylamino)-sulfón Výťažok: 25 % ako soľ kyseliny vinnej, (a)_D = ~ 34° (0,5 % v metanole).

Príklad 2

Analogicky ako v príklade 1 sa vyrobí z 9,10-didehydro-2,3βdihydro-2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinylamínu:

(9,10-didehydro-2,33~dihydro-2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinylamino)-dimetylaminosulfón, výťažok 37 %.

Príklad 3 (9,10-didehydro-2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinylV-dimetyl14 aminosulfón

390 mg (9,10-didehydro-2,3p-dihydro-2-metyl-6-n-propyl-8aergolinylamino)-dimetylaminosulfónu (1 mól) sa rozpustí v 30 ml bezvodého tetrahydrofuránu a 0,5 ml trietylamínu a zmes sa ochladí na -40 ’C. Pridá sa 0,16 ml terc, butylchlórnanu (1,34 mmolov) v 10 ml bezvodého tetrahydrofuránu po kvapkách a mieša sa 30 minút pri -40 ’C. Zmes sa dá na ľad, zalkalizuje amoniakom a extrahuje dichlórmetánom. Organické fázy sa usušia, odparia a zvyšok sa chromatografuje na silikageli s dichlórmetán/metanolom a nechá sa vykryštalizovať.

Výťažok 217 mg (56 % ).

Príklad 4

N-(2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-formamid

849 mg 2-metyl-6-n-propyl-8aergolinylamínu (3 mmóly) sa rozpustí v 40 ml tetrahydrofuránu a pridá sa 3,75 ml zmesi pozostávajúcej z 6,15 ml 98 % kyseliny mravčej, 12,5 ml anhydridu kyseliny octovej a 10 ml bezvodého tetrahydrofuránu. Po 30 minútach miešania pri teplote miestnosti sa pridá ľad, zalkalizuje sa amoniakom a vytrepe sa dichlórmetánom. Organická fáza sa usuší, rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa chromatografuje na silikageli s esterora kyseliny octovéj/metanolu a nechá sa vykryštalizovať z diizopropyléteru.

Výťažok: 647 mg (69 % ', (ct)_D = + 30°, (0,5 % v chloroforme).

Analogicky sa vyrobí:

z 2,38-dihydro-2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinylamínu N-(2,38~dihydro-2-mety1-6-n-propyl-8a-ergoliny1)-formamid Výťažok: 61 % z 2-etyl-6-n-propyl-8a-ergolinylamínu

N-(2-etyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-formamid 'Λ'“*··.'* :

Výťažok: 63 % z 9,lO-didehydro-2,3β-άίϊιγάΓο-2-ιηβίγ1-6-η-ρΓοργ1-8α-θΓ9θ11ηγ1aminu

N-(9,lO-didehydro-2,3p-dihydro-2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl) -formamid

Výťažok: 73 % z 6-al //1-9,lO-didehydro-2,33-dihydro-2-metyl-8a-ergolinylamínu N- ( 6-al .y 1-9,10-didehydro-2,3 3-2-rnetyl-8a-ergolinyl) -formamid Výťažok: 54 % z 9,10-didehydro-2,3p-dihydro-2-etyl-6-n-propyl-8a-ergolinylamínu

N-(9,10-didehydro-2,3p-dihydro-2-etyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)formamid

Výťažok: 71 %

Príklad 5

Analogicky ako v príklade 3 sa získa z N-(9,lO-didehydro-2,3p-dihYdro-2-metyl-6-n-propYl-8a-ergolinyl)

-formamidu oxidáciou terc, butyl ^-^chlórnan0dľ?V

N- (9,10-didehydro-2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-formamid Výťažok: 66 % z N-(6-al. yl-9,lO-didehydro-2,3p-dihydro-2-metyl-8a-ergolinyl) -formamidu

N-(6-al yl-9,10-didehydro-2-metyl-8a-ergolinyl)-formamid Výťažok: 48 % z N-(9,lO-didehydro-2,3β-dihydro-2-etyl-6-n-propyl-8α-ergolinγl)

-formamidu

N-(9,10-didehydro-2-etyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-formamid

Výťažok: 63 %

Príklad 6

N—(2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-metoxyacetamid

349 mg 2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinylamínu (3 mmóly) sa rozpustí v 20 ml pyridínu a mieša 30 minút pri teplote miestnosti s 2,28 ml chloridu metoxyoctovej kyseliny (30 mmólov), zalkalizuje sa amoniakom a extrahuje dichlórmetánom. Organické

Z fázy sa usušia a odparia, zvyšok sa chromatografuje na silikageli s esterom kyseliny octovej/metanolom a nechá sa vykryštalizovať z esteru kyseliny octovej.

Výťažok: 429 mg (40 % .), (ct)_D ⁼ 24°, (0,5 % v chloroforme).

Príklad 7

Acyláciou zodpovedajúcimi chloridmi karboxylových kyselín alebo anhydridmi karboxylových kyselín sa analogickým spôsobom opísaným v príklade 6 získajú nasledujúce amidy:

N-(2,3-dihydro-2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-metoxyacetamid Výťažok: 63 %

N-(2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-acetoxyacetamid

Výťažok: 19% , (α)θ = + 27’, (0,5 % v chloroforme).

N-(9,10-didehydro-2,3-dihydro-2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl) -acetoxyacetamid

Výťažok: 41 %

Príklad 8

Analogicky ako v príklade 3 sa získa z N-(9,10-didehydro2,3-dihydro-2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)acetoxyacetamidoi oxidáciou terc, butylchlórnanom N-(9,10-didehydro-2-metyl-6-npropyl-8a-ergolinyl)-acetoxyacetamid, výťažok: 63 %

Príklad 9

N-(2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-2-hydroxyacetamid

530 mg N-(2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-2-acetoxyamidu (1,38 molov) sa rozpustí v 20 ml metanolu a 0,5 ml 7 N KOH a mieša sa 15 minút pri teplote miestnosti. Potom sa pridá lad a vytrepe sa dichlórmetánom. Organická fáza sa usuší, odparí a . prekryštaliz{x/4/’· z diizopropyléteru/hexánu.

Výťažok: 321 mg (63 % .), (α)_ΰ = + 20°, (0,5 % v chloroforme).

Analogicky vedie hydrolýza k nasledujúcemu

2-hydróxyacetamidu:

N-(9,10-didehydro-2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-2-hydroxyacetamid

Príklad 10

Analogicky ako v príklade 6 sa acyláciou ďalšími chloridmi karboxylových kyselín získajú nasledujúce amidy:

/

N-(2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-2-metylpropčwamid

Výťažok: 21 %, (a)_D = + 24°, (0,5 % v chloroforme).

t

N-(2-etyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-2-metylpropQ/namid

Výťažok: 35 %

N-(9,10-didehydro-2,3β-dihydro-2-metyl-6-n-propyl-8α-ergolinyl)2-metylpropcvnamid

Výťažok: 42 % /

N-( 2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl) -2-metyl-2-etylbutc>í)amid

Výťažok: 43 %, (a)_D = + 0,3°, (0,5 % v chloroforme).

N-(2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-trifluóracetamid Výťažok: 46 %, (a)_D = + 53°, (0,5 % v chloroforme).

amid N-(2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-metánsulfónovej kyseliny Výťažok: 47 %, (a)_D = + 57°, (0,5 % v chloroforme).

>

N-(2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-3-(dimetylamino)-propCX>namid ako soľ kyseliny vínnej

Výťažok: 60 %, (ct)_D = + 1°, (0,5 % v metanole).

Príklad 11

Analogicky ako v príklade 3 sa získa z N-(9,10-didehydro-2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-2-metylpropôJnamidu oxidáciou terc. butylchlórnaneirvN-(9,10-didehydro-2metyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl) -2-metylpropcizjnamid.

Výťažok: 72 %

Príklad 12 l-etyl-3-(2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-močovina

880 mg 2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinylamínM (3,1 mmólov) sa rozpustí v 100 ml dichlórmetánu, za chladenia ľadom sa pridá l,0g 1,1-karbonyldiimidazolu (6,2 mmólov) a mieša sa 2 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa pridá 5 ml roztoku etylamínu v dichlórmetáne (asi 30 mmólov), mieša sa ďalšie 2 hodiny pri teplote miestnosti, pridá sa ľad a roztok amoniaku a vytrepe sa z dichlórmetánu. Organická fáza sa usuší a odparí, zvyšok sa chromatograf uje na silikageli s dichlórmetániom/metanolom. Výťažok: 46 %, (a)_D = + 5°, (0,5 % v chloroforme).

Analogicky sa vyrobia s 1, l’-tiokaŕbonyldiimidazolom ďalšie močoviny a uretány a s 1, l'-tiokarbonyldiimidazolom tiomočoviny s rôznymi primárnymi a sekundárnymi amínmi alebo alkoholmi.

3-(9,10-didehydro-2,3 3-dihydro-2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)19

1-etylmočovina

Výťažok: 81 %

1, l-dimetyl-3-(2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-močovina

Výťažok: 65 %

1.1- dimetyl-3-(2-etyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-močovina Výťažok: 73 %

3-(2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-1-morfolinomočovina Výťažok: 67%, (a)_D = + 15°, (0,5% v chloroforme).

l-dimetylaminoetyl-l-etyl-3-(2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)močovina

Výťažok: 23 % ako soľ kyseliny vinnej, (a)_D =18°, (0,5% v metanole).

3-(2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-1,1-di-(2-trifluóretyl)močovina

Výťažok: 11 %

0-(3-dimetylaminopropyl)-(N-2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)uretán

Výťažok: 39 % ako soľ kyseliny vínnej, (a)_D= +9°, (0,5% v metanole).

metylester (N- ( 2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl) karbam^.ove j kyseliny

Výťažok: 52 %, (a)_D = + ,15°, (0,5 % v chloroforme).

3-(9,10-didehydro-2,33-dihydro-2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)

-1-dimetylaminoetyl-1-etylmočovina

Výťažok: 22 %

1.1- dimetyl-3-(2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-tiomočovina

Výťažok: 58 %

1-etyl-3-(2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-tiomočovina Výťažok: 73 % l-dimetylaminoetyl-l-etyl-3-(2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)tiomočovina

Výťažok: 63 %

Bez prídavku nukleofilu sa získa s 1,1'-karbonyldiimidazolom N- (2-nmetyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl/-lH-imidazol-l-karboxamid v 30 % výťažku, (a)_D = +54°, (0,5 % v chloroforme) a s 1,1' tiokarbonyldiimidazolom N-(2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)

-izotiokyanát v 76 % výťažku (a)_D = - 3°, (0,5 % v pyridíne).

Príklad 13

Analogicky ako v príklade 3 sa získa z 3-(9,10-didehydro-2,3p-dihydro-2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl) -1-etylmočoviny oxidáciou terc. butylchlórnanôrrv

3-(9,10-didehydro-2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl) -1-etylmočovina, výťažok 63 %.

a z 3-(9,10-didehydro-2,3p-dihydro-2-metyl~6-n-propyl-8a-ergolinyl)-1-etylmočoviny

3-(9,10-didehydro-2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-1-dimetylaminometyl-l-etylmočovina, výťažok 66 %.

Príklad 14

Amid N-(2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-2-metyltiopropiónovej kyseliny

353

6-n-propyl-8a-ergolinyl)-2-metylpropiónamidu (1 mmól) sa suspenduje

2,4-bis- ( 4—*— metoxyf enyl-1, v 20 ml toluénu, pridá sa 404 mg diti^ifosfqetán-2,4-disulf idu (2 mmóly) (Lawesonovo činidlo) a zahrieva sa 3 hodiny na 100 °C.

Po ochladení sa pridá voda, zalkalizuje sa amoniakom a vytrepe dichlórmetánom. Organické fázy sa usušia a odparia, zvyšok sa í

chromatografuje na silikageli dichlórmetánom/metanolom a nechá sa vykryštalizovať zo zmesi esteru kyseliny octovéj/diizopropyléteru/hexánu. Výťažok 55 %, (a)_D = + 116°, (0,5 % v chloroforme).

Analogicky sa vyrobia nasledujúce tioamidy z amidov:

N-(. 2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-tioformamid Výťažok: 55 %, (a)_D - + 123°, (0,5 % v chloroforme).

N-(2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-metoxytioacetamid Výťažok: 63 %, (a)_D = + 101°, (0,5 % v chloroforme).

N-(2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-merkaptotioacetamid Výťažok: 46 %, (a)_D = ~ 70°, (0,2 % v chloroforme).

N-(2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-2-acetoxytioacetamid

Výťažok: 15 %, (a)_D = + 121°, (0,5 % v chloroforme).

Z toho sa získa zmydelnením analogicky ako v príklade 9 N-(2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-2-hydroxytioacetamid v 58 % výťažku, (ct)_D = + 68°, (0,5% v chloroforme).

/

N- ( 2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl) - 3- (dimetylamino) -tiopropý&r/amid

Výťažok: 18 %, (a)_D = + 83°, (0,25 % v chloroforme).

N-(9,10-didehydro-2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-2-metyltioi prop£Vfnamid

Výťažok: 34 % amid N-(2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-2-etyl-2-metyltiomaslovej kyseliny

Príklad 15 l-etyl-3-(2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-tiomočovina

I

2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinylamínu ml dichlórmetánu a

3 mg rozpustí v 5 mmóly) v 5 miestnosti, dichlórmetánom.

ml dichlórmetánu. potom sa doplní

Organická fáza doplní

Mieša vodou

150 sa sa usuší (1 mmól) sa mg etylizokyanátu (2 2 hodiny pri teplote amoniakom a vytrepe a odparí, zvyšok sa chromatografuje na silikageli dichlórmetánom/metanolom a nechá vykryštalizovať.

Výťažok: 34 %, (a)_D = + 34°, (0,5 % v chloroforme).

Analogicky sa s metylizokyanátom vyrobí l-metyl-3-(2-metyl-6 -n-propyl-8a-Argfflinyl)-močovina.

Výťažok: 53 %.

Príklad 16

N- ( 2-metoxymetyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-formamid

1,1 g 2-morfolínometyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl^amínu (3 mmóly) sa formylujú spôsobom -opísaným v príklade 4, potom sa v 50 ml tetrahydrofuránu doplní 2 ml metyljodidu a 20 hodín sa mieša pri teplote miestnosti. Potom sa ochladí v ľadovom kúpeli a kvôli dokonalému vykryštalizovaniu sa doplní diizopropyléterom. Kryštály sa izolujú a rozpustia v 30 ml metanolu. Súčasne sa vyrobí z 230 mg sodíka (10 mmolov) v 20 /njl metanolu roztok metylátu, do ktorého sa nakvapká roztok kvartérnej soli pri 0’C. Po 15 minútach miešania pri 0 “C a 30 minútach pri teplote miestnosti sa pridá ľad a extrahuje sa dichlórmetánom. Organická fáza sa usuší a odparí, zvyšok sa chromatografuje na silikageli dichlórmetánom a metanolom.

Výťažok 470 mg (48 % . _ ).

Príklad 17

N-(2-metyltiometyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-formamid

Ked’ sa ako nukleofil použije nátriumetántiolát analogicky ako v príklade 16, tak sa získa titulná zlúčenina v dichlórmetáne v 37 % výťažku.

Príklad 18

N-(6-n-propyl-2-vinyl-8a-ergolinyl)-formamid

1,1 g morfolínometyl-6-n-propyl-8a-ergolinylamínu (3 mmóly) sa formylujú spôsobom opísaným v príklade 4, potom sa rozpustí v 50 ml tetrahydrofuránu a 1 ml trietylamínu, ochladí na -40 ’C a doplní roztokom 0,5 ml terc. butylchlórnanu v 10 ml tetrahydrofuránu. Po 30 minútach miešania sa vleje na ľad, zalkalizuje amoniakom a extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa usuší a odparí. Zvyšok sa rozpustí v 40 ml tetrahydrofuránu a pridá sa k Wittigovmu činidlu, ktoré bolo pripravené zo 6g metyltrifenylfosfóniumbromidu ml tetrahydrofuránu miešaním a 2 g kálium^ ^terc.butylátu v 70 po-zvo 15 minút pri -78 ’C. Nechá sa 1 hodinu ’C a mieša a odparí.

reagovať pri -78 ’C, potom sa pomaly zahreje na -40 sa 2 hodiny pri -40 ’C a organická fáza sa usuší z

Zvyšok sa chromatografuje na silikageli dichlórmetánom/metanolom a Výťažok: 35 %.

kryštáli z .

Príklad 19

470 mg N-(2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)izotiokyanátu (1,4 mmolov) sa rozpustí v 10 ml dichlórmetánu, pridá sa 2,31 ml N'-etyl-Ν,Ν'-dimetyletyléndiamínu (14 mmólov) a mieša sa pri teplote miestnosti cez noc. Potom sa zriedi ľadom, doplní amoniakom a extrahuje dichlórmetánom. Zvyšok sa chromatografuje na oxide hlinitom dichlórmetánom a nechá sa vykryštalizovať zo zmesi esteru kyseliny octovej a diizopropyléteru. Získa sa 415 mg 1-etyl-l-(2-dimetylaminoetyl)3-(2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl) -tiomočoviny (65% ), (a)_D = 50°, (0,5 % v chloroforme).

S inými nukleofilmi sa vyrobia nasledujúce deriváty:

0-(3-dimetylaminopropyl) Oster N-(2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-tiokarbam. ovej kyseliny v 14 % výťažku, (a)_D - + 40°, (0,5

- 24 % v chloroforme).

metylester N-^-metyl -6-n-propyl-8a-ergolinyl)-ditiokarbamidovej kyseliny vo výťažku 36 %, (a)p = + 86°, (0,5 v chloroforme).

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. _;‘?a-^.cylaminoergolíny všeobecného vzorca I

NH-R⁸ kde

C.... C je jednoduchá alebo dvojitá väzba,

R² C₁_y-alkyl, C₂_₇-alkenyl, CH₂-O-C₁_₄-alkyl alebo

CH₂-S-C₁_₄-alkyl,

R⁶ C₂_g-alkyl, C₃_₆-alkenyl alebo C₃_₅-cykloalkyl-C₁_₂-alkyl a

R⁸ —CXR³ alebo -SO₂R⁵, kde R³ znamená vodík, prípadne hydroxyskupinou, merkaptoskupinou, C₁_₄-alkoxyskupinou, acetyloxyskupinou alebo dimetylaminoskupinou substituovaný C₁_g-alkyl, -O-C-L-g-alkyl, CF₃, alebo NR⁹R¹⁰, X je kyslík alebo síra C a R CH₃ alebo pripadne C₃_₄-alkylom mono- alebo disubstituovaná aminoskupinQ, kde R⁹ a R¹⁰ znamenajú vždy vodík, C₃_₄~alkyl, -(CH₂)_nN(CH₃)₂, CH₂CF₃ alebo spoločne s atómom dusíka imidazol alebo morf olínovíťf skupinäf a n = 1,
2, 3 alebo 4, ako i ich adičné soli s kyselinami, pričom C... C je jednoduchá väzba, ak R² je metyl a R⁸znamená CO-C₁_g-alkyl a R⁸ neznamená CXN(C2H^)2- f

propyl-8a-ergolinylamino)-sulfón (9,10-didehydro-2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinyL)-dimetylamino sulfón

N-(2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-formamid

N-(9,10-didehydro-2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-formamid

N-(2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-metoxyacetamid

N-(2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-acetoxyacetamid

N-(2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-2-hydroxyacetamid

N-(2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-2-metylpropiónamid l-etyl-3-(2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-močovina
3-(2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-1-morfolínomočovina

3-(9,10-didehydro-2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-1-dimetylaminoetyl-l-etylmočovina amid (N-(2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-2-metyltiopropiónovej kyseliny l-etyl-3-(2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-tiomočovina

N-(2-metoxymetyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-formamid

N- ( 6-n-propyl-2-vinyl-8a.-ergolinyl) -formamid metylester N-(2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-ditiokarbam ovej kyseliny.

3. Spôsob výroby 8a-acylaminoergolínov všeobecného vzorca I

NH-R⁸ kde

C.... C je jednoduchá alebo dvojitá väzba,

R² C₁_₇-alkyl, C₂_₇~alkenyl, CH₂-O-C₁_₄-alkyl alebo

CH₂-S-C₁_₄-alkyl,

R⁶ C₂_g-alkyl, C₃_₆~alkenyl alebo C₃_₅~cykloalkyl-C₁_₂-alkyl a

R⁸ -CXR³ alebo -SO₂R⁵, kde β

R znamená vodík, prípadne hydroxyskupinou, merkaptoskupinou,

C-L_₄~alkoxyskupinou, acetyloxyskupinou alebo dimetylaminoskupinou substituovaný C₁_₆-alkyl, -O-C₁_₆-alkyl, CF₃, alebo NR⁹R·*-⁰, X je kyslík alebo síra a R⁵ CH₃ alebo prípadne C₁_₄-alkylom mono- alebo disubstituovanú aminoskupinu, kde R⁹ a R¹⁰ znamenajú vždy vodík, C1_4-alkyl, -(CH2)nN(CH3)2, CH2CF3 alebo spoločne s atómom dusíka imidazol alebo morfolínová skupina a n = 1,2,3 alebo 4, ako i ich adičných solí s kyselinami, pričom C2...C2 je jednoduchá väzba, ak R² je metyl a R⁸ znamená CO-C-L-g-alkyl a R⁸ neznamená CXN(C2H₅)₂, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca II nh₂ kde R₆ má vyššie uvedený význam a R² má vyššie uvedený význam alebo znamená morfolínometylovú skupinu, nechá zreagovať s kyselinou alebo jej funkčným derivátom alebo so zlúčeninou všeobecného vzorca III

R⁹-N=C=X (III) kde

R a X majú vyššie uvedený význam, avšak R nemôže byt vodík, prípadne sa morfolínometylová skupina substituuje alebo sa jednoduchá väzba C... C oxiduje alebo sa dvojitá väzba C... C , . .·7ΐΛ jiica ? u'!

redukuje alebo sa karbonylová skupina rw^Valebo sa vytvorí adičná soľ s kyselinou.
4. Liečivo obsahujúce minimálne jednu zlúčeninu všeobecného vzorca I, podľa nároku 1 alebo 2 kde

R², R⁶ a R⁸ majú vyššie uvedený význam.