HU212814B - Eljárás 8-alfa-(acil-amino)-ergolin-származékok és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására - Google Patents

Eljárás 8-alfa-(acil-amino)-ergolin-származékok és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására Download PDF

Info

Publication number
HU212814B
HU212814B HU904426A HU442690A HU212814B HU 212814 B HU212814 B HU 212814B HU 904426 A HU904426 A HU 904426A HU 442690 A HU442690 A HU 442690A HU 212814 B HU212814 B HU 212814B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
propyl
ergolinyl
alkyl
formula
Prior art date
Application number
HU904426A
Other languages
English (en)
Other versions
HU904426D0 (en
HUT56363A (en
Inventor
Thomas Brumby
Peter Andreas Löschmann
Gerhard Sauer
Jonathan Turner
Helmut Wachtel
Original Assignee
Schering Ag.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Ag. filed Critical Schering Ag.
Publication of HU904426D0 publication Critical patent/HU904426D0/hu
Publication of HUT56363A publication Critical patent/HUT56363A/hu
Publication of HU212814B publication Critical patent/HU212814B/hu

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D457/00Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
    • C07D457/10Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
    • C07D457/12Nitrogen atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

A találmány tárgya eljárás (I) általánős képletű 8a--(acil-aminő)-ergőlin-származékők és savaddíciós sóik előállítására –a képletben C....Celentése egyes vagy kettős kötés, R2jelentése 1–7 szénatőmős alkilcsőpőrt, R6jelentése 2–6 szénatőmős alkilcsőpőrt, R8jelentése –CXR3 vagy –SO2R5 általánős képletű csőpőrt, ahőlR3 hidrőgénatőm, adőtt esetben 1–4 szénatőmős alkőxicsőpőrttal, 1–5szénatőmős alkanőil-őxi-csőpőrttal, hidrőxicsőpőrttal,merkaptőcsőpőrttal, 1–6 szénatőmős alkilcsőpőrttal, 1–4 szé atőmősalkil- -aminő-csőpőrttal, di(1–4 szénatőmős alkil)-aminő-csőpőrttalhelyettesített 1–6 szénatőmős alkilcsőpőrt, halőgén-(1–6 szénatőmősalkil)-csőpőrt vagy –S–(1–6 szénatőmős alkil)-csőpőrt, – –(1–6szénatőmős alkil)-csőpőrt, –O–(CH2)n–N(CH3)2 vagy –NR9R10 általánősképletű csőpőrt, ahőlR9 és R10hidrőgénatőm, 1–4 szénatőmős alkilcsőpőrt, –(CH2)n–N(CH3)2, –CH2–CF3képletű csőpőrt, vagy a velük kapcsőlódó nitrőgénatőmmal együtt egy5–7 tagú arőmás heterőciklűsős csőpőrtőt alkőtnak, mely egy tővábbinitrőgén-atőmőt tartalmaz,n1, 2, 3 vagy 4,R5 metilcsőpőrt vagy egy, adőtt esetben 1–4 szénatőmős alkilcsőpőrttalmőnő- vagy diszűbsztitűált aminőcsőpőrt,X őxigén- vagy kénatőm, azzal a kikötéssel, hőgy ha R2 metilcsőpőrt ésR8 –CO––(1–6 szénatőmős alkil)-csőpőrt, akkőr C2....C3 je-lentése egyszereskötés, és R8 –CXN(C2H5)2 csőpő ttól eltérő. Az új vegyületeknekcentrális dőpaminerg hatása vanŕ

Description

A találmány tárgya eljárás új 8a-acil-amino-ergolin-származékok és a hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására.
A DOS 35 00 251 számú NSZK nyilvánosságrahozatali iratban olyan 8a-acil-amino-ergolin-származékokat ismertetnek, melyek prolaktin-kiválasztást gátló hatásúak, és abban az esetben, ha e vegyületek 6-helyzetben hosszú láncú alkilcsoportot tartalmaznak, különösen a luteinizáló hormon kiválasztását gátolják. Olyan 8a-dietil-karbamid- és tiokarbamid-ergolin-származékokat, melyek 6-helyzetben hosszú láncú szénhidrogéncsoportot tartalmaznak, az EP-A-351 352 számú szabadalmi leírásban ismertetnek.
A találmány szerinti, 6-helyzetben hosszabb szénhidrogéncsoporttal szubsztituált 8a-acil-amino-ergolin-származékok a 6 metil-származékokhoz viszonyítva csökkent apomorfin-antagonista aktivitást és megnövekedett dopamin-agonista aktivitást mutatnak. Egyidejűleg a vegyület metabolikus stabilitása megmarad, illetve javul.
A találmány tárgya eljárás az új, (I) általános képletű vegyületek - mely képletben C^.C jelentése egyes vagy kettős kötés,
R2 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport,
R6 jelentése 2-6 szénatomos alkilcsoport,
R8 jelentése -CXR3 vagy -SO?R5 általános képletű csoport, ahol
R3 hidrogénatom, adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal, hidroxicsoporttal, merkaptocsoporttal, 1-6 szénatomos alkil-csoporttal, (1-4 szénatomos alkilj-amino-csoporttal, di(l—4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogénül-6 szénatomos alkilj-csoport vagy -S-(l-6 szénatomos alkilj-csoport, -O-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, -O-(CH2)n-N(CH3)2 vagy -NR9R10 általános képletű csoport, ahol R9 és R10 hidrogénatom, 1-D szénatomos alkilcsoport, -(CH2)n-N(CH3)2, -CH2-CF3 képletű csoport, vagy a velük kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy 5-7 tagú aromás heterociklusos csoportot alkotnak, mely egy további nitrogénatomot tartalmaz, n 1,2, 3 vagy 4,
R5 metilcsoport vagy egy, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált aminocsoport,
X oxigén- vagy kénatom, azzal a kikötéssel, hogy ha R2 metilcsoport és R8 -CO-(l-6 szénatomos alkilj-csoport, akkor Ο2^Ο3 jelentése egyszeres kötés, és R8 -CXN(C2H5)2 csoporttól eltérő.
A találmány kiterjed a fenti vegyületek savaddíciós sóira is.
Az alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó láncú, így például metil-, etil-, η-propil-, izopropil-, n-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, hexil-, heptil-, 2,2-dimetil-propil-, 2-metil-butil-, 3-metil-butil-, 1-etil-butil-, izopentil-, izoheptil- vagy az 1-metil-1-etil-propilcsoport.
Alcsoportokként az alifás karbonsavak, például az ecetsav, propionsav, vajsav, kapronsav vagy trimetilecetsav alcsoportjai jönnek számításba.
Az R3 alkilcsoport például hidroxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, acetiloxi- vagy dimetil-aminocsoporttal szubsztituált lehet, ezek az alkilcsoportok előnyösen legfeljebb 3 szénatomot és egy szubsztituenst tartalmaznak. R9 és R’° a velük kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy telített vagy telítetlen heterociklusos csoportot alkotnak, mely egy vagy két további heteroatomot, így oxigénatomot, kénatomot vagy egy adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal vagy fenilcsoporttal szubsztituált NH-csoportot vagy két nitrogénatomot tartalmazhat. Ilyen csoportokként például a morfolin-, tiomorfolin-, piperidin-, imidazolidin-, piperazin-, pirrolidin-, piridazolin-, imidazol-, triazolcsoport és más hasonló csoportok jönnek számításba.
R6 csoportként a 2-4 szénatomos alkilcsoportok és R2 csoportokként az 1-4 szénatomos alkilcsoportok előnyösek.
Az (I) általános képletű vegyületek E- vagy Z-izomerekként, vagy amennyiben az R2 csoportban egy királis centrum található, diasztereomerek vagy ezek elegye alakjában fordulhatnak elő. A fiziológiailag elfogadható savaddíciós sók az ismert szervetlen és szerves savakból, például a sósavból, kénsavból, hidrogénbromidból, citromsavból, maleinsavból, fumársavból, borkösavból és más hasonlókból vezethetők le.
Az (I) általános képletű vegyületek, valamint savaddíciós sóik főként központi dopaminerg hatással rendelkeznek, és ezért gyógyszerekként használhatók.
HU 212 814 Β
A dopamin-agonisztikus hatást Horowski, R. és Wachtel, H. által az Eur. Pharmaz. col. 36, 373-383 (1976) helyen ismertetett módszer szerint határozzuk meg: a vizsgálati anyaggal, illetve hordozóval egy órán át végzett intraperitoneális előkezelés után meghatározzuk patkányok sztereotip viselkedési tulajdonságait (rágás, nyáladzás, harapás), 2 percen át (a kezelés 60-62. percében). Azokat az állatokat tekintettük sztereotipnek, melyek a 2 perces intervallumban rágási, nyáladzási, illetve harapást tulajdonságokat mutattak.
Az eredményeket az alábbi táblázatban adjuk meg:
7. táblázat
Sztereotípia-mérséklő hatás patkányokon, 1 órával intraperitoneális adagolást követően. A hatásos dózisokat (ED5o) Probit-analízissel határoztuk meg, 95%-os megbízhatósággal, n = állatok száma.
Hatékonyság
Vegyület n ED50 95%-os megbízhatósági tartomány
A B 8 8 0,080 0,050 0,010-0,170 0,034-0,079
A = N-(2-metil-6-n-propil-8cc-ergolinil)-ditiokarbamidsav-metilészter
B = N-(2-metil-6-n-propil)-8a-ergolinil)-tioformamid.
Mivel a találmány szerinti vegyületek főleg dopamin-agonista hatást mutatnak, anélkül, hogy észlelhető a-adrenerg hatást okoznának, igen alkalmasak a dopamin-hiánnyal összefüggő életjelenségek, főleg Morbus Parkinson kezelésére.
A találmány szerinti vegyületek gyógyászati célokra történő felhasználásához ezeket gyógyászati készítménnyé alakítjuk, melyek a hatóanyag mellett az entemális vagy parenterális adagolásra alkalmas gyógyászati, szerves vagy szervetlen inért hordozóanyagokat, például vizet, zselatint, gumiarábikumot, tejcukrot, keményítőket, magnézium-sztearátot, talkumot, növényi olajokat, polialkilén-glikolokat és más hasonlókat tartalmaznak. A gyógyászati készítmények szilárd, például tabletta, drazsé, kúp, kapszula vagy folyékony oldat, szuszpenzió vagy emulzió alakúak lehetnek. A gyógyászati készítmények az említetteken kívül adott esetben segédanyagokat, például konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítőszereket vagy emulgeátorokat, vagy az ozmózisnyomás változtatásához sókat vagy puffért tartalmazhatnak.
A találmány szerinti vegyületeket 0,001-10 mg dózisban adagoljuk egy fiziológiailag elfogadható hordozóval együtt. A találmány szerinti vegyületek felhasználása az ismert brómkriptinhez hasonlóan 0,00001-0,1 mg/kg/nap, előnyösen 0,001-0,1 mg/kg/nap dózisban történik.
A találmány szerinti vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő a következőképpen:
a) egy (II) általános képletű vegyületet - mely képletben R2 és R6 az előzőekben megadott jelentésű - egy savval vagy valamely funkcionális származékával acilezünk, vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R8 -CX-NHR9 csoportot jelent, egy (II) általános képletű vegyületet - ahol a képletben R2 és R6 jelentése az előzőekben megadott - egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletekben R9 és X jelentése az előzőekben megadott, de R9 jelentése hidrogénatomtól eltérő - reagáltatunk, vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R8 jelentésében X kénatom és R3 —S-(l—6 szénatomos alkilj-csoport, -O-(CH2)n-N(CH3)2 vagy -NR9R10 általános képletű csoport, amelyben n, R9 és R10 az előzőekben megadott jelentésű, egy (VI) általános képletű vegyületet - ahol a képletben R2 és R6 jelentése az előzőekben megadott - egy —S—(1—6 szénatomos alkilj-csoportot, -O-(CH2)n-N(CH3)2 vagy -NR9R10 általános képletű csoportot tartalmazó nukleofil reagenssel reagáltatunk, és a kapott (I) általános képletű vegyületben kívánt esetben egy karbonilcsoportot tionilezünk, és/vagy a 2,3-helyzetű C....C egyszeres kötést oxidáljuk, és/vagy az R3 csoportban jelenlevő alkanoil-oxi-alkil-csoportot hidroxi-alkil-csoporttá hidrolizáljuk és/vagy savaddíciós sót képezünk.
Az (I) általános képletű vegyületek a) eljárás szerinti acilezését a szokásos módszerekkel végezhetjük. így például az R80H általános képletű szabad savakat vagy reakcióképes származékaikat, például halogenidjeiket vagy anhidridjeiket adott esetben egy bázis jelenlétében megfelelő inért oldószerben, szobahőmérséklet és az oldószerelegy forráspontja közötti hőmérsékleti tartományban reagáltatjuk a (II) általános képletű aminokkal. Oldószerekként éterek, például tetrahidrofurán, dioxán, klórozott szénhidrogének, például diklór-metán vagy aprotikus oldószerek, például a dimetil-formamid megfelelőek. Amennyiben az acilezéshez egy anhidridet használunk, az anhidrid feleslegben alkalmazva oldószerként is szolgálhat. A formilezést célszerűen a hangyasav és ecetsav vegyes anhidridjével végezzük. Bázisokként például a trietil-amin, Hünig-bázisok vagy a
2,6-lutidin alkalmasak, vagy az acilezésnél oldószerként piridint használunk. A karbamid- és tiokarbamid-származékok előállítása reaktív imidazolideken - melyeket Ν,Ν-karbonil-diimidazolból illetve N,N-tiokarbonildiimidazolból és primer vagy szekunder, R9R*°NH képletű aminokból nyerünk - keresztül történhet. A karbamidszármazékok R9R10NCO-C1 általános képletű karbamoil-kloridokkal reagáltatva is előállíthatók.
Az aminok b) eljárás szerinti izocianátokra vagy izotiocianátokra történő addícióját az EP-82 808 számú szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel végezhetjük, például úgy, hogy inért oldószerben, például szénhidrogénekben, klórozott szénhidrogénekben, éterekben vagy észterekben, például hexánban, toluolban, diklórmetánban, dietil-éterben, ecetsav-etilészterben és más hasonlókban reagáltatunk szobahőmérsékleten vagy melegítés közben.
Amennyiben az (I) általános képletű vegyületeket a
c) eljárás szerint állítjuk elő, a reakció során a b) eljárásnál említett reakciókörülmények között dolgozunk.
HU 212 814 Β
Nukleofil vegyületekként előnyösen alkoholokat, primer vagy szekunder aminokat vagy H-R3 általános képletű merkaptánokat - ahol R3 —S—(1—6 szénatomos)-alkil-, -O-(CH2)„-N(CH3)2 - vagy NR9R10 - csoportot jelent - alkalmazhatunk.
Az amidok és karbamid-származékok tioamidokká és tiokarbamid-származékokká való átalakítását például az EP-A-217 730 számú szabadalmi leírásban ismertetett eljárás szerint foszfor-oxi-kloriddal és egy tionilezőszerrel reagáltatva egy Lawesson-reagenssel (Fieser és Fieser által a Reagents fór Org. Synth. IX, 49 helyen ismertetettek szerint) végezhetjük. Az (I) általános képletű vegyületeket szabad bázisokként vagy fiziológiailag elfogadható savaddíciós sóik alakjában különíthetjük el.
Az (I) általános képletű vegyületek sóit úgy képezzük, hogy (I) általános képletű vegyületek kevés metanollal vagy metilén-kloriddal készített oldatát a kívánt sav tömény oldatával elegyítjük.
Amennyiben a kiindulási vegyületek előállítását nem írtuk le, azok ismertek vagy az ismert vegyületekhez vagy az itt leírt eljárásokhoz hasonlóan nyerhetők.
A következő példák közelebbről mutatják be a találmányt.
Kiindulási vegyületek
2,6-diszubsztituált 8a-amino-ergolin-származékok előállítása
1. ) 25 mmol lítium-diizopropil-amid 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 3,38 g 6-(n-propil)-2-vinil-8B-ergolin-karbonsav-metil-észter (10 mmol) 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához adjuk -30 °C-on, és ezen a hőmérsékleten keverjük 30 percen át, majd 10%-os sósavval savanyítjuk. A reakcióelegyet szobahőmérsékletűre melegítjük, ezután telített nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá, diklór-metánnal kirázzuk, a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és bepároljuk. így 2,0 g 6-(n-propil)-2-vinil-8a-ergolin-karbonsav-metil-észtert nyerünk (kitermelés: 60%).
A 8a-észtert kristályosítás nélkül hidrazin-hidrát/hidrazin-hidroklorid keverékkel propanolos közegben reagáltatva a megfelelő hidrazinná alakítjuk át, ezután nátrium-nitrittel sósavas közegben 8a-ergolin-karbonsav-aziddá nitrozáljuk és az azidot 80 °C-on átrendezzük. Lehűtés után a fent leírtak szerint feldolgozzuk, és a maradékot kristályosítjuk. Kitermelés 1,33 g (45%) 6-(n-propil)-2-vinil-8a-ergolinil-amin. (Mely vegyület a találmányban kiindulási vegyületként nem alkalmazható.)
Hasonló módon állíthatunk elő más szubsztituenseket tartalmazó ergolinil-aminokat is.
2. ) 4,35 g l,l-dietil-3-[2-metil-6-(n-propil)-8aergolinilj-karbamidot (11 mmol) 1 n sósavban szuszpendálunk, és 16 órán át melegítünk 160 °C-on. Az oldatot hagyjuk lehűlni, majd a pH-t ammóniaoldat óvatos hozzáadásával lúgosra állítjuk, ezután diklór-metánnal extrahálunk. A maradékot diklór-metán/metanol/diizopropil-éter elegyből kristályosítjuk. Kitermelés: 2,69 g (83%) 2-metil-6-(n-propil)-8a-ergolinil-amin.
[a]o = -82 ° (c = 0,5; kloroformban).
A megfelelő ergolinil-karbamidokból vagy ergoliniltiokarbamidokból kiindulva az előzőekben leírtakhoz hasonlóan állíthatjuk elő a következő ergolinil-aminokat:
6-etil-2-metil-8a-ergolinil-amin kitermelés: 74%
2,6-dietil-8a-ergolinil-amin kitermelés: 76%
2-etil-6-(n-propil)-8a-ergolinil-amin kitermelés: 81%
3.) 880 mg 3-[9,10-didehidro-2-metil-6-(n-propil)-8a-ergilinil]-l,l-dietil-karbamidot (2,3 mmol) feloldunk 30 ml trifluor-ecetsavban, majd szobahőmérsékleten 5 perc alatt összesen 1,48 ml trietil-szilánt adunk hozzá, három egyenlő részletben. Ezután 60 percen át keverjük, majd először jeget, azután pedig 25%-os ammóniaoldatot adunk hozzá hűtés közben, és a lúgos oldatot diklór-metánnal kirázzuk. A szerves fázist szárítjuk és bepároljuk. Kromatografálás után 378 mg terméket nyerünk. Etil-acetát/diizopropil-éter elegyből végzett kristályosítással 106 mg 2,3-dihidro-származékot nyerhetünk.
[a]o = + 204° (c = 0,5; kloroformban).
A nyerstermék 271 mg-ját 40 ml 4 n sósavoldatban 16 órán át 110 °C-on melegítjük. Lehűtés után jeget adunk hozzá, a pH-t ammóniával lúgosra állítjuk, és a reakcióelegyet diklór-metánnal kirázzuk. A nyersterméket etil-acetát/diizopropil-éter elegyből kristályosítjuk. Kitermelés: 46 mg (23%-) 9,10-didehidro-2,3P-dihidro-2P-metil-6-(n-propil)-8a-ergolinil-amin.
[a]D = + 81 0 (c = 0,2; kloroformban).
A megfelelő 9,10-didehidro-ergolinil-karbamidokból hasonló módon nyerjük a következő 9,10-didehidro-2,3B-dihidro-8a-ergolinil-aminokat:
9.10- didehidro-2,3B-dihidro-6-etil-2B-metil-8a-ergolinil-amin kitermelés: 31%
9.10- didehidro-2,3B-dihidro-2,6-dietil-8a-ergolinil-amin kitermelés: 41%
9.10- didehidro-2,3-dihidro-2-etil-6-(n-propil)-8a-ergolinil-amin kitermelés: 35%
A megfelelő ergolinil-karbamidokból a fent említett eljáráshoz hasonlóan állíthatók elő a 2,3B-dihidro-8oc-ergolinil-aminok, így a
2,3B-dihidro-2-metil-6-(n-propil)-8a-ergolinil-amin kitermelés: 65%
2,3B-dihidro-6-etil-2-metil-8a-ergolinil-amin kitermelés: 73%
2,3-dihidro-2-etil-6-(n-propil)-8a-ergolinil-amin kitermelés: 78%.
/. példa (Dimetil-amino)-[2-metil-6-(n-propil)-8a-ergolinil-amino]-szulfon
Szobahőmérsékleten 30 ml diklór-metánt, 10 ml 2,6-lutidint és 1 ml dimetil-amino-szulfonsav-kloridot (10 mmol) keverünk össze. Ehhez 300 mg 2-metil-6-(n-propil)-8a-ergolinil-amin 30 ml diklór-metánnal készí4
HU 212 814 Β tett szuszpenzióját adjuk és 16 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd 2 órán át 50 °C-on. A reakcióoldatot háromszor 200-200 ml telített réz-szulfát oldattal rázzuk ki, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és a végén nagyvákuumot alkalmazva bepároljuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metán/metanol elegyet használunk, majd etil-acetát/diizopropil-éter/hexán elegyből kristályosítjuk. Termelés: 73 mg (17%).
[a]o = -44,9° (c = 0,5; kloroformban). Dietil-amino-szulfosav-kloriddal reagáltatva hasonló körülmények között állítjuk elő a (dietil-amino)-[2-metil-(6-n-propil)-8a-ergolinil-amino]-szulfont. Kitermelés 25 %, borkősavas só alakjában, [a]o = -34° (c = 0,5; metanolban).
2. példa [9,10-Didehidro-2-metil-6-(n-propil)-8a-ergolinil-aminoj-dimetil-amino-szulfon
390 mg [9,10-didehidro-2,3B-dihidro-2-metil-6-(n-propil)-8a-ergolinil-amino]-dimetil-amino-szulfont (1 mmol) 30 ml vízmentes tetrahidrofurán és 0,5 ml trietil-amin elegyében oldunk és a keveréket -40 °C-ra hűtjük le. Ezután 0,16 ml terc-butil-hipoklorit (1,34 mmol) 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített elegyét csepegtetjük hozzá és 30 percen át keveijük —40 °C-on. A keveréket jégre öntjük, a pH-t ammónia hozzáadásával lúgosra állítjuk és diklór-metánnal extrahálunk. A szerves fázisokat szárítjuk és bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metán/metanol elegyet használunk, majd a terméket kikristályosítjuk.
Kitermelés 217 mg (56%).
3. példa
N-[2-Metil-6-(n-propil)-8a-ergolinil]-formamid 849 mg 2-metil-6-(n-propil)-8a-ergolinil-amint (3 mmol) oldunk 40 ml tetrahidrofuránban és egy 6,15 ml 98%-os hangyasavat, 1,25 ml ecetsavhidridet és 10 ml vízmentes tetrahidrofuránt tartalmazó elegyből 3,75 ml-t adunk hozzá. A reakcióelegyet 30 percen át keveijük szobahőmérsékleten, majd jeget adunk hozzá, a pH-t ammóniával lúgosra állítjuk és diklór-metánnal extrahálunk. A szerves fázist szárítjuk, az oldószert lepároljuk és a maradékot szilikagélen, etil-acetát/metanol eleggyel eluálva kromatografáljuk és diizopropil-éterből kristályosítjuk ki.
Kitermelés 647 mg (69%).
[α]ο = +30 0 (c = 0,5; kloroformban).
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületet:
9,10-didehidro-2,3B-dihidro-2-metil-6-(n-propil)-8aergolinil-aminból az
N-[9,10-didehidro-2,3B-dihidro-2-metil-6-(n-propil)-8oc-ergolinil]-formamídot;
kitermelés: 73%, [ajo = +29,8° (c = 0,5; kloroformban).
4. példa
A 2. példában leírtakhoz hasonlóan nyerjük a következő vegyületet:
N-/9,10-didehidro-2,3B-dihidro-2-metil-6-(n-propil)-8a-ergolinil-formamidból terc-butil-hipoklorittal oxidálva az
N-[9,10-didehidro-2,3B-dihidro-2-metil-6-(n-propil)-8oc-ergolinil]-formamidot;
kitermelés: 66%, [oc]d = +36° (c = 0,5; kloroformban).
5. példa
N-[2-metil-6-(n-propil)-8a-ergoliml]-metoxi-acetamid
849 mg 2-metil-6-(n-propil)-8a-ergolinil-amint (3 mmól) oldunk 20 ml piridinben és 2,28 ml metoxi-ecetsav-kloriddal (30 mmol) 30 percen át keveijük szobahőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután jégre öntjük, 15 percen át keverjük, a pH-t ammóniával lúgosra állítjuk és diklór-metánnal extrahálunk. A szerves fázisokat szárítjuk és bepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként etil-acetát/metanol elegyet használunk, és a terméket etil-acetátból kristályosítjuk ki.
Kitermelés: 429 mg (40%), [a]o = +24° (c = 0,5; kloroformban).
6. példa
A megfelelő karbonsav-kloriddal végezve az acilezést, az 5. példában leírt eljáráshoz hasonlóan állítjuk elő a következő amidot:
N-[2-metil-6-(n-propil)-8a-ergolinil]-acetoxi-acetamid kitermelés: 19%, [a]D = +27° (c = 0,5; kloroformban).
7. példa
N-[2-metil-6-(n-propil)-8a-ergolinil]-2-hidroxi-acetamid
530 mg N-[2-metil-6-(n-propil)-8a-ergolinil]-acetoxi-acetamidot (1,38 mmol) oldunk metanol és 0,5 ml 7 n kálium-hidroxid oldat elegyében és 15 percen át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután jeget adunk hozzá és diklór-metánnal kirázzuk. A szerves fázist szárítjuk, bepároljuk, majd a nyersterméket diizopropil-éter/hexán elegyből kristályosítjuk ki.
Kitermelés: 321 mg (63%), [cx]D = +20° (c = 0,5; kloroformban).
8. példa
Az 5. példában leírt eljáráshoz hasonlóan más karbonsav-kloridokkal végezve az acilezést a következő amidokat nyerjük:
N-[2-metil-6-(n-propíl)-8a-ergolinil]-2-metil-propionamid kitermelés: 21%, [a]D = +24° (c = 0,5; kloroformban),
N-[2-metil-6-(n-propil)-8a-ergolinil]-2-metil-2-etil-butil-amid kitermelés: 43%, [ct]D = +0,3° (c = 0,5; kloroformban),
N-[2-metil-6-(n-propil)-8a-ergolinil]-trifluor-acetamid kitermelés: 46%, [a]o = +53° (c = 0,5; kloroformban),
N-[2-metil-6-(n-propil)-8a-ergolinil]-metánszulfonsavamid kitermelés: 47%, [oc]d = +57° (c = 0,5; kloroformban),
N-[2-metil-6-(n-propil)-8a-ergolinil]-3-(dimetil-amino)-propionamid, borkősavas só alakjában kitermelés: 60%, [cx]d = +1° (c = 0,5; metanolban).
9. példa l-Etil-3-[2-metil-6-(n-propil)-8a-ergolinil]-karbamid
880 mg 2-metil-6-(n-propil)-8a-ergolinil-amint (3,1 mmol) oldunk 100 ml diklór-metánban és jeges hűtés közben 1,0 g 1,1-karbonil-diimidazolt (6,2 mmol) adunk hozzá, majd 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután 5 ml diklór-metánnal készített etil-amin oldatot (körülbelül 30 mmol) adunk hozzá, további két órán át keverjük szobahőmérsékleten, ezután jeget és ammóniaoldatot adunk a reakcióelegyhez, majd diklórmetánnal kirázzuk. A szerves fázisokat szárítjuk, bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metán/metanol elegyet használva. Kitermelés: 46%, [a]o = +5° (c = 0,5%; kloroformban).
Különböző primer és szekunder aminokkal vagy alkoholokkal reagáltatva hasonló módon állítunk elő 1,1-karbonil-diimidazolból további karbamid- és uretán- és
1,1 -tionil-karbonil-diimidazolból tiokarbamid-származékokat, például az alább felsorolt vegyületeket:
-(dimetil-amino-etil)-1 -etil-3-[2-metil-6-(n-propil)-8a-ergolinil]-karbamid kitermelés: 23%, borkősavas só alakjában, [a]o = +18° (c = 0,5; metanolban),
3-[2-metil-6-(n-propil)-8a-ergolinil]-1,1 -di-(2-trifluor-etil)-karbamid kitermelés: 11%, [cc]d = +58° (c = 0,5; kloroformban),
O-[3-(dimetil-amino)-propil]-N-[2-metil-6-(n-propil]-8a-ergolinil)-uretán kitermelés: 39%, borkősavas só, [a]D = +9° (c = 0,5; metanolban),
N-[2-metil-6-(n-propil)-8a-ergolinil]-karbamidsav-metil-észter kitermelés: 52%, [oc]D = +15° (c = 0,5; kloroformban), l-etil-3-[2-metil-6-(n-propil)-8a-ergolínil]-tiokarbamid kitermelés: 73%, [a]D = +32,8° (c = 0,5; kloroformban),
-(dimetil-amino)-etil-l-etil-3-[2-metil-6-(n-propil) -8a-ergolinil]-tiokarbamid kitermelés: 63%, [a]o= +50,6° (c = 0,5; kloroformban).
Nukleofil reagens hozzáadása nélkül 1,1 ’-karbonil-diimidazolból az
N-[2-metil-6-(n-propil)-8a-ergolinil]-lH-imidazol-1-karboxamidot nyerjük, 30%-os kitermeléssel, [a]D = +54°;
hasonló módon eljárva 1,1-tiokarbonil-diimidazolból az
N-[2-metil-6-(n-propil)-8a-ergolinil]-izotiocianátot [(VI) általános képletű vegyület] kapjuk 76%-os kitermeléssel, [a]D = -3° (c = 0,5; piridinben).
10. példa
N-[2-Metil-6-(n-propil)-8a-ergolinil]-2-metil-tiopropionsavamid
353 mg N-[2-metil-6-(n-propil)-8a-ergolinil]-2-metil-propionsavamidot (1 mmol) szuszpendálunk 20 ml toluolban, 404 mg 2,4-bisz(4-dimetoxi-fenil)-l,2,3,4-ditián-foszfetán-2,4-diszulfidot (2 mmol) (Lawesson reagens) adunk hozzá és 3 órán át melegítjük 100 °C-on. Lehűtés után vizet adunk hozzá, a pH-t ammóniával lúgosra állítjuk és a reakcióelegyet diklór-metánnal kirázzuk. A szerves fázisokat szárítjuk és bepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metán/metanol elegyet alkalmazva, és etilacetát/diizopropil-éter/hexán elegyből kristályosítjuk.
Kitermelés: 55%, [a]D = + 116° (c = 0,5; kloroformban).
A megfelelő amidokból hasonló módon állítjuk elő a következő tioamidokat:
N-[2-metil-6-(n-propil)-8a-ergolinil]-tiokarbamid kitermelés: 55%, [ab = +123° (c = 0,5; kloroformban),
N-[2-metil-6-(n-propil)-8a-ergoliniI]-metoxi-tioacetamid kitermelés: 68%, [ab = +101° (c = 0,5; kloroformban),
N-[2-metil-6-(n-propil)-8a-ergolinil]-2-merkapto-tio-acetamid kitermelés: 46%, [o.]D = -70° (c = 0,2; kloroformban),
N-[2-metil-6-(n-propil)-8a-ergolinil]-2-acetoxi-tio-acetamid kitermelés: 15%, [ab =+121° (c = 0,5; kloroformban), ebből a 7. példában leírt eljárás szerint végzett elszappanosítással az
N-[2-metil-6-(n-propil)-8a-ergolinil]-2-hidroxi-tioacetamidot nyerjük kitermelés: 58%, [ab = +68° (c = 0,5; kloroformban),
N-[2-metil-6-(n-propil)-8a-ergolinil]3-(dimetil-amino)-tiopropionamid kitermelés: 18%, [ab = +83° (c = 0,25; kloroformban),
N-[2-metil-6-(n-propil)-8a-ergolinil]-2-etil-2-metil-tiovaj savamid kitermelés: 54%, [ab ~ +99,6° (c = 0,5; kloroformban).
//. példa l-Etil-3-/2-metil-6-(n-propil)-8a-ergolinil/-tiokarbamid
283 mg 2-metil-6-(n-propil)-8a-ergolinil-amint (1 mmol) 5 ml diklór-metánban oldunk és 150 mg etilizotiocianát (2 mmol) 5 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk hozzá. Ezután 2 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd vizet és ammóniát adunk hozzá és diklór-metánnal kirázzuk. A szerves fázisokat szárítjuk és bepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként diklór-metán/metanol elegyet használunk és a terméket kristályosítjuk.
HU 212 814 Β
Kitermelés: 34%, [oc]d = +34° (c = 0,5; kloroformban).
12. példa l-Etil-]-/2-(dimetil-amino)-etil]-3-[2-meti!-6-(n-propil)-8a-ergolmil]-tiokarbamid
470 mg N-[2-metil-6-(n-propil)-8a-ergolinil]-izotiocianátot (1,4 mmol) oldunk 10 ml diklór-metánban,
2,31 ml N-dimetil-etilén-diamint (14 mmol) adunk hozzá és szobahőmérsékleten keverjük egy éjszakán át. Ezután jéggel hígítjuk, ammóniát adunk hozzá és diklórmetánnal extraháljuk. A maradékot alummium-oxidon, eluálószerként diklór-metánt használva kromatografáljuk és etil-acetát/diizopropil-éter elegyből kristályosítjuk. így 415 mg l-etil-l-[2-(dimetil-amino)-etil]-3-[2-metil-6-(n-propil)-8a-ergolinil]-tiokarbamidot nyerünk.
Kitermelés: 65%, [oc]d ~ +50° (c = 0,5; kloroformban).
Más nukleofil reagenseket használva a következő származékokat állítjuk elő:
N-[2-metil-6-(n-propil)-8a-ergolinil]-tiokarbamidsav-O-[3-(dimetil-amino)-propil]-észter kitermelés: 14%, [a]D = +40° (c = 0,5; kloroformban),
N-[2-metil-6-(n-propil)-8a-ergolinil]-ditiokarbamidsav-metil-észter kitermelés: 35%, [oc]D = +86° (c = 0,5; kloroformban).

Claims (6)

1. Eljárás (I) általános képletű 8a-(acil-amino)-ergolin-származékok és savaddíciós sóik előállítására a képletben
C^C jelentése egyes vagy kettős kötés,
R2 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport,
R6 jelentése 2-6 szénatomos alkilcsoport,
R8 jelentése -CXR3 vagy -SO2R5 általános képletű csoport, ahol
R3 hidrogénatom, adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal, hidroxicsoporttal, merkaptocsoporttal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-amino-csoporttal, di( 1 -4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogén-(l-6 szénatomos alkilj-csoport vagy —S—(1—6 szénatomos alkilj-csoport, -0-(1-6 szénatomos alkilj-csoport, -O-(CH2)n -N(CH3)2 vagy -NR9R10 általános képletű csoport, ahol R9 és R10 hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, -(CH2)n -N(CH3)2, -CH2-CF3 képletű csoport, vagy a velük kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy 5-7 tagú aromás heterociklusos csoportot alkotnak, mely egy további nitrogénatomot tartalmaz, n 1,2, 3 vagy 4,
R3 metilcsoport vagy egy, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált aminocsoport,
X oxigén- vagy kénatom, azzal a kikötéssel, hogy ha R2 metilcsoport és R8 -CO-(l-6 szénatomos alkilj-csoport, akkor C2^.C3 jelentése egyszeres kötés, és R8 -CXN(C2H5)2 csoporttól eltérő azzal jellemezve, hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet - ahol a képletben R2 és R6 jelentése a tárgyi körben megadott megfelelő savval vagy valamely funkcionális savszármazékkal acilezzük, vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R8 -CX-NHR9 csoportot jelent, egy (II) általános képletű vegyületet - ahol a képletben R2 és R6 jelentése a tárgyi körben megadott - egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletekben R9 és X jelentése a tárgyi körben megadott, de R9 jelentése hidrogénatomtól eltérő - reagáltatunk, vagy
c) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyekben R8 jelentésében X kénatom és R3 —S—(1—6 szénatomos alkilj-csoport, -O-(CH2)n-N(CH3)2 vagy -NR9R10 általános képletű csoport, amelyben n, R9 és R10 a tárgyi körben megadott jelentésű, egy (VI) általános képletű vegyületet - ahol a képletben R2 és R6 jelentése a tárgyi körben megadott - egy —S—(1—6 szénatomos alkilj-csoportot, -O-(CH2)n-N(CH3)2 vagy -NR9R10 általános képletű csoportot tartalmazó nukleofil reagenssel reagáltatunk, és a kapott (I) általános képletű vegyületben kívánt esetben egy karbonilcsoportot tionilezünk, és/vagy a 2,3-helyzetű C.^.C egyszeres kötést oxidáljuk, és/vagy az R3 csoportban jelenlevő alkanoil-oxi-alkil-csoportot hidroxi-alkil-csoporttá hidrolizáljuk és/vagy savaddíciós sót képzünk.
(Elsőbbsége: 1990. 05. 10.)
2. Eljárás (I) általános képletű 8a-(acil-amino)-ergolin-származékok és savaddíciós sóik előállításáraa képletben
C.^.C jelentése egyes vagy kettős kötés,
R2 jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport,
R6 jelentése 2-6 szénatomos alkilcsoport,
R8 jelentése -CXR3 vagy -SO?R5általános képletű csoport, ahol
R3 hidrogénatom, adott esetben 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-5 szénatomos alkanoil-oxi-csoporttal, hidroxicsoporttal, merkaptocsoporttal, 1-6 szénatomos alkilcsoporttal, (1-4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal, di( 1 -4 szénatomos alkil)-amino-csoporttal helyettesített 1-6 szénatomos alkilcsoport, halogén-(l-6 szénatomos alkilj-csoport vagy -O-(CH2)n -N(CH3)2 vagy -NR9R10 általános képletű csoport, ahol
R9 és R10 hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport, -(CFUjn -N(CH3)2, -CH2-CF3 képletű csoport, vagy a velük kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy 5-7 tagú aromás heterociklusos csoportot alkotnak, mely egy további nitrogénatomot tartalmaz, n 1,2, 3 vagy 4,
R5 metilcsoport vagy egy, adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált aminocsoport,
X oxigén- vagy kénatom, azzal a kikötéssel, hogy ha R2 metilcsoport és R8 -CO-( 1-6 szénatomos alkil)-csoport, akkor C2._^C3 jelentése egyszeres kötés, és R8 -CXNÍC^Hjjj csoporttól eltérő azzal jellemezve, hogy
a) egy (II) általános képletű vegyületet - ahol a képletben R2 és R6 jelentése a tárgyi körben megadott megfelelő savval vagy valamely funkcionális savszármazékkal acilezünk, vagy
b) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyek képletében R8 -CX-NHR9 csoportot jelent, egy (II) általános képletű vegyületet - ahol a képletben R2 és R6 jelentése a tárgyi körben megadott - egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletekben R9 és X jelentése a tárgyi körben megadott, de R9 jelentése hidrogénatomtól eltérő - reagáltatunk, és kapott (I) általános képletű vegyületben kívánt esetben egy karbonilcsoportot tionilezünk, és/vagy savaddíciós sót képzünk.
(Elsőbbsége: 1989. 05. 12.)
3. Az 1. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás (dimetil-amino)-(2-metil-6-n-propil-8a-ergolinil)-dimetil-amino-szulfon, (9,10-didehidro-2-metil-6-n-propil-8a-ergolinil)-dimetil-amino-szulfon,
N-(2-metil-6-n-propil-8a-ergolinil)-formamid,
N-(9,10-didehidro-2-metil-6-n-propil-8a-ergolinil)-formamid,
N-(2-metil-6-n-propil-8a-ergoIinil)-metoxi-acetamid,
N-(2-metil-6-n-propil-8cc-ergolinil)-acetoxi-acetamid,
N-(2-metil-6-n-propil-8cc-ergolinil)-2-hidroxi-acetamid,
N-(2-metil-6-n-propil-8cc-ergolinil)-2-metil-propionamid, l-etil-3-(2-metil-6-n-propil-8a-ergolinil)-karbamid,
N-(2-metil-6-n-propil-8a-ergolinil)-2-metil-tiopropionsav-amid, l-etil-3-(2-metil-6-n-propil-8a-ergolinil)-tiokarbamid, vagy
N-(2-metil-6-n-propil-8a-ergolinil)-ditio-karbamidsav-metil-észter előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
(Elsőbbsége: 1990. 05. 10.)
4. A 2. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás (dimetil-amino)-(2-metil-6-n-propil-8a-ergolinil-amino)-szulfon, (9,10-didehidro-2-metil-6-n-propil-8a-ergolinil)-dimetil-amino-szulfon,
N-(2-metil-6-n-propil-8a-ergolinil)-formamid,
N-(9,10-didehidro-2-metil-6-n-propil-8a-ergolinil)-fomnamid,
N-(2-metil-6-n-propil-8cc-ergolinil)-metoxí-acetamid,
N-(2-metil-6-n-propil-8a-ergolinil)-acetoxi-acetamid,
N-(2-metil-6-n-propil-8a-ergolinil)-2-hidroxi-acetamid,
N-(2-metil-6-n-propil-8a-ergolinil)-2-metil-propionamid, l-etil-3-(2-metil-6-n-propil-8a-ergolinil)-karbamid,
N-(2-metil-6-n-propil-8a-ergolinil)-2-metil-tiopropionsav-amid vagy l-etil-3-(2-metil-6-n-propil-8a-ergolinil)-tiokarbamid előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
(Elsőbbsége: 1989. 05. 12.)
5. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy az 1. igénypont szerinti a), b) vagy
c) eljárások bármelyikével előállított (I) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját - ahol a képletben R2, R6, R8 szubsztituensek és C^C jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott - a gyógyszertechnológiában szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokkal gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
(Elsőbbsége: 1990. 05. 10.)
6. Eljárás gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy egy a 2. igénypont szerinti a) vagy b) eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját - ahol a képletben R2, R6, R8 szubsztituensek és C.^C jelentése a 2. igénypont tárgyi körében megadott - a gyógyszertechnológiában szokásos hordozó- és/vagy segédanyagokkal gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
HU904426A 1989-05-12 1990-05-10 Eljárás 8-alfa-(acil-amino)-ergolin-származékok és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására HU212814B (hu)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE3915950A DE3915950A1 (de) 1989-05-12 1989-05-12 8(alpha)-acylamino-ergoline, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU904426D0 HU904426D0 (en) 1991-07-29
HUT56363A HUT56363A (en) 1991-08-28
HU212814B true HU212814B (hu) 1998-08-28

Family

ID=6380759

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU904426A HU212814B (hu) 1989-05-12 1990-05-10 Eljárás 8-alfa-(acil-amino)-ergolin-származékok és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

Country Status (14)

Country Link
US (2) US5212178A (hu)
EP (1) EP0427827B1 (hu)
JP (1) JPH04500681A (hu)
AT (1) ATE147742T1 (hu)
CA (1) CA2028832A1 (hu)
CZ (2) CZ279080B6 (hu)
DD (1) DD294259A5 (hu)
DE (2) DE3915950A1 (hu)
DK (1) DK0427827T3 (hu)
ES (1) ES2098263T3 (hu)
HU (1) HU212814B (hu)
PT (1) PT94011B (hu)
SK (2) SK260491A3 (hu)
WO (1) WO1990013550A1 (hu)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6018332A (en) * 1997-11-21 2000-01-25 Ark Interface Ii, Inc. Overscan user interface
US8113807B2 (en) * 2007-08-24 2012-02-14 Timothy Wilkinson Methods and apparatus for fabricating structures
SG10201509139QA (en) * 2011-12-19 2015-12-30 Map Pharmaceuticals Inc Novel iso-ergoline derivatives
MX2017009406A (es) * 2015-01-20 2018-01-18 Xoc Pharmaceuticals Inc Compuestos de tipo isoergolina y usos de estos.
AU2016209492B2 (en) 2015-01-20 2020-10-22 Xoc Pharmaceuticals, Inc Ergoline compounds and uses thereof
AU2018275873A1 (en) 2017-06-01 2019-12-19 Xoc Pharmaceuticals, Inc. Ergoline derivatives for use in medicine

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2864822A (en) * 1956-10-22 1958-12-16 Lilly Co Eli 9-amino-7-methyl-belta10-ergolene and derivatives thereof
CH615929A5 (en) * 1975-06-02 1980-02-29 Sandoz Ag Process for the preparation of novel ergoline compounds
CH654838A5 (fr) * 1980-07-25 1986-03-14 Sandoz Ag Ergolinderivate, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen.
DE3135305C2 (de) * 1981-09-03 1983-07-21 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Verfahren zur Herstellung von 8-Ergolinyl-harnstoffen
DE3151912A1 (de) * 1981-12-23 1983-06-30 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Neue ergolin-aminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel
HU196399B (en) * 1983-02-16 1988-11-28 Sandoz Ag Process for producing ergoline derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
DE3309493A1 (de) * 1983-03-14 1984-09-20 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen Neue ergolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie verwendung als arzneimittel
HU197569B (en) * 1984-01-12 1989-04-28 Sandoz Ag Process for producing 8alpha-acylaminoergoline derivatives and pharmaceuticals comprising such compounds
ATE107647T1 (de) * 1984-04-09 1994-07-15 Schering Ag 2-substituierte ergolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel.
CH666035A5 (de) * 1984-12-24 1988-06-30 Sandoz Ag 8-alpha-acylaminoergolene.
DE3544365A1 (de) * 1984-12-24 1986-07-03 Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach 8(alpha)-acylaminoergoline
DE3528584A1 (de) * 1985-08-06 1987-02-19 Schering Ag Neue 1-alkyl-ergolin-thioharnstoffderivate
DE3700825A1 (de) * 1986-01-24 1987-07-30 Sandoz Ag 8(alpha)-acylaminoergoline, ihre herstellung und verwendung
NL8700046A (nl) * 1986-01-24 1987-08-17 Sandoz Ag 8 alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten.
DE3620293A1 (de) * 1986-06-16 1987-12-17 Schering Ag 1-und/oder 2-substituierte ergolinderivate
DE3708028A1 (de) * 1987-03-10 1988-09-22 Schering Ag Verfahren zur herstellung von 2,3ss-dihydroergolinen, 2-substituierte 2,3ss-dihydroergoline und ihre verwendung als arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
HU904426D0 (en) 1991-07-29
JPH04500681A (ja) 1992-02-06
ATE147742T1 (de) 1997-02-15
EP0427827B1 (de) 1997-01-15
CZ278981B6 (en) 1994-11-16
DE59010633D1 (de) 1997-03-06
US5212178A (en) 1993-05-18
WO1990013550A1 (de) 1990-11-15
EP0427827A1 (de) 1991-05-22
CZ279080B6 (en) 1994-12-15
DD294259A5 (de) 1991-09-26
CZ233190A3 (en) 1994-02-16
CA2028832A1 (en) 1990-11-13
DK0427827T3 (da) 1997-07-07
PT94011A (pt) 1991-01-08
SK277996B6 (en) 1995-09-13
ES2098263T3 (es) 1997-05-01
DE3915950A1 (de) 1990-11-15
US5547958A (en) 1996-08-20
SK277997B6 (en) 1995-09-13
CZ260491A3 (en) 1993-03-17
SK260491A3 (en) 1995-09-13
HUT56363A (en) 1991-08-28
PT94011B (pt) 1996-12-31
SK233190A3 (en) 1995-09-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US3922347A (en) Method of inhibiting prolactin secretion with 8-acylaminoergolenes
JP2003128672A (ja) マトリックスメタロプレテイナーゼ阻害剤としての二酸置換ヘテロアリール誘導体
CA2275306C (en) Novel tetrahydrobenzindolone derivatives
DK161253B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af syn-isomere alkyloximderivater af 7-aminothiazolylacetamidocephalosporansyre
SE456581B (sv) Mellanprodukter for framstellning av 3,4-disubstituerade 1,2,5-tiadiazol-1-oxider och -1,1-dioxider som er h 71-receptorantagonister
US6660759B1 (en) 4.5-diaryloxazole compounds with prostaglandin I2 (PGI2) agonistic activity
US4348391A (en) Sulfonamido and sulfamoylamino-ergoline-I derivatives
HU222120B1 (hu) Helyettesített imidazolidin-2,4-dion-vegyületek, felhasználásuk gyógyászati hatóanyagokként és eljárás előállításukra
HU191623B (en) Process for production of ergoline-derivatives substituated by nitrogene-content in position 8 and medical preparatives containing thereof
EP0126968B1 (en) Ergoline derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing same
HU212814B (hu) Eljárás 8-alfa-(acil-amino)-ergolin-származékok és hatóanyagként ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
US3775409A (en) 1,3-thiazines
US4650805A (en) 4-(1,2,5,6-Tetrahydro-1-alkyl-3-pyridinyl)-2-thiazolamines and 4-(hexahydro-1-alkyl-3-pyridinyl)-2-thiazolamines having anti-psychotic activity
LU85725A1 (fr) Nouvelles 8alpha-acylaminoergolines,leur preparation et leur utilisation comme medicaments
US3821226A (en) 6-methyl-8b-ureido-ergolenes
US3985752A (en) 6-Methyl-8-(substituted) methylergolines
US6951946B2 (en) Large scale synthesis of 1,2,4- and 1,3,4-oxadiazole carboxylates
IE58894B1 (en) 12- and 13-bromoergoline derivatives
US4775676A (en) Thiazolidine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions
EP1156999A1 (en) Method for the preparation of a chiral-beta-amino ester
CA2002888A1 (en) Heterocyclic amides
JPH0778062B2 (ja) D−ノル−7−エルゴリン誘導体、その製法、薬剤組成物及び使用
HU206346B (en) Process for producing 13-bromo- and 13,14-dibromo-ergoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
NZ543692A (en) Method for synthesising heterocyclic compounds from thiourea derivatives
GB2078225A (en) 4,5,5a,6-tetrahydro-dibenz[cd,f]indoles

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee