SK277996B6 - Method of production of 8-alpha-acylaminoergolines - Google Patents
Method of production of 8-alpha-acylaminoergolines Download PDFInfo
- Publication number
- SK277996B6 SK277996B6 SK2604-91A SK260491A SK277996B6 SK 277996 B6 SK277996 B6 SK 277996B6 SK 260491 A SK260491 A SK 260491A SK 277996 B6 SK277996 B6 SK 277996B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- alkyl
- exp
- sub
- acid
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D457/00—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid
- C07D457/10—Heterocyclic compounds containing indolo [4, 3-f, g] quinoline ring systems, e.g. derivatives of ergoline, of the formula:, e.g. lysergic acid with hetero atoms directly attached in position 8
- C07D457/12—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka spôsobu výroby 8a-acylaminoergolínov.
Doterajší stav techniky
V DE-OS35 00 251 sú opísané 8a-acylaminoergolíny, ktoré vykazujú brzdiaci účinok na sekréciu prolaktínu a v prípade, že sú v polohe 6 alkylové zvyšky s dlhšími reťazcami, brzdia najmä sekréciu luteinizujúceho hormónu, 8a-dietylmočovinoergolinové deriváty a deriváty tiomočovinoergolínu, ktoré majú v polohe 6 uhľovodíkový zvyšok s dlhším reťazcom, sú opísané v EP-A-351 352.
Deriváty 8a-acylaminoergolínu substituované podľa vynálezu v polohe 6 uhľovodíkovým zvyškom s dlhším reťazcom vykazujú v porovnaní so 6-metylderivútmi zníženú aktivitu pôsobiacu antagonistický voči apomorílnu a zvýšenú aktivitu pôsobiacu antagonistický voči dopamínu. Súčasne zostáva zachovaná metabolická stabilita zlúčeniny.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka spôsobu výroby zlúčenín všeobecného vzorca I au-»8
I
I
kde znamenajú C,., ,C dvojitú alebo jednoduchú väzbu; R2 Ci-r-alkyl; R6 C2^-alkyl; R* CS-R5, kde R3 znamená -S-Cm-alkyl, -O-Cj^-alkyl, ktorý môže byť substituovaný N(CHj)2 alebo NR3!!10, kde R’ a R1’ sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú Ci^-alkyl alebo (CH2)nN(CHj)2, kde n je 1,2,3 alebo 4 ako aj ich adičné soli s kyselinami, ktorý spočíva v tom, že sa zlúčenina všeobecného vzorca Π
kde R2 a R6 majú vyššie uvedený význam, nechá zreagovať s nukleofilom na zlúčeniny všeobecného vzorca I s R3 = -S-Ci.«-alkylu, -C-Oi^-alkylu alebo NR’R10 a majú vyššie uvedený význam a prípadne sa nakoniec jednoduchá väzba C, .. .C oxiduje alebo sa dvojná väzba C.. .C redukuje alebo sa karbonylovú skupina prevedie na jej tioanalóg alebo sa vytvorí adičná soľ s kyselinou.
Pod pojmom alkyl sa rozumie alkylový zvyšok s lineárnym alebo rozvetveným reťazcom ako napríklad metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, izobutyl, sek. butyl, terc, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, 2,2-dimetylpropyl, heptyl, 1-metyl-1-etylpropyl.
Ako acylskupiny sú vhodné karboxylové kyseliny ako napríklad kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina maslová, kyselina kaprónová a kyselina trimetyloctová.
Ak R2 alebo Rs znamenajú alkenylový zvyšok, potom tento obsahuje výhodne len jednu dvojitú väzbu, pričom dvojitá väzba vo zvyšku R* nemôže susediť s atómom dusíka. Ako alkenylové zvyšky sú vhodné napríklad: vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, l-metyl-2-propenyl, 1-butenyl-metalyl, alyl.
Ak R® márnená cykloalkylalkylovú skupinu, tak je ňou mienený napríklad cyklopropylmetyl, cyklopropyletyl, cyklobutyletyl, cyklopentylmetyl, cyklopentyletyl.
Alkylový zvyšok R môže byť raz alebo dvojnásobne substituovaný hydroxyskupinou, Ci^-alkoxyskupinou, acetyloxyskupinou alebo dimetylaminoskupinou, pričom prednosť majú alkylové skupiny až s 3 atómami uhlíka a jedným substituentom, R9 a R10 tvoria spolu s atómom dusíka nasýtený alebo nenasýtený heterocyklus. Tento môže obsahovať až dva atómy dusíka. Ako príklad je tu morfolin a imidazol.
Za výhodné substituenty R6 možno pokladať C2-«-alkyl, Cw-alkenyl alebo cykloalkylalkyl až s 5 atómami uhlíka a pre R2 Ci-ralkyly a C2-«-alkenyly.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu existovať ako E a Z izoméry, ak je vo zvyšku R2 prítomné chirálne centrum ako diastereoizoméry alebo ich zmesi.
Predložený vynález zahrňuje i izoméry a zmesi izomérov. Fyziologicky neškodné adičné soli s kyselinami sa odvodzujú od známych anorganických a organických kyselín ako napríklad kyseliny soľnej, kyseliny sírovej, kyseliny bromovodíkovej, kyseliny citrónovej, kyseliny maleínovej, kyseliny filmárovej, kyseliny vínnej a i.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich adičné soli s kyselinami vykazujú najmä centrálnu dopaminergickú účinnosť a možno ich preto používať ako liečivá. Vzhľadom na to, že sa vyznačujú najmä antagonistickým účinkom voči dopamínu, hodia sa tieto zlúčeniny podľa vynálezu najmä na liečenie Parkinsonovej choroby.
Na použitie zlúčenín podľa vynálezu ako liečiva sa tieto upravujú do formy farmaceutického preparátu, ktorý obsahuje okrem účinnej látky farmaceutické, organické alebo anorganické nosiče, vhodné na enterálnu a parenterálnu aplikáciu ako napríklad vodu, želatínu, gummu arabicum, mliečny cukor, škroby, magnéziumstearát, mastenec, rastlinné oleje, polyalkylénglykoly atď. Farmaceutické preparáty môžu existovať v pevnej forme, napríklad ako tablety, dražé, čapíky, kapsule alebo v tekutej forme, napríklad ako roztoky, suspenzie alebo emulzie, prípadne obsahujú okrem uvedených látok ešte pomocné látky ako konzervačné prostriedky, stabilizátory, zmáčadlá alebo emulgátory, soli na menenie osmotického tlaku alebo pufre.
Acylácia zlúčenín všeobecného vzorca I sa môže vykonávať bežným spôsobom.
Reakcia sa vykonáva napríklad v inertnom rozpúšťadle ako napríklad v uhľovodíkoch, chlórovaných uh2
SK 277996 Β6 ľovodíkoch, éteroch alebo esteroch, napríklad v hexáne, toluéne, dichlórmetáne, dietyléterí, etylesteri kyseliny octovej a i. pri teplote miestnosti alebo pri zvýšenej teplote. Zavedenie substítuentov do polohy 6 alebo do polohy 2 sa môže vykonávať pred alebo po acylácii v polohe 2. Ako nukleofily sa môžu používať primáme a sekundárne aminy a merkaptány všeobecného vzorca N-R3, pričom R3 znamená -Ó-C^-alkyl, -O-(CHj)n-N(CH3)2 alebo NR’R10, pričom R’ a R10 má vyššie uvedený význam.
Fakultatívne nasledujúca stereoselektívna hydrogenácia 2,3-dvojitej väzby sa môže vykonávať napríklad spôsobmi popísanými v EP-A-286 575 v prítomnosti kyseliny pomocou organosilánov alebo katalyzátorov vodík/ušľachtilý kov.
Ak sa má fakultatívne zaviesť dvojitá väzba medzi CrC3> tak sa môže postupovať napríklad spôsobmi opísanými v EP-A-190 534 za použitia terc, butylchlómanu alebo podľa EP-A-118 849 za použitia MnOj.
Prevedenie amidov a derivátov močoviny na tioamidy a deriváty tiomočoviny sa môže vykonávať spôsobom opísaným napríklad v EP-A-217 730 reakciou s fosforoxychloridom a tiačným prostriedkom alebo Lawessonovým činidlom podľa Fieser and Fieser Reagenst for Org Synt. IX 49. Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa buď izolujú ako voľné bázy alebo vo forme ich fyziologicky neškodných adičných solí s kyselinami.
Pre tvorbu solí sa zlúčenina všeobecného vzorca I rozpusti napríklad v troche metanolu alebo metylénchloridu a nechá sa zreagovať s koncentrovaným roztokom požadovanej kyseliny.
Zmesi izomérov sa môžu deliť bežnými spôsobmi ako napríklad kryštalizáciou, chromatografiou alebo tvorbou solí na diastereoizoméry, prípadne E/Z-izoméry.
Príklady uskutočnenia vynálezu
470 mg N-(2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)izotiokyanátu (1,4 mmól) sa rozpusti v 10 ml dichlórmetánu, pridá sa 2,31 ml N'-etyl-NJľ-dimetyletyléndiamínu (14 mmólov) a mieša sa pri teplote miestnosti cez noc. Potom sa zriedi ľadom, doplní sa amoniakom a extrahuje dichlórmetánom. Zvyšok sa chromatograíúje na oxide hlinitom dichlórmetánom a nechá sa vykryštalizovať zo zmesi esteru kyseliny octovej a diizopropyléteru. Získa sa 415 mg l-etyl-l-(2-dimetylaminoetyl)-3-(2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-tiomočoviny (65 %), (a)o = 50’ (0,5 % v chloroforme).
S inými nukleofilmi sa vyrobia nasledujúce deriváty: N-(2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-tiokarbamidová kyselina -0-(3-dimetylaminopropyl)ester v 14 % výťažku (a)o = + 40° (0,5 % v chloroforme)unetylester, (N-2-metyl-6-n-propyl-8a-ergolinyl)-ditiokarbainidovej kyseliny vo výťažku 36 %, (<x)d = + 86’ (0,5 % v chloroforme).
Claims (1)
- PATENTOVÉ NÁROKYSpôsob výroby 8a-acylaminoergolinov všeobecného vzorca I kde znamenajú C.. . .C dvojitú alebo jednoduchú väzbu; R2 Ci.T-alkyh'FCj^-alkyl; R* CS-R3, kde R3 znamená -S-Ci-e-alkyl, -O-CM-alkyl, ktorý môže byť substituovaný N(CH3)j alebo NR’R10, kde R’ a R10 sú rovnaké alebo rozdielne a znamenajú Ci^-alkyl alebo (CH3)uN(CH3)2, kde n je 1, 2, 3 alebo 4 ako aj ich adičné soli s kyselinami, vyznačujúci sa t ý m , že sa zlúčenina všeobecného vzorca Π kde R2 a R6 majú vyššie uvedený význam, nechá zreagovať s nukleofilom na zlúčeniny všeobecného vzorca I s R3 = -S-Cj-4-alkyl, -C-O^-alkyl alebo NR’R10 a n má vyššie uvedený význam a prípadne sa nakoniec jednoduchá väzba Č. . . .C oxiduje alebo sa dvojitá väzba C, . . .C redukuje alebo sa karbonylová skupina prevedie na jej tioanalóg alebo sa vytvorí adičná soľ s kyselinou.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE3915950A DE3915950A1 (de) | 1989-05-12 | 1989-05-12 | 8(alpha)-acylamino-ergoline, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK260491A3 SK260491A3 (en) | 1995-09-13 |
| SK277996B6 true SK277996B6 (en) | 1995-09-13 |
Family
ID=6380759
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK2331-90A SK277997B6 (en) | 1989-05-12 | 1990-05-11 | 8alpha-acylaminoergolines, method of their production and using as medicaments |
| SK2604-91A SK277996B6 (en) | 1989-05-12 | 1990-05-11 | Method of production of 8-alpha-acylaminoergolines |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK2331-90A SK277997B6 (en) | 1989-05-12 | 1990-05-11 | 8alpha-acylaminoergolines, method of their production and using as medicaments |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5212178A (sk) |
| EP (1) | EP0427827B1 (sk) |
| JP (1) | JPH04500681A (sk) |
| AT (1) | ATE147742T1 (sk) |
| CA (1) | CA2028832A1 (sk) |
| CZ (2) | CZ279080B6 (sk) |
| DD (1) | DD294259A5 (sk) |
| DE (2) | DE3915950A1 (sk) |
| DK (1) | DK0427827T3 (sk) |
| ES (1) | ES2098263T3 (sk) |
| HU (1) | HU212814B (sk) |
| PT (1) | PT94011B (sk) |
| SK (2) | SK277997B6 (sk) |
| WO (1) | WO1990013550A1 (sk) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6018332A (en) * | 1997-11-21 | 2000-01-25 | Ark Interface Ii, Inc. | Overscan user interface |
| US8113807B2 (en) * | 2007-08-24 | 2012-02-14 | Timothy Wilkinson | Methods and apparatus for fabricating structures |
| WO2013095707A1 (en) * | 2011-12-19 | 2013-06-27 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Novel iso-ergoline derivatives |
| JP2018502889A (ja) | 2015-01-20 | 2018-02-01 | エックスオーシー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＸｏｃ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ， Ｉｎｃ | イソエルゴリン化合物およびその使用 |
| CN107428745A (zh) | 2015-01-20 | 2017-12-01 | Xoc制药股份有限公司 | 麦角灵化合物及其用途 |
| WO2018223065A1 (en) | 2017-06-01 | 2018-12-06 | Xoc Pharmaceuticals, Inc. | Ergoline derivatives for use in medicine |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2864822A (en) * | 1956-10-22 | 1958-12-16 | Lilly Co Eli | 9-amino-7-methyl-belta10-ergolene and derivatives thereof |
| CH615929A5 (en) * | 1975-06-02 | 1980-02-29 | Sandoz Ag | Process for the preparation of novel ergoline compounds |
| WO1982000463A1 (en) * | 1980-07-25 | 1982-02-18 | Ag Sandoz | Ergoline derivatives,method for their preparation,pharmaceutical compositions containing them and their therapeutic application |
| DE3135305C2 (de) * | 1981-09-03 | 1983-07-21 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Verfahren zur Herstellung von 8-Ergolinyl-harnstoffen |
| DE3151912A1 (de) * | 1981-12-23 | 1983-06-30 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Neue ergolin-aminoderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung als arzneimittel |
| NL8400333A (nl) * | 1983-02-16 | 1984-09-17 | Sandoz Ag | Moederkoornalkaloiden, hun bereiding en hun toepassing. |
| DE3309493A1 (de) * | 1983-03-14 | 1984-09-20 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue ergolin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie verwendung als arzneimittel |
| NL193541C (nl) * | 1984-01-12 | 2000-01-04 | Novartis Ag | 8 Alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten. |
| DE3587860D1 (de) * | 1984-04-09 | 1994-07-28 | Schering Ag | 2-substituierte Ergolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel. |
| DE3544365A1 (de) * | 1984-12-24 | 1986-07-03 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | 8(alpha)-acylaminoergoline |
| CH666035A5 (de) * | 1984-12-24 | 1988-06-30 | Sandoz Ag | 8-alpha-acylaminoergolene. |
| DE3528584A1 (de) * | 1985-08-06 | 1987-02-19 | Schering Ag | Neue 1-alkyl-ergolin-thioharnstoffderivate |
| DE3700825A1 (de) * | 1986-01-24 | 1987-07-30 | Sandoz Ag | 8(alpha)-acylaminoergoline, ihre herstellung und verwendung |
| HUT45248A (en) * | 1986-01-24 | 1988-06-28 | Sandoz Ag | Process for producing 8alpha-(acylamino)-ergoline derivatives and pharmaceuticals comprising such compounds |
| DE3620293A1 (de) * | 1986-06-16 | 1987-12-17 | Schering Ag | 1-und/oder 2-substituierte ergolinderivate |
| DE3708028A1 (de) * | 1987-03-10 | 1988-09-22 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von 2,3ss-dihydroergolinen, 2-substituierte 2,3ss-dihydroergoline und ihre verwendung als arzneimittel |
-
1989
- 1989-05-12 DE DE3915950A patent/DE3915950A1/de not_active Ceased
-
1990
- 1990-05-10 EP EP90906872A patent/EP0427827B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-10 CA CA002028832A patent/CA2028832A1/en not_active Abandoned
- 1990-05-10 WO PCT/DE1990/000339 patent/WO1990013550A1/de active IP Right Grant
- 1990-05-10 JP JP2506904A patent/JPH04500681A/ja active Pending
- 1990-05-10 HU HU904426A patent/HU212814B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-05-10 DK DK90906872.8T patent/DK0427827T3/da active
- 1990-05-10 AT AT90906872T patent/ATE147742T1/de not_active IP Right Cessation
- 1990-05-10 ES ES90906872T patent/ES2098263T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-10 DE DE59010633T patent/DE59010633D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-11 CZ CS912604A patent/CZ279080B6/cs unknown
- 1990-05-11 CZ CS902331A patent/CZ278981B6/cs unknown
- 1990-05-11 SK SK2331-90A patent/SK277997B6/sk unknown
- 1990-05-11 SK SK2604-91A patent/SK277996B6/sk unknown
- 1990-05-11 PT PT94011A patent/PT94011B/pt not_active IP Right Cessation
- 1990-05-11 DD DD90340575A patent/DD294259A5/de not_active IP Right Cessation
- 1990-05-14 US US07/522,751 patent/US5212178A/en not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-12-27 US US08/364,015 patent/US5547958A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU212814B (hu) | 1998-08-28 |
| CZ260491A3 (en) | 1993-03-17 |
| SK260491A3 (en) | 1995-09-13 |
| DK0427827T3 (da) | 1997-07-07 |
| CA2028832A1 (en) | 1990-11-13 |
| HUT56363A (en) | 1991-08-28 |
| SK233190A3 (en) | 1995-09-13 |
| PT94011B (pt) | 1996-12-31 |
| CZ278981B6 (en) | 1994-11-16 |
| PT94011A (pt) | 1991-01-08 |
| DE3915950A1 (de) | 1990-11-15 |
| WO1990013550A1 (de) | 1990-11-15 |
| SK277997B6 (en) | 1995-09-13 |
| JPH04500681A (ja) | 1992-02-06 |
| EP0427827B1 (de) | 1997-01-15 |
| US5212178A (en) | 1993-05-18 |
| EP0427827A1 (de) | 1991-05-22 |
| ES2098263T3 (es) | 1997-05-01 |
| DD294259A5 (de) | 1991-09-26 |
| DE59010633D1 (de) | 1997-03-06 |
| CZ279080B6 (en) | 1994-12-15 |
| ATE147742T1 (de) | 1997-02-15 |
| US5547958A (en) | 1996-08-20 |
| HU904426D0 (en) | 1991-07-29 |
| CZ233190A3 (en) | 1994-02-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI86064C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara aminotiazol- och aminooxazolderivat. | |
| US4690929A (en) | Ergolines exhibiting protactin secretion inhibition activity | |
| HU201955B (en) | Process for producing new ribofuranuronic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| SK277996B6 (en) | Method of production of 8-alpha-acylaminoergolines | |
| EP0289746B1 (en) | 1,4-Dihydropyridine derivatives and pharmaceutical composition thereof | |
| US4260610A (en) | Disubstituted piperazines | |
| US5401748A (en) | 2,14-disubstituted ergolines, their production and use in pharmaceutical compositions | |
| IE862485L (en) | Bromoergoline derivatives | |
| CA1293247C (en) | Ergoline derivatives | |
| EP0254527B1 (en) | Tetracyclic indole derivatives | |
| GB2125041A (en) | Ergot alkaloids | |
| SE435511B (sv) | Analogiforfarande for framstellning av oktahydro-indolo(2,3-a)kinoliziner | |
| FI83869C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara ergolinderivat. | |
| JPS63222170A (ja) | エルゴリニルヘテロサイクル類 | |
| US4176182A (en) | Sulfamoyl derivatives of 8-β-aminomethylergoline | |
| US4782063A (en) | Ergoline esters useful as serotonin antagonists | |
| JPS6313996B2 (sk) | ||
| PL131550B1 (en) | Method of obtaining compounds having nitrogen atom at nodal position | |
| CZ278818B6 (en) | Process for preparing 2-substituted ergolines |