WO1990012786A1 - Derive de 3-halogeno-2,3-diphenylacrylaldehyde, son procede de fabrication et agent de traitement de l'hyperlipidemie - Google Patents

Description

明 細 書

3 —ノヽ ロゲノ 一 2 , 3 —ジフヱニルアク リルアル デヒ ド誘導体、 その製法及び高脂質血症治療剤

技 術 分 野

本発明は新規な 3 —ハロゲノ ー 2 , 3 —ジフエ二ルァク リルアルデヒ ド誘導体、 その製法及び該誘導体を含む高脂 質血症治療剤に関し、 該誘導体は消炎鎮痛剤と してのジフ ェニルチオフエン誘導体の合成中間体と しても有用である。

従来技術とその課題

本発明の目的は、 消炎鎮痛剤の合成中間体として、 また それ自体高脂質血症治療剤等の医薬品と して有用な新規化 合物を提供することにある。

また本発明の他の目的は、 上記化合物の大量供給手段を 提供することにある。

更に本発明は新しい高脂質血症治療剤及び高脂質血症の 治療及び予防方法を提供することをも目的とする。

発 明 の 開 示

本発明によれば、 下記一般式 [ 1 ] で表わされる 3 —八 ロゲノ ー 2 ， 3 —ジフヱニルアク リルアルデヒ ド誘導体及 びその製造方法が提供される。 0 H C ,Y

[ 1 ]

R S ( 0 ) n X 〔式中 Rは炭素数 1〜 6のアルキル基を、 X及び Yはそれ ぞれ独立してハロゲン原子を、 また nは 0、 1又は 2を それぞれ示す。 〕

本発明者らは鋭意研究の結果、 上記一般式 [ 1 ] の化合 物の製造に初めて成功し、 該化合物が消炎鎮痛剤と して有 用な後記式 [ 7 ] で表わされるジフヱ二ルチオフェン誘導 体の合成中間体と して有用であることを見出し、 また該化 合物がそれ自体脂質低下作用を有し、 例えば高コレステロ ール血症、 高ト リ グリセリ ド血症、 高リ ン脂質血症、 高遊 離脂肪酸血症等の高脂質血症の治療及び予防剤と して有用 であることを見出した。 本発明はこの新しい知見に基づき 完成されている。

本明細書において、 Rで示される炭素数 1〜 6のアルキ ル基としては、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプ 口ピル、 プチル、 t 一プチル、 ペンチル、 へキシル基等の 直鎖又は分枝鎖状アルキル基を例示できる。 また X、 Y及 び Zで示されるハロゲン原子には弗素原子、 塩素原子、 臭 素原子及び沃素原子が包含される。 特に上記一般式 [ 1 ] 中 Xが弗素原子であり、 Yが塩素 原子である化合物は好適である。

本発明誘導体は種々の方法、 より具体的には下記反応式 一 1に示す方法により製造できる。

〈反応式一 1〉

[2 ] [ 3 ]

ル イ ス

R S (0) n X

[4]

0 H C ,Υ

Ν， Ν—二置換ホルムァ ミ ド

酸化ハ口ゲン化物

R S (0) η X

[ 1 ]

〔各式中 R、 X、 Y及び nは前記に同じ。 Zはハロゲン原 子を示す。 〕

上記反応式一 1において出発原料と して用いられるハロ ゲン化フヱニルァセチル誘導体 [2 ] は、 相当するフエ二 ル齚酸誘導体を求核性ハロゲン化剤、 例えば塩化チォニル、 臭化チォニル、 五塩化燐、 三塩化燐、 ォキサリ ルクロ リ ド 等と反応させることにより、 ほぼ定量的に収得できる。

上記反応式一 1において、 ハロゲン化フヱニルァセチル 誘導体 [2] とハロゲノベンゼン誘導体 [ 3] との反応は、 一般に適当な溶媒中又は無溶媒で、 通常のルイ ス酸の存在 下に実施できる。 特に本反応ではハロゲノベンゼン誘導体

[3] が寧媒を兼ねることもでき、 この場合反応後の化合 物 [3] の回収が容易であるため、 無溶媒で実施されるの が好ましいが、 通常の各種不活性有機溶媒、 例えばジクロ ロメ タン、 1 , 2—ジクロロェタン、 二硫化炭素等を用い ることもできる。 また用いられるルイス酸と しては、 通常 の各種のもの、 例えば塩化アルミニウム、 四塩化チタ ン、 塩化第二鉄、 塩化亜鉛、 三弗化硼素ジェチルエーテル錯体 等を例示できる。 該ルイス酸の種類及びその使用量はそれ ぞれの反応性や選択性等を考慮して適宜選択できる。 一般 にその使用量はハロゲン化フヱニルァセチル誘導体 [2] に対して、 通常約 1〜約 5倍モル量程度、 好ま しく は約 1 〜約 2倍モル量程度の範囲から選ばれるのがよい。 本反応 の温度条件と しては約— 1 0°C〜約 1 0 0 °Cの範囲が採用 できる。 好適な反応操作の手順は、 ①ハロゲノベンゼン誘 導体 [3] とルイス酸との混合物中にハロゲン化フヱニル ァセチル誘導体 [ 2 ] を加えるか又は②ハロゲノベンゼン 誘導体 [ 3 ] とハロゲン化フエニルァセチル誘導体 [ 2 ] との混合物中にルイ ス酸を加えるかのいずれかに従うのが よい。 いずれも反応は通常 3〜 3 0時間程度で完結する。

反応終了後、 目的とするデソキシベンゾイ ン誘導体 [ 4 ] は常法に従い分離できる。 例えば反応混合物を希無機酸水 溶液中に入れて分解し、 生成固体を伊取し、 適当な有機溶 媒に溶解し、 洗浄後、 有機溶媒を除去すればよい。 また上 記固体を 取した^液から有機層を分取し、 蒸留すれば未 反応のハロゲノベンゼン誘導体 [ 3 ] を回収できる。

かく して得られるデソキシベンゾイ ン誘導体 [ 4 ] は、 次いでこれを N， N—二置換ホルムア ミ ドと酸化ハロゲン 化物とを用いて処理することにより、 所望の本発明誘導体

[ 1 ] に変換できる。 この反応においても N , N—二置換 ホルムア ミ ドが溶媒をも兼ねるので、 別途に溶媒を用いる 必要はないが、 例えばクロ口ホルム、 トルエン、 ベンゼン、 1， 2 —ジク ロロエタ ン等の無水の不活性有機溶媒を用い ることもできる。

上記において用いられる N， N—二置換ホルムア ミ ドと しては、 公知の各種のもの、 例えば N， N —ジメチルホル ムア ミ ド、 N， N —ジェチルホルムア ミ ド、 N —メチル一 N —フヱニルホルムア ミ ド等を例示できる。 また酸化ハロ ゲン化物と しても公知の各種のもの、 例えばォキシ塩化燐、 塩化チォニル、 ホスゲン等を使用でき、 之等の内ではォキ シ塩化燐が好ましい。 之等酸化ハロゲン化物の使用量は、 デソキシベンゾイ ン誘導体 [ 4 ] に対して通常約 1〜約 1 0倍モル量程度、 好ま しく は約 3〜約 4倍モル量程度と されるのがよい。 反応温度は約 0〜約 1 5 0 °Cの範囲とす るのが適当である。

上記反応混合物からの本発明誘導体 [ 1 ] の分離は、 通 常の手段により行ない得る。 該手段としては例えば反応混 合物を氷水中に入れて加水分解後、 適当な溶媒で抽出する 方法を例示できる。 また、 得られる本発明誘導体 [ 1 ] は、 慣用の精製手段、 例えば溶媒抽出法、 再結晶法、 カラムク ロマ トグラフィ 一等により精-製できる。

上記反応式一 1 に示した本発明誘導体 [ 1 ] の製造方法 は以下 利点を有し、 特に大量合成が可能な点により好ま しいものである。

Φ 原料、 試薬が安価で入手容易である。

② 試薬及び反応中間体の取扱上の危険性が殆んどない。

③ 再現性がよく良好な収率で高純度の生成物が得られる。

更に、 本発明の 3 —ハロゲノ 一 2 ， 3 —ジフエ二ルァク リルアルデヒ ド誘導体 [ 1 ] は、 消炎鎮痛剤と して有用な 下式 [ 7 ] で表わされるジフエ二ルチオフ ン誘導体 （例

，？ えば特開昭 5 8— 1 5 9 4 8 9号公報参照） の合成中間体 と して有用である。 本発明誘導体 [ 1 ] からの該ジフエ二 ルチオフェン誘導体の製造方法と しては、 例えば下記反応 式一 2に示す方法を採用できる。

〈反応式一 2 >

〔各式中 R、 X、 Y及び nは前記に同じ。 H alはハロゲン 原子を示す。 〕

上記反応式一 2に示す方法によれば、 まず本発明誘導体 [1] と、 チォグリ コール酸とを縮合反応させて化合物

[5] を誘導する。 この縮合反応は、 例えばピリ ジン、 ピ コ リ ン、 ルチジン、 コ リ ジン等の塩基性不活性溶媒中で実 施できる。 反応温度としては約 0〜約 1 6 0 °C程度を採用 できる。 両原料化合物の使用割合は、 本発明誘導体 [ 1 ] に対してチォグリ コール酸を約 1〜約 1. 5倍モル量程度 とするのがよい。 反応は一般に約 1〜約 8時間程度で完結 する。 尚、 上記縮合反応系内には、 脱酸剤と して通常の有 機ァミ ン類、 例えばト リェチルァミ ン、 N， N—ジイ ソプ 口ピルェチルア ミ ン等の適当量、 通常本発明誘導体に対し て約 1〜 3倍モル量程度を共存させるのが好適である。

尚上記鎗合反応によれば反応副生成物と して化合物 [6] が生成するが、 該化合物は例えば銅粉の存在下に加熱して 脱炭酸することにより容易に化合物 [5 ] に変換できる。

次いで上記反応式一 2によれば、 得られる化合物 [ 5] を求電子性ハロゲン化剤を用いてハロゲン化処理すること により、 所望の化合物 [7] を収得できる。 該ハロゲン化 反応は、 例えば前記した特開昭 5 8— 1 5 9 4 8 9号公報 に記載の方法に準じて以下のように実施できる。 即ち求電 子性ハロゲン化剤と して単体の塩素、 臭素、 沃素や、 N— クロロ コノヽク酸イ ミ ド、 N —プロモコハク酸イ ミ ド、 N— ョー ドコハク酸イ ミ ド等を用いて、 酢酸、 ジクロロメ タン 等の不活性有機溶媒中で、 約一 2 0 °C〜約 3 0 °C程度で実 施できる。 特に上記ハロゲン化と して弗素化を行なう場合 は、 まず化合物 [ 5 ] を n —ブチルリチウム等の強塩基性 化合物で金属化させた後、 弗化過クロ リル等の弗素化剤で 弗素化処理するのがよい。

本発明の 3 —ハロゲノ — 2 ， 3 —ジフヱニルアク リルァ ルデヒ ド誘導体 [ 1 ] はまた、 それ自体'優れた脂質低下作 用を有しており、 例えば高コ レステロール血症、 高 ト リ グ リ セ リ ド血症、 高リ ン脂質血症、 高遊離脂肪酸血症等の高 脂質血症の治療及び予防剤と して有用である。

従って、 本発明は上記本発明誘導体の有効量を含有する 高脂質血症治療剤及びその患者への適用による高脂質血症 の治療及び予防方法をも提供するものである。

本発明高脂質血症治療剤は、 通常上記有効成分化合物と 共に製剤担体を用いて一般的な医薬製剤組成物の形態とさ れ実用される。 該製剤担体と しては製剤の使用形態に応じ て、 通常使用される充填剤、 増量剤、 結合剤、 保湿剤、 崩 壞剤、 表面活性剤、 滑沢剤等の希釈剤あるいは賦形剤を例 示でき、 これらは得られる製剤の投与単位形態に応じて適 宜選択使用される。

本発明薬剤の投与単位形態としては、 各種形態が治療目 的に応じて選択でき、 その代表的なものとしては錠剤、 丸 剤、 散剤、 液剤、 懸濁剤、 乳剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 坐 剤、 注射剤 （液剤、' 懸濁剤等） 等が挙げられる。 錠剤の形 態に成形するに際しては、 上記製剤担体と して例えば乳糖、 白糖、 塩化ナ ト リ ウム、 ブ ドウ糖、 尿素、 デンプン、 炭酸 カルシウム、 カオリ ン、 結晶セルロース、 ゲイ酸、 リ ン酸 力 リ ゥム等の賦形剤、 水、 エタノール、 プロパノ ール、 単 シロップ、 ブドウ糖液、 デンプン液、 ゼラチン溶液、 カル ボキシメチルセルロース、 ヒ ドロキシプロピルセルロース, メチルセルロース、 ポリ ビニルピロ リ ドン等の結合剤、 力 ルポキシメチルセルロースナ ト リ ウム、 カルボキシメ チル セルロースカルシウム、 低置換度ヒ ドロキシプロ ピルセル ロース、 乾燥デンプン、 アルギン酸ナ ト リ ウム、 カンテン 末、 ラ ミ ナラン末、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 炭酸カルシウム 等の崩壊剤、 ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ ル類、 ラウ リル硫酸ナ ト リ ウム、 ステアリ ン酸モノ グリセ リ ド等の界面活性剤、 白糖、 ステアリ ン、 カカオバタ一、 水素添加油等の崩壊抑制剤、 第 4級アンモニゥム塩基、 ラ ウ リル硫酸ナ ト リ ゥム等の吸収促進剤、 グリセリ ン、 デン プン等の保湿剤、 デンプン、 乳糖、 カオリ ン、 ベン トナイ ト、 コロイ ド状ゲイ酸等の吸着剤、 精製タルク、 ステアリ ン酸塩、 ホウ酸末、 ポ リ エチレングリ コール等の滑沢剤等 を使用できる。 更に錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した 錠剤、 例えば糖衣錠、 ゼラチン被包錠、 腸溶被錠、 フィル ムコ一ティ ング錠又は二重錠、 多層錠とすることができる。 丸剤の形態に成形するに際しては、 製剤担体と して例えば ブドウ糖、 乳糖、 デンプン、 カカオ脂、 硬化植物油、 カオ リ ン、 タルク等の賦形剤、 アラビアゴム末、 トラガン ト末、 ゼラチン、 エタノ ール等の結合剤、 ラ ミ ナラ ン、 カ ンテン 等の崩壊剤等を使用できる。 坐剤の形態に成形するに際し ては、 製剤担体と して例えばポ リ エチレングリ コール、 力 カオ脂、 高級アルコール、 高級アルコールのエステル類、 ゼラチン、 半合成グリセライ ド等を使用できる。 カプセル 剤は常法に従い本発明の有効成分化合物を上記で例示した 各種の製剤担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、 軟質力 プセル等に充填して調整される。 本発明薬剤が液剤、 乳剤、 懸濁剤等の注射剤と して調製される場合、 之等は殺菌され 且つ血液と等張であるのが好ま しく、 之等の形態に成形す るに際しては、 希釈剤と して例えば水、 エチルアルコール、 ポ リ エチレングリ コール、 プロ ピレングリ コール、 ェ トキ シ化イソステアリルアルコール、 ポリオキシ化イ ソステア リ ルアルコール、 ポ リ オキシエチレンソルビ夕 ン脂肪酸ェ ステル類等を使用できる。 尚、 この場合等張性の溶液の調 整に充分な量の食塩、 ブドウ糖又はグリセリ ンを本発明薬 剤中に含有させてもよく、 また通常の溶解補助剤、 緩衝剤、 無痛化剤等を添加してもよい。 更に本発明薬剤中には、 必 要に応じて着色剤、 保存剤、 香料、 風味剤、 甘味剤等や他 の医薬品を含有させることもできる。

本発明薬剤中に含有されるべき一般式 （ 1 ) で表わされ る有効成分化合物の量は、 特に限定されず広範囲より適宜 選択されるが、 通常医薬製剤中に約 1〜 8 5重量％程度含 有されるものとするのがよい。

上記医薬製剤の投与方法は特に制限がなく、 各種製剤形 態、 患者の年齢、 性別その他の条件、 疾患の程度等に応じ て決定される。 例えば錠剤、 丸剤、 液剤、 懸濁剤、 乳剤、 顆粒剤及びカプセル剤は経口投与され、 注射剤は単独で又 はブドヴ糖、 アミ ノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投 与され、 更に必要に応じ単独で筋肉内、 皮内、 皮下も しく は腹腔内投与され、 坐剤は直腸内投与される。

上記医薬製剤の投与量は、 その用法、 患者の年齢、 性別 その他の条件、 疾患の程度等により適宜選択されるが、 通 常有効成分である本発明化合物の量が 1 日当り体重 l kg当 り約 0 . 5〜 1 0 Q mg程度とするのがよく、 該製剤は 1 日 に 1〜 4回に分けて投与することができる。 尚、 本発明誘導体は E体及び Z体の幾何異性体の形態を とり得、 之等各異性体も当然に本発明に包含される。

以下、 本発明を更に詳しく説明するため、 本発明誘導体 の製造例を実施例と して挙げる。

実施例 1

3—ク ロロー 3— (4—フルオロフェニル） 一 2— （4— メ チルスルホニルフエニル） アク リ ルアルデヒ ドの製造 工 程 1

まず、 4—メチルスルホニルフエニル酢酸 1 1 0 g

( 0. 5 1モル） と塩化チォニル 1 1 0 （ 1. 5 1モル） との混合物を、 9 0 °Cで 2時間加熱した。 反応終了後、 過 剰の塩化チォニルを減圧留去して、 塩化 4ーメチルスル ホニルフヱニルァセチル約 1 2 0 gを淡褐色固体として得 た。 これは単離精製することなく 引続く反応に供した。

次いで、 フルォロベンゼン 2 0 0 中に無水塩化アルミ ニゥム 1 0 2 g (0. 7 6 5モル） を加えて懸濁させた。 次いで該懸濁液中に、 上記で得た塩化 4ーメ チルスルホ 二ルフヱニルァセチル 1 2 0 gのフルォロベンゼン 2 0 0 ^懸濁液を、 0〜 3 °Cで滴下し、 フルォロベンゼン 3 0 で容器を洗浄後、 2 0 °Cで 4時間撹拌した。 その後、 反応 混合物を氷水一塩酸中に少量ずつ加え、 一夜放置して生じ たガム状の固体を^取した。 伊液から有機層を分取し、 減 圧蒸留してフルォロベンゼン 2 0 0 （ 5 2 %) を回収し た。 炉取したガム状固体をジクロロメ タンに溶かし、 水、 5 %重曹水及び飽和食塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシゥ ムで乾燥させた後、 ジクロロメ タンを留去して得られた結 晶をジェチルエーテルで洗浄することにより、 1— (4— フルオロフヱニル） 一 2— (4—メチルスルホニルフエ二 ル） エタノ ン 7 7 g ( 5 1 %) を淡黄色固体と して得た。 融点 ： 1 7 3〜 1 7 6 °C

このものはシリカゲルカラムクロマ トグラフィ ー （溶出 溶媒 ： ジクロロメ タ ンー齚酸ェチル） で更に精製した。 融点 ： 1 8 1〜 1 8 3 °C

! H - NMR (C D C ^ s ) ： δ

8 0 5 ( 2 H, d d, J = 8. 7 5. 4 )

7 9 2 ( .2 H, d, J = 8. 3 )

7 4 6 ( 2 H, d, J = 8. 3 )

7 ¾ 7 ( 2 H, d d， J = 8. 4 8 4)

4 3 8 ( 2 H, s ) 、 3. 0 6 ( 3 H， s )

また、 上記重曹水洗浄液より、 4ーメチルスルホニルフ ェ二ル齚酸 7. 4 g ( 7 %) を回収した。

工 程 2

1一 ( 4—フルォ口フエニル） 一 2— ( 4—メ チルスル ホニルフェニル） エタノ ン 5 4 g ( 0. 1 8モル） をクロ 口ホルム 5 0 0 Wと N , Ν—ジメ チルホルムア ミ ド 5 7 W ( 0. 7 4モル） との混液に懸濁させた液に、 氷—食塩水 浴中で冷却下撹拌しながら、 ォキシ塩化憐 6 0 £

(0. 6 4モル） を 3 0分間を要して滴下した。 滴下終了 後、 更に 2 0でで 2時間撹拌し、 次いで 1 8時間加熱還流 した。 その後室温まで放冷し、 反応混合物を氷水中に注入 した後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を水及び飽和食 塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮して 得られた結晶をジェチルエーテル— η—へキサン （ 1 ： 2 ) で洗浄することにより、 淡褐色固体の目的物 5 4 g ( 8 6 %) を、 E—、 Z—異性体混合物と して得た。

1 H - NMR ( C D C ^ 3 ) ： δ

[1 0. 5 5 ( s ) , 9. 6 6 ( s ) , 1 Η]

[ 8. 0 5〜 6. 8 7 (m) , 8 H]

[ 3. 1 1 ( s ) , 3. 0 3 ( s ) , 3 H]

このものをシリ カゲルカラムクロマ トグラフィ ー （溶出 溶媒 ： ジクロロメ タ ン一酢酸ェチル） で精製することによ り、 E—異性体を得た。

融点 ： 1 4 9〜 1 5 0 °C

- NMR (C D C " ) ： δ

9. 6 6 ( 1 H, s )

8. 0 3 ( 2 Η, d, J = 8. 0 ) 6

7. 6 0 ( 2 H, d d， J = 8. 3 , 5. 0 )

7. 5 0 ( 2 H, d， J = 8. 0 )

7. 2 3 ( 2 H, d d, J = 8. 3 , 8. 3 )

3. 1 1 ( 3 H , s )

実施例 2

3—ク ロロー 3 — （4—フルオロフェニル） 一 2— (4— メチルチオフエニル） アク リルアルデヒ ドの製造

ェ 程 1

まず、 4ーメチルチオフヱニル醉酸 1 5 8 g ( 0. 8 7 モル） と塩化チォニル 1 5 0 （ 2モル） との混合物を、 9 0 で 2時間加熱し、 反応終了後、 過剰の塩化チォニル を減圧留去して、 塩化 4ーメチルチオフヱニルァセチル 約 1 2 0 gを黒色油状物と して得た。 これは単離精製する こ とな く 、 引続く反応に供した。

次いで、 フルォロベンゼン 6 0 0 » 中に無水塩化アルミ ニゥム 1 7 4 g ( l . 3モル） を加えて懸濁させ、 該懸濁 液中に、 上記と同様にして得た塩化 4ーメチルチオフエ ニルァセチル 1 Ί 5 gのフルォロベンゼン 1 2 0 ^溶液を. 0〜 3でで滴下し、 2 0 °Cで 3. 5時間撹拌した。 その後- 反応混合物を氷水一塩酸中に少量ずつ加え、 ジク ロロメ タ ンで抽出し、 ジクロロメ タ ン層を 5 %重曹水及び飽和食塩 水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥きせた後、 ジク ロロメ タ ンを留去した。 得られた結晶を鲊酸ェチル—イソ プロピルエーテル （2 ： 1 ) 3 0 0 に加熱下に溶解させ、 活性炭 1 0 gを加えて伊過した。 析出した結晶を^取する こ とにより、 1一 （4一フルオロフェニル） 一 2— (4— メチルチオフエニル） エタノ ン 9 2 g (4 0 %) を淡黄色 固体と して得た。

融点 ： 1 3 5〜 1 3 6 °C

このものはシリ カゲルカラムクロマ トグラフィ ー （溶出 溶媒 ： ジクロロメ タン） で更に精製した。

融点 ： 1 4 0〜 1 4 1 °C

! H— NMR C D C ) ： δ

8. 0 3 ( 2 H, d d, J = 8. 7 , 2. 0)

7. 2 6〜 7. 0 9 ( 6 H, m)

. 2 1 ( 2 H, s ) 、 2. 4 6 ( 3 H， s )

工 程 2

1— (4一フルオロフ ェニル） 一 2— (4—メ チルチオ フエニル） エタ ノ ン 4 8 g ( 0. 1 8モル） をク ロ口ホル ム 5 0

と N， N—ジメ チルホルムア ミ ド 5 7

( 0. 7 4モル） との混液に懸濁させた液に、 氷一食塩水 浴中で冷却下撹拌しながら、 ォキシ塩化燐 6 0^

( 0. 6 4モル） を 3 0分間を要して滴下した。 滴下終了 後、 更に 2 0 °Cで 2時間撹拌し、 次いで 1 8時間加熱還流 した。 その後室温まで放冷し、 反応混合物を氷水中に注入 した後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を水及び飽和食 塩水で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下に 濃縮して得られた結晶をジェチルエーテル— n—へキサン ( 1 : 3 ) で洗浄することにより、 淡褐色固体の目的物 5 3 g ( 9 4 %) を、 E—、 Z—異性体混合物と して得た。 ! H - NMR (C D C ^ s ) ： δ

[ 1 0. 5 5 ( s ) , 9. 6 4 ( s ) , 1 Η]

7. 5 6 ( 1 Η, d d, J = 8. 4 , 5. 2 )

[ 6. 8 6〜 7. 3 3 (m) ， 7 H]

[ 2. 5 1 ( s ) , 2. 4 3 ( s ) , 3 H]

このものをシリカゲル力—ラムクロマ トグラフィ ー （溶出 溶媒 ： 酢酸ェチルー n—へキサン） で精製することにより、 E—異性体を得た。

融点 ： 1 3 1〜 1 3 3で

一 NMR C D C ) ： δ

9. 6 4 ( 1 Η, s )

7. 5 6 ( 2 Η, d d， J = 8. 4， 5. 2 )

7. 1 5〜 Ί . 3 3 ( 6 H, m) 、 2. 5 1 ( 3 Η, s ) 以下本発明誘導体^:つき行なわれた薬理試験例を挙げる。 薬理試験例 1

7週齢のウィスター系ラ ッ ト （ 1群 7匹） に、 被検化合 物の 0. 5 %カルボキシメ チルセルロース （CM C) 懸濁 液 （1 0 0 rngZ 5

日） を、 5日間経口投与した。

最終投与 4時間後に採血し、 血漿中の ト リ グリセライ ド 量を、 ト リ グリセライ ド G—テス ト ヮコー （和光純薬工業 社製） を用いて測定した。 尚、 コ ン ト ロール群と して

0. 5 % CM Cのみを投与した群を設けた ₉

結果を下記第 1表に示す。

me a n ± S. D. 但し、 表中 *はコン トロール群に対して pく 0. 0 5を * *は同 P < 0. 0 1を示す。

上記表より、 本発明化合物は、 優れた血漿 ト リ グリセラ ィ ド低下作用を有し、 高脂質血症治療剤と して有用である ことが判る。

以下、 本発明化合物を用いた製剤処方例を挙げる。

製剤処方例 1

実施例 1で得た本発明化合物 2 5 0 g 結晶セルロース （日本薬局方品） 3 0 g コーンスターチ （日本薬局方品） 7 g タルク （日本薬局方品） 2 g ステアリ ン酸マグネシウム （日本薬局方品） 1 g 全 量 3 0 0 g 即ち、 上記処方に従い各成分を細かく粉末にし、 均一な 混合物となるように充分に混和した後、 所望の寸法を有す る経口投与用ゼラチンカプセルに充填して、 目的とする力 プセル剤 （ 1 0 0 0個） を製造した。

製剤処方例 2

実施例 2で得た本発明化合物 1 0 0 g 結晶性セルロース （商標名 「アビセル

p H 1 0 1、 旭化成工業㈱製） 4 0 g コーンスタ ^"チ 3 0 g テアリ ン酸マグネシウム 2 g 全 量 7 2 g ヒ ドロキシプ口 ピルメ チルセルロース

(商標名 「T C一 5」 、 信越化学工業㈱製） 8 . 0 g ポ リエチレングリ コール 6 0 0 0 2 . 4 g 色素 ' . 0 . 6 g 二酸化チタン 4 . 0 g 水 8 5 . 0 g 全 0 0 g 実施例 2で得た本発明化合物、 結晶性セルロース、 コー ンスターチ及びステアリ ン酸マグネシウムを取り、 混合研 磨後、 糖衣 R 8腿のキネで打錠する。 得られた錠剤をヒ ド ロキシプロ ピルメチルセルロース （ 「T C— 5 I ヽ ポリ エチレングリ コール 6 0 0 0、 色素、 二酸化チタン及び水 からなるフィ ルムコーティ ング剤で被覆を行ない、 上記組 成のフィ ルムコ一ティ ング錠 （ 5 0 0個） を製造した。

Claims

請 求 の 範 囲

① 一般式

〔式中 Rは炭素数 1 〜 6のアルキル基を、 X及び Yはそ れぞれ独立してハロゲン原子を、 また nは 0、 1又は 2をそれぞれ示す。 〕

で表わされる 3 —八口ゲノ 一 2， 3 —ジフヱニルァク リ ルアルデヒ ド誘導体。

② Xが弗素原子であり且つ Yが塩素原子である請求項① に記載の一般式で表わされる 3 —ハロゲノ — 2 ， 3 —ジ フェニルァク リルアルデヒ ド誘導体。

③ 一般式

〔式中 R及び nは前記に同じ。 Zはハロゲン原子を示す。 〕 で表わされるハロゲン化フヱニルァセチル誘導体を、 ル ィス酸の存在下に、 一般式

〔式中 Xは前記に同じ。 〕

で表わされるハロゲノベンゼン誘導体と反応させて 式

0

R S (0) n X

〔式中 R、 X及び nは前記に同じ。 〕

で表わされるデソキシベンゾイ ン誘導体と し、 次いでこ れを N, N—二置換ホルムア ミ ドと酸化ハロゲン化物と で処理することを特徴とする請求項①記載の 3—ハロゲ ノ ー 2, 3—ジフヱニルアク リルアルデヒ ド誘導体の製 造方法。

一般式

0 H C ,Υ

R S (0) η X

〔式中 Rは炭素数 1〜 6のアルキル基を、 X及び Yはそ れぞれ独立してハロゲン原子を、 また nは 0、 1又は 2をそれぞれ示す。 〕

で表わされる 3—ハロゲノ ー 2, 3—ジフヱニルァク リ ルアルデヒ ド誘導体の薬理有効量を含有する高脂質血症 予防及び治療剤。

一般式

R S ( 0 ) η X

〔式中 Rは炭素数 1〜 6のアルキル基を、 X及び Yはそ れぞれ独立してハロゲン原子を、 また nは 0、 1又は 2をそれぞれ示す。 〕

で表わされる 3 —八口ゲノ 一 2， 3 —ジフエニルァク リ ルアルデ七-ド誘導体の薬理有効量を投与して高脂質血症 を予防乃至治療する方法。