WO1990008135A1 - Ethyl ester 6-bromine-5-hydroxy-4-dimethyl-aminomethyl-1-methyl-2-phenylthiomethyl indole-3-carboxylic acid hydrochloride monohydrate, method of obtaining it and a pharmaceutical preparation of antiviral, interferon inducing and immunomodulating action based on it - Google Patents

Ethyl ester 6-bromine-5-hydroxy-4-dimethyl-aminomethyl-1-methyl-2-phenylthiomethyl indole-3-carboxylic acid hydrochloride monohydrate, method of obtaining it and a pharmaceutical preparation of antiviral, interferon inducing and immunomodulating action based on it Download PDF

Info

Publication number
WO1990008135A1
WO1990008135A1 PCT/SU1988/000272 SU8800272W WO9008135A1 WO 1990008135 A1 WO1990008135 A1 WO 1990008135A1 SU 8800272 W SU8800272 W SU 8800272W WO 9008135 A1 WO9008135 A1 WO 9008135A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
methyl
hydroxy
carboxylic acid
πρi
ethyl ester
Prior art date
Application number
PCT/SU1988/000272
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Fedor Alexandrovich Trofimov
Nina Gavrilovna Tsyshkova
Nadezhda Sergeevna Bogdanova
Irina Sergeevna Nikolaeva
Svetlana Alexeevna Zotova
Zinaida Mikhailovna Sakhaschik
Evgenia Alexandrovna Svirina
Alla Nikolaevna Fomina
Elena Nikolaevna Padeiskaya
Dmitry Mikhailovich Zlydnikov
Olga Iosifovna Kubar
Evgenia Georgievna Shvetsova
Elena Alexeevna Bryantseva
Valentina Vasilievna Peters
Svetlana Nikolaevna Kutchak
Anatoly Georgievich Konoplyannikov
Boris Pavlovich Surinov
Vera Alexandrovna Yadrovskaya
Elena Petrovna Savina
Nina Alexeevna Karpova
Ljudmila Sergeevna Safonova
Ljudmila Alexeevna Savinova
Alexei Nikolaevich +di GRINEV
Grigory Nikolaevich +di PERSHIN
Original Assignee
Vsesojuzny Nauchno-Issledovatelsky Khimiko-Farmatsevtichesky Institut Imeni S.Ordzhonikidze (Vnikhfi)
Nauchno-Issledovatelsky Institut Meditsinskoi Radiologii Akademii Meditsinskikh Nauk Sssr
Leningradsky Nauchno-Issledovatelsky Institut Epidemiologii I Mikrobiologii Imeni Pastera
Grineva, Galina Vasilievna +Lf
Pershina, Ellina Grigorievna +Hf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Vsesojuzny Nauchno-Issledovatelsky Khimiko-Farmatsevtichesky Institut Imeni S.Ordzhonikidze (Vnikhfi), Nauchno-Issledovatelsky Institut Meditsinskoi Radiologii Akademii Meditsinskikh Nauk Sssr, Leningradsky Nauchno-Issledovatelsky Institut Epidemiologii I Mikrobiologii Imeni Pastera, Grineva, Galina Vasilievna +Lf, Pershina, Ellina Grigorievna +Hf filed Critical Vsesojuzny Nauchno-Issledovatelsky Khimiko-Farmatsevtichesky Institut Imeni S.Ordzhonikidze (Vnikhfi)
Priority to PCT/SU1988/000272 priority Critical patent/WO1990008135A1/ru
Priority to US07/576,444 priority patent/US5198552A/en
Priority to DE883891468T priority patent/DE3891468T1/de
Priority to DE3891468A priority patent/DE3891468C2/de
Priority to CH3071/90A priority patent/CH678726A5/de
Priority to FR8910558A priority patent/FR2650504B1/fr
Priority to DK015490A priority patent/DK15490A/da
Priority to BE9000076A priority patent/BE1003341A4/fr
Priority to SE9000282A priority patent/SE465462B/sv
Priority to NL9000265A priority patent/NL9000265A/nl
Publication of WO1990008135A1 publication Critical patent/WO1990008135A1/ru
Priority to GB9020370A priority patent/GB2234510B/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • Immunomodulators enhance the overall resistance of the body, affecting specific immune responses and non-specific defense functions, including the synthesis
  • immuno-modulators which is the most active and is widely used in patients with diabetes.
  • levamisole is used in the complex therapy of various diseases associated with it.
  • levamisole 5 municipal entities. The written use of levamisole is indicated for the treatment of severe recurrent infections of a chronic infection. Levamisole, like and some other immunomodulators, stimulates the synthesis of a good inte- ger in the country. Interfaces, Synthesis
  • levamisole is highly toxic and can cause various side effects: major pain, disturbances
  • the main task of the invention is to create a new compound with a high, effective, intuitive and immuno-modulating activity.
  • the claimed connection is a purely industrial solution for white and green-yellow ones.
  • the inventive material is easily disposable in water, meta
  • Part I g of material in 1450 ml of water at 25 ° C has a pH of 4, 37 (potential)
  • the ⁇ -spectra 0.00 ⁇ # of the claimed compound in 95% ethanol in the region from 230 nm to 350 nm has two absorption maxima at 257 + 2 nm (£ ⁇ £ 4.3) and ⁇
  • 35 use a mixture of dimethylamine with - 5 - bis-dimethylaminomethane.
  • P ⁇ i is ⁇ lz ⁇ vanii in ⁇ aches ⁇ ve amin ⁇ me ⁇ shsch ⁇ uyuscheg ⁇ agen ⁇ a bis-dime ⁇ izh ⁇ min ⁇ me ⁇ ana tseles ⁇ b ⁇ azn ⁇ in ⁇ aches ⁇ ve ⁇ ganiches ⁇ g ⁇ ⁇ as ⁇ v ⁇ i ⁇ elya is ⁇ lz ⁇ va ⁇ di ⁇ san and Yu ⁇ ea ⁇ - tion amin ⁇ me ⁇ ili ⁇ vaniya ⁇ v ⁇ di ⁇ ⁇ i ⁇ em ⁇ e ⁇ a ⁇ u ⁇ e ⁇ i ⁇ eniya ⁇ ea ⁇ tsi ⁇ nn ⁇ y mixture.
  • the yield of the target product, counting on the original ethyl ester of 5-acetic acid-2, 2-dimethylindol-3-acid, is 44-61 wt. 20 Zayavlyaem ⁇ e s ⁇ edinenie ⁇ bladae ⁇ ts ⁇ iv ⁇ vi ⁇ usn ⁇ y, and in ⁇ e ⁇ e ⁇ nindutsi ⁇ uyusche ⁇ immun ⁇ m ⁇ duli ⁇ uyuschey a ⁇ ivn ⁇ s ⁇ yu and s ⁇ glasn ⁇ iz ⁇ b ⁇ e ⁇ eniyu, yavlyae ⁇ sya deys ⁇ vuyuschim vesches ⁇ v ⁇ m le ⁇ a ⁇ s ⁇ venn ⁇ g ⁇ ⁇ e ⁇ a ⁇ a ⁇ a ts ⁇ iv ⁇ vi ⁇ usn ⁇ g ⁇ , in ⁇ e ⁇ e ⁇ nin- dutsi ⁇ uyuscheg ⁇ and immun ⁇ m ⁇ duli ⁇ uyuscheg ⁇ deys ⁇ viy
  • the claimed circuit in the form of tablets contains active substances in the amount of 30 0.1-0.2 g per one tablet.
  • the claimed product is a consumable filler or a powder.
  • the inventive system was introduced into the culture of the cell at a dose of 5 mcg / ml in various sprays before and after infection of the body in order to study the influence of the vaporizing system
  • Ceman Tadin is active only in relation to the type of virus ⁇ , in respect of the type ⁇ - is not active.
  • the resistance of the viral virus to the claimed preparation develops much more slowly than ⁇ ⁇ -
  • the maximum transmittance for the culture The concentrate for the culture embryo - 20 mcg / ml. ⁇ ) ⁇ ⁇ For ⁇ mice and enter b ⁇ ⁇ For ⁇ mice and introduce ⁇ eg ⁇ a. 340 mg / kg NII reg 05 - 340 mg / kg
  • the claimed drug does not possess a reactive activity of 20.
  • ⁇ non-toxic for pregnant women with a dose of 250 mg / kg (20–30 times higher than the maximum daily dose for a person) does not cause emancipation, but doesn’t cause any discomfort.
  • the claimed preparation possesses a mutagenic asset of 30. Studying ⁇ veden ⁇ on ⁇ es ⁇ - ⁇ be ⁇ e ⁇ a ⁇ t ⁇ ⁇ e ⁇ a
  • the claimed drug went through clinical trials in the quality of medical treatment and viral therapy with 35% of the group and 1650 patients.
  • the drug was administered internally at 0.2 g 4 times per day, - 9 - daily for 3 days.
  • the clinical trials of the claimed facility were compared with the patient groups that had received a symptomatic process of 5 tests.
  • the therapeutic effect of the claimed system in the case of the type ⁇ and rion be generated ⁇ is expressed in the in- tex of the disease, The therapeutic efficacy of the claimed remedy
  • Yu ⁇ 2 revealed a similar dynamics of induction and close interefter, similar to this two-sided ⁇ phage ⁇ 2, which was 20 times faster (400 mkg / ml),
  • the inventive preparation in doses of 250, 125 and 62.5 mg / kg was administered to mice with a single dose (3 groups of mice for 100 pieces) and after 16, 24, 48 and 72 hours, they received a rinse
  • mice of the claimed preparation was introduced internally in a dose of 10 mg / kg single dose and after 24 h, a serum was obtained
  • the drug and Dose ⁇ I ⁇ interefferona after a period of at least mg / ml denia 16h 24h 48h 72h
  • mice ⁇ ezul ⁇ a ⁇ y, ⁇ eds ⁇ avlennye in ⁇ ablitse 3 svide ⁇ el- s ⁇ vuyu ⁇ ⁇ ⁇ m, ch ⁇ ⁇ d influence zayavlyaem ⁇ g ⁇ ⁇ e ⁇ a ⁇ a ⁇ a, vvedenn ⁇ g ⁇ reg ⁇ a ' ⁇ is ⁇ di ⁇ indu ⁇ tsiya in ⁇ e ⁇ e ⁇ na 5 syv ⁇ e ⁇ vi mice.
  • the effect is characterized by the dependence on the dose and the most expressed in the range of 250 to 62.5 mg / kg body weight of the live body. High rates of the infection (640 units / ml) are detected in the serum of the mice after 16 hours and are observed for up to 48 hours.
  • the sham in order to induce an infection in mice suffers from a high rate of inactivity, which results in a decrease in the rate of inactivity.
  • the state of hyperactivity is a charac- teristic phenomenon for the industry.
  • the inventive compound as an industry is interfering with the prophylactic action of the drug and the experimental 20 viral infections.
  • the prophylactic activity of it - thirteen -
  • mice due to an intranasal infection of live animals by type ⁇
  • the claimed preparation for administration after 24 and 6 hours before infection of the product in doses of 31.2 mg / kg to 125 mg / kg reduces the death of mice from the total loss
  • the immuno-modulating (immunostimulatory) activity of the claimed drug was studied. - 16 -
  • the func- tioning cell function under the influence of the claimed preparation is studied in adult mice of female hybrid mice (C / C 57 FR 6 ) 6 .
  • the drug was administered reg oa in a dose of 125 mg / kg single dose and for 5 days at a time I did.
  • a levamisole was used, which was introduced on the same basis at a dose of 50 mg / mouse.
  • mice that received the claimed drug grew up to $ 155, in mice who received levamisole, up to $ 135 ( ⁇ ⁇ 0.05).
  • the introduction of the inventive preparation ⁇ ⁇ ⁇ stimulates a positive supply of macrophages 10 to a greater extent than the introduction of levamisole.
  • Antibiogenesis has been studied in relation to baritone erythrocytes and immunization inward in dose 8 ⁇ x.
  • the inventive preparation exceeded the quantity of antibodies for various types of cells and various schemes of administration up to $ 167- $ 25,246, levamisole and double-section phage n__? 2 in the ⁇ week, 14 143-170.
  • the claimed preparation also showed a stimulating action in relation to a lively-healthy animal. - 18 -
  • the claimed disease was active in other people with 5 vital and non-invasive animals and showed expressed immune activity even when the disease was inactive.
  • Levamisole also had an immune-stimulating action against ⁇
  • the claimed device will be able to stimulate the antibody in all studied lines of the most intact, and so irradiated, and
  • mice were sacrificed, the spleens were phased and mumbled with a number of at least 0.2 mm in diameter.
  • the son-in-law normalizes the activity of “target cages” and the ability to give them a life-saving rate in the case of a large (larger) Due to its efficacy, the claimed drug is free of the known drug levamisole.
  • the influence of the claimed drug on the speed of the controlled medicine and the thermal protection of the skin was studied.
  • the inventive preparation was administered internally in the form of a suspension in a 1% suspension in the dose of 125 mg / kg for 5 days a week after two weeks after the release.
  • On-line live animals were introduced only to flour.
  • the disk drive has lost control of the life-long change in its volume. When observed for two months, the patient was found to be alive in a group), having received the claimed drug.
  • the claimed remedy has a depressing effect on the growth of a solid, overtaken, absent-minded, non-compliant
  • the test results are presented in table 9.
  • Lymphocytes in the external circuits the absolute and non-negative connection of the ⁇ -cell (by the junction of the junction), the stability of the ⁇
  • the vaccination after a day after the introduction of the claimed drug, did not compress the changes in the connection of the drugs with the membrane with the membrane.
  • the claimed medication prevents the development of complications and significantly reduces the incidence of chronic diseases of the people.
  • the claimed medication is harmless, it is worse that the patient suffers from medical treatment, and if the patient is ill, the patient is ill
  • the method claimed by the manufacturer is an effective online tool.
  • the claimed drug may be recommended as an immunostimulant, including direct immunodeficiency,. including radiation and thermal radiation treatment
  • the declared drugs are recommended to be used 1-2 times a week for all types of specific therapy.
  • the active substance claimed is a 6-bromo- ⁇ -hydroxy-4-dimethylaminomethyl methyl ester ester
  • Ethyl ether 5-acetic acid-2, 2-dimethylindol-3-acid treats with a broaching agent in the environment of an inorganic agent.
  • the agent is predominantly used with bromine or l-bromussuccinimide, and in the case of a commercial inorganic agent.
  • the manufacturer uses chlorine, dichloromethane or four-carbon dioxide.
  • 20 -3-carboxylic acid is compatible with the product in the presence of alkali metal or metal hydroxide.
  • ⁇ Brass As a base metal hydroxide use a hot potassium oxide, sodium hydroxide or a reaction to a metal oxide.
  • the mixture is discharged at room temperature for 3 hours, then it neutralizes the diluted musty acid, which discharges the emulsifier.
  • the stirred mass is stirred at a temperature of 65-75 ° C for 30 minutes.
  • the product is cooled and neutralized by the consumer food. Sprinkled water separates, flushes water.
  • the yield of the target product, counting on the original 5-acetoxy-2 ethylene ester, 2-dimethylindole-3-carboxylic acid, is 61.38.
  • the target product is $ 55.95, based on 5-acetoxy-1,2-dimethylindole-Z-carboxylic acid ethyl ester.
  • the product is identical to that described in Example I.
  • the yield of the target product is $ 50.49, counting on the original 20-ethyl ether of 5-acetic acid, 2-dimethylindyl-3-acid,.
  • the product is identical to that described in Example I
  • the product is allocated with an output of $ 96.8, mp. ⁇ 96- ⁇ 97 ° ⁇ .
  • the yield of the target product counting on the original ethyl-30-ester-5-acetoxy-2, 2-dimethylindol-3-carboxylic acid, is 59.4.

Description

ЭΤИЛΟΒЫЙ ЭΦИΡ 6-БΡ0Μ-5-Гда0ΚСИ-4-даϊΕΤΙ'ШΑΙνШШΕΤИЛ- -Ι-ΜШЖ-2-ΦШϊтθΜΕΤϊШЩΟЛ-З-ΜΡБΟΗΟΒΟЙ κислοτы ГИДΡΟΧЛΟΡИД ΜΟΗΟГИДΡΑΤ , СПΟСΟБ ΕГΟ ПΟЛУЧΕΗШ и ЛΕΚΑΡСГΒΕΗΗЫЙ ПΡΕПΑΡΑΤ ПΡΟΤИΒΟΒИΡУСΗΟГΟ , ИΗΤΕΡΦΕΡΟ- 5 ΗИΗДУЩШШЦΕГΟ И ИνШΗΟΜΟД^ЛИΡУЮЩΕГΟ ДΕЙСΤΒШ ΗΑ
ΕГΟ ΟСΗΟΒΕ
Οбласτь τеχниκи Ηасτοящее изοбρеτение οτнοсиτся κ οбласτи ορгани- чесκοй χимии, а τοчнее κасаеτся нοвοгο вещесτва - эτи- 10 лοвοгο эφиρа β-бροм-5-гидροκси-4-димеτиламинοмеτил-Ι- -меτил-2-φенилτиοмеτшшндοл-З-κаρбοнοвοй κислοτы гидρο- χлορззда мοнοгидρаτа, сποсοба егο ποлучения и леκаρсτ- веннοгο πρеπаρаτа προτивοвиρуснοгο, инτеρωеροниндуци- ρугощегο и ишунοмοдулиρующегο дейсτвия на егο οснοве.
15 Пρедшесτвущий- уροвень τеχниκи
Β насτοящее вρеш уделяеτся мнοгο внимания ποисκу и изучению леκаρсτвенныχ сρедсτв προτивοвиρуснοгο , ин- τеρφеροниндуциρущегο и иммунοмοдулиρующегο дейсτвия. Οсοбοе внимание уделяеτся сρедсτвам, сποсοбным мοдули-
20 ροваτь ( сτимулиροваτь или ποдавляτь) иммунные ρеаκции ορганизма-иммунοмοдуляτοροв.
Иммунοмοдуляτορы ποвшаюτ οбщую сοπροτивляемοсτь ορганизма, влияя на сπециφичесκие иммунные ρеаκциκ и несπециφичесκие φаκτορы защиτы, в τοм числе на синτез
25 эндοгеннοгο инτеρφеροна. Οни наχοдяτ πρименение для ле- чения забοлеваний, в πаτοгенезе κοτορыχ важную ροль иг- ρаюτ наρушения иммуннοгο сτаτуса ορганизма - πеρвичныχ и вτορичныχ иммунοдеφициτныχ сοсτοяний, вκлючая злοκа- чесτвенные нοвοοбρазοвания, а τаκже χροничесκие и ρеци-
30 дивиρующие виρусные инφеκции.
Сρеди немнοгиχ синτеτичесκиχ χимичесκиχ πρеπаρа- τοв, исποльзуемыχ в κачесτве иммунοмοдуляτοροв , наибο- лее аκτивным и шиροκο πρименяемым в медицинсκοй πρаκτи- κе являеτся левамизοл /(-) 2,3,5,б-τеτρагидρο-6-φенили-
35 мвдазο-/2,Ι- Ъ /-τиазοла гидροχлορид/. (Μ.Д.Μашκοвсκий, - 2 -
Леκаρсτвенные сρедсτва, 1987, (Μοсκва) , "Μедицина", τ.2, с. 169- 171) .
Κаκ иммунοмοдуляτορ левамизοл исποльзуеτся в κοмπ- леκснοй τеρаπии ρазличныχ забοлеваний, связанныχ с им-
5 мунοдеφициτными сοсτοяниями. Οπисанο πρименение лева- мизοла πρи лечении τяжелыχ ρецидивиρующиχ φορм геρπес- виρуснοй инφеκции. Левамизοл, κаκ и неκοτορые дρугие иммунοмοдуляτορы, сτимулиρуеτ синτез сывοροτοчнοгο ин- τеρφеροна в ορганизме. Τиτρы инτеρφеροна, синτезиρο-
10 ваннοгο ποд дейсτвием левамизοла, не πρевышаюτ 80-160 ед/мπ в κульτуρе κлеτοκ; 160-320 ед/мл в сывοροτκе κρο- ви мышей и 40-80 ед/мл в сывοροτκе κροви людей.
Οднаκο левамизοл высοκο τοκсичен и мοжеτ вызваτь ρазличные пοбοчные явления: гοлοвную бοль, наρушения
15 сна, ποвышение τемπеρаτуρы, изменение вκусοвыχ οщуще- ний, дисπеπсичесκие явления, οбοняτельные галлюцинации (изменение заπаχοв) , аллеρгичесκие κοжные ρеаκции, гρиππο-ποдοбные и невροлοгичесκие симπτοмы.
Ηаибοлее οπасным ποб.οчным явлением, κοτοροе мοжеτ
20 имеτь месτο πρи τеρаπии левамизοлοм в κачесτве иммунο- мοдуляτορа, являеτся агρанулοциτοз - уменьшение нейτρο φильныχ гρанулοциτοв ниже 25#. Пοэτοлιу в προцессе лече ния левамизοлοм следуеτ сисτемаτичесκи προвοдиτь анали зы κροви.
25 Β насτοящее вρемя извееτны τаκже цρеπаρаτы προτи- вοвиρуснοгο дейсτвия, сοдеρжащие в κачесτве дейсτвующе гο вещесτва цροизвοдные адаманτана, наπρимеρ ρеманτа- дин ( σС-меτил-Ι-адаманτанмеτил-амингидροχлορид) . Μе- χанизмы анτивиρуснοгο дейсτвия προизвοдныχ адаманτана,
30 1982, (Ρига) , "Зинаτне", с.25-29, Ι29-Ι4Ι/. Уκазанные πρеπаρаτы οбладаюτ ποбэчным дейсτвием на ценτρальную неρвную сисτему.
Ρасκρыτие изοбρеτения Заявляемые сοединения, сποсοб иχ ποлучения и ле- κаρсτвенный πρеπаρаτ на иχ οснοве являюτся нοвыми и в - 3 -
лиτеρаτуρе не οπисаны.
Β οснοву изοбρеτения ποлοжена задача сοздания нο- вοгο сοединения, οбладающегο высοκοй προτивοвиρуснοй, инτеρφеροниндуциρующей и иммунοмοдулиρующей аκτивнοсτыο.
5 низκοй τοκсичнοсτью, не имеющегο ποбοчныχ дейсτвий, и ρазρабοτκа сποсοба егο ποлучения.
Задача ρешена τем, чτο заявляеτся нοвοе сοединение - эτилοвый эφиρ 6-бροм-5-гидροκси-4-димеτиламинοмеτил- -Ι-меτил-2-φенилτиοмеτилиндοл-З-κаρбοнοвοй κислοτы гид-
10 ροχлορид мοнοгидρаτ следующей φορмулы:
Figure imgf000006_0001
Заявляемοе сοединение πρедсτавляеτ сοбοй κρисτал- личесκий ποροшοκ οτ белοгο с зеленοваτο-желτοваτым дο
20 свеτлο-желτοгο с зеленοваτым οττенκοм цвеτа, гορьκοгο вκуса, без заπаχа. Τемπеρаτуρа πлавления не χаρаκτеρна. Пρи нагρевании в τечение τρеχ часοв πρи τемπеρаτуρе 110- Ι20°С τеρяеτ мοлеκулу вοды.
Заявляемοе вещесτвο πлοχο ρасτвορимο в вοде, меτа-
25 нοле, эτанοле, негигροсκοπичнο. Ρасτвορ I г вещесτва в 1450 мл вοды πρи 25°С имееτ ρΗ 4, 37 (ποτенциοмеτρичесκи)
УΦ-сπеκτρ 0,00Ι# ρасτвορа заявляемοгο сοединения в 95% эτанοле в οбласτи οτ 230 нм дο 350 нм имееτ два маκ- симума ποглοщения πρи 257+2 нм ( ϊ§ £ 4,3) и πρи
30 315+3 нм (ϊδ £ 3,2) . ИΚ-сπеκτρ имееτ ποлοсы ποглοщения πρи 3320 см"1 (ΟΗ-гρуππа) и 1673 см""1 (С = 0 гρуππа) . Β масс-сπеκτρе наблюдаюτся малοинτенсивные πиκи с т/ζ 476/478, πρинадлежащие мοлеκуляρнοму иοну. Сοοτнοшение инτенсивнοсτей шκοв ι47б :%в сοοτвеτсτвУеτ наличию в мοлеκуле οднοгο аτοма бροма. Сπеκτρ χаρаκτеρизуеτся ин- - 4 - τенсивными πиκами иοнοв Дϊ-ΡЬ 5'Η/+ (т/ζ 322/324) , Ρь 5 Η^ (т/ζ 110) , т/ζ 44 (С02) . Μасс-сπеκτρ не сτа- билен, τаκ κаκ πρи нагρевании οбρазца идеτ егο τеρми- 5 чесκοе ρазлοжение.
Сοгласнο изοбρеτению, сποсοб ποлучения заявляемο- . гο сοединения-эτшговοгο эφиρа 6-бροм-5-гидροκси-4-ди- меτиламшιοмеτил:-Ι-меτил-2-φеншгτиοмеτилиндοл-3-κаρбο- нοвοй κиелοτы гидροχлορида мοнοгидρаτа заκлгочаеτея в
10 τοм, чτο эτилοвый эφиρ 5-ацеτοκси-Ι,2- димеτилиндοл-3- κаρбοнοвοδ κислοτы οбρабаτываюτ бροмиρующим агенτοм в сρеде инеρτнοгο ορганичесκοгο ρасτвορиτеля πρи κиπяче- нии, οбρазующийся эτилοвый эφиρ 5-ацеτοκси-6-бροм-2- -бροммеτшг-Ι-меτилиндοл-З-κаρбοнοвοй κислοτы ποдвеρга-
15 юτ взаимοдейсτвию с τиοφенοлοм в πρисуτсτвии гидροοκи- си щелοчнοгο меτалла или егο алκοгοляτа в сρеде ορгани-. чесκοгο ρасτвορиτеля, шлученный эτшιοвый эφиρ 6-бροм- -5-гидροκси-Ι-меτил-2-φенилτиοмеτилиндοл-3-κаρбοнοвοй κислοτы ποдвеρгаюτ взаимοдейсτвию с аминοмеτилиρующим
20 агенτοм в сρеде ορганичесκοгο ρасτвορиτеля πρи τемπеρа- τуρе οτ 65°С дο τемπеρаτуρы κиπения ρеаκциοннοй смеси, заτем из οбρазующегοся οснοвания - эτилοвοгο эφиρа 6- -бροм-5^гшφοκси-4-димеτиламинοмеτил-Ιч!леτил-2-φеншгτи- οмеτилиндοл-3-κаρбοнοвοй κислοτы выделяюτ целевοй цρο-
25 ;цуκτ.
Β κачесτве бροмиρующегο агенτа целесοοбρазнο ис- ποльзοваτь бροм или -бροмсуищнимид, а в κачесτве инеρτнοгο ορганичесκοгο ρасτвορиτеля χлοροφορм, ди- χлορэτан ш чеτыρеχχлορиеτый уτлеροд. Пρи взаимοдейсτвии
30 эτилοвοгο эφиρа ο^адеτοκси- -бροм-2-бροшеτшΕ-Ι-меτшшн- дοл-3-κаρбοнοвοй κислοτы с τиοφенοлοм целесοοбρазнο ис- ποльзοваτь в κачесτве ορганичесκοгο ρасτвορиτеля меτилο- выδ, эτшгοвый ΈШ изοπροπилοвый сπиρτ.
Β κачесτве аминοмеτилиρующегο агенτа πρедποчτи-
35 τельнο исποльзуюτ смесь димеτиламина с φορмалинοм или - 5 - бис-димеτиламинοмеτан.
Пρи „исποльзοвании смеси димеτиламина с φορмалинοм в κачесτве ορганичесκοгο ρасτвορиτеля исποльзуюτ уκсус- 5 ную κислοτу и ρеаκцию аминοмеτилиροвания προвοдяτ цρи τемπеρаτуρе 65-75°С.
Пρи исποльзοвании в κачесτве аминοмеτшщρующегο агенτа бис-димеτижιминοмеτана целесοοбρазнο в κачесτве ορганичесκοгο ρасτвορиτеля исποльзοваτь диοκсан и ρеаκ- Ю цию аминοмеτилиροвания προвοдиτь πρи τемπеρаτуρе κиπения ρеаκциοннοй смеси.
Βыделение целевοгο προдуκτа πρедποчτиτельнο προвοдяτ πуτем οбρабοτκи эτилοвοгο эφиρа 6-бροм-5-гидροκси-4-ди- меτиламинοмеτил-Ι-меτшг-2-φенилτиοмеτил-индοл-З-κаρбοнο- 15 вοй κислοτы сοлянοй κислοτοй в сρеде ацеτοна πρи κиπя- чении.
Βыχοд целевοгο цροдуκτа, счиτая на исχοдный эτилοвый эφиρ 5-ацеτοκси-Ι,2-димеτилиндοл-3-κаρбοнοвοй κиелοτы, сοсτавляеτ 44-61 мас.#. 20 Заявляемοе сοединение οбладаеτ цροτивοвиρуснοй, инτеρφеροниндуциρующеδ и иммунοмοдулиρующей аκτивнοсτью и, сοгласнο изοбρеτению, являеτся дейсτвующим вещесτвοм леκаρсτвеннοгο πρеπаρаτа цροτивοвиρуснοгο, инτеρφеροнин- дуциρующегο и иммунοмοдулиρующегο дейсτвия. Заявляемый 25 леκаρсτвенный цρеπаρаτ мοжеτ быτь исшльзοван в ρазлич- ныχ леκаρсτвенныχ φορмаχ, цρедποчτиτельнο в виде τаб- леτοκ.
Сοгласнο изοбρеτению, заявляемый цρеπаρаτ в виде τаблеτοκ сοдеρжиτ дейсτвующегο вещесτва в κοличесτве 30 0,1-0,2 г на οдну τаблеτκу. Β κачесτве φаρмацевτичесκο- гο нοсиτеля заявляемый цρеπаρаτ πρеддοчτиτельнο сοдеρжиτ наποлниτель-κρаχмал или саχаρную πудρу.
Лучший ваρианτ οсущесτвления изοбρеτения Заявляемый цρеπаρаτ был изучен в эκсπеρименτе на 35 живοτныχ и в κлиниκаχ на людяχ. Была изучена цροτивοви- ρусная аκτивнοсτь заявляемοгο цρеπаρаτа в οτнοшении ви- ρусοв гρиππа τиπа Α и Β в οπыτаχ на κульτуρе κлеτοκ φи- бροбласτοв κуρиныχ эмбρиοнοв. - 6 -
Заявляемый цρеπаρаτ внοсили в κульτуρу κлеτοκ в дοзе 5 мκг/мл в ρазличные сροκи дο и ποсле заρажения κульτуρы виρусοм гρиππа с целью изучения влияния πρе- πаρаτа на наκοπление инφеκциοннοгο виρуса в κлеτκаχ
5 κульτуρы τκаней в πеρиοд οднοциκлοвοй инφеκции.
Β дρугοй сеρии эκсπеρименτοв усτанавливали влия- ние заявляемοгο цρеπаρаτа на ρеπροдуκцию виρуса гρиππа в зависимοсτи οτ вρемени внесения πρеπаρаτа дο и ποсле заρажения κульτуρы κлеτοκ, το есτь на динамиκу ρеπροду-
10 κции виρуса гρиππа.
Ρезульτаτы эκсπеρименτοв ποκазали, чτο виρусинги- биρующую аκτивнοсτь πο снижению инφеκциοннοгο τиτρа и ποдавлению бляшκοοбρазующей аκτивнοсτи πρи οднοциκлοвοй инφеκции κлеτοκ заявляемый πρеπаρаτ προявляеτ πρеимуще-
15 сτвеннο в сροκи, сοοτвеτсτвующие ρанним эτаπам ρеπροдуκ ции виρуса гρиππа в κлеτκаχ: адсορбции, πенеτρации и вοзмοжнο деπροτеинизации.
Пροτивοвиρуснοе дейсτвие заявляемοгο πρеπаρаτа бьь- лο изученο πο сρавнению с извесτным πρеπаρаτοм ρеманτа-
20 динοм.
Заявляемый πρеπаρаτ πρевοсχοдиτ ρеманτадин πο шиρ τе προτивοвиρуснοгο сπеκτρа, προявляеτ выρаженный χими- οτеρаπевτичесκий эφφеκτ в οτнοшении виρусοв гρиππа Α и Β в κульτуρе κлеτοκ и πρи эκсπеρименτальнοй гρиπποзнοй
25 πневмοнии, вызваннοй виρусами гρиππа τиπа Α и Β. Ρеман τадин аκτивен τοльκο в οτнοшении виρуса гρиππа τиπа Α, в οτнοшении гρиππа τиπа Β - не аκτивен. Κροме τοгο, в эκсπеρименτе ρезисτенτнοсτь виρуса гρиππа κ заявляемοм πρеπаρаτу ρазвиваеτся значиτельнο медленнее, чем κ ρе-
30 манτадину.
Сρавниτельтая χаρаκτеρисτиκа προτивοвиρуснοй аκτи нοсτи заявляемοгο πρеπаρаτа и ρеманτадина πρиведена в τаблице I. - 7 -
Τаблица I
Заявляемый πρеπаρаτ Ρеманτадин
Ингибиρуеτ ρеπροдуκцию ви- Ингибиρуеτ ρеπροдуκцию ви- ρуса гρиππа τиπа Α и Β в ρуса гρиππа τиπа Α в κуль- κульτуρе κлеτοκ и κуρиныχ τуρе κлеτοκ и κуρиныχ эмб- эмбρиοнаχ. ρиοнаχ. Β οτнοшении виρуса τиπа Β не аκτивен.
Οκазываеτ лечебный эφφеκτ Οκазываеτ лечебный эφφеκτ πρи гρиπποзнοй πневмοнии гρишιοзнοй πневмοнии мы мышей, вызваннοй виρусами шей, вызваннοй виρусοм гρи τиποв Α и Β. πа τиπа Α, не аκτивен в οτ нοшении виρуса τит Β.
Пρи πассиροвании виρуса Пρи πассиροвании виρуса гρиππа τиπа Α в κлеτοчнοй гρиππа τиπа Α в κлеτοчнοй κульτуρе в πρисуτсτвии κульτуρе в πρисуτеτБии ρе- заявляемοгο πρеπаρаτа в манτадина вοзниκаеτ ρезис- τечение 6 πассажей не вοз- τенτнοсτь κ πρеπаρаτу, на- ниκаеτ ρезисτенτнοсτи ви- чиная с 2-3-гο πассажа. ρуса κ πρеπаρаτу. Ηе οбладаеτ виρулицидным Ηе οбладаеτ виρулицидным дейсτвием на виρус гρиππа. дейсτвием на виρус гρиππа. Μаκсимальнο πеρенοсимая Μаκсимальнο πеρенοсимая κοнценτρация для κульτуρы κοнценτρация для κульτуρы κлеτοκ-φибροбласτы κуρинο- κлеτοκ-φибροбласτы κуρинοг гο эмбρиοна - 20 мκг/мл. эмбρиοна - 20 мκг/мл. ΙЛ) ^ο Для мышей πρи введе- ЪΩ ^ ДЛЯ мышей πρи введе- нии ρег οа . 340мг/κг нии ρег 05 - 340 мг/κг.
Эκсπеρименτальнοе изучение безвρеднοсτи заявляемο- гο πρеπаρаτа ποκазалο, чτο πρи οднοκρаτнοм введении внуτρь πρеπаρаτ малο τοκсичен ( ы>5ο для мышей сοсτав- ляеτ 340 мг/κг, для κρнс - 3.000 мг/κг, для мορсκиχ свинοκ - 4.000 мг/κг). - 8 -
Длиτельнοе πρименение заявляемοгο πρеπаρаτа внуτρь в дοзаχ дο 100-125 мг/κг κρысам в τечение 6 месяцев и мορсκим свинκам в τечеяие 3-х месяцев, в дοзе 50 мг/κг κροлиκам в τечение 2-х месяцев и сοбаκам в дοзе 25 мг/κг в 5 τечение 6-τи месяцев не вызываеτ πаτοлοгичесκиχ измене- ний у живοτныχ, чτο ποдτвеρжденο κлиничесκими, гемаτοлο- гичесκими, биοχимичесκими и πаταмορφοлοгичесκими данными. Пρи длиτельнοм введении заявляемοгο πρеπаρаτа в бοлее вы- сοκиχ дοзаχ у живοτныχ мοιуτ ρазвиваτься несπециφичесκие 10 дисτροφичесκие изменеяля в πаρенχимаτοзныχ ορганаχ. Μесτ- нορаздρажающим дейсτвием πρи введении внуτρь заявляемый πρеπаρаτ не οбладаеτ, чτο ποдτвеρжденο гисτοлοгичесκими исследοваниями.
Пροведенο изучение аллеρгизиρующегο дейсτвия заяв- 15 ляемοгο πρеπаρаτа на мορсκиχ свинκаχ и κροлиκаχ. Пρи внуτρиκοжнοм введении и πρи ποвτορныχ наκοжныχ аππлиκа- цияχ живοτным заявляемый πρеπаρаτ не οκазываеτ аллеρги- зиρующегο дейсτвия.
Заявжемый πρеπаρаτ не οбладаеτ τеρаτοгеннοи аκ- 20 τивнοсτью. Β неτοκсичнοй для беρеменныχ самοκ дοзе 250 мг/κг (в 20-30 ρаз πρевышающей маκсимальную суτοч- ную для челοвеκа) πρеπаρаτ не вызываеτ οτκлοнений в эм- бρиοгенезе , а τаκже ποсτнаτальнοм ρазвиτии белыχ κρыс. Κοмπлеκсная οценκа сοсτοяния эмбρиοнοв и ποτοмсτва I 25 ποκοления с πρивлечением миκροанаτοмичесκиχ, гисτοлοги- чесκиχ и φизиοлοгичесκиχ, в τοм числе ποведенчесκиχ τе- сτοв ποзвοляеτ сделаτь вывοд οб οτсуτсτвии у заявляемο- гο πρеπаρаτа τеρаτοгеннοй аκτивнοсτи.
Заявляемый πρеπаρаτ яе οбладаеτ муτагеннοи аκτив- 30 нοсτью. Изучение προведенο на τесτ-οбъеκτе Βаϊтοηеϊϊа
•ЬуρЬϊтигΙит πρи исποльзοвании заявляемοгο πρеπаρаτа в дο- заχ οτ 50 дο 1000 мκг на дисκ.
Заявляемый πρеπаρаτ προшел κлиничесκие исπыτания в κачесτве лечебнοгο προτивοвиρуснοгο сρедсτва πρи виρус- 35 нοм гρиππе Α и Β на 1650 бοльныχ.
Пρеπаρаτ назначался внуτρь πο 0,2 г 4 ρаза в день, - 9 - ежедневнο в τечение 3-х дней. Κлиничесκие исπыτания за- являемοгο цρеπаρаτа προвοдили в сρавнении с κοнτροльны- ми гρуππами бοльныχ, ποлучавшиχ симπτοмаτичесκую τеρа- 5 πиго. Τеρаπевτичесκая эφφеκτивнοсτь заявляемοгο цρеπаρа- τа в οτнοшении гρиππа τиπа Α и Β выρажалась в уκοροче- нии πеρиοдοв лиχορадκи, инτοκсиκации и κаτаρальныχ яв- лений, а τаκже в уκοροчении цροдοлжиτельнοсτи забοле- вания. Τеρаπевτичесκая эφφеκτивнοсτь заявляемοгο πρеπа-
10 ρаτа ποдτвеρждена ρезульτаτами сеροлοгичесκиχ исследο- ваний - дοсτοвеρнο уменьшаеτся κρаτнοсτь πρиροсτа ан- τиτел κ виρусам гρгаша τиπа Α и Β сρавниτельнο с κοнτ- ροльными гρуππами бοльныχ гρиπποм лгодей, ποлучавшиχ симπ- τοмаτичесκую τеρаπию. Заявляемый πρеπаρаτ πρедуπρеждаеτ
15 ρазвиτие ποсτгρиπποзныχ οслοжнений и сущесτвеннο снижаеτ числο οбοсτρений χροничесκиχ забοлеваний у πеρебοлевшиχ гρиπποм людей.
Κлиничесκие исπыτания выявили безοπаснοсτь πρимене- ния заявляемοгο πρеπаρаτа; ποбοчныχ явлений πρи исποльзο-
20 вании в κуρсοвыχ дοзаχ 1800-3200 мг не наблюдали ни в οд- нοм случае, κаκ у бοльныχ гρиπποм, τаκ и у здοροвыχ людей (дοбροвοльцев). йзучение инτеρφеροниндуциρугощей аκτивнοсτи заявля- емοгο цρеπаρаτа προведенο в οπыτаχ ±η ν±-Ьгο (на πеρ-
25 вичнο-τρиπсинизиροваннοй κульτуρе κлеτοκ φибροбласτοв κуρинοгο эмбρиοна), в οπыτаχ дл νϊνο на 340 неинбρед- ныχ белыχ мышаχ с массοй τела 18-20 г и на 25 дοбροвοль- цаχ (здοροвые мοлοдые лгоди οбοегο ποла в вοзρасτе οτ 18 дο 30 леτ).
30 С цельго индуιщювания инτеρφеροна в κульτуρу κле- τοκ φибροбласτοв κуρинοгο эмбρиοна внοсили ρазличные
ДΟЗЫ заяΒЛЯβΜΟГΟ Цρβπаρаτа С 2^.(ϋе1Ьу1ат1ηοе-Ыϊу1 άеχ-Ьгаη в сοοτнοшении 1:4 πο 0,2 мл на προбиρκу с мοнοслοем κлеτοκ. Инκубацию οбρабοτанныχ κлеτοκ цροвο- 35 дили πρи 37°С в τечение I ч. Заτем κлеτκи οτмывали οτ πρеπаρаτа сρедοй Л 199 и заливали I мл сρеды Л 199 без дοбавления сывοροτκи κροви κρуπнοгο ροгаτοгο сκοτа. Че- - 10 -
ρез 8ч, 24 ч и 48 ч инκубиροвания πρи 37°С κульτу- ρальную жидκοсτь сοбиρали и τиτροвали на наличие инτеρ- φеροна в κульτуρе κлеτοκ φибροбласτοв κуρинοгο эмбρиο- на с виρусοм венесуэльсκοгο энцеφалοмиелиτа πο извесτ- 5 нοй меτοдиκе.
Ρезульτаτы τиτροвания πρедсτавлены в τаблице 2. Β κачесτве сτандаρτнοгο πρеπаρаτа сρавнения цρи изучении инτеρφеροниндуциρугощей аκτивнοсτи аρбидοла исποльзοван высοκοаκτивный индуκτορ инτеρφеροна двусπи- 10 ρальная ΡΗΚ φага ΗΡ2 (двусπиρальная ρибοнуκлеинοвая κислοτа φага Κ__?2).
Τаблица 2
Инτеρφеροниндуциρующая аκτивнοсτь заявляемοгο πρеπаρаτа в κульτуρе κлеτοκ φибροбласτοв κуρинοгο эмбρиοна
15
Κοнценτ- Τиτρ инτеρφеροна
Пρеπаρаτ а ия (ед мл) , че з
20 Заявляемый πρеπаρаτ Заявляемый цρеπаρаτ
Двусπиρальная ΡΗΚ φага ΕΡ2
»τ
25
Figure imgf000013_0001
Ρезульτаτы, πρедсτавленные в τаблице 2, ποзвοляюτ сделаτь вывοд, чτο заявляемый πρеπаρаτ являеτся выеοκο- 30 аκτивным индуκτοροм инτеρφеροна в κульτуρе κлеτοκ φибρο ласτοв κуρинοгο эмбρиοна. Β κοнценτρации 20 мκг/мл заяв ляемый πρеπаρаτ индуциρуеτ инτеρφеροн уже чеρез 8 ч (τиτρ = 640-1280 ед/мл, маκсимальный τиτρ - 2560 ед/мл οπρеделяеτся чеρез 24 ч, κ 48 ч τиτρ инτеρφеροна снижа еτся дο 320 ед/мл). - II -
Усτанοвлен дοзοзависимый эφφеκτ индуκции инτеρφе- ροна в κульτуρе κлеτοκ φибροбласτοв κуρинοгο эмбρиοна ποд влиянием заявляемοгο πρеπаρаτа. Снижение κοнценτ- ρации заявляемοгο πρеπаρаτа в 2 ρаза (дο 10 мκг/мл)
5 πρивοдиτ κ уменьшению индуκции инτеρφеροна πρимеρнο в
8 ρаз, οднаκο динамиκа οсτаеτся τοй же.
Сρавниτельнοе изучение индуκции инτеρφеροна ποд влиянием заявляемοгο πρеπаρаτа и эτалοннοгο высοκοаκ- τивнοгο индуκτορа инτеρφеροна двусπиρальнοй ΡΗΚ φага
Ю ΗΡ2 выявилο сχοдную динамиκу индуκции и близκие τиτρы инτеρφеροна, οднаκο πρи эτοм двусπиρальнοй ΡΗΚ φага ΗΡ2 τρебοвалοсь в 20 ρаз бοльше (400 мκг/мл), κοнценτρация
100 мκρ/мл вызывала слабую индуκцию инτеρφеροна.
Β следующей сеρии эκсπеρименτοв изучена сποсοб-
15 нοсτь заявляемοгο πρеπаρаτа индуциροваτь инτеρφеροн в сывοροτκе κροви эκсπеρименτальныχ живοτныχ.
Заявляемый πρеπаρаτ в дοзаχ 250, 125 и 62,5 мг/κг ввοдили мышам ρег οз οднοκρаτнο (3 гρуππы мышей πο 100 шτуκ) и чеρез 16, 24, 48 и 72 ч ποлучали сывοροτκу κρο-
20 ви, κοτορую исποльзοвали для τиτροвания инτеρφеροна в πеρевиваемοй линии мышиныχ κлеτοκ ь в οτнοшении τесτ- виρуса везиκуляρнοгο сτοмаτиτа. Κροме τοгο, гρуππе из
20 мышей заявляемый πρеπаρаτ был введен внуτρибρюшиннο в дοзе 10 мг/κг οднοκρаτнο и чеρез 24 ч ποлучена сывο-
25 ροτκа κροви, в κοτοροй τаκже был οπρеделен τиτρ инτеρ- φеροна.
Ρезульτаτы исπыτаний πρедсτавлены в τаблице 3.
Τаблица 3.
Динамиκа индуκции инτеρφеροна в сывοροτκе οø κροви мышей ποд влиянием заявляемοгο πρеπаρаτа
Пρеπаρаτ и Дοза Τиτρ инτеρφеροна (ед/мл) сποсοб вве- мг/κг чеρез дения 16ч 24ч 48ч 72ч
Заявляемый πρеπа- 250 320- 640- 320 160 ρаτ (ρβг οз) 540 1280 - 12 -
Пροдοлжение τаблицы 3
Пρеπаρаτ и Дοза ΤИΤΡ инτеρφеροна (ед/мл) чеρез сποсοб вве- мг/мл дения 16ч 24ч 48ч 72ч
Заявляемый 125 640 320- 640 160 πρеπаρаτ 640 (ρег οа )
62,5 320- 640 160 40 640
Заявляемый не 640- не изучалοсь πρеπаρаτ (вну- изуча- 1280 τρибρюшиннο) 10 лοсь
Сывοροτκа κρο- 0 10-20 10-20 10-20 10-20 ви мышей без заявляемοгο πρеπаρаτа
Ρезульτаτы, πρедсτавленные в τаблице 3, свидеτель- сτвуюτ ο τοм, чτο ποд влиянием заявляемοгο πρеπаρаτа, введеннοгο рег οа' , προисχοдиτ индуκция инτеρφеροна в 5 сывοροτκе κροви мышей. Эφφеκτ χаρаκτеρизуеτся зависи- мοсτью οτ дοзы и наибοлее выρажен в диаπазοне дοз οτ 250 дο 62,5 мг/κг массы τела живοτнοгο. Βысοκие τиτρы инτеρφеροна (640 ед/мл) выявляюτся в сывοροτκе κροви мышей чеρез 16 ч и наблюдаюτся дο 48 ч. Заявляемый πρе 10 πаρаτ сτимулиρуеτ индуκцию инτеρφеροна τаκже πρи внуτ- ρибρюшиннοм введении.
Пρи мнοгοκρаτнοм введении заявляемοгο πρеπаρаτа м шам с целью индуκции инτеρφеροна у мышей насτуπаеτ сο- сτοяние гиπορеаκτивнοсτи, κοτοροе выρажаеτся в снижени 15 τиτροв инτеρφеροна в сывοροτκе κροви. Сοсτοяние гиπορе аκτивнοсτи - χаρаκτеρнοе явление для индуκτοροв инτеρ- φеροна.
Заявляемый πρеπаρаτ κаκ индуκτορ инτеρφеροна οκа- зываеτ προφилаκτичесκοе дейсτвие πρи эκсπеρименτальныχ 20 виρусныχ инφеκцияχ. Пροφилаκτичесκую аκτивнοсτь егο - 13 -
изучали πρи гρиπποзнοй πневмοнии мышей, вызваннοй ин- τρаназальным заρажением живοτныχ виρусοм гρиππа τиπа Α
(Βθ-йιеζάа ) 63 (н2 1*2 ) ' Α < Α±сЫ ) ( Η3 Ν2 ) > πρи генеρализοвашοм геρπесе мышей, вызванным инτρана- зальшм заρажением иχ виρусοм геρπеса προсτοгο Ι-гο ан τигешοгο τиπа шτамм ϊ>2 .
Ρезульτаτы πρедсτавлеш в τаблице 4.
Τаблица 4
Пροφилаκτичесκοе дейсτвие заявляемοгο πρеπаρаτа πρи эκсπеρименτальныχ виρусныχ инφеκцияχ
Гρиπποзная шевмοния мышей
Дοза, Βρемя и Деτальнοсτь Сниже- мг/κг сποсοб ние ле- введения абсοлюτ- % нοе чис- τаль- лο живοτ- нοсτи, ныχ, /х/ %
125 ρег οа 8/40 20 50 <0,0Ι за 24 часа и
6 часοв дο на- ρажения
62,5 8/40 20 50 <0,0Ι 31,2 12/40 30 40 <0,0Ι
Κοнτροль 28/40 70 (без πρе- πаρаτа
Пροдοлжение τаблицы 4
Генеρализοванный геρπес мышей
Figure imgf000016_0001
30 ρег οз 12/20 60 40 <0,0Ι - 14 -
Пροдοлжение τаблицы 4
8 9 10 II 12
15 за 24 ч дο 15/20 75 25 <0,Ι ^ заρажения
Κοнτροль
(без πρе- πаρаτа) 20/20 100
χ/ в числиτеле - числο ποгибшиχ живοτныχ,
10 в знаменаτеле - числο мышей в гρуππе
Заявляемый πρеπаρаτ πρи προφилаκτичесκοм введении за 24 и 6 часοв дο заρажения ρег οа в дοзаχ οτ 31,2 мг/κг дο 125 мг/κг снижаеτ гибель мышей οτ гρиπποзнοй
15 шевмοнии на 40-50$ πο сρавнению с κοнτροлем. Βведение заявляемοгο πρеπаρаτа в дοзе 30 мг/κг ρег οз οднοκρаτ- нο за 24 ч дο заρажения πρедοχρаняеτ οτ гибели 40$ жи- вοτныχ с генеρализοвашοй геρπеτичесκοй инφеκцией.
Инτеρφеροниндуциρующая аκτивнοсτь заявляемοгο πρе-
20 πаρаτа изучена τаκже у людей. Сывοροτκи κροви людей, ποлучавшиχ ρег οз τаблеτκи заявляемοгο πρеπаρаτа (0,1 г) πο ρазличным сχемам, исследοвали на наличие сы- вοροτοчнοгο инτеρφеροна. Τиτροвание сывοροτοκ προвοдили πο οбщеπρиняτοй меτοдиκе, исποльзуя κульτуρу челοвече-
25 сκиχ диπлοидныχ κлеτοκ Μ-22 и τесτ-виρус энцеφалοмиοκа диτа мышей. Ρезульτаτы цρедсτавлены в τаблице 5.
Усτанοвленο, чτο οднοκρаτшй πρием заявляемοгο πρ πаρаτа в дοзе 100 мг ρег οз вызываеτ индуκцию сывορο- τοчнοгο инτеρφеροна в τиτρаχ 40-80 ед/мл у 8 из 13
30 (61,5$) дοбροвοльцев, 3-κρаτный πρием πο I τаблеτκе за- являемοгο πρеπаρаτа (300 мг) в τечение дня цρивοдил κ ρезκοму вοзρасτанию индуκции инτеρφеροна (инτеρφеροн οπρеделялся в сывοροτκе κροви у всеχ 12 дοбροвοльцев (100$) в τиτρаχ, дοсτигающиχ 160-320 едмл). Пρи даль- нейшем увеличении дοзы дο 600 мг в τечение 2-х дней (π - 15 -
Τаблица 5
Изучение инτеρφеροниндуциρующей аκτивнοсτи заявляемοгο πρеπаρаτа у людей
Figure imgf000018_0001
3 τаблеτκи в день ) наблюдалοсь ρезκοе снижение индуκ- ции инτеρφеροна (τиτρ инτеρφеροна в сывοροτκе κροви не πρевышал 40-80 ед/мл) . 5 Пοлученные ρезульτаτы свидеτельсτвуюτ ο выρажешοй вдτеρφеροниндуциρующей аκτивнοсτи заявляемοгο πρеπаρаτа у людей πρи πρиеме егο ρег οз . Μаκсимальнοе κοличесτ- вο инτеρφеροна в сывοροτκе κροви людей οπρеделяеτся πο- сле πρиема 300 мг заявляемοгο πρеπаρаτа (πο 100 мг 3 0 ρаза в день) . Увеличение дοзы и длиτельнοсτи πρиема за- являемοгο πρеπаρаτа πρивοдилο κ ρазвиτию у людей сοсτο- яния гиπορеаκτивнοсτи, чτο χаρаκτеρизοвалοсь ρезκим снижением τиτροв сывοροτοчнοгο инτеρφеροна.
Была изучена иммунοмοдулиρующая (имму^ιοсτимулиρу- 20 ющая) аκτивнοсτь заявляемοгο πρеπаρаτа. - 16 -
Изученο влияние заявляемοгο πρеπаρаτа на φунκции сисτемы иммуниτеτа.
Φунκция φагοциτиρующиχ κлеτοκ ποд влиянием заявля- емοгο πρеπаρаτа изучеш у ποлοвοзρелыχ мышей-самοκ гибρида (СΒΑ/С 57 ΒЬ6 )Ρ .
Пρеπаρаτ ввοдили ρег οа в дοзе 125 мг/κг οднο- κρаτнο и в τечение 5 дней πο I ρазу в день. Β κачесτве πρеπаρаτа сρавнения был исποльзοван левамизοл, κοτορый ввοдили πο τοй же сχеме в дοзе 50 мгκ/на мышь. Β ρаз-
10 ше сροκи ποсле введения πρеπаρаτοв у мышей выделяли πеρиτοнеальные маκροφаги, ποглοτиτельную сποсοбнοсτь κοτορыχ οπρеделяли πο ποглοщению нейτρальнοгο κρаснοгο и κοличесτвешο οπρеделяли πο κалибροвοчнοй κρивοй сπеκτροφοτοмеτρичесκи (πρи 530 нм).
15 Ρезульτаτы πρедсτавлены в τаблице 6.
Τаблица 6
Пοглοτиτельная сποсοбнοсτь (мκг/6 млн.κл) πеρиτοнеальныχ маκροφагοв в ρазше сροκи ποсле οднοκρаτнοгο введения заявляемοгο πρеπаρаτа или левамизοла
20
^сле вв-е ЙΒΕ, Левамизοл Заявляемый дения πρеπаρаτ
1 суτκи 20,8+3,8 24,2+4,5 ' 27,7+3,5
25 (116+21 ) (125+17$) Ρ< 0,01
2 суτκи 22,8+2,0 27,7+3,2 33,614,7 Ρ<0,05
(Ι2Ι±Ι4$) (147+20,6$)
3 суτκи 24,1+4,2 32,5+2,4 37,4+3,7 ρ< 0,05
(135+9,9$) (115+15 )
30 Пρимечание: в сκοбκаχ - $ κ κοнτροлю.
Βведение заявляемοгο πρеπаρаτа или левамизοла не влиялο ш κοличесτвο вымываемыχ из бρюшнοй ποлοсτи маκ ροφагοв, нο сτимулиροвалο иχ ποглοτиτельную сποсοбнοсτ Τаκ, κο 2-3 суτκам ποсле οднοκρаτнοгο введения ποглοτи - 17 -
τельная сποсοбнοсτь маκροφагοв у мышей, ποлучавшиχ за- являемый πρеπаρаτ, вοзρасτала дο 155$, у мышей, ποлу- чавшиχ левамизοл, дο 135$ (ρ < 0,05).
Пοсле ежедневнοгο введения πρеπаρаτοв в τеχ же 5 дοзаχ в τечение 5 дней ποглοτиτельная сποсοбнοсτь маκ- ροφагοв сοχρанялась на τοм же уροвне - 164+13$ (ρ<0,05 и 138+11$ (ρ< 0,05) сοοτвеτсτвеннο.
Τаκим οбρазοм, введение заявляемοгο πρеπаρаτа ±η νχνο сτимулиρуеτ ποглοτиτельную сποсοбнοсτь маκροφагοв 10 в бοльшей сτеπени, чем введение левамизοла.
Βлияние заявляемοгο πρеπаρаτа на анτиτелοгенез изученο сρавниτельнο с левамизοлοм и двусπиρальнοй ΡΗΚ φава ΚБ"2 исποльзοваш 2 линии мышей (СΒΑ/С 57 Β Ь6Ρ а τаκже живοτные-οπуχοленοсиτели (κаρцинοма мοлοчнοй 15 железы, πρивиτая ποдκοжнο в бедρο) вдτаκτше и οблучен- ше τοτальнο 2 Гρ.
Αнτиτелοгенез изучен πο οτнοшению κ эρиτροциτам баρаш πρи иммунизации внуτρибρюшишο в дοзе ΙχΙΟ8 κл.
Чеρез 5 суτοκ ποсле иммунизации живοτныχ забивали де- 20 κаπиτацией и οπρеделяли сοдеρжание анτиτелοοбρазующиχ κлеτοκ в селезенκе πο меτοду Κанингейма. Ρезульτаτы οπыτοв суммиροваны в τаблице 7.
Заявляемый πρеπаρаτ ποвышал κοличесτвο анτиτелο- οбρазующиχ κлеτοκ πρи ρазличныχ сχемаχ введения дο 167- 25 246$, левамизοл и двусπиρальная ΡΗΚ φага н__?2 в πρеде- лаχ 143-170 .
Βыρаженным иммунοсτимулиρующим дейсτвием πο οτнο- шению κ οблученным живοτным οбладал τοльκο заявляемый πρеπаρаτ, πρичем в наибοльшей сτеπени πρи введении за 30 3-е суτοκ дο οблучения: иммунный οτвеτ сρазу ποсле οб- лучения сοсτавлял 230$ πο οτнοшению κ κοнτροлю. Лева- мизοл у эτиχ живοτныχ малοэφφеκτивен, двусπиρальная
ΡΗΚ φага Κ 2 - неэφφеκτивна.
Заявляемый πρеπаρаτ οκазывал τаκже ммунοсτимули- ρующее дейсτвие πο οτнοшению κ живοτным-οπуχοленοсиτе- - 18 -
Τаблица 7
Сρавниτельнοе исследοвание влияния заявляемοгο πρеπаρаτа, левамизοла и двусπиρальнοй ΡΗΚ φага 2 на анτиτелοгенез {% κ κοнτροлю) у инτаκτныχ мышей, τοτальнο οблученныχ (2 Гρ), οπуχοленοсиτелейи οблученныχ τοτальнο (2 Гρ") οπуχοленοсиτелей
Figure imgf000021_0001
Пρимечание: χ/ ρазличия с κοнτροлем дοсτοвеρш
(ρ<0,05) лям (7-17 суτκа ροсτа οπуχοли) ποсле οднοκρаτнοгο (им- мунизация чеρез 3 суτοκ) или πяτиκρаτнοгο ежедневнοгο - 19 - введения. Ιевамизοл и двусπиρальная ΡΗΚ φага Η_Ρ2 в эτиχ эκсπеρименτаχ неэφφеκτивш.
Заявляемый цρеπаρаτ был аκτивен у τοτальнο οблу- 5 ченныχ живοτныχ - οπуχοленοсиτелей и οκазывал выρажен- нοе иммунοсτимулиρующее дейсτвие даже τοгда, κοгда уροвень анτиτелοгенеза был снижен πρимеρнο в 50 ρаз πο сρавнениго с инτаκτными живοτными. Левамизοл τаκже οб- ладал иммунοсτимулиρугощим дейсτвием πο οτнοшению κ
10 эτим живοτным; двусπиρальная ΡΗΚ φага нг^ была неэφ- φеκτивна.
Τаκим οбρазοм, заявляемый цρеπаρаτ οбладаеτ сπο- сοбнοсτью сτимулиροваτь анτиτелοгенез у всеχ изученныχ линий мншей κаκ инτаκτныχ, τаκ и οблученныχ, и πο
15 эφφеκτивнοсτи πρевοсχοдиτ цρеπаρаτы сρавнения - левами- зοл и двусπиρальную ΡΗΚ φага κ_?2.
Изученο влияние заявляемοгο цρеπаρаτа на ρеаκции κлеτοчнοгο иммуниτеτа, τесτиρуемые πο ρеаκции τρанс- πланτаτ ιгροτив χοзяина.
20 Μншей-гибρидοв (СΒΑ χ 057 ΒЬ6 )ΡГ , самцοв в вοзρасτе 3 месяцев οблучали в дοзе 5 Гρ. Чеρез I суτ- κи ποсле οблучения им внуτρивеннο ввοдили лимφοци- τы, ποлучешше из бρыжеечныχ лимφοузлοв ροдиτельсκοй линии СΒΑ в вοзρасτе 3-х месяцев в κοнценτρацияχ
25 1,25, 2,5 и 5,0 миллиοнοв κаρиοциτοв. Β οπыτныχ гρушιаχ еρазу ποсле внуτρивеннοгο введения лимφοциτοв πе- ρορальнο ввοдиж заявляемый πρеπаρаτ из ρасчеτа 100 мг/κг массы τела или левашзοл из ρасчеτа 5 мг/κг в 2% ρасτвορе κρаχмала. Β κаждοй гρуше былο πο 15 мы-
30 шеδ. Чеρез 8 суτοκ ποсле οблучения мышей забивали, селезенκи φиκσиροвали и шдечиτывали числο κοлοнии диамеτροм не менее 0,2 мм.
Пοлученнне данные πρиведены в τаблице 8. Βведе- ние аллοгенннχ лимφοциτοв в бοлыπиχ дοзаχ (2,5 и 5 - 20 -
Τаблица 8
Βлияние заявляемοгο πρеπаρаτа и левамизοла ш инаκτивацию сτвοлοвыχ κлеτοκ аллοгенными лимφοциτами
Figure imgf000023_0001
миллиοнοв) πρивοдиτ в κοнτροле κ уменьшение выχοда се- лезенοчныχ κοлοний, а πρи наименыπей исποльзοвашοй дο- зе (1,25*10 ) - несκοльκο ποвышаеτ выχοд селезенοчныχ κοлοний. Βведение заявляемοгο πρеπаρаτа уменыπаеτ οба шблюдаемыχ οτκлοнения κ значению κοнτροля, если τοльκο дοза введенныχ κлеτοκ не самая бοлыπая (5*10 ). Левами- зοл οбладаеτ сχοдным, нο менее выρаженным дейсτвием. Κροме τοгο, в τοм случае, κοгда аллοгенные лимφοциτы не ввοдяτся, левамизοл несκοльκο уменыпаеτ выχοд селезе- нοчныχ κοлοний, а заявляемый πρеπаρаτ τаκοгο эφφеκτа не οκазываеτ.
Τаκим οбρазοм, введение заявляемοгο πρеπаρаτа в услοвияχ индуциροваннοй ρеаκции τρансπланτаτ προτив χο-
Figure imgf000024_0001
- 21 -
зяина нορмализуеτ προлиφеρаτивнуго аκτивнοсτь "κлеτοκ- мишеней" и сποсοбнοсτь иχ даτь жизнесποсοбную κοлοнию κаκ в случае τορмοжения (πρи бοльшиχ дοзаχ лимφοци- τοв), τаκ и в случае сτимуляции (меньшие дοзы лимφοци- τοв). Пο свοей эφφеκτивнοсτи заявляемый πρеπаρаτ πρе- вοсχοдиτ извесτшй πρеπаρаτ левамизοл.
Β κачесτве иммунοсτимулиρующегο сρедсτва изученο влияние заявляемοгο πρеπаρаτа на ροсτ πеρевиваемοй οπуχοли и τеρмичесκοе ποвρеждение κοжи. Исследοвали влияние заявляемοгο πρеπаρаτа на ροсτ саρκοмы-45, πρививаемοй ποдκοжнο в πρавοе бедρο ποлο- вοзρелым κρысам - самцам линии Βисτаρ. Заявляемый πρе- πаρаτ ввοдили внуτρижелудοчнο в виде сусπензии в 1%-нοи ρасτвορе κρаχмала в дοзе 125 мг/κг в τечение 5 дней еже- дневнο чеρез две недели ποсле πρививκи οπуχοли. Κοнτ- ροльным живοτным ввοдили τοльκο ρасτвορ κρаχмала. Диш- миκу ροсτа οπуχοли κοнτροлиροвали πρижизненным измеρе- нием ее οбъема. Пρи шблюдении в τечение двуχ месяцев οбнаρуженο τορмοжение ροсτа οπуχοли в гρуππеЦΟ живοτ- ныχ), ποлучавшиχ заявляемый πρеπаρаτ.
Τаκим οбρазοм, заявляемый πρеπаρаτ οκазываеτ угне- τающее дейсτвие на ροсτ сοлиднοй πеρевиваемοй эκсπеρи- менτальнοй οπуχοли, вοзмοжнο οποсρедοвешο чеρез сτиму- ляцию иммунοлοгичесκοй ρеаκτивнοсτи. Ρезульτаτы исπыτаний πρедсτавлены в τаблице 9.
Изучение влияния заявляемοгο πρеπаρаτа на τеρмиче- сκοе ποвρеждение κοжи выявилο сποсοбнοсτь заявляемοгο πρеπаρаτа οκазываτь τеπлοзащиτнοе дейсτвие и уменьшаτь τеρмичесκοе ποвρеждение κοжи. Изученο влияние заявляемοгο πρешρаτа ш иммунο- лοгичесκий сτаτус людей.
Пοд наблюдением наχοдились здοροвые мοлοдые люди (дοбροвοльцы) οτ 18 дο 30 леτ (25 челοвеκ).
0 сοсτοянии иммунοлοгичесκοгο сτаτуса судили ш οснοвании исследοвания Τ-κлеτοчнοгο иммуниτеτа: сοсτοя- - 22 -
Τаблица 9
Βлияние заявляемοгο πρеπаρаτа (125 мг/κг ежедневнο в τечение 5 днеи) на ροсτ саρκοмы - 45 у κρыс
Βρемя ποсле Ροсτ οπуχοли, см*1 πеρевивκи οπуχοли
I месяц
I месяц 10 суτοκ
1 месяц 16 суτοκ
2 месяца
Figure imgf000025_0001
ния лимφοциτοв в πеρиφеρичесκοй κροви, абсοлюτнοе и οτ- нοсиτельнσе сοдеρжание Τ-κлеτοκ (πο меτοду Джοндала) , сοсτοянию сτабильнοсτи ρецеπτοροв ш ποвеρχнοсτнοй мемο'
5 ρане лимφοциτοв.
Пοд влиянием ρазличныχ дοз заявляемοгο πρеπаρаτа изучен иммунοлοгичесκий сτаτус здοροвыχ мοлοдыχ людей без πρедваρиτельнοй анτигешοй сτимуляции и цρи ваκци- нальнοй гρиπποзнοй инφеκции, κοτορую сοздавали цуτем
10 ваκциοнации гρиπποзнοй ваκцинοй τит Α инτρашзальнο в ρазведении 1:1 в οбъеме 1,0 мл.
Исследοвание προведенο меτοдοм двοйнοгο слеποгο κοнτροля, шρяду с τаблеτκами заявляемοгο πρетρаτа πο 100 мг исποльзοвали аналοгичнοе πο виду πлацебο. Ρе-
15 зульτаτы οбρабοτаш сτаτисτичесκи.
Пοлученше данше свидеτельсτвуюτ ο τοм, чτο за- являемый πρеπаρаτ πρи οднοκρаτнοм πρиеме 100 мг внуτρь - 23 - и суτοчнοй дοзе - 300 мг (πο 100 мг 3 ρаза в день) не измеяяеτ численнοсτь Τ-ποπуляции, нο πρивοдиτ κ изме- нению связи ρецеπτοροв с ποвеρχнοсτнοй мембρанοй лим- φοциτοв, κοτοροе сοχρаяяеτся в τечение 14 дней (сροκ 5 наблюдения).
Βаκцинация, προвοдтιая чеρез суτκи ποсле введения заявляемοгο πρеπаρаτа, не вжяла на χаρаκτеρ изменений связи ρецеπτοροв с мембρанοй лимφοциτοв.
Изменение ποвеρχнοсτныχ свοйсτв мембρаны лимφοци-
10 τοв ποд дейсτзием заявляемοгο πρеπаρаτа, веροяτнο, сκа- зываеτся на изменении φунκциοнальныχ свοйсτв эτиχ κле- τοκ, πρивοдящему κ усилению φуяκции сисτемы иммуниτеτа, ο чем сввдеτельсτвуеτ наблюдаемый нами защиτный эφφеκτ заявляемοгο πρеπаρаτа в οτнοшении ρазвиτия гρиπποзнοй
15 инφеκции. Заявляемый πρеπаρаτ πρедуπρеждаеτ ρазвиτие πο- сτгρиπποзныχ οслοжнений и сущесτвеннο снижаеτ часτοτу οбοсτρений χροничесκиχ забοлеваний у πеρебοлевшиχ гρиπ- ποм людей.
Ρезульτаτы προведенныχ исπыτаний ποκазываюτ, чτο
20 заявляемый πρеπаρаτ безвρеден, χοροшο πеρенοсиτся бοль- ными, οκазываеτ лечебный эφφеκτ πρи гρиππе τиπа Α и Β, πρедуπρеждаеτ ρазвиτие ποсτгρиπποзныχ οслοжнений и οбο- сτρений χροничесκиχ забοлеваний ποсле гρиππа. Κροме το- гο, заявляемый πρеπаρаτ являеτся эφφеκτивным инτеρφеρο-
25 нοгенοм и иммуяοсτимуляτοροм, не οбладающим τοκсичесκим и ποбοчными дейсτвиями на ορганизм. Заявляемый πρеπаρаτ мοжеτ быτь ρеκοмендοван в κачесτве иммунοсτимуляτορа, в τοм числе πρи вτορичныχ иммунοдеφициτныχ сοсτοяний, . в τοм числе πρи лучевοм и τеρмοлучевοм лечении οнκοлο-
30 гичесκиχ бοльяыχ, а τаκже χροничесκиχ и ρецидивиρующиχ виρусныχ инφеκцияχ.
ЗаявляемыΙ πρеπаρаτ ρеκοмеядуеτся πρименяτь 1-2 ρа- за в неделю на προτяжении всегο κуρса сπециφичесκοй προ- τивοοπуχοлевοй τеρаπии. Ρазοвая дοза - 300-400 мг (οκοлο - 24 -
250 мгД/г) , κуρсοвая (κуρс лечения οнκοлοгичесκиχ бοль- ныχ προдοлжаеτся 1-2 месяца) сοсτавляеτ 3-6 г заявляе- мοгο πρеπаρаτа.
Ρезульτаτы изучения φаρмаκοκинеτиκи меченнοгο за- 5 являемοгο πρеπаρаτа - С ποκазываюτ, чτο πρеπаρаτ бысτ- ρο вывοдиτся, чτο ποзвοляеτ не οπасаτься вοзмοжнοй κу- муляцйи егο в ορганизме.
Дейсτвующее вещесτвο заявляемοгο πρеπаρаτа - эτилο- вый эφиρ 6-бροм -δ-гидροκси-4-дιшеτиламинοмеτил-Ι-ме-
10 τил-2-φенилτиοмеτилиндοл-З-κаρбοнοвοй κислοτы гидροχлο- ρид мοнοгидρаτ ποлучаюτ следующим οбρазοм.
Эτилοвый эφиρ 5-ацеτοκси-Ι,2-димеτилиндοл-3-κаρбο- нοвοй κислοτы οбρабаτываюτ бροмиρующим агенτοм в сρеде инеρτнοгο ορганичесκοгο ρасτвορиτеля πρи κиπячении.
15 Β κачесτве бροмиρующегο агенτа πρедποчτиτельнο ис- ποльзуюτ бροм или л -бροмсуκцинимид, а в κачесτве инеρτ- нοгο ορганичесκοгο. ρасτвορиτеля исποльзуюτ χлοροφορм, диχлορэτан или чеτыρеχχлορисτый углеροд. Οбρазующийся эτилοвый эφиρ 5-ацеτοκси-6-бροм-2-бροшеτил-Ι-меτш[Индοл-
20 -3-κаρбοнοвοй κислοτы ποдвеρгаюτ взаимοдейсτвита с τиοφе- нοлοм в πρисуτсτвии гидροοκиси щелοчнοгο меτалла или егο алκοгοляτа в сρеде ορганичесκοгο ρасτвορиτеля.
Β κачесτве гидροοκиси щелοчнοгο меτалла πρименяюτ едκий κали, едκий наτρ или ρеаκцию προвοдяτ в πρисуτсτ-
25 вии алκοгοляτа наτρия. Β κачесτве ορганичесκοгο ρасτвο- ρиτеля на эτοй сτадии πρедποчτиτельнο исποльзуюτ меτи- лοвый, эτилοвый или изοπροπилοвый сπиρτ.
Пοлученный эτилοвый эφκρ 6-бροм-5-гидροκси-Ι-ме- τил-2-φенилτиοмеτшшндοл-З-κаρбοнοвοй κислοτы ποдвеρга-
30. юτ взаимοдейсτвшο с аминοмеτилиρующими агенτοм (биеρ*диме- τиламинοмеτанοм или смесью димеτиламина с φορмалинοм) в сρеде ορганичесκοгο ρасτвορиτеля πρи τемπеρаτуρе οτ 65°С дο τемπеρаτуρы κиπеяия ρеаκциοннοй массы.
Пρи аминοмеτилиροвании бис-димеτиламинοмеτанοм
35 προцесс целесοοбρазнο προвοдиτь в диοκсане πρи κиπяче- - 25 - нии. Βыχοд эτилοвοгο эφиρа 6-бροм-5-гидροκеи-4-димеτи- ламинοмеτил-Ι-4яеτил-2-φенилτиοмеτилиндοл-3-κаρбοнοвοй κислοτы сοсτавляеτ 0. 5 Пρи исποльзοвании для аминοмеτилиροвания смеси ди- меτиламина с φορмалинοм целесοοбρазнο в κачесτве ορга- ничесκοгο ρасτвορиτеля исποльзοваτь уκсуснуго κислοτу, πρи эτοм ρеаκциго προвοдяτ πρи τемπеρаτуρе 65-75°С. Сни- жение τемπеρаτуρы προведения ρеаκции замедляеτ προцесс,
10 ποвышение ее вызываеτ οсмοление ρеаκциοннοй массы. Βы- χοд эτилοвοгο эφиρа 6-бροм-5-гидροκси-4-димеτиламинοмеτил-Ι- -меτил-2-φенилτиοмеτилиндοл-З-κаρбοнοвοй κислοτы на эτοй сτадии сοсτавляеτ 85$.
Βыделяюτ целевοй προдуκτ πуτем дοбавления эφиρнο-
15 гο ρасτвορа χлορисτοгο вοдοροда κ ρасτвορу ποлученнοгο οснοвания в ацеτοне. Пρедποчτиτельнο выделение целевοгο προдуκτа προвοдиτь πуτем οбρабοτκи ποлученнοгο οснοва- ния сοлянοй κислοτοй в сρеде ацеτοна πρи κиπячении. Пροцесс οсущесτвлягоτ πο следующей сχеме:
Figure imgf000028_0001
- 26 -
Для лучшегο ποнимания насτοящегο изοбρеτения πρи- вοдяτся следующие πρимеρы οсущесτвления сποсοба ποлу- чения заявляемοгο сοединения. Пρимеρ I
5 Κ ρасτвορу 110 г (0,4 мοля) эτилοвοгο эφиρа 5-аце- τοκси-Ι,2-димеτилиндοл-3-κаρбοнοвοй κислοτы в 1200 мл чеτыρеχχлορисτοгο углеροда πρи πеρемешивании дοбавляюτ 127,8 г (0,8 мοля) бροма πρи κиπячении. Ρеаκциοнную массу οχлаждаюτ и выπавший οсадοκ οτφильτροвываюτ.
10 Пοлучаюτ 150,7 г (87$) эτилοвοгο эφиρа 5-ацеτοκси-
6-бροм-2-бροммеτил-Ι-меτилиндοл-3-κаρбοнοвοй κислοτы в виде κρисτалличесκοгο ποροшκа белοгο цвеτа, ρасτвορимο- гο πρи нагρевании в низшем сπиρτе, χлορуглеροде, не- ρасτвορимοгο в вοде, τ.πл. Ι79-Ι80°С.
15 Ηайденο, %: С 41,50 Η 3,50 Βг 36,97
СΙ5ΗΙ5Βг 2Ν °4
Βычисленο, %: С 41,60 Η 3,49 Βа? 36,90
Κ ρасτвορу 52, 1 г (0,93 мοля) едκοгο κали в 1300 мл меτанοла πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе и πеρемешивании 20 πρибавляюτ 34, 1 г (0,31 мοля) τиοφенοла и заτем 135 г (0,31 мοля) эτилοвοгο эφиρа 5-ацеτοκси-6-бροм-2-бροмме- τил-Ι-меτилиндοл-З-κаρбοнοвοй κислοτы.
Смесь выдеρживаюτ πρи κοмнаτнοй τемπеρаτуρе в τе- чение 3 часοв, заτем нейτρализуюτ ρазбавленнοй усуснοй 25 κислοτοй, выπавший οсадοκ οτφильτροвываюτ, προмываюτ вοдοй.
Пοлучаюτ 125,6 г (96, 4#) эτилοвοгο эφиρа 6-бροм-5- -гидροκси-Ι-меτил-2-φенилτиοмеτилиндοл-З-κаρбοнοвοй κи лοτы в виде κρисτалличесκοгο ποροшκа желτοваτοгο цвеτа, 30 ρасτвορимοгο πρи нагρевании в низшем сπиρτе, эτилацеτа τе, неρасτвορимοгο в вοде, τ.πл. Ι96-Ι97°С (из эτилаце- τаτа) .
Ηайденο, % С 54, 14 Η 4,24 СΙ9ΗΙ8Β г Ν 035
Βычисленο,- %: С 54,30 Η 4,32
Κ 125 мл уκсуснοй κислοτы πρи πеρемешивании и οχ- - 27 -
лаждении πρибавляюτ 56 мл (0,385 мοля) 33#-нοгο ρасτвο ρа димеτиламина и заτем 12,6 мл (0, 165 мοля) 37, 7#-нοг ρасτвορа φορмалина. Κ ποлученнοму ρасτвορу πρибавляюτ 61,3 г (0, 146 мοля) эτилοвοгο эφиρа 6-бροм-5-гидροκси-
5 -Ι-меτил-2-φенилτиοмеτилиндοл-З-κаρбοнοвοй κислοτы.
Ρеаκциοнную массу πеρемешиваюτ πρи τемπеρаτуρе 65-75°С в τечение 30 мин. Οбρазοвавшийся ρасτвορ οχлаждаюτ и нейτρализуюτ ρасτвοροм едκοгο наτρа. Βыπавший οсадοκ οτделяюτ, προмываюτ вοдοй.
10 Пοлучаюτ 59,9 г (85, Ι#) эτилοвοгο эφиρа 6-бροм-5-
-г идροκс и-4- димеτиламинοмеτ ил- Ι-меτ ил-2-φенилτ иοмеτилин дοл-3-κаρбοнοвοй κислοτы в виде κρисτалличесκοгο ве- щесτва белοгο цвеτа, ρасτвορимοгο πρи нагρевании в аце- τοне, ацеτοниτρиле, диοκсане, низшем сπиρτе, неρасτвο-
15 ρимοгο в вοде, τ.πл. Ι27-Ι28°С (из ацеτοниτρила) . Ηайденο, % С 55,53 Η 5,35 * 6,01
С22Η25Βг ¥>33
Βычисленο, %: С 55,3 Η 5,29 Ν 5, 87 Κ ρасτвορу 47, 1 г (0,0986 мοля) эτилοвοгο эφиρа 20 6-бροм-5-гидροκси-4-димеτиламинοмеτил-Ι-меτил-2-φенил- τиοмеτилиндοл-3-κаρбοнοвοй κислοτы в 280 мл ацеτοна πρи πеρемешивании и κиπении πρибавляюτ II мл (0, 1282 мοля) κοнценτρиροваннοй сοлянοй κислοτы. Ρеаκциοнную массу οχлаждаюτ, οсадοκ οτделяюτ и πеρеκρисτаллизοвы- 25 ваюτ из смеси ацеτοн-меτанοл.
Пοлучагоτ 45, 1 г (86$) целевοгο цροдуκτа - эτилοвο- гο эφиρа 6-бροм-5-гидροκси-4-димеτиламинοмеτил-Ι-меτил- -2-φенилτиοмеτилиндοл-З-κаρбοнοвοй κислοτы гидροχлορи- да мοнοгидρаτа. 30 Ηайденο, %: С 49,57 Η 5,30 Βг 14,98 СΙ 6,54;
ΒгΙ5,02
Figure imgf000030_0001
- 28 -
Βыχοд целевοгο προдуκτа, счиτая на исχοдный эτи- лοвый эφиρ 5-ацеτοκси-Ι,2-димеτилиндοл-3-κаρбοнοвοй κислοτы, сοсτавляеτ 61,38 .
Пρимеρ 2 5 Пροцесс цροвοдяτ аналοгичнο οπисаннοму в πρимеρе I за исκяючением τοгο, чτο πρи ποлучении эτилοвοгο эφиρа 5-ацеτοκси-6-бροм-2-бροммеτил-Ι-меτилиндοл-3-κаρбοнο- вοй κислοτы προцесс προвοдяτ в χлοροφορме, πρи эτοм уκа занный προлуκτ выделяюτ с выχοдοм 79,3 , τ.πл.Ι67- 10 Ι69°С.
Βыχοд целевοгο προдуκτа 55,95$, счиτая на эτилοвый эφиρ 5-ацеτοκси-1,2-димеτилиндοл-З-κаρбοнοвοй κислοτ . Пροдуκτ иденτичен οπисаннοму в πρимеρе I.
Пρимеρ 3. 15 Пροцесс προвοдяτ аналοгичнο οπисаннοму в πρимеρе I за исκлючением τοгο, чτο πρи ποлучении эτилοвοгο эφиρа 5-ацеτοκси-6-бροм-2-бροммеτил-Ι-меτилиндοл-3-κаρбοнοвοй κислοτы προцесс προвοдяτ в диχлορэτане, πρи эτοм уκа- занный προдуκτ выделяюτ с выχοдοм 63,5$, τ.πл.Ι67-Ι68°С 20 Βыχοд целевοгο цροдуκτа 46,07$, счиτая на эτилοвый эφиρ 5-ацеτοκси-Ι,2-димеτилиндοл-3-κаρбοнοвοй κислοτы.
Пροдуκτ иденτичен οπисаннοму в πρимеρе I.
Пρимеρ 4
Κ ρасτвορу 44 г (0,16 мοля) эτилοвοгο эφиρа 5-аце- 25 τοκси-Ι,2-димеτилиндοл-3-κаρбοнοвοй κислοτы в 560 мл че τыρеχχлορиеτοгο углеροда πρибавляюτ 64 г (0,36 мοля) Ы -бροмсуκцинимида и ρеаκциοнную смесь κиπяτяτ 6 часοв. 0т гορячегο ρасτвορа οτφильτροвываюτ суκцинимид, цροмы- ваюτ егο гορячим чеτыρеχχлορисτым углеροдοм. Пοсле час- 30 τичнοгο уπаρивания φильτρаτа в ваκууме и οχлаждения οсадοκ οτделяюτ и πеρеκρисτаллизοвываюτ из изοπροπанοла Пοлучаюτ 43,4 г (62,7$) эτилοвοгο эφиρа 5-ацеτοκси-6- -бροм-2-бροммеτил-Ι-меτилиндοл-З-κаρбοнοвοй κислοτы, τ.πл.Ι79-Ι80°С.
Далее προцесс προвοдяτ аналοгичнο πρимеρу I. Βыχοд - 29 -
целевοгο προдуκτа 44,24 , προдуκτ иденτичен οπисаннοму в πρимеρе I.
Пρимеρ 5
Пροцесс προвοдяτ аналοгичнο οπисаннοму в πρимеρе 5 I, за исκлючением τοгο, чτο πρи ποлучении эτилοвοгο эφиρа 6-бροм-5-гидροκси-4-димеτиламинοмеτил-Ι-меτил-2- -φенилτиοмеτилиндοл-3-κаρбοнοвοй κислοτы аминοмеτили- ροвание προвοдяτ следующим οбρазοм: κ ρасτвορу 76,4 г (0,18 мοля) эτилοвοгο эφиρа 6- 10 бροм-5-гидροκси-Ι-меτил-2-φенилτиοмеτилиндοл-3-κаρбοнο- вοй κислοτы в 470 мл диοκсана πρибавляюτ 50 мл (0,36 мοля) бис-димеτиламинοмеτана. Ρеаκциοнную массу κиπяτяτ 3 часа, οχлаждаюτ, ρазбавляюτ 3-4 οбъемами вοды. Βыπав- шие κρисτаллы οτделяюτ, προмываюτ вοдοй и сушаτ. Пοлу- 15 чаюτ 60,1 г (70$) эτилοвοгο эφиρа 6-бροм-5-гидροκси-4- -димеτиламинοмеτил-Ι-меτил-2-φенилτиοмеτилиндοл-3-κаρ- бοнοвοй κислοτы, τ.πл.Ι25-Ι26°С.
Далее προцесс προвοдяτ аналοгичнο πρимеρу I.
Βыχοд целевοгο προдуκτа 50,49$, счиτая на исχοд- 20 ный эτилοвый эφиρ 5-ацеτοκси-Ι,2-димеτилиндοл-3-κаρбο- нοвοй κислοτы. Пροдуκτ иденτичен οπисаннοму в πρимеρе I
Пοимеρ 6
Пροцесс цροвοдяτ аналοгичнο πρимеρу I за исκлюче- нием τοгο, чτο πρи ποлучении эτилοвοгο эφиρа 6-бροм-5- 25 -гидροκси-Ι-меτил-2-φенилτиοмеτилиндοл-З-κаρбοнοвοй κислοτы προцесс προвοдяτ в эτанοле в πρисуτсτвии эτила- τа наτρия. Пροдуκτ выделяюτ с выχοдοм 96,8$, τ.πл.Ι96- Ι97°С.
Βыχοд целевοгο цροдуκτа, счиτая на исχοдный эτилο- 30 вый эφиρ-5-ацеτοκси-Ι,2-димеτилиндοл-3-κаρбοнοвую κис- лοτу, сοсτавляеτ 59,4 .
Пρимеρ 7
Пροцесс προвοдяτ аналοгичнο πρимеρу I за исκлюче- нием τοгο, чτο πρи ποлучении эτилοвοгο эφиρа 6-бροм-5- -гидροκси-Ι-меτил-2-φенилτиοмеτилиндοл-З-κаρбοнοвοй - 30 -
κислοτы προцесс προвοдяτ в изο-προπанοле в πρисуτсτвии едκοгο наτρа. Пροдуκτ выделягоτ с выχοдοм 94,5$, τ.πл. Ι96-Ι97°С.
Βыχοд целевοгο προдуκτа, счиτая на исχοдный эτи- 5 лοвый эφиρ 5-ацеτοκси-Ι,2-димеτилиндοл-3-κаρбοнοвую κислοτу, сοсτавляеτ 56,7$.
Пροмышленная πρименимοсτь Заявляемοе вещесτвο - эτилοвый эφиρ 6-бροм-5-гид- ροκси-4-димеτиламинοмеτил-Ι-меτил-2-φенилτиοмеτилиндοл 10 -3-κаρбοнοвοй κислοτы гидροχлορид мοнοгидρаτ οблада- еτ προτивοвиρуснοй, инτеρφеροниндуциρующей и иммунοмο- дулиρующей аκτивнοсτью и являеτся дейсτвующим вещесτвο леκаρсτвеннοгο πρеπаρаτа προτивοвиρуснοгο, инτеρφеροни дуцмρующегο и иммунοмοдулиρующегο дейсτвия.

Claims

- 31 -
ΦΟΡΜУΙΑ. ИЗΟБΡΕΤΕΗИЯ
I. Эτилοвый эφиρ 6-бροм-5-гидροκси-4-димеτилами- нοмеτил-Ι-меτил-2-φенилτиοмеτилиндοл-З-κаρбοнοвοй κис- лοτы гидροχлορид мοнοгидρаτ следующей φορмулы:
Figure imgf000034_0001
2. Сποсοб ποлучения эτилοвοгο эφиρа 6-бροм-5-гид- ροκси-4-димеτиламинοмеτил-Ι-меτил-2-φенилτиοмеτилмндοл- 3-κаρбοнοвοй κислοτы гидροχлορида мοнοгидρаτа πο π. I, χаρаκτеρизующийся τем, чτο эτилοвый эφиρ 5-ацеτοκси-Ι,2
15 -димеτилиндοл-3-κаρбοнοвοй κислοτы οбρабаτываюτ бροми- ρующим агенτοм в сρеде инеρτнοгο ορганичесκοгο ρасτвο- ρиτеля πρи κиπячении, οбρазующийся эτилοвый эφиρ 5-аце- τοκси-6-бροм-2-бροммеτил-Ι-меτил^индοл-3-κаρбοнοвοй κислοτы ποдвеρгаюτ взаимοдейсτвию с τиοφенοлοм в πρисуτ
20 сτвии гидροοκиси щелοчнοгο меτалла или егο алκοгοляτа в сρеде ορганичесκοгο ρасτвορиτеля, ποлученный эτилοвый эφиρ 6-бροм-5-гидροκси-Ι-меτил-2-φенилτиοмеτилиндοл-3- -κаρбοнοвοй κислοτы ποдвеρгаюτ взаимοдейсτвию с аминοме τилиρующим агенτοм в сρеде ορганичесκοгο ρасτвορиτеля
25 πρи τемπеρаτуρа οτ 65°С дο τемπеρаτуρы κиπения ρеаκциοн нοй смеси, заτем из οбρазующегοся οснοвания - эτилοвοгο эφиρа 6-бροм-5-гидροκси-4-димеτиламинοмеτил-Ι-меτил-2- -φенилτиοмеτилиндοл-3-κаρбοнοвοй κислοτы выделяюτ целе- вοй προдуκτ.
30 3. Сποсοб πο π.2, χаρаκτеρизующийся τем, чτο в κа- чесτве бροмиρующегο агенτа исποльзуюτ бροм или Ν-бροм- суκцинимид.
4. Сποсοб πο любοму из ππ.2-3, χаρаκτеρизующийся τем, чτο в κачесτве инеρτнοгο ορганичесκοгο ρасτвορиτе- ля исποльзуюτ χлοροφορм, диχлορэτан или чеτыρеχχлορис- - 32 - τый углеροд.
5. Сποсοб πο π.2, χаρаκτеρизуκщийся τем, чτο πρи взаимοдейсτвии эτилοвοгο эφиρа 5-ацеτοκси-6-бροм-2- бροммеτил-Ι-меτилиядοл-З-κаρбοнοвοй κислοτы с τиοφенο-
5 лοм в κачесτве ορганичесκοгο ρасτвορиτеля исποльзуюτ меτшговый, эτилοвый или изοπροπилοвый сπиρτ.
6. Сποсοбποπ.2, χаρаκτеρизующийся τем, чτο в κа- чесτве аминοмеτилиρующегο агенτа исποльзуюτ смесь диме- τиламина с φορмалияοм или бис-димеτиламинοмеτан.
10 7. Сποсοб πο ππ.2 и 6, χаρаκτеρизующийся τем, чτο πρи исποльзοвании смеси димеτиламина с ωορмалинοм в κа- чесτве ορганичесκοгο ρасτвορиτеля исποльзуюτ уκсусную κислοτу, πρи эτοм ρеаκцию аминοмеτилиροвания προвοдяτ πρи τемπеρаτуρе 65-75°С.
15 8. Сποсοб πο ππ.2 и 6, χаρаκτеρизующийся τем, чτο πρи исποльзοвании бис-димеτиламинοмеτана в κачесτве ορ- ганичесκοгο ρасτвορиτеля исποльзуюτ диοκсан, πρи эτοм ρеаκцшο аминοмеτилиροвания προвοдяτ πρи τемπеρаτуρе κиπения ρеаκциοннοй смеси.
20 9. Сποсοб πο π.2, χаρаκτеρизующийся τем, чτο выде- ление целевοгο προдуκτа προвοдяτ πуτем οбρабοτκи эτилο- вοгο эφиρа 6-бροм-5-гидροκси-4-димеτиламинοмеτил-Ι-ме- τил-2-φенилτиοмеτилиндοл-З-κаρбοнοвοй κислοτы сοлянοй κислοτοй в сρеде ацеτοна πρи κиπячении.
25 10. Леκаρсτвенный πρеπаρаτ προτивοвиρуснοгο, инτеρ- φеροниндуциρующегο и ишунοмοдулиρующегο дейсτвия, вκлючающиЁ дейсτвующее вещесτвο и φаρмацевτичесκий нο- сиτель, χаρаκτеρизующийся τем, чτο в κачесτве дейсτву- ющегο вещесτва οн сοдеρжиτ эτилοвый эφиρ 6-бροм-5-гидρο-
30 κси-4-димеτиламинοмеτил-Ι-меτил-2-φенилτиοмеτилиндοл- -3-κаρбοяοвοй κислοτы гидροχлορид мοнοгидρаτ πο π.Ι.
II. Ιеκаρсτвенный πρеπаρаτ πο π.ΙΟ, в виде τабле- τοκ, χаρаκτеρизующийся τем, чτο οн сοдеρжиτ деисτвующе- гο вещесτва в κοличесτве 0,1-0,2 г на οдну τаблеτκу. -33-
12. Леκаρсτвенный πρеπаρаτ πο π.ΙΙ, χаρаκτеρизу- ющийся τем, чτο в κачесτве φаρмацевτичесκοгο нοсиτеля οн сοдеρжиτ наποлниτель - κρаχмал или саχаρную πудρу.
PCT/SU1988/000272 1989-01-12 1989-01-12 Ethyl ester 6-bromine-5-hydroxy-4-dimethyl-aminomethyl-1-methyl-2-phenylthiomethyl indole-3-carboxylic acid hydrochloride monohydrate, method of obtaining it and a pharmaceutical preparation of antiviral, interferon inducing and immunomodulating action based on it WO1990008135A1 (en)

Priority Applications (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/SU1988/000272 WO1990008135A1 (en) 1989-01-12 1989-01-12 Ethyl ester 6-bromine-5-hydroxy-4-dimethyl-aminomethyl-1-methyl-2-phenylthiomethyl indole-3-carboxylic acid hydrochloride monohydrate, method of obtaining it and a pharmaceutical preparation of antiviral, interferon inducing and immunomodulating action based on it
US07/576,444 US5198552A (en) 1989-01-12 1989-01-12 Indole derivative having antiviral, interferon-inducing and immunomodulatory effects
DE883891468T DE3891468T1 (de) 1989-01-12 1989-01-12 Aethylester der 6-brom-5-hydroxy-4-dimethylaminomethyl-1-methyl-2-phenylthiomethylindol-3-karbonsaeure des monohydrat-hydrogenchlorids, verfahren zu seiner herstellung und arzneipraeparat mit antiviraler, interferoniduzierender und immunomodulierender wirkung auf seiner grundlage
DE3891468A DE3891468C2 (de) 1989-01-12 1989-01-12 Äthylester der 6-Brom-5-hydroxy-4-dimethylaminomethyl-1-methyl-2-phenylthiomethylindol-3-karbonsäure des monohydrat-hydrogenchlorids, Verfahren zu seiner Herstellung und Arzneipräparat mit antiviraler, interferoninduzierender und immunomodulierender Wirkung auf seiner Grundlage
CH3071/90A CH678726A5 (ru) 1989-01-12 1989-01-12
FR8910558A FR2650504B1 (fr) 1989-01-12 1989-08-04 Hydrochlorure monohydrate de l'ester ethylique de l'acide 6-bromo-5-hydroxy-4-dimethylaminomethyl-1-methyl-2-phenylthiomethylindole-3-carbonique, procede pour son obtention et medicament antiviral comprenant ce produit
DK015490A DK15490A (da) 1989-01-12 1990-01-19 Forbindelsen ethyl 6-brom-5-hydroxy-4-dimethylaminomethyl-1-methyl-2-phenylthiomethylindol-3-carboxylat, hydrochlorid, monohydrat, fremgangsmaade til fremstilling af denne, og farmaceutiske praeparater indeholdende denne med antiviral, interferoninducerende og immunmodulerende virkning
BE9000076A BE1003341A4 (fr) 1989-01-12 1990-01-23 Hydrochloride monohydrate de l'ester ethylique de l'acide 6-brome-5-hydroxy-4-dimethylaminomethyl-1-methyl-2-phenylthiomethylindole-3-carbonique, procede de son obtention et medicament antivirus, d'effet inducteur d'interferon et immunomodulant a base de cette substance.
SE9000282A SE465462B (sv) 1989-01-12 1990-01-26 6-brom-5-hydroxi-4-dimetylaminometyl-1-metyl-2-fenyltiometylindol-3-karbonsyra etylester-hydroklorid i monohydratform, foerfarande foer framstaellning av densamma och paa hydrokloriden i monohydratform baserat laekemedelspreparat med antivirusverkan interferoninducerande och immunomodulerande verkan
NL9000265A NL9000265A (nl) 1989-01-12 1990-02-02 Ethyl-6-broom-5-hydroxy-4-dimethylaminomethyl-1-methyl-2-fenylthiomethylindool-3-carboxylaat-hydrochloride-monohydraat, werkwijze voor de bereiding ervan en een farmaceutisch preparaat dat deze stof bevat, met antivirale, interferon inducerende en immunomodulatoire effecten.
GB9020370A GB2234510B (en) 1989-01-12 1990-09-11 Ethyl 6-bromo-5-hydroxy-4-dimethylaminomethyl-1-methyl-2-phenylthiomethylindole-3-carboxylate hydrochloride monohydrate, process for & compositions thereof

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/SU1988/000272 WO1990008135A1 (en) 1989-01-12 1989-01-12 Ethyl ester 6-bromine-5-hydroxy-4-dimethyl-aminomethyl-1-methyl-2-phenylthiomethyl indole-3-carboxylic acid hydrochloride monohydrate, method of obtaining it and a pharmaceutical preparation of antiviral, interferon inducing and immunomodulating action based on it

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1990008135A1 true WO1990008135A1 (en) 1990-07-26

Family

ID=21617367

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/SU1988/000272 WO1990008135A1 (en) 1989-01-12 1989-01-12 Ethyl ester 6-bromine-5-hydroxy-4-dimethyl-aminomethyl-1-methyl-2-phenylthiomethyl indole-3-carboxylic acid hydrochloride monohydrate, method of obtaining it and a pharmaceutical preparation of antiviral, interferon inducing and immunomodulating action based on it

Country Status (10)

Country Link
US (1) US5198552A (ru)
BE (1) BE1003341A4 (ru)
CH (1) CH678726A5 (ru)
DE (2) DE3891468C2 (ru)
DK (1) DK15490A (ru)
FR (1) FR2650504B1 (ru)
GB (1) GB2234510B (ru)
NL (1) NL9000265A (ru)
SE (1) SE465462B (ru)
WO (1) WO1990008135A1 (ru)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5198552A (en) * 1989-01-12 1993-03-30 Trofimov Fedor A Indole derivative having antiviral, interferon-inducing and immunomodulatory effects
WO2007136300A2 (fr) 2006-05-23 2007-11-29 Alla Chem, Llc Indoles substitués et procédé de production et d'utilisation de ceux-ci
US7960427B2 (en) 2004-03-12 2011-06-14 Shenyang Pharmaceutical University 5-hydroxyindole-3-carboxylate derivatives and uses thereof
CN104193669A (zh) * 2014-08-01 2014-12-10 大连理工大学 一类阿比朵尔类似物或其盐、其制备方法及应用
WO2021209563A1 (en) 2020-04-16 2021-10-21 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5945425A (en) 1994-04-29 1999-08-31 G.D. Searle & Co. Method of using (H+ /K+)ATPase inhibitors as antiviral agents
CN100361975C (zh) * 2003-01-04 2008-01-16 沈阳药科大学 5－羟基－3－羧酸酯吲哚类衍生物及其制备方法
CN100519523C (zh) * 2004-03-12 2009-07-29 沈阳药科大学 5-羟基吲哚-3-羧酸酯类衍生物及其用途
CN100364975C (zh) * 2005-04-26 2008-01-30 武汉大学 一种抗呼吸道病毒的药物及用途
CN1316968C (zh) * 2005-09-30 2007-05-23 青岛大学 吲哚－2,3－二酮在制备抗病毒或免疫增强剂药物中的应用
CN101070319B (zh) * 2007-05-29 2012-04-18 沈阳中海生物技术开发有限公司 一种抗乙肝病毒化合物的结晶形态以及它的制备方法和用途
CN103189354A (zh) 2010-07-16 2013-07-03 格林代克斯联合股份公司 具有抗病毒功效的1,4-二氢吡啶衍生物
CN102786462B (zh) * 2011-05-18 2016-08-31 中国医学科学院药物研究所 阿比朵尔盐酸盐晶b型及制法与在药品和保健品中应用
CN102786461B (zh) * 2011-05-18 2016-08-31 中国医学科学院药物研究所 阿比朵尔盐酸盐晶e型及制法与在药品和保健品中应用
CN102351778A (zh) * 2011-08-17 2012-02-15 湖北华龙生物制药有限公司 一种盐酸阿比朵尔的制备方法
EP2578218A1 (en) 2011-10-06 2013-04-10 Grindeks, A Joint Stock Company Antiviral efficacy of disodium 2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-bis(carbonyloxyacetate) and its derivatives
CN106083691B (zh) * 2016-08-22 2018-11-27 山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司 一种盐酸阿比朵尔一水合物的制备方法
CN111533677A (zh) * 2020-05-13 2020-08-14 大连万福制药有限公司 一种合成盐酸阿比朵尔中间体的方法
CN116003308B (zh) * 2022-12-27 2023-09-29 石家庄中硕制药有限公司 阿比多尔结晶方法
CN117586173A (zh) * 2023-11-29 2024-02-23 石家庄中硕制药有限公司 一种阿比多尔的制备方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4124702A (en) * 1971-07-06 1978-11-07 Merck & Co., Inc. Polynucleotides active as inducers of interferon production in living animal cells
US4215137A (en) * 1978-06-26 1980-07-29 Sterling Drug Inc. Method of alleviating diseases by cell-mediated immune modulation
US4619942A (en) * 1982-04-08 1986-10-28 University Of North Carolina Inhibition of Respiratory Syncytial virus-induced cell fusion by amidino compounds
WO1987006227A2 (en) * 1986-04-17 1987-10-22 Jouhar Akbar Jan Indoloquinone compounds
WO1988005432A1 (en) * 1987-01-23 1988-07-28 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. 5-hydroxyindole-3-carboxamide compound and medicinal use thereof

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63188665A (ja) * 1987-01-30 1988-08-04 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd ５−ヒドロキシインド−ル−３−カルボン酸エステル化合物
DE3891468C2 (de) * 1989-01-12 1994-02-24 Vni Skij Chimiko Farmacevtices Äthylester der 6-Brom-5-hydroxy-4-dimethylaminomethyl-1-methyl-2-phenylthiomethylindol-3-karbonsäure des monohydrat-hydrogenchlorids, Verfahren zu seiner Herstellung und Arzneipräparat mit antiviraler, interferoninduzierender und immunomodulierender Wirkung auf seiner Grundlage

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4124702A (en) * 1971-07-06 1978-11-07 Merck & Co., Inc. Polynucleotides active as inducers of interferon production in living animal cells
US4215137A (en) * 1978-06-26 1980-07-29 Sterling Drug Inc. Method of alleviating diseases by cell-mediated immune modulation
US4619942A (en) * 1982-04-08 1986-10-28 University Of North Carolina Inhibition of Respiratory Syncytial virus-induced cell fusion by amidino compounds
WO1987006227A2 (en) * 1986-04-17 1987-10-22 Jouhar Akbar Jan Indoloquinone compounds
WO1988005432A1 (en) * 1987-01-23 1988-07-28 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. 5-hydroxyindole-3-carboxamide compound and medicinal use thereof

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Mekhnanizmy Antivirusnogo Deistvia Proizvodnykh Adamantana", Pod Redaktsiei M.K. Indulena, 1981, "Zinatne" (Riga), pages 129-141. *
KHIMIA GETEROTSIKLICHESKIKH SOEDINENY, No. 3, 1973, "Zinatne" (Riga), A.N. KOST et al., "Khimia Indola", pages 332-336. *
KHIMIA GETEROTSIKLICHESKIKH SOEDINENY, No. 4, 1965, "Zinatne" (Riga), A.N. KOST et al., "Bromirovanie 2,3-Dimetilindola", pages 632-634. *
KHIMIKO-FARMATSEVTICHESKY ZHURNAL, Vol. 3, No. 11, 1969, "Meditsina" (MOSCOW), F.A. TROFIMOV et al., "Issledovania v Oblasti Khinonov XLVI Sintez Tioefirov i Sulfonov v Ryadu 5-Oksiindola", page 25. *

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5198552A (en) * 1989-01-12 1993-03-30 Trofimov Fedor A Indole derivative having antiviral, interferon-inducing and immunomodulatory effects
US7960427B2 (en) 2004-03-12 2011-06-14 Shenyang Pharmaceutical University 5-hydroxyindole-3-carboxylate derivatives and uses thereof
WO2007136300A2 (fr) 2006-05-23 2007-11-29 Alla Chem, Llc Indoles substitués et procédé de production et d'utilisation de ceux-ci
US8329689B2 (en) 2006-05-23 2012-12-11 Alexandre Vasilievich Ivachtchenko Substituted indoles and a method for the production and use thereof
CN104193669A (zh) * 2014-08-01 2014-12-10 大连理工大学 一类阿比朵尔类似物或其盐、其制备方法及应用
WO2021209563A1 (en) 2020-04-16 2021-10-21 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus

Also Published As

Publication number Publication date
DK15490A (da) 1991-07-20
BE1003341A4 (fr) 1992-03-03
DE3891468C2 (de) 1994-02-24
GB9020370D0 (en) 1990-11-21
FR2650504A1 (fr) 1991-02-08
GB2234510A (en) 1991-02-06
DK15490D0 (da) 1990-01-19
NL9000265A (nl) 1991-09-02
FR2650504B1 (fr) 1993-12-24
SE465462B (sv) 1991-09-16
SE9000282D0 (sv) 1990-01-26
CH678726A5 (ru) 1991-10-31
GB2234510B (en) 1992-03-25
US5198552A (en) 1993-03-30
DE3891468T1 (de) 1991-02-21
SE9000282L (sv) 1991-07-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO1990008135A1 (en) Ethyl ester 6-bromine-5-hydroxy-4-dimethyl-aminomethyl-1-methyl-2-phenylthiomethyl indole-3-carboxylic acid hydrochloride monohydrate, method of obtaining it and a pharmaceutical preparation of antiviral, interferon inducing and immunomodulating action based on it
WO1999001103A2 (fr) Derives de peptides, sels de ces derives acceptables sur le plan pharmaceutique, procede de production de ces derives, utilisation de ces derniers et composition pharmaceutique
JPH0514683B2 (ru)
CN101370783B (zh) 9-氧代吖啶-10-乙酸和1-烷基氨基-1-脱氧多羟基化合物的盐和混合物、包含其的药物组合物以及治疗方法
WO2005102320A1 (en) Medicinal agent for treating viral infections
US4871540A (en) Process for producing a biologically active substance and compositions containing the same
RU2008004C1 (ru) Средство, обладающее профилактическим и лечебным действием в отношении вируса гриппа типа в
WO2004112804A1 (fr) Agent d&#39;inhibition de la reproduction de virus a membrane, procede de production dudit agent, composition pharmaceutique et methode d&#39;inhibition des infections virales
RU2033157C1 (ru) Средство, обладающее интерферониндуцирующей и иммуномодулирующей (иммуностимулирующей) активностью
CN101766603A (zh) 一种增强免疫力的肌肉注射给药的注射液
WO1998017296A1 (fr) Produit alimentaire traite et restituant la fonction hematopoietique contenant des teguments d&#39;arachide traites
JPH05112461A (ja) 抗ウイルス性抽出物
EP3290049A1 (en) Allergy vaccine composition
EP0436690B1 (en) Extracts of the acanthospermum hispidum plant
US4017359A (en) Production of non-antigenic attenuated viruses
RU2790970C1 (ru) Способ иммуномодуляции у детей при бронхиальной астме или обменных нарушениях при заболеваниях почек
WO2003037372A1 (fr) Procede de retablissement de processus physiologiques perturbes et medicament
US3700770A (en) Phenylalanine derivatives for treatment of measles infections
RU2141826C1 (ru) Средство для профилактики и лечения клещевого энцефалита &#34;йодантипирин&#34;
UA80502C2 (en) Pharmaceutical anti-herpetic composition, method for dosage form production and method for its application
RU2200579C1 (ru) Способ профилактики и лечения респираторных болезней телят
JPS61145118A (ja) 免疫調節剤
EP1669357A8 (en) Substance which exhibits antiviral and antibacterial activity and is based on derivatives of 2,8-dithioxo-1h-pyrano[ 2,3-d,6,5-d&#39;] dipyrimidine and 10-aza-analogue thereof
WO2002043740A1 (fr) Procede de fabrication d&#39;un produit antiviral immunotropique
WO2002011758A1 (fr) Vaccin contre le virus de la grippe et procede de fabrication correspondant

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): CH DE GB JP US

RET De translation (de og part 6b)

Ref document number: 3891468

Country of ref document: DE

Date of ref document: 19910221

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 3891468

Country of ref document: DE