WO1990007494A1 - Nouveau derive d'hydroxylamine - Google Patents

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WO1990007494A1
WO1990007494A1 PCT/JP1990/000003 JP9000003W WO9007494A1 WO 1990007494 A1 WO1990007494 A1 WO 1990007494A1 JP 9000003 W JP9000003 W JP 9000003W WO 9007494 A1 WO9007494 A1 WO 9007494A1
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acid
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Teruo Oku
Yoshio Kawai
Takumi Yatabe
Masashi Hashimoto
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Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • This invention has a 5-lipoxygenase inhibitory activity and is acceptable as a novel hydroxylaminine derivative useful as a medicament and as a medicament. It is about salt that is used. Background technology
  • the present invention relates to a novel hydroxylamine derivative having 5-lipoxygenase inhibitory activity, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a process for producing the same.
  • the purpose of this invention is to provide novel and useful hydroxylamine derivatives and 5-hydroxylipase inhibitors.
  • the purpose is to provide a salt acceptable as the medicament.
  • Another object of the present invention is to provide a method for producing the above-mentioned xylamicin derivative of the present invention and a salt thereof.
  • Still another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition containing, as an active ingredient, the above-mentioned hydroxylamin derivative and a salt thereof which is acceptable as a medicament. It is to provide
  • the purpose of this invention is further to allergy or inflammatory disease, more specifically asthma, psoriasis, hepatitis, mastitis, minitis, nephritis, nephritis, It is used for inflammatory bowel disease, depraved shock, arteriosclerosis, myocardial infarction, cerebral vasoconstriction, rhinitis, conjunctivitis, dermatitis, rheumatism, peptic ulcer, gout and other diseases.
  • An object of the present invention is to provide a therapeutic method for treating with a droxylamine derivative and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the target compound of this invention is a novel hydroxylamin derivative, which can be represented by the following general formula [I].
  • R 1 is an aryl group, an aryloxy group, an arylthio group, an al (lower) alkyl group or an al (lower) alkyl group
  • R represents an acyl group
  • R represents an acyl group
  • A represents a hydroxyl group or a protected hydroxyl group
  • X represents 1 CH—, 10— or 1—
  • n represents an integer of 0 to 2. And if n is 0, X is one CH 2- It is.
  • the target compound [I] or a salt thereof can be produced by the production method shown by the following reaction formula.
  • R 1 , R ′′, X, A and n have the same meanings as before, and A 1 represents a protected hydroxyl group.
  • “Lower j means, unless otherwise stated, a group having 1 or more carbon atoms.
  • Suitable examples of aryl groups j include phenyl, naphthyl, tolyl, xylyl, mesyl, and cumenyl groups. And the like, and particularly preferred is a phenyl group.
  • Suitable examples of the "raryoxy group” include a hydroxy group, a naphthoxy group, a trixoxy group, and a xyloxy group. Groups, mesoxyloxy groups, cumenyloxy groups, and the like, with phenoxy groups being particularly preferred.
  • arylthio group examples include a phenylthio group, a naphthylthio group, a trithiolio group, and the like. A phenylthio group is preferred.
  • lower (alkyl) alkyl group examples include benzyl group, phenyl group, phenyl propyl group, and benzyl group.
  • examples include a vinyl (lower) alkyl group such as a hydrogen group and a trityl group, and a particularly preferred group is a benzyl group.
  • ⁇ ⁇ Le is the proper person examples of A Le co key sheet group ", base down di Le O key sheet group, full et ne Chi le O key sheet group, full et two Le profile Pi les And phenyl (lower) alkoxy groups such as oxy group, benzhydroxy group, and trioxy group.
  • a benzyloxy group is preferred.
  • acyl group examples include carnos, moly, molybdenum, molybdenum, lower alkyl molybdenum (e.g., For example, a methyl-carba-moyl group, an ethyl-carba-moyl group, etc.), a lower alkyl-carbo-moyl group (for example, a methyl Molybdenum radicals, ethyl thiocarba molyl radicals, etc.), sulfamoyl radicals, aliphatic acyl radicals, aromatic acyl radicals, Heterocyclic acyl groups, etc., are particularly useful in lower alkyl groups, lower alkyl groups, lower alkyl groups, and lower alkyl groups. Bamoyl groups, aliphatic acyl groups, etc. are preferred.
  • the aliphatic acyl group may be substituted or unsubstituted or cyclic or acyclic, for example, a lower alkoxy group (eg, a lower alkoxy group).
  • a lower alkoxy group eg, a lower alkoxy group.
  • lower alkanol sulfonyl group for example, methyl group, ethanesulphonyl group, prop Sodium carbonyl group, etc.
  • low-grade alkoxy carbonyl group for example, methoxycarbonyl group, ethoxy group
  • Suitable examples of the hydroxyl-protecting group in the protected hydroxyl group j include, in addition to the above-mentioned acyl group, a substituted methyl group (for example, methoxymethyl, 2 — Metoxetoxymethyl, etc.), tetrahydrobiranil, tetrahydrofuryl, replacement silyl group (for example, And a commonly used hydroxyl-protecting group such as methylsilyl).
  • Suitable examples of the pharmaceutically acceptable salt of the compound of interest [I] include conventional non-toxic salts, including alkali metal salts (eg, sodium salt). Salt, calcium salt, etc.), alkaline earth metal salts (eg, calcium salt, magnesium salt, etc.) or ammonium salt Salts with inorganic bases such as, for example, organic amine salts (for example, methylamine salt, ethylamine salt, prolaminate salt, isopropylamine) MIN salt, butylamine salt, t-butylamine salt, dimethylamine salt, dimethylamine salt, trimethylamine salt, Triethylamine salt, pyridine salt, picolinate salt, dicyclohexylamine salt, N, N'-dibenzylethylene Amin salt ), If e A Mi Roh salt (eg, A Le Guinea emissions salt, ⁇ scan parametric formate emissions salt, glutaric data Mi phosphate salts) of any organic base salts with such Doga ⁇ Ru rare.
  • Compound [I] or a salt thereof is a compound [H] or a salt thereof.
  • Suitable examples of salts of the compound [I] include salts with organic acids (for example, formic acid, acetic acid, propionic acid, etc.) and inorganic acids.
  • Suitable examples of reactive derivatives of organic acids include acid halides (eg, acid chlorides, acid bromides, etc.), acid azides, acid anhydrides, and active amides. And the conventional ones such as active esters.
  • lower alkyl examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, and benzyl. And hexyl groups.
  • a Le key Le Shi Li Le group j is Application Benefits main Chi le Shi Li group, Application Benefits E Ji Le Shi Li Le group, etc. are Re elevation up al .
  • Suitable examples of the alkoxyl group j are trichloroacetyl group, trichloro mouth propionyl group And so on.
  • N, N ' When labile acid is used as the acylating agent, N, N ' It is preferred to carry out the acylation reaction in the presence of a conventional condensing agent, such as the ⁇ -hexyl force.
  • This reaction usually does not adversely affect reactions such as dioxan, black mouth foam, methylene chloride, tetrahydrofuran, pyridin, etc. It is performed in a solvent that is not suitable.
  • This reaction is carried out in the presence of alkali metal bicarbonate, tri (lower) arylamine, pyridin, ⁇ — (lower) alkyl morpholin, ,, ⁇ —
  • the reaction can be performed in the presence of an inorganic or organic base such as di (lower) alkylbenzylamine, and the reaction temperature is not particularly limited. The reaction takes place under heating.
  • the compound [I] in which ⁇ is a hydroxyl group when used as a raw material, the compound may have a formula
  • This elimination reaction is carried out by a conventional method such as hydrolysis. .
  • Hydrolysis is usually carried out by alcohol (for example, methanol, ethanol, etc.), dioxan, tetrahydrofuran, or the like.
  • the reaction is carried out in a conventional solvent such as an organic solvent that does not adversely affect other reactions.
  • a conventional solvent such as an organic solvent that does not adversely affect other reactions.
  • These conventional solvents may be used as a mixture with water.
  • This reaction can also be carried out in the presence of a base or an acid containing Lewis acid.
  • Suitable bases include alkaline metals (eg, sodium, potassium, etc.), alkaline earth metals (eg, magnesium metal). , Calcium, etc.), their hydroxides or carbonates or bicarbonates, or alkali metal alkanoates (eg, sodium acetate) Etc.) are listed.
  • Suitable acids include organic acids (eg, formic acid, acetic acid, propionic acid, trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, etc.) and inorganic acids (eg, trichloroacetic acid, etc.). For example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.).
  • the reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is performed without cooling or heating.
  • the lig compound [Ia] can be produced by subjecting the lig compound [Ib] to an elimination reaction of a hydroxy protecting group.
  • This elimination reaction can be carried out with organic acids (eg, formic acid, acetic acid, propionic acid, trichloroacetic acid, etc.) and inorganic acids (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, It is preferable to carry out in the presence of an acid (such as sulfuric acid).
  • the reaction is usually carried out with water, alcohol (for example, methanol, ethanol, etc.), dioxan, tetradrofuran, etc.
  • the reaction is performed in a conventional solvent such as an organic solvent which does not adversely influence the reaction. These conventional solvents are also used as a mixture with water.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is performed without cooling or under heating.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound (I) can be produced by a conventional method, for example, by treating the compound [I] with a base. .
  • Suitable examples of the base include the same as those exemplified for the pharmaceutically acceptable salt of compound [I].
  • the starting compound [I] is novel and can be produced by the production method represented by the following reaction formula.
  • acid residues are chloro, fluoro, brom, and short pi gens such as short *, benzene sulphonylone All-in-ones such as Kishi, Toshiroki, etc. All-in-ones such as Kishi, Mesiroki, Etansuruhonoki, etc. Surhonirokishi etc. are mentioned.
  • Compound [V] can be produced in the following three steps. 1) First step
  • Orthoformic acid (lower) alkyl for example, trimethyl orthoformate J, trimethyl orthoformate
  • boron trihalide boron
  • haloborate di (lower) alkoxybenzene obtained by reacting with boron trifluoride, boron trichloride, etc.
  • BT dimethoxycarbene fluoroborate
  • dimethoxycarbene fluoroborate dimethoxycarbene fluoroborate
  • the obtained compound [X] is converted to a reducing agent, for example, a hydrogenated aluminum hydride (for example, hydrogenated aluminum lithium, hydrogenated aluminum). Etc.), borohydride compounds
  • the resulting compound [XI] is converted to an acid, for example, an organic acid (for example, ninic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoric acid, p-toluenesul) React with acids such as boronic acid) and inorganic acids (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, etc.).
  • an organic acid for example, ninic acid, acetic acid, propionic acid, trifluoric acid, p-toluenesul
  • acids such as boronic acid
  • inorganic acids eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, etc.
  • Reactions as low as c can be carried out under cooling with conventional solvents which do not adversely affect the reaction, for example dioxane, macroporous film, methylene chloride, tetramethyl chloride It is performed in a solvent such as lahydrofuran. .
  • the reaction can also be carried out in the presence of an organic base (for example, diisopropylpropylamine).
  • organic base for example, diisopropylpropylamine
  • the reaction in the second step is usually carried out at room temperature, under heating or under heating, using a conventional solvent that does not adversely influence the reaction, for example, alcohol (for example, methanol, d). It is carried out in a solvent such as ethanol :), dioxane, tetrahydrofuran, and the like.
  • the reaction temperature in the third step is not particularly limited, and a conventional solvent that does not adversely influence the reaction, such as water or alcohol (for example, water or alcohol), is not cooled or heated. It is performed in a solvent such as ethanol, ethanol, etc. :), acetate, dioxan, acetonitrile, tetrahydrofuran, etc. . These conventional solvents may be used as a mixture with water.
  • the compound [VI] can be produced by reacting the compound [V] with hydroxylamine or a salt thereof.
  • Suitable examples of the salts of hydroxylamin include salts with organic acids (eg, formic acid, acetic acid, propionic acid, etc.) and inorganic acids (eg, , Hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.).
  • organic acids eg, formic acid, acetic acid, propionic acid, etc.
  • inorganic acids eg, Hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, etc.
  • the reaction is usually carried out with water, alcohol (for example, methanol, ethanol, etc.), acetate, dioxane, acetate nitrite. , Black ⁇ -holm, Shiridani Methylene, Shiridani Ethylene, Tetrahydrobran, Diethyl Ethyl, N, N-Dimethyl H Do not adversely affect room temperature, virgin, or other reactions
  • the reaction is performed in a conventional solvent such as an organic solvent. These conventional solvents may be used as a mixture with water.
  • reaction is carried out in the following manner: Alkali metal bicarbonate, tri (lower) alkyl amide, pyridine, N— (lower) alkyl morpholin, N, N — It can also be performed in the presence of an inorganic or organic base, such as di (lower) alkylbenzylamine.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually carried out without cooling or heating.
  • Compound [Ha] can be produced by reacting compound [VI] with a reducing agent.
  • Suitable examples of the reducing agent include diborane, a borane-organamine complex (for example, a borane-pyridin complex, etc.), hydrogen thiocyano boron, and the like.
  • Alkali metal for example, sodium borohydride sodium, lithium hydrogen borohydride, etc.
  • Reactions usually involve alcohol (eg, methanol, ethanol, etc.), dioxan, tetrahydrofuran, and other reactions. It is performed in a solvent such as an organic solvent that does not adversely affect.
  • the reaction can also be performed under acidic conditions.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually carried out without cooling or heating.
  • Compound [W] is produced by reacting compound [V] with a reducing agent. You can do it.
  • Suitable examples of the reducing agent include hydrogenated aluminum compounds (for example, hydrogenated tritium, butoxylluminum lithium, etc.). ), Borohydride compounds (for example, sodium borohydride), aluminum alkoxides (for example, aluminum borosilicates) Metal hydrides such as sulfides and the like.
  • hydrogenated aluminum compounds for example, hydrogenated tritium, butoxylluminum lithium, etc.
  • Borohydride compounds for example, sodium borohydride
  • aluminum alkoxides for example, aluminum borosilicates
  • Metal hydrides such as sulfides and the like.
  • the reaction is usually carried out with water, alcohol (for example, methanol, ethanol, propanol, iso-lobanol, etc.),
  • the reaction is carried out in a conventional solvent such as trihydrofuran or other organic solvents which do not adversely influence the reaction, or in a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is performed without cooling or under heating.
  • Compound [tsu] can be produced by reacting compound [W] with an acid or a reactive derivative thereof.
  • acids include arelensulphonic acid (eg, benzenesulphonic acid, toluenesulphonic acid, etc.), alkaline sulphonic acid and the like.
  • Sulphonic acid for example, methansulphonic acid, ethanesulphonic acid, etc.
  • noroalkanolsulphonic acid for example, Trif J Organic acids and inorganic acids (for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, etc.) such as octane methansulphonic acid :).
  • a suitable example of a reactive derivative of an acid is Allensur.
  • Honyl halide for example, Benzensul honyl chloride, truensul honyl chloride, etc.
  • alkansul honid Lehalide for example, methansulfonyl chloride, methansulfonyl bromide, etc.
  • acid anhydride for example, And conventional ones such as methansulphonic anhydride.
  • the reaction is usually water, alcohol (e.g., methanol, ethanol, propanol, isopropanol, etc.), -Hexane, tetrahydrofuran, dioxan, and other reactions adversely affect the mouth film, methyl ether ', ⁇ ⁇ -hexan, tetrahydrofuran, dioxan, and other reactions.
  • the reaction is performed in a conventional solvent such as an organic solvent. These conventional solvents are also used as a mixture with water.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is performed without cooling or under heating.
  • Compound [[] or a salt thereof can be produced by reacting with compound [Cor] or compound [ ⁇ ] or a salt thereof.
  • a suitable example of the salt of the compound [I] and [ ⁇ ] is the salt of hydroxylamine in the production method ⁇ .
  • This reaction usually involves water, alcohol (eg, methanol, ethanol, etc.), acetate, dioxane, and acetate nitrite.
  • alcohol eg, methanol, ethanol, etc.
  • acetate dioxane
  • acetate nitrite Lily, black mouth holm, Shiridani methylene, chlorinated methylene, tetrahydrofuran, ⁇ , ⁇ —dimethyl methyl ami
  • the reaction is carried out in a conventional solvent such as an organic solvent which does not adversely affect the reaction and other reactions. These conventional solvents are also used as a mixture with water.
  • the reaction may be carried out using an alkali metal carbonate (eg, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.), an alkali metal bicarbonate (eg, sodium hydrogen carbonate, Inorganic or organic bases such as potassium bicarbonate), trialkylamine (for example, triethylamine), and the like.
  • an alkali metal carbonate eg, sodium carbonate, potassium carbonate, etc.
  • an alkali metal bicarbonate eg, sodium hydrogen carbonate, Inorganic or organic bases such as potassium bicarbonate
  • trialkylamine for example, triethylamine
  • the salinity of the reaction is not particularly limited, and the reaction is carried out without cooling or under heating.
  • Compound [Ha] or a salt thereof can be produced by subjecting compound [Ib] or a salt thereof to an elimination reaction of a hydroxy protecting group. Can be obtained.
  • a suitable example of the salt of the compound [Ia] and [Ib] is exemplified by the salt of hydroxylamin in Production Method B. Some are listed.
  • This elimination reaction is carried out with an organic acid (for example, formic acid, acetic acid, p-VI-acid, trichloroacetic acid, etc.) and an inorganic acid (for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid) It is preferred to carry out in the presence of an acid such as
  • the reaction is usually carried out in water, alcohol (eg, methanol, ethanol, etc.), dioxan, tetrahydrofuran, and other reactions.
  • the reaction is performed in a conventional solvent such as an organic solvent that does not adversely affect the environment.
  • a conventional solvent such as an organic solvent that does not adversely affect the environment.
  • These conventional solvents are mixed with water It is also used as an object.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is performed without cooling or under heating.
  • the compound obtained by the above-mentioned production method can be isolated and purified by conventional methods such as powdering, recrystallization, electrochromatography, reprecipitation, etc. Wear .
  • the target compound [I] and a pharmaceutically acceptable salt thereof have potent 5-lipoxygenase (SRS-A synthesis) inhibitory activity, It is an anti-allergy or anti-inflammatory agent useful for humans and animals, especially asthma, xerosis, hepatitis, spleenitis, arthritis, nephritis Inflammatory bowel disease, septic shock, arterial sclerosis, myocardial infarction, cerebral vasospasm, rhinitis, conjunctivitis, dermatitis, rheumatism, peptic ulcer, gout, etc. It is useful for treatment.
  • SRS-A synthesis potent 5-lipoxygenase
  • test compound [I] In order to show the usefulness of the target compound [I], pharmacological test results of some representative compounds of the compound [I] are shown below. Test compound
  • Test method Synthesis of SRS-A (anaphylaxis slow-reacting substance) in rat polymorphonuclear leukocytes (PMN) using calcium myonophore Preparation of rat PMN
  • the pellet was suspended in Dulbecco's FBS and centrifuged at 100 g for 5 minutes.
  • Ken body was dissolved in error data Roh Lumpur, de Interview Le Beck co-scan PBS (to distributed this expansion, in the 0 to a concentration of 10 one from 1:10 to 10 one 5 M DMS0 (10mM) antibiotic A23187- A calcium ionophore (Dering Diagnostics) (hereinafter referred to as A23187) is diluted with Dulbex PBS and diluted with ImM. to a concentration. part of the cell suspension (1 X 10 7 cells, 0.98Po) was in equilibrium for 30 minutes.
  • sample solution (10) was added at 37.C, at 37 e C
  • A23187 solution was added, so that for a final incubation volume of 1 ⁇ about 1 X 10 7 cells 10 to 10 _5 ⁇ of the sample, 10 A of A 23187.
  • Incubation with A 23187 was continued for 15 minutes at 37 CC.
  • the concentration of i-LTC4 in the supernatant without the incubation cells was measured by specific radioimmunoassay.
  • the average value of i-LTC4 for each specimen (these two iterations were performed) was calculated and the work of the specimens for loycotrogen synthesis was calculated. Is expressed as a percentage of the value without specimen.
  • Test method D—Effective against galactosamine-induced hepatitis model
  • Acute hepatitis was given by intraperitoneal administration of 80 mg / mfi D-galactosamine mono-saline solution at a rate of 5 k to a Wester rat (male, 6 weeks old). , And blood was collected 24 hours later.
  • the serum was separated: serum GOT and GPT were measured by a multi-item automatic chemical analyzer (Toshiba: EBA-20R type), and this was used as a control.
  • the test compound is dissolved in Polyethylene glycol 400, and is administered 3 hours before and 3 hours after induction of hepatitis by D-galactosamine. Oral administration was performed.
  • the serum GOT and GPT values at each dose were measured in the same manner as above, and the average was calculated.
  • the values of the normal rat group that did not cause hepatitis were measured, and the average value was determined.
  • the effect of the test compound is the inhibition rate of how much the GOT and GPT in the control group returned to the normal rat group in the test compound administration group. (%).
  • compositions of the invention include powders, fine granules, granules, tablets, dragees, microcapsules, capsules, suppositories, solutions, suspensions, emulsions, syrups. It can be used in conventional dosage forms, such as, for example, it can be administered orally, parenterally or externally.
  • the pharmaceutical composition may contain a diluent or disintegrant (eg, sucrose, lactose, starch, crystalline cellulose, low-substituted hydroxy).
  • binders for example, cellulose, methylcellulose, hydroxy
  • coloring agent for example, sweetener It may contain flavoring agents, lubricants (eg, magnesium stearate, etc.), and the like.
  • the dose of the pharmaceutical composition of the present invention may be reduced depending on the age, weight, conditions and the like of the patient, but generally, the dose as the target compound [I] or the medicament thereof.
  • an acceptable salt for example, an oral dose of 100 mg to 100 mg / day; I 0 g, preferably 1 to 5 g, is divided into 1 to 3 divided doses.
  • Typical doses such as, for example, 50 mg, 100 mg, 200 mg, 500 mg, 1 g, etc. can be listed as typical doses, but these are just a few. However, the present invention is not limited to this example.
  • Triethyl orthoformate (0.37 ⁇ :) in methylene chloride (2 ⁇ ) solution was mixed with boron trifluoride etherate (0.32 ⁇ -) in a nitrogen atmosphere-30 e Drip with C. Return the mixture to 0 ° C and stir for 15 minutes.
  • the resulting full O port borate Jefferies preparative key imposes Le base two ⁇ beam of the scan la rie - 78 and cooled to e C, 3, 4 - di heat mud - 5 - full et Bruno key sheet one 1 (2H)-naphthalenone (262mg) at once, then add N, N-diisopropylamine (C 0.57 ⁇ ) for 15 minutes. .
  • IR (CHC1 3) 3000, 2820, 1667, 1622, 1475,
  • IR 3250, 1620, 1585, 1570, 1490,
  • IR (Nudiol): 3250, 1590, 1570, 1490, 1340, 1250,
  • the mixture is made weakly basic with aqueous readium.
  • the mixture is extracted with ethyl acetate, washed with brine, dried and concentrated, and the resulting residue is distilled off. ⁇ crystallized with hexane and ⁇ — hydroxy
  • the amide is obtained as an oil (125 mg). Dissolve this in methanol and treat with a 1N aqueous solution of sodium hydroxide for 15 minutes at room temperature. The mixture is acidified with concentrated hydrochloric acid. Extract the separated oil with ethyl acetate. The organic layer is washed with brine, dried and evaporated to give a solid. This was crystallized with a mixture of ethyl acetate and n-hexane to give N-[(3,4-dihydro 5-phenoxy 1-2-naphthane). [Methyl] methyl] -1-N-hydroxyacetamide (71 mg) is obtained.
  • Example 2-1 The following compounds (Examples 2-1) to 2-13)) are obtained in the same manner as in Example 1.
  • N-Hydroxy (3,4—Dihydro 5—Phenoxy 2—Naphthyl) Methylamine Chloride of methylamine (267 mg :) the ( ⁇ ) solution to click throat formate main switch le (520 mg) you added dropwise at 0 e C. After stirring at the same temperature for 30 minutes, the reaction is stopped by adding ice water to the mixture. The separated organic layer is washed with brine, dried, and concentrated under reduced pressure to obtain an oil. This was purified by silica gel chromatography chromatography (eluted with n-hexanoic acid j-le 2 -1) to give N-hydropyridine. Sea N—Methoxycarbonyl (3, 4—Dihydro-5—Phenoxy2—Naphthyl) Methylamine (200 mg :) Crystal Get it.
  • Example 4 The following compound (Example 4 :) is obtained in the same manner as in Example 3.
  • Examples 6-1) to 6-3> are obtained in the same manner as in Example 5.
  • IR 3400, 1670, 1500, 1370, 1310, 1030,

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Description

明 細 書
新 規 ヒ ド ロ キ シ ル ァ ミ ン 誘導体
技 術 分 野
こ の発 明 は 5 — リ ポ キ シ ゲ ナー ゼ阻害活性 を 有 し 、 医 薬 と し て 有 用 な 新規 ヒ ド ロ キ シ ル ァ ミ ン 誘導体 お よ び そ の 医薬 と し て 許容さ れ る 塩 に 関す る も ので あ る 。 背 景 技 術
5 — リ ポ キ シ ゲ ナ ー ゼ阻害活性 を 有す る ヒ ド ロ キ シ ル ァ ミ ン 誘導体 に つ い て 、 特開昭 63— 26 4 4 5 6号 に 記載さ れ て い る 。 発 明 の 開 示
こ の発 明 は 5 — リ ポ キ シ ゲナ ー ゼ阻害活性 を 有す る 新 規 ヒ ド ロ キ シ ル ァ ミ ン誘導体お よ び そ の医薬 と し て許容 さ れ る 塩 、 そ の 製造 法 、 そ れ を 舍有す る 医薬粗成物 お よ び そ れ を 用 い る ヒ ト ま た は動物 に お け る ア レ ル ギー ま た は 炎症性疾患の治療法、 よ り '具体的 に は 、 喘息、 乾せ ん 、 肝 炎 、 胖 炎 、 関節 炎 、 臀 炎、 炎症性腸疾患、 敗血性 シ ョ ッ ク 、 動脈硬化、 心筋梗奎、 脳血管攀縮、 鼻 炎、 結 膜 炎 、 皮慮 炎 、 リ ュ ー マ チ 、 消化性溴瘍、 痛風な どの治 療法 に 関 す る も の で あ る 。
こ の発 明 の 目 的は 、 5 — リ ポ キ シ ゲ ナー ゼ阻害活性 を 有 す る 新規 か つ有用 な ヒ ド ロ キ シ ル ァ ミ ン 誘導体お よ び そ の 医薬 と し て 許容さ れ る 塩を提供す る こ と であ る 。 こ の 発 明 の他の 目 的は 、 前記 ヒ ド 口 キ シ ル ァ ミ ン誘導 体 お よ び そ の塩の製造法 を提供す る こ と で あ る 。
こ の 発 明 の さ ら に他の 目 的は 、 有効成分 と し て前記 ヒ ド ロ キ シ ル ァ ミ ン誘導体お よ びそ の医薬 と し て許容さ れ る 塩 を 含有す る 医薬組成物 を提供す る こ と であ る 。
こ の発 明 の さ ら に い ま ^の 目 的は 、 ア レ ル ギー ま た は 炎 症性疾患 、 よ り 具体的 に は 、 喘息、 乾せん、 肝炎、 胖 炎 、 閔節 炎 、 腎炎、 炎症性腸疾患、 敗皿性 シ ョ ッ ク 、 動脈硬化 、 心筋梗窭、 脳血管攀縮、 鼻 炎、 結膜炎、 皮膚 炎 、 リ ュ ー マ チ 、 消化性潰瘍、 痛風な どの疾患に前記 ヒ ド ロ キ シ ル ァ ミ ン誘導体お よ びそ の医薬 と し て許容さ れ る 塩 を 用 い て 治療す る 治療法を提供す る こ と であ る 。
こ の 癸 明 の 目 的化合物 ヒ ド ロ キ シ ル ァ ミ ン誘導体は新 規で あ り 、 下記の一般式 [ I ]で表わす こ と がで き る 。
2
R
Figure imgf000004_0001
( 式中 、 R 1 は ァ リ ー ル基、 ァ リ ー ル ォ キ シ基、 ァ リ ー ル チ オ基 、 ア ル （ 低級 ） ア ル キ ル基 または ア ル （低級 ）ァ ル コ キ シ 基 、 R " は ァ シ ル基、 A は水酸基ま たは保護さ れ た 水酸基、 X は一 CHクー 、 一 0— ま た は一 S -、 n は 0 ~ 2 の整数 を 示す 。 但 し 、 n が 0 の場合、 X は一 CH 2 - で あ る 。 )
目 的化合物 [ I ]ま た は そ の塩は 、 下記の反応式で示す 製造 法 に よ り 製造す る こ と がで き る 。
製造 法 1
H
ァ シ ル化
Figure imgf000005_0001
C I]
ま た は そ の塩
2
R
Figure imgf000005_0002
[ I ]
ま た は そ の塩 製造法 2
脱保護基
Figure imgf000005_0003
[ l b ] 2
R
Figure imgf000006_0001
[ l a ]
( 式 中 、 R 1 、 R " 、 X 、 A お よ び n は それぞれ前 と 同 じ 意味、 A 1 は保護さ れた水酸基を示す。 ）
こ の 明 細書 の前記な ら び に下記の記載 に おいて 、 こ の 発 明 の 範囲 に 含 まれる 種 々 の定義の適当 な例 に ついて 次
^ ^ δ 明 す る 。
「 低 級 j と は 、 特に 明記 し ない限 り 、 炭素数 1 な い し & の基 を 意味す る 。
「 ァ リ ー ル基 j の適当 な例 と し て は 、 フ ヱ ニ ル基、 ナ フ チ ル 基 、 ト リ ル基、 キ シ リ ル基、 メ シ チ ル基、 ク メ ニ レ基 な どが挙 げ られ、 と り わ け フ エ ニ ル基が好 ま し い 。
r ァ リ ー ル ォ キ シ基 」 の適当な例 と し て は 、 フ ヱ ノ キ シ 基、 ナ フ チ ル ォ キ シ基、 ト リ ル ォ キ シ基、 キ シ リ ル ォ キ シ基 、 メ シ チ ル ォ キ シ基、 ク メ ニ ル ォ キ シ基な どが挙 げ ら れ、 と り わ け フ エ ノ キ シ基が好ま し い 。
「 ァ リ ー ル チ オ基 」 の適当な例 と し て は 、 フ エ ニ ル チ ォ基 、 ナ フ チ ル チ オ基、 ト リ ル チ オ基な どが挙げ られ、 と り わ け フ ェ ニ ル チ オ基が好 ま し い 。
「 ァ ル （ 低級 ） ア ル キ ル基 」 の適当 な例 と し て は、 ベ ン ジ ル基、 フ エ ネ チ ル基、 フ エ ニ ル プ ロ ピ ル基、 ベ ン ズ ヒ K U ル 基 、 ト リ チ ル基の よ う な フ ヱ ニ ル （低級 ）ア ル キ ル 基 な ど が挙 げ ら れ、 と り わ け べ ン ジ ル基が好 ま し い 。
Γ ァ ル （ 低級 ） ア ル コ キ シ基 」 の適 当 な例 と し て は 、 ベ ン ジ ル ォ キ シ基、 フ エ ネ チ ル ォ キ シ基、 フ エ ニ ル プ ロ ピ レ オ キ シ 基 、 ベ ン ズ ヒ ド リ ル ォ キ シ基、 ト リ チ ル ォ キ シ 基の よ う な フ ヱ ニ ル （ 低級 ） ア ル コ キ シ基 な どが挙げ ら れ 、 と り わ け べ ン ジ ル ォ キ シ基が好 ま し レ、 。
「 ァ シ ル 基 」 の適当 な例 と し て は 、 カ ル ノ s、 モ イ ル 基 、 チ ォ カ ル バ モ イ ル 基 、 低級 ア ル キ ル 一 力 ル バ モ イ ル 基 ( 例 え ば 、 メ チ ル カ ル バ モ イ ル 基 、 ェ チ ル カ ル バ モ イ ル 基等 ） 、 低級 ア ル キ ル一チ ォ カ ル バ モ イ ル 基 （ 例 え ば、 メ チ ル チ ォ カ ル ノく モ イ ル 基 、 ェ チ ル チ オ カ ル パ' モ イ ル 基 等 ） 、 ス ル フ ァ モ イ ル基、 脂肪族ァ シ ル基、 芳香族ァ シ ル 基 、 複素環 ァ シ ル基な どが挙げ ら れ、 と り わ け 力 ル バ モ イ ル 基 、 低 級 ア ル キ ル 一 力 ル バ モ イ ル 基 、 低級ア ル キ ル ー チ 才 力 ル バ モ イ ル基、 脂肪族ァ シ ル基 な どが好 ま し い
前記脂 肪族 ァ シ ル 基は置換 ま た は 非置換あ る い は環状 ま た は 非環 状で あ っ て も よ く 、 例 え ば、 低級 ア ル カ ノ ィ ル 基 （ 例 え ば 、 ホ ル ミ ル 基 、 ァ セ チ ル 基 、 プ ロ ピ オ ニ ル 基 、 プ チ リ ル 基 、 イ ソ プ チ リ ル基、 バ レ リ ル基、 イ ソ バ レ リ ル 基 、 ピ バ ロ イ ル基ゝ へ キ サ ノ ィ ル基等 ） 、 低級ァ ル カ ン ス ル ホ ニ ル基 （ 例 え ば、 メ シ ル基、 エ タ ン ス ル ホ ニ ル 基 、 プ ロ パ ン ス ル ホ ニ ル 基等 ） 、 低級 ア ル コ キ シ 力 ル ボ ニ ル 基 （ ィ列 え ば、 メ ト キ シ カ ル ボ ニ ル基、 ェ ト キ シ カ ル ボ ニ ル基、 プ ロ ポ キ シ カ ル ボ ニ ル基、 イ ソ プ ロ ポ キ シ カ ル ボ 二 ル 基 、 ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル 基 、 t 一 ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル基等 ） な どが挙げ ら れ る 。
「 保護さ れた水酸基 j に お け る 水酸基の保護基の適当 な 例 と し て は 、 前記の ァ シ ル基のほか置換 メ チ ル基 （ 例 え ば 、 メ ト キ シ メ チ ル 、 2 — メ ト キ シ ェ ト キ シ メ チ ル 等 ） 、 テ ト ラ ヒ ド ロ ビ ラ ニ ル 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ リ ル 、 置 換 シ リ ル基 （ 例 え ば、 ト リ メ チ ル シ リ ル等 ） の よ う な慣 用 の 水酸基 の保護基が挙げ られ る 。
目 的化合物 [ I ]の医薬 と し て許容さ れ る塩の適当 な例 と し て は 、 慣用 の無毒性の塩が挙げ られ、 ア ル カ リ 金属 塩 （例 え ば 、 ナ ト リ ウ ム塩、 カ リ ウ ム塩等 〉、 ア ル カ リ 土 類金属塩 （ 例 え ば、 カ ル シ ウ ム塩、 マ グ ネ シ ウ ム塩等 ） ま た は ア ン モ ニ ゥ ム塩な どの無機塩基 と の塩、 有機ア ミ ン 塩 （ 例 え ば 、 メ チ ル ァ ミ ン 塩 、 ェ チ ル ァ ミ ン塩 、 プ ロ ^ ル ァ ミ ン 塩 、 イ ソ プ ロ ピ ル ア ミ ン 塩 、 ブ チ ル ァ ミ ン 塩 、 t 一 ブ チ ル ア ミ ン 塩、 ジ メ チ ル ァ ミ ン 塩、 ジ ェ チ ル ァ ミ ン 塩 、 ト リ メ チ ル ァ ミ ン塩、 ト リ ェ チ ル ァ ミ ン塩、 ピ リ ジ ン 塩 、 ピ コ リ ン 塩、 ジ シ ク ロ へ キ シ ル ァ ミ ン 塩 、 N， N ' — ジ ベ ン ジ ル エ チ レ ン ジァ ミ ン 塩等 ） 、 ア ミ ノ 酸塩 （ 例 え ば 、 ア ル ギニ ン塩、 ァ ス パ ラ ギ ン酸塩、 グル タ ミ ン 酸塩等 ） な どの有機塩基 と の塩な どが含 まれ る 。
目 的化合物 [ I ]の製造法 を 次 に 詳細 に説明す る 。
製造法 1
化合物 [ I ]ま た は その塩は 、 ィヒ合物 [ H ]ま た は そ の塩 に ァ シ ル 化剤 を 反応さ せ て 製造す る こ と が で き る 。
ィヒ 合 物 [ I ]の 塩 の 適 当 な 例 と し て は 、 有機酸 （ 例 え ば 、 蟻酸 、 酢酸、 プ ロ ピ オ ン 酸等 ） と の塩お よ び無機酸
( 例 え ば 、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸等 ） と の塩が挙 げ ら れ る 。
ァ シ ル イ匕剤 と し て は 、 式！ ^一 0H ( 式中、 R 2 は上述の ァ シ ル 基 を 示 す ：） で表わ さ れ る 有機酸 ま た は そ の反応性 誘 導体 ま た は そ の塩、 式 R 4— N = C = Y ( 式中 、 R 4は 低級 ア ル キ ル 基 、 ト リ （ 低級 ） ア ル キ ル シ リ ル基 ま た は ト リ ノヽ ロ （ 低級 ） ア ル カ ノ ィ ル基、 Y は = 0 ま た は - S を示 す ） で 表 わ さ れ る 化合物 な どが挙げ られ る 。
有機酸 の 反応性誘導体の適 当 な例 と し て は 、 酸ハ ラ イ ド （ 例 え ば 、 酸塩化物、 酸臭化物等 ：） 、 酸ア ジ ド、 酸無 水 物 、 活性 ア ミ ド、 活性 エ ス テ ル な どの慣用 の も のが挙 げ ら れ る 。
「 低級 ア ル キ ル基 」 の適当 な例 と し て は 、 メ チ ル基、 ェ チ ル 基 、 ブ ロ ピ ル基、 イ ソ プ ロ ピ ル基、 ブ チ ル基、 ぺ ン チ ル 基 、 へ キ シ ル基な どが挙げ ら れ る 。
Γ 卜 リ （ 低級 ） ア ル キ ル シ リ ル基 j の適当 な例 と し て は 、 ト リ メ チ ル シ リ ル基、 ト リ ェ チ ル シ リ ル基 な ど が挙 げ ら れ る 。
Γ ト リ ハ ロ （ 低級 ：） ア ル カ ノ ィ ル 基 j の適 当 な例 と し て は 、 ト リ ク ロ ロ ア セ チ ル基、 ト リ ク ロ 口 プ ロ ピ オ ニ ル 基 な ど が挙 げ ら れ る 。
遊 離酸 を ァ シ ル化剤 と し て 用 い る 場合、 N , N ' — ジ シ ク π へ キ シ ル 力 ル ボ ジ ィ ミ ド な ど の慣用 の縮合剤の存 在下 に ァ シ ル化反応 を行 う こ と が好ま し い 。
こ の反応 は 、 通常、 ジ ォ キ サ ン 、 ク ロ 口 ホ ル ム 、 塩化 メ チ レ ン 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 ピ リ ジ ン な ど の反応 に 悪影響 を 及ぼ さ な い溶媒中で行われる 。
こ の 反応 は 、 炭酸水素ア ル カ リ 金属、 ト リ （ 低級 ） ァ レ キ ル ァ ミ ン 、 ピ リ ジ ン 、 Ν — （ 低級 ：） ア ル キ ル モ ル ホ リ ン 、 Ν , Ν — ジ （ 低級 ） ア ル キ ル ベ ン ジ ル ァ ミ ン な ど の無機 あ る い は有機の塩基の存在下で も 行う こ と がで き 反応温度 は 特 に限定さ れず、 冷却ない し 加熱下で反応 は 行 わ れ る 。
こ の反応で は 、 Α が水酸基であ る化合物 [ I ]を原料 と し て 用 い た場合、 反応条件 に よ っ て 、 式
Figure imgf000010_0001
( 式中 、 R 1 、 R " 、 X お よ び n は それぞれ前 と 同 じ 意 味 ） で表 わ さ れ る 化合物が得 られ る こ と があ る 。 こ の場 合 、 必要 に 応 じ て化合物 [ II ]を ァ シ ル基脱雔反応にさ ら に 付 し て 、 ィ匕合物 [ l a]を得 る こ と も で き る 。 こ の よ う な場合 も こ の発明 の範囲 に含 まれ る 。
こ の 脱離反応 は 加水 分解 な ど の慣用 の 法で行わ れ る 。
加 水 分解 は 、 通 常 、 ア ル コ ー ル （ 例 え ば 、 メ タ ノ ー ル 、 エ タ ノ ー ル 等 ） 、 ジ ォ キ サ ン 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 そ の他反応 に 悪影響 を 及ぼさ な い 有機溶媒 な どの慣 用 の 溶媒 中 で行 われ る 。 こ れ ら の慣用 の溶媒 は 、 水 と の 混合物 と し て 用 いて も よ い 。
こ の 反応 は 、 塩基ま た は ル イ ス 酸 を 含む酸の存在下で 行 う こ と も で き る 。 適 当 な 塩基 と し て は 、 ア ル カ リ 金 属 （ 例 え ば 、 ナ ト リ ウ ム 、 カ リ ウ ム 等 ） 、 ア ル カ リ 土類 金属 （ 例 え ば 、 マ グ ネ シ ウ ム 、 カ ル シ ウ ム 等 ） 、 それ ら の 水酸化物 ま た は 炭酸塩 ま た は炭酸水素酸塩、 ア ル カ ン 酸 ア ル カ リ 金属塩 （ 例 え ば、 酢酸 ナ ト リ ウ ム 等 ） な どが 挙 げ ら れ る 。 適 当 な 酸 と し て は 、 有機酸 （ 例 え ば 、 蟻 酸 、 酢酸 、 プ ロ ピ オ ン酸、 ト リ ク ロ 口 酢酸、 ト リ フ ル ォ 口 酢酸等 ） お よ び無機酸 （ 例 え ば、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸等 ） な ど が挙 げ られ る 。
反応温度 は 特 に 限定さ れず、 冷却 な い し 加熱下で反応 は 行 わ れ る 。
製造法 2
ィヒ合物 [ I a ]は 、 ィヒ合物 [ I b ]を ヒ ド ロ キ シ保護基の脱 離反応 に 付す こ と に よ っ て製造す る こ と がで き る 。
こ の 脱離反応 は 、 有機酸 （ 例 え ば、 蟻酸、 酢酸、 プ ロ ピ オ ン 酸 、 ト リ ク ロ 口 酢酸等 ） お よ び無機酸 （ 例 え ば、 塩酸 、 臭化水素酸、 硫酸等 ） の よ う な 酸の存在下で行な う のが好 ま し い 。 反応 は 通常 、 水、 ア ル コ ー ル （ 例 え ば、 メ タ ノ ー ル 、 エ タ ノ ー ル 等 ） 、 ジ ォ キ サ ン 、 テ ト ラ 匕 ド ロ フ ラ ン.、 そ の 他反応 に 悪影響を及ぼさ な い有機溶媒等の慣用の溶媒 中 で行わ れ る 。 こ れ ら の慣用の溶媒は水 と の混合物 と し て も 使用 さ れ る 。
反応温度 は 、 特に限定さ れず、 反応は冷却な い し 加熱 下で行わ れ る 。
ィ匕合物 [ I ]の 医薬 と し て 許容 さ れ る 塩は 、 慣用 の ¾ 法 、 例 え ば化合物 [ I ]を塩基で処理す る こ と に よ り 製造 す る こ と がで き る 。 前記塩基の適当な例 と して は 、 化合 物 [ I ]の 医薬 と し て許容さ れ る 塩で例示 し たの と 同 じ も の が挙 げ ら れ る 。
原料化合物 [ I ]は新規であ り 、 下記の反応式で示さ れ る 製造法で製造す る こ と がで き る 。
製造法 A
Figure imgf000012_0001
[m C V ] 製造法 B
Figure imgf000013_0001
[V]
Figure imgf000013_0002
[VI]
製造 法 c 還兀反応
Figure imgf000013_0003
[VI]
Figure imgf000013_0004
[ la] 製造法 D 還元反応
Figure imgf000014_0001
OH
Figure imgf000014_0002
製造法 E
Figure imgf000014_0003
Figure imgf000014_0004
[珊] 製造 法 F
Figure imgf000015_0001
Η
Figure imgf000015_0002
[ I]
ま た は そ の塩
製造法— G
H
— A 脱保護基
Figure imgf000015_0003
[ lb ]
ま た は そ の塩
H
Figure imgf000015_0004
[ Ha]
ま た は そ の塩 ( 式中 、 R 1 、 X、 n 、 A お よ び A 1 は それぞれ前 と 同 じ 意味 、 γ は 酸残基を意味す る ：）
「 酸残基 」 の適当な例 と し て は 、 ク ロ ル 、 フ ル オ ル 、 ブ ロ ム 、 ョ ー ト * の よ う な ノヽ π ゲ ン 、 ベ ン ゼ ン ス ル ホ ニ ル ォ キ シ 、 ト シ ル ォ キ シ な ど の ア レ ー ン ス ル ホ ニ ル ォ キ シ 、 メ シ ル ォ キ シ 、 エ タ ン ス ル ホ ニ ル ォ キ シ な ど の ア ル 力 ン ス ル ホ ニ ル ォ キ シ等が挙げ られ る 。
原料化合物 [ I ]の前記製造法 に つ い て次に 詳細 に説明 す る 。
製造法 A
化合物 [ V ]は 、 次の三工程で製造す る こ と がで き る 。 1 ) 第一工程
オ ル ト 蟻酸 ド リ （ 低級 ） ア ル キ ル （ 例え ばオ ル 卜 蟻酸 ト リ メ チ Jレ 、 オ ル ト 蟻酸 ト リ ェ チ ル な ど ） を三ハ ロ ゲ ン 化 ホ ウ 素 （ 例 え ば、 三弗化硼素、 三塩ィヒ硼素等 ） と 反応 さ せ る こ と に よ っ て得 られ る ハ ロ 硼酸 ジ （ 低級 ） ア ル コ キ シ カ ル べ ニ ゥ ム （ 例え ば、 フ ル ォ 口 硼酸 ジ メ ト キ シ カ ル ベ ニ ゥ ム 、 フ ル ォ ロ 硼酸 ジ ェ ト キ シ カ ル べ ニ ゥ ム等 ） を 化合物 [ BT ] と 反応さ せ る こ と に よ り 、 式
'
Figure imgf000016_0001
[ X ] ( 式 中 、 R 1 、 X 、 n は そ れ ぞれ前 と 同 じ 意味、 R 3 は 低 級 ア ル キ ル 基 を 示す 。 ） の化合物 を 得 る 。
2 ) 第二工程
得 ら れ た 化合物 [ X ]を 還元剤、 例 え ば水素化 ア ル ミ 二 ゥ ム ィ匕合物 （ 例 え ば、 水素化 ア ル ミ ニ ウ ム リ チ ウ ム 、 水 素 化 ア ル ミ ニ ウ ム ナ ト リ ウ ム 等 ） 、 水素化硼素化合 物
( 例 え ば 、 水素化硼素ナ ト リ ウ ム 、 水素化硼素 リ チ ウ ム 等 ） な ど と 反応さ せて 、 式
R
Figure imgf000017_0001
[ X I ]
( 式 中 、 II 1 、 R 3 、 X 、 n は そ れ ぞれ前 と 同 じ 意味 ） の 化合物 を 得 る 。
3 ) 第三工程
得 ら れ た 化合物 [ X I ]を酸、 例 え ば有機酸 （ 例 え ば、 蜷酸 、 酢酸 、 プ ロ ピ オ ン酸、 ト リ フ ル ォ 口 醉酸、 p - ト ル エ ン ス ル ホ ン 酸等 ） 、 無機酸 （ 例 え ば、 塩酸、 臭化水 素酸等 ） な ど と 反応さ せ る 。
第一： c程 の 反応は 、 冷却下、 反応 に悪影響 を 及ぼさ な い 慣 用 の溶媒 、 例 え ば、 ジ ォ キ サ ン 、 ク ロ 口 ホ ル ム 、 塩 化 メ チ レ ン 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン な どの溶媒中で行われ る 。
反応 は 、 有機塩基 （ 例え ば、 ジ イ ソ プ ロ ピ ルェ チ ル ァ ミ ン 等 ） の存在下で も 行 う こ と がで き る 。
第二工程の反応は 、 通常、 室温、 加温ま た は加熱下、 反応 に 悪影響 を 及ぼさ な い慣用の溶媒、 例 え ばア ル コ ー ル （ 例 え ば 、 メ タ ノ ー ル 、 エ タ ノ ー ル等 ：） 、 ジ ォ キ サ ン 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン な ど の溶媒中 で行われ る 。
第三工程 の 反応温度 は 特 に 限 定 さ れず、 冷却 な い し 加熱下 、 反応 に 悪影響 を 及 ぽ さ な い慣用 の溶媒、 例 え ば 水 、 ア ル コ ー ル （ 例 え ば 、 メ タ ノ ー ル 、 エ タ ノ ー ル 等 ：） 、 ア セ ト ン 、 ジ ォ キ サ ン 、 ァ セ ト ニ ト リ ル 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン な どの溶媒中で行われ る 。 こ れ ら の慣用の 溶媒 は 、 水 と の混合物 と し て用いて も よ い 。
製造法 B
ィ匕合物 [ VI ] は 、 化合物 [ V ] を ヒ ド ロ キ シ ル ァ ミ ン ま た は そ の塩 と 反応さ せて製造す る こ と がで き る 。
ヒ ド ロ キ シ ル ァ ミ ン の塩 の適当 な例 と し て は 、 有機酸 ( 例 え ば、 蟻酸、 酢酸、 プ ロ ピオ ン酸等 ） と の塩お よ び 無機酸 （ 例 え ば、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸等 ） と の塩が 挙 げ ら れ る 。
反応 は 、 通 常 、 水 、 ア ル コ ー ル （ 例 え ば、 メ タ ノ ー ル 、 エ タ ノ ー ；レ等 ） 、 ア セ ト ン 、 ジ ォ キ サ ン 、 ァ セ ト ニ ト リ ル 、 ク ロ π ホ ル ム 、 塩ィ匕 メ チ レ ン 、 塩ィ匕エ チ レ ン 、 テ ト ラ ヒ ド ロ ブ ラ ン 、 齚酸ェ チ ル 、 N ， N - ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド 、 ビ リ ジ ン 、 そ の他反応に悪影響 を及ぼさ な い 有機溶媒 な ど の慣用の溶媒中で行われ る 。 こ れ ら の慣 用 の溶媒 は 、 水 と の混合物 と し て 用 い て も よ い 。
反応 は 、 炭酸水素 ア ル カ リ 金属、 ト リ （ 低級 ：） ア ル キ リレ ア ミ ン 、 ピ リ ジ ン 、 N— （ 低級 ） 一 ア ル キ ル モ ル ホ リ ン 、 N , N — ジ （ 低級 ） ア ル キ ル ベ ン ジ ル ァ ミ ン な ど の 無機 ま た は 有機塩基の存在下で行 う こ と も で き る 。
反応温度 は 特 に 限定さ れず、 通常、 冷却 な い し 加温下 で 反応 は 行 わ れ る 。
製造法 C
化 合物 [ H a ]は 化合物 [ VI ]を 還元剤 と 反応 さ せ て 製 造 す る こ と が で き る 。
還元剤 の適 当 な例 と し て は 、 ジ ボ ラ ン 、 ボ ラ ン - 有機 ァ ミ ン 錯体 （ 例 え ば、 ボ ラ ン — ピ リ ジ ン錯体等 ） 、 水素 ィヒ シ ァ ノ 硼素 ア ル カ リ 金属 （ 例 え ば、 水素化 シ ァ ノ 硼素 ナ ト リ ウ ム 、 水素ィヒ シ ァ ノ 硼素 リ チ ウ ム等 ） な どが挙げ ら れ る 。
反応 は 、 通常、 ア ル コ ー ル （ 例 え ば、 メ タ ノ ー ル 、 ェ タ ノ ー ル 等 ） 、 ジ ォ キ サ ン 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 そ の 他反応 に 悪影響 を 及ぼさ な い有機溶媒 な ど の溶媒中で行 わ れ る 。
反応 は 、 酸性条件下で行 う こ と も で き る 。 反応温度 は 特 に 限定 さ れ ず 、 通常、 冷却な い し 加温下で反応は行わ れ る 。
製造法 D
化合物 [ W ]は 化合物 [ V ]を還元剤 と 反応さ せ て製造す る こ と がで き る 。
還元剤 の適 当 な例 と し て は 、 水素化ア ル ミ ニ ウ ム化合 物 （ 例 え ば 、 水素ィ匕 ト リ ー t 一 ブ ト キ シ ア ル ミ ニ ウ ム リ チ ウ ム 等 ） 、 水素化硼素化合物 （ 例 え ば、 水素化硼素ナ ト リ ウ ム 等 ） 、 ア ル ミ ニ ウ ム ア ル コ キ シ ド （ 例え ば、 ァ ル ミ ニ ゥ ム ィ ソ ブ ロ ポ キ シ ド等 ） の よ う な金属水素化物 な ど が挙 げ ら れ る 。
反応 は 、 通常 、 水 、 ア ル コ ー ル （ 例 え ば、 メ タ ノ ー ル 、 エ タ ノ ー ル- 、 ブ ロ パ ノ ー ル 、 イ ソ ブ- ロ バ ノ ー ル 等 ） 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 その他反応に悪影響 を 及ぼ さ な い 有機溶媒 な どの慣用の溶媒中 ま たは それ ら の混合 溶媒中 で行 わ れ る 。
反応温度 は 特 に限定さ れず、 反応は冷却な い し 加熱下 で行 わ れ る 。
製造法 E
化合物 [通 ]は化合物 [ W ]を酸 ま た は そ の反応性誘導体 と 反応 さ せ て 製造す る こ と がで き る 。
酸 の 適 当 な 例 と し て は 、 ア レ ー ン ス ル ホ ン酸 （ 例 え ば、 ベ ン ゼ ン ス ル ホ ン酸、 ト ル エ ン ス ル ホ ン酸等 ） 、 ァ ル カ ン ス ル ホ ン.酸 （ 例え ば、 メ タ ン ス ル ホ ン酸、 ェ タ ン ス ル ホ ン 酸等 ） 、 ノヽ ロ ア ル カ ン ス ル ホ ン酸 （ 例えば、 ト リ フ Jレ オ 口 メ タ ン ス ル ホ ン酸等 ：） の よ う な有機酸お よ び 無機酸 （ 例 え ば、 塩酸、 臭化水素酸等 ） な どが挙げ られ る 。
酸の反応性誘導体の適当 な例 と し て は 、 ア レ ー ン ス ル ホ ニ ル ハ ラ イ ド （ 例 え ば 、 ベ ン ゼ ン ス ル ホ ニ ル ク ロ リ ド 、 ト ル エ ン ス ル ホ ニ ル ク ロ リ ド等 ) 、 ア ル カ ン ス ル ホ ニ ル ハ ラ イ ド （ 例 え ば、 メ タ ン ス ル ホ ニ ル ク ロ リ ド、 メ タ ン ス ル ホ ニ ル ブ ロ ミ ド等 ） 、 酸無水物 （ 例 え ば、 ト リ フ ル ォ 口 メ タ ン ス ル ホ ン酸無水物等 ） な どの慣用の も の が 挙 げ ら れ る 。
反 応 は 、 通 常 、 水 、 ア ル コ ー ル （ 例 え ば、 メ タ ノ ー ル 、 ェ タ ノ 一 ル 、 ブ ロ パ ノ ー ル 、 イ ソ プ ロ パ ノ ー ル 等 ) 、 ク ロ 口 ホ ル ム 、 ジ ェ チ ル エ ー テ ル'、 · η — へ キ サ ン 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 ジ ォ キ サ ン 、 そ の 他反応 に 悪 影響 を 及 ぼ さ な い有機溶媒 な どの慣用の溶媒中で行われ る 。 こ れ ら の慣用 の溶媒は 水 と の混合物 と し て も 使用さ れ る 。
反応温度 は 、 特 に 限定さ れず、 反応は冷却 な い し 加熱 下 で行 わ れ る 。
製 造 法 F
化合物 [ Π ]ま た は そ の塩 は化合物 [珊 ] 化合物 [ Κ ]ま た は そ の 塩 と 反応さ せ て製造す る こ と が で き る 。
ィ匕合物 [ I ]お よ び [ Κ ]の塩の適当 な例 と し て は 、 製造 法 Β に お い て ヒ ド ロ キ シ ル ァ ミ ン の塩 と し て例示さ れた も の が挙 げ ら れ る 。 こ の 反応 は 、 通 常 、 水 、 ア ル コ ー ル （ 例 え ば 、 メ タ ノ ー ル 、 エ タ ノ ー ル等 ） 、 ア セ ト ン 、 ジ ォ キ サ ン 、 ァ セ ト ニ ト リ ル 、 ク ロ 口 ホ ル ム 、 塩ィ匕 メ チ レ ン 、 塩化工 チ レ ン 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 Ν , Ν — ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド 、 そ の他反応 に悪影響 を 及ぼさ な い有機溶媒な どの慣 用 の溶媒中 で行われ る 。 こ れ ら の慣用 の溶媒は 、 水 と の 混合物 と し て も 使用さ れ る 。
反応 は 、 炭酸 ア ル カ リ 金属 （ 例 え ば、 炭酸 ナ ト リ ゥ ム 、 炭酸 カ リ ウ ム 等 ：） 、 炭酸水素 ア ル カ リ 金属 （ 例 え ば 、 炭酸水素 ナ ト リ ウ ム 、 炭酸水素 カ リ ウ ム等 ） 、 ト リ ア ル キ ル ァ ミ ン （例え ば、 ト リ エ チ ル ァ ミ ン 等 ）な ど の無 機 あ る い は 有機の塩基の存在下で も 行 う こ と がで き る 。
反応塩度 は 特 に限定さ れず、 反応は冷却ない し 加熱下 で 行わ れ る 。
製造法 G
化合物 [ H a ]ま た は そ の塩は 、 化合物 [ I b]ま たは そ の 塩 を ヒ ド ロ キ シ保護基の脱離反応に付す こ と に よ っ て製 造す る こ と が で き る 。
ィヒ合物 [ I a ]お よ び [ I b]の塩の適当な例 と し て は 、 製 造法 B に お い て ヒ ド ロ キ シ ル ァ ミ ン の塩 と し て例示 し た も の が挙 げ ら れ る 。
こ の脱離反応は 、 有機酸 （ 例え ば、. 蟻酸、 酢酸、 プ VI ピ オ ン 酸、 ト リ ク ロ ロ 酢酸等 ） お よび無機酸 （ 例 え ば、 塩酸、 臭化水素酸、 硫酸等 ） の よ う な酸の存在下で行な う の が好 ま し い 。
反応 は 、 通常 、 水 、 ア ル コ ー ル （ 例え ば、 メ タ ノ ー ル 、 エ タ ノ ー ル 等 ） 、 ジ ォ キ サ ン 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 そ の他反応 に悪影饗 を 及ぼさ ない有機溶媒等の慣用 の溶媒中 で行われ る 。 こ れ ら の慣用の溶媒は水 と の混合 物 と し て も 使 用 さ れ る 。
反応温度 は 、 特 に 限定さ れず、 反応 は 冷却 な い し 加熱 下 で 行 わ れ る 。
前 記製造法 で得 ら れた化合物は 、 粉末化、 再結晶、 力 ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー 、 再沈殿な ど の慣用 の方法で単 離 ♦ 精製 す る こ と がで き る 。
目 的 化 合物 [ I ]お よ び そ の 医薬 と し て 許容 さ れ る 塩 は 、 強 力 な 5 — リ ポ キ シ ゲ ナ一 ゼ （ SRS- A合成 ） 阻害 活 性 を 有 し 、 人 お よ び動物 に と っ て 有用 な抗 ア レ ル ギ ー剤 ま た は 抗 炎 症 剤で あ り 、 特 に 喘 息 、 乾せ ん 、 肝 炎 、 脾 炎 、 関 節 炎 、 腎 炎 、 炎症性腸疾患、 敗血性 シ 3 ッ ク 、 動 脈 硬 化 、 心筋梗塞 、 脳血 管攣縮 、 鼻 炎 、 結膜 炎 、 皮 膚 炎 、 リ ュ ー マ チ 、 消化性潰瘍、 痛風 な ど の治療 に 有用で あ る 。
目 的化合物 [ I ]の有用性 を 示す た め 、 化合物 [ I ]の い く つ か の 代表 的 な化合物の薬理試験結果 を 以下 に示す。 試験化合物
(a) N - [ C 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 5 — フ エ ノ キ シ 一 2 — ナ フ チ ル ） メ チ ル ] 一 N — ヒ ド ロ キ シ ァ セ 卜 ア ミ ド (b) N — [ ( 5 — ベ ン ジ ル ォ キ シ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 一 ナ フ チ ル ） メ チ ル ] 一 N — ヒ ド ロ キ シ ァ セ ト ア ミ ド (c ) N - [ [ 8 — ベ ン ジ ル ォ キ シ ー 3 - ( 2 H — 1 一 べ ン ゾ ビ ラ ニ ル ） ] メ チ ル ] 一 N — ヒ ド ロ キ シ ァ セ ト ァ ミ K
(d) N — [ ( 7 — ベ ン ジ ル ォ キ シ ー 2 — （： 1 H — イ ン デ ニ ル ） ] メ チ ル ] 一 N — ヒ ド ロ キ シ ァ セ ト ア ミ ド
( e ) N — ヒ ド 口 キ シ ー N— メ ト キ シ カ リレ ポ 二 ル ー （ 3 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 5 — フ エ ノ キ シ一 2 - ナ フ チ ル ） メ チ ル ァ ミ ン
(f ) N — [ ( 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 5 — フ エ ノ キ シ 一 2 — ナ フ チ ル ） メ チ ル ] 一 N— ヒ ド ロ キ シ ー N ' —ェ チ ル 尿素
試験例 1
試験方法 ： カ ル シ ウ ム ィ オ ノ ホ ア を 用 い た ラ ッ ト 多形核 白 血球（PMN)で の SRS— A ( ア ナ フ ィ ラ キ シ ー の遅反応性物質 ：） 合成の阻害作用 ラ ッ ト の PMNの調製
体重 250— 300 g の雄性 ス プ ラ ー グ · ドー リ ー ラ ッ ト に エ ー テ ル麻酔 し 、 0.1%グ リ コ ー ゲ ン （ オ イ ス タ ー社 ） 20M を 腹腔 内注射 し た。 20時間後、 ラ ッ ト を屠殺 し 、 腹 腔 を Ιθπώ の テ ュ ル べ ッ コ ス PBS ( 組成 g / jg と し て 、 CaCl9 0.1, KH2P04 0.2， MgCl2 · 6H20 0.1， NaCl 8.0, Na2HP04- 7H20 2.16 ； pH 7.4；) で洗レ、洗液中 に PMNを 回収 し た 。 こ の 洗液 を ナ イ ロ ン ゥ ， ル * フ ィ ル タ ーで ろ 過 し 、 lOOO X g で 5 分間遠心 し た。
ペ レ ッ ト を デ ュ ル べ ッ コ ス FBSに懸濁 し 、 lOOOX g で 5 分間遠心 し た。 ペ レ ツ ト を デ ュ ル べ ッ コ ス PBSに 再 懸 濁 し 、 細胞濃度 を デュ ルべ ッ コ ス PBSで 107個 πώ に調整 し た β PMN刺 激
検 体 を エ タ ノ ー ル に 溶解 し 、 デ ュ ル べ ッ コ ス PBS (こ 拡 散 し 、 10一10 ~ 10一5 M の濃度 に し た 0 DMS0 ( 10mM ) 中 の 抗生物質 A23187— カ ル シ ウ ム ィ オ ノ ホ ア （ デー リ ン グ · ダ イ ァ グ ノ ス テ ッ ク ス ） （ 以下 A23187と 称す る ） を デ ュ ル ベ ッ ク ス PBSで希釈 し 、 l mMの濃度 と し た，。 細胞懸 濁 液 の 一 部 （ 1 X 107個 、 0.98πώ ) を 37。Cで 30分 間 平 衡 に し た 。 検体溶液 （ 10 ） を 添加 し 、 37 eCで 15分間 ィ ン キ ュ ベ ー ト し て か ら A 23187溶 液 を 添 加 し た 。 従 っ て 、 最終 イ ン キ ュ ベ ー シ ョ ン量 1 舰 に は 約 1 X 107 個 の 細胞 、 10一10〜 10_5Μ の検体、 10 Μの A 23187が含 ま れ た 。 A 23187と の ィ ン キ ュ ベ ー シ ョ ン を 37 'Cで 15分 間 続 け た 。 定量試験管 を氷浴 に 入れで き る だ け早 く 4 eC に 冷 や し て 反応 を 停止さ せ た 。 試験管 を 4 eCで 1500X で 5 分 間遠 心 し 、 上清 を 試験管 に 傾斜 し 、 定量 ま で冷却 し て お い た 。
免疫反応性 LIC4 C i-LTC4 ) の測 ¾
ィ ン キ ュ ベ ー シ ョ ン の細胞 を 含 ま な い上清中の i-LTC4 の濃度 を 特異的 ラ ジ オ ィ ム ノ ア ツ セ ィ で測定 し た 。 各検 体 の i-LTC4の平均値 （ こ れ ら の ィ ン キ ュ ベ ー シ ョ ン は 2 回 実施 し た ） を 計算 し 、 ロ イ コ ト リ ェ ン合成 に 対す る 検 体 の 作 用 を 検 体 の な い 場 合 の値 の百分率 と レ て 表 わ し 試験結果 試 験 化 合 物 IC50 ( M )
(a) 4.1 X 10一8
(b) 7.4X 10一8
(c) 8.5X 10"8
(d) 4.0 X 10一8
(e) 10"8
(f ) 2.4 X 10— 8
O C
試験例 2
試験方法 ： D — ガ ラ ク ト サ ミ ン誘発肝炎 モ デ ル に対す る 効杲
ウ ィ ス タ ー系 ラ ッ ト （ 雄、 6 週令 ） に 80mg/ mfi の濃度 の D - ガ ラ ク ト サ ミ ン 一生理食塩溶液を 5 k の割合 で腹腔 内投与 し 、 急性肝 炎 を惹起 し 、 24時間後 に採血を 行 な っ た 。 血清 を 分離： し 、 血清 GOTお よ び GPTを、 多項 目 自動化学 分析装置 （ 東芝： EBA— 20R形 ） に よ り 測定 し 、 こ れ を コ ン ト ロ ー ル と し た。 試 験 化 合物 は ゝ ポ リ ェ チ レ ン グ リ コ ー ル 400に 溶 解 し 、 D — ガ ラ ク ト サ ミ ン に よ る 肝炎惹起 3 時間前 と 惹起 後 3 時 間 に 、 経 口 投与 し た 。 各投与量で の血清 GOT及 び GPTの 値 を 上記 と 同 様 に 測定 し 、 そ の平均値 を 計算 し た 。 — 、 肝 炎 を 惹起 し な い正常 ラ ッ ト 群の値 を 測定 し 、 そ の 平均値 を 求 め た 。 試験化合物の効果 は 、 コ ン ト ロ ー ル 群 に お け る G O Tお よび G PTの値 を 試験化合物投与群が ど の 程度正 常 ラ ッ ト 群の値 に 戻 し たか と い う 抑制率 （ ％ ) で 表 わ し た 。
試験結果
Figure imgf000027_0001
こ の発 明 の 医薬組成物は 、 粉末、 細粒、 顆粒、 錠剤、 糖衣錠 、 マ イ ク ロ カ プ セ ル 、 カ プ セ ル 、 坐剤、 液剤、 懸 濁剤 、 乳剤 、 シ ロ ッ プ な どの慣用の剤形で使用す る こ と が で き 、 経 口 ま た は 非経 口 投与'あ る い は 外用投与す る こ と が で き る 。 必要 に 応 じ て 、 前記医薬組成物は 、 希釈剤 ま た は 崩壊剤 （ 例 え ば、 シ ョ 糖、 乳糖、 デ ン プ ン 、 結晶 性 セ ル ロ ー ス 、 低置換 ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ル セ ル ロ ー ス 、 合 成 ケ ィ 酸 ア ル ミ ニ ウ ム 等 ） 、 結合剤 （ 例 え ば 、 セ ル ロ ー ス 、 メ チ ル セ ル ロ ー ス 、 ヒ ド ロ キ シ ブ 口 ピ ル セ ル ロ ー ス 、 ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピ ル メ チ ル セ ル ロ ー ス 、 ポ リ ブ 口 ピ ル ピ ロ リ ド ン 、 ポ リ ビ ニ ル ピ ロ リ ド ン 、 ゼ ラ チ ン 、 ア ラ ビ ア ゴ ム 、 ポ リ エ チ レ ン グ リ コ ー ル等 ） 、 着色剤、 甘 味剤 、 滑 沢剤 （ 例 え ば 、 ス テ ア リ ン 酸マ グ ネ シ ウ ム 等 ） な ど を 含有 し て いて も よ い 。
こ の発 明 の前記医薬組成物の投与量は 、 患者の年令、 体重 、 条件 な ど に よ り 減す る が、 一般 に 、 目 的化合物 [ I ]ま た は そ の医薬 と し て許容さ れ る塩 と し て例 え ば経 口 で は 1 日 lOOmg〜 ； I0 g 、 好 ま し く は 1 〜 5 g の量が 1 ~ 3 回 に 分割投与さ れる 。
1 回 量 と し て 、 例 え ば 、 50mg、 100mg、 200mg、 5 00 mg、 1 g な ど が 代表的 な 量 と し て 挙 げ る こ と がで き る が 、 こ れ ら は 単な る例示であ っ て も ち ろ ん こ れに制約さ れ る も の で は な い 。
下記 の製造例お よ び実施例に従 っ て こ の発明 を さ ら に 説 明 す る 。
製造例 1
オ ル ト 蟻酸 ト リ ェ チ ル （ 0.37πώ ：) の塩化 メ チ レ ン （ 2 πώ ) 溶液 に 三 弗化硼素エ ー テ ル鐯体 （ 0.32πώ -) を窒素雰 囲 気下 - 30 eCで滴下す る 。 混合物 を 0 °C に 戻 し た後、 15 分 間攪拌す る 。 得 られた フ ル ォ 口硼酸 ジェ ト キ シ カ ル べ 二 ゥ ム の ス ラ リ ー を - 78eC に冷却 し 、 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ - 5 — フ エ ノ キ シ一 1 ( 2 H ) —ナ フ タ レ ノ ン （ 262mg ) を 一度 に 加 え 、 次い で 、 N , N — ジ イ ソ プ ロ ピ ル ア ミ ン C 0.57πώ ) を 15分間か けて滴下す る 。 -78eCで 15分間 攪 拌後 、 混合物 を - 20〜- 10eCで 1 時間攪拌 し 、 飽和炭酸水 素 ナ ト リ ゥ ム 水溶液 に注 ぐ 。 分離す る 水層 を塩化 メ チ レ ン で 抽 出 す る 。 塩化 メ チ レ ン 層 を 合わせ 、 冷却 し た 1 N 硫酸 、 食塩 水 、 飽和炭酸水素 ナ ト リ ウ ム 水溶液 お よ び食 塩 水 で 順次洗浄す る 。 塩化 メ チ レ ン層 を乾燥 し 、 減圧濃 縮 し て 、 2 — ジ ェ ト キ シ メ チ ル ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 5 一 フ ユ ノ キ シ 一 1 ( 2 H ) — ナ フ タ レ ノ ン を 油状物 （395 mg) と し て 得 る 。 こ れ を メ タ ノ ー ル （ lOmfi ) に 溶解 し 、 水素 ィヒ硼素 ナ ト リ ウ ム （ 84mg ) を 用 い て 0 。Cで 10分間処 理 す る 。 混合物 を氷水 に注 ぐ 。 分離す る 油状物 を酢酸ェ チ ル で 抽 出 す る 。 有機層 を 食塩水で洗浄 し 、 乾燥後、 蒸 発 さ せ る 。 2 — ジ ェ ト キ シ メ チ ル ー 1 , 2 , 3 , 4 — テ ト ラ ヒ ド ロ ー 5 — フ エ ノ キ シ一 1 一 ナ フ ト ー ル を含む残留 物 を ジ ォ キ サ ン （ Ιθπώ ) と 2 Ν塩酸 （ 5 ηώ ) の混合物 に 溶 解 し 、 70eC で 1.5時 間 攪拌 す る 。 混 合物 を 氷 水 に 注 ぎ 、 分離 す る 油状物 を ジ ェ チ ル エ ー テ ル で抽出す る 。 抽 出 物 を 食塩水 で洗浄 し 、 乾燥後、 濃縮 し て 、 油状物 を得 る 。 こ れ を シ リ カ ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ n - へ キ サ ン Z酢酸 ェ チ ル = 5 Z 1 で溶 出 〕 で精製 し て 、 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 5 — フ エ ノ キ シ一 2 — ナ フ タ レ ン 力 ル バ ル デ ヒ ド （ 214mg ) を 油状物 と し て得 る 。
IR (ニ-ト〉 ： 2800, 1660, 1620， 1580 cm"1
NMR (CDC1 δ" ) ： 2.52 ( 2Η, t, J = 8H) , 2.88 (2H，t, J = 8Hz ) , 6.90-7.38 ( 9H,m)， 9.71 ( 1H, s)
製造例 1 と 同様 に し て 下記の化合物 （ 製造例 2 - 1〉~ 2 — 13〉 ） を 得 る 。 製造例 2
1 ) 3 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 7 — フ エ ノ キ シ一 2 — ナ フ タ レ ン 力 ル バ ル デ ヒ ド
融点 ： 91-93eC
IR ( ヌジヨール） ： 1660， 1580 cm"1
NMR (CDClp, S ) ： 2. 57 ( 2H, t, J = 8Hz ) , 2.88 (2H, t, J=8Hz) , 6.98 (IH, s) , 7. 01 ( 2H , d , J= 8Hz ) , 7.08-7.20 (4H, m)， 7. 35 (IH, d, J=8Hz) , 7. 39 ( IH, t, J=8Hz ) , 9.63 (lH. s)
2) 6 — ベ ン ジ ル ォ キ シ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 — ナ フ タ レ ン カ ル バ ル デ ヒ ド
融点 ： 68 - 70。C
IR (ヌジヨール） ： 1670, 1620， 1600 cm—1
NMR (CDC1¾, S ) ： 2. 55 ( 2H, t, J = 8Hz) , 2.88 (2H， t, J = 8Hz ) , 5.09 (2H, s〉 ， 6. 80-6.88 ( 2H, m) , 7. 21
- 7. 25 ( 2H, m) , 7.38-7. 48 ( 5H,m〉 ， 9.62 (lH, s)
3) 7 一 ベ ン ジ ル ォ キ シ ー 3 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2 —ナ フ タ レ ン カ ル パ ル デ ヒ ト *
油 状物
IR (ニ-ト 〉 ： 1660， 1620， 1600 cm"1
NMR (CDClg, S ) ： 2. 53 ( 2H, t, J = 8Hz) , 2.82 (2H, t， J = 8Hz ) , 5.08 (2H， s〉， 6. 90-7.45 ( 9H, m)， 9.67 (lH， s〉
4 ) 5 一 ベ ン ジ ル ォ キ シ ー 3 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2 —ナ フ タ レ ン カ ル バ ル デ ヒ ド 融点 ： 116~118。C
IR ( CHClo ) : 1665, 1630， 1570 cm"1
NMR (CDCl,, S ) - 2.55 ( 2H, t, J = 8Hz ) , 2.92 (2H， t， J = 8Hz ) , 5.11 (2H, s) ， 6.90-7.05 ( 2H,m) ， 7.15 - 7.55 ( 7H， m〉 ， 9.68 (1H， s)
〉 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 7 — フ エ 二 ル ー 2 — ナ フ タ レ ン 力 ル バ ル デ ヒ ド
融点 ： 105-107。C
IR 〈 ヌジヨール ） ： 1660, 1620, 1270 cm-i
NMR (CDClg. S ) ： 2.62 ( 2H, t, J = 8Hz ) , 2.92 ( 2H, t,
J=8Hz〉， 7.27-7.62 ( 9H, m) , 9.68 ( IH, s) 〉 7 — べ ン ジ ル ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 - ナ フ タ レ ン 力 ル バ ル デ ヒ ド
油 状物
IR (ニ-ト） ： 2930, 1660, 1620 cm"1
NMR (CDC13, S ) ： 2.52 ( 2H， t， J = 8Hz ) , 2.85 ( 2H, t, J = 8Hz ) , 4.00 (2H, s)， 7.02-7.34 ( 9H, m) , 9.62 ( IH. s )
〉 8 — ベ ン ジ ル ォ キ シ ー 2 H — 1 一 べ ン ゾ ピ ラ ン 一 3 一 カ ル バ ル デ ヒ ド
融点 ： 97-98eC
IR ( ヌジヨール 〉 ：. 1660, 1640， 1600 cm"1
NMR ( CDClg. S ) ： 5.08 (2H,s〉 ， 5.18 (2H, s), 6.83 ( IH, d, J = 5Hz ) , 6.88 (lH, s〉 ， 6.92-6.98 ( IH, m ) , 7.23-7.46 ( 6H, m) , 9.61 (lH, s) ) 8 — べ ン ジ Jレ オ キ シ ー 2 H — 1 一 ベ ン ゾ チ ォ ビ ラ ン 一 3 — 力 ル バ ル デ ヒ ド
融点 - 118 - 120。C
IR (CHClg ) ： 3000, 2820, 1675, 1630 cm"1
NMR (CDClg, δ" ) ： 3.72 ( 2H， s〉， 5.20 (2H, s) , 6. 91
( IH, d, J = 7Hz) , 6.99 ( IH, d, J=7Hz) , 7.10 (1H， t， J=7Hz)， 7.28 (lH, s) , 7. 30-7.60 (5H, m) , 9.65 (lH， s)
) 7 一 ベ ン ジ ル ォ キ シ ー 1 H — イ ン デ ン 一 2 — 力 ル ノく ル デ ヒ ド
融点 ： 99-101。C
IR (ヌジヨール〉 ： 1650, 1580 cm"1
NMR (CDC1P, S ) ： 3. 71 ( 2H, s), 5.21 (2H, s) , 6. 98 ( IH, d， J=8Hz〉， 7.22-7. 50 ( 7H, m) , 7.72 (IH, s ) , 10.01 (lH, s)
0 ) 2 一 べ ン ジ リレ オ キ シ ー 6 ， 7 — ジ ヒ ド ロ ー 5 H - ベ ン ゾ シ ク ロ へ ブ タ ン一 8 — カ ル パル デ ヒ ド
融点 ： 71 - 72eC
IR (CHClo ) ： 2950, 1675, 1630, 1605 cm"1
NMR (CDCl S ) ： 1.90 - 2.10 (2H， m) , 2.59 (2H, t，
J = 8Hz ) , 2.85 (2H, t， J = 8Hz)， 5. 09 (2H, s )， 6. 90 (IH, d， J=7Hz) , 7. 00 (lH， s)， 7.10 (IH. d, J = 7Hz ) , 7.17 (IH, s) , 7, 25-7.50 ( 5H,m) , 9. 58 ( IH, s〉
11 ) 8 — フ エ ノ キ シ一 2 H一 1 一 べ ン ゾ ピ ラ ン一 3 — 力 ル バ ル デ ヒ ド
融点 ： 123-124°C
IR ( ヌ ジヨ ール ） ： 1660， 1630， 1595, 1490 cm"1
NMR ( CDClg. S ) ： 5.05 (2H, s), 6.88-7.36 ( 9H， m), 9.61 ( 1H, s)
12〉 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 7 — フ エ 二 ル チ オ 一 2 — ナ フ タ レ ン カ ル ノ ル デ ヒ ド
融点 ： 102-105eC
IR (CHC13 ) ： 3000, 2820， 1667, 1622, 1475，
1382, 1300， 1170, 1150, 1115 cm"1 NMR (CDCl,, S ) ： 2.57 ( 2H , t , J = 7 Hz )， 2.85 (2H, t：， J = 7Hz ) , 7.10-7.45 ( 9H, m) , 9.64 (lH, s〉
13) 7 一 フ エ ノ キ シ一 1 H— イ ン デ ン ー 2 — 力 ル ノ ル デ ヒ ト *
融点 ： 85-86eC
IR ( スジ ヨ ール 〉 ·· 1660, 1580, 1560， 1490, 1390,
1240, 1210, 1130 cm"1
NMR (CDC1„, S ) ： 3.59 (2H, s〉， 6.97-7.14 ( 4H. m), 7.25-7.43 ( 4H,m), 7.78 (lH, s)， 9.97 ( 1H, s ) 製造例 3
3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 5 — フ エ ノ キ シ一 2 — ナ フ タ レ ン カ ル ノ ル デ ヒ ド （ 194mg：) 、 塩 酸 ヒ ド ロ キ シ Jレ ア ミ ン ( 162mg ) お よ び炭酸水素 ナ 卜 リ ゥ ム （ 196mg：) の N , N - ジ メ チ ル ホ ル ム ァ ミ ド （ Ιθπώ ) 中混合物 を 70。Cで 30分 間攪 拌 す る 。 混合物 を室温 ま で冷却後、 水 に 注 ぐ 。 分離 す る 油状物 を ジ ェ チ ル エ ー テ ル （ 2 回 ） で抽出す る 。 抽 出 液 を 合 わ せ 、 食塩 水 で洗浄 し 、 乾燥後、 減圧濃縮 す る 。 残渣を エ タ ノ ー ル か ら 結 晶化 し て 、 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 5 一 フ エ ノ キ シ一 2 — ナ フ タ レ ン カ ル バル デ ヒ ド ー ォ キ シ ム （ 211mg ) を得 る 。
融点 ： 159- 161eC
IR (スジヨール） ： 3250, 1580, 1560, 1280 cm—よ
NMR (CDClg. S ) ： 2.55 ( 2H, t, J = 8Hz), 2.85 ( 2H, t.
J=8Hz ) , 6.63 (lH， s〉 ， 6.82-7.20 (6H，m)， 7.35 (2H,m), 7.92 (lH, s), 8.07 ( 1H. s )
製造例 3 と 同様 に し て下記の化合物 （ 製造例 4 - 1 )〜 4 一 12) ) を 得 る 。
製造例 4
1) 3 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ 一 7 — フ エ ノ キ シ一 2 —ナ フ タ レ ン カ ル ノく ル デ ヒ ド ー ォ キ シ ム
融点 ： 133 - 135。C
IR (ヌジヨール） ： 3250, 1590, 1560 cm"1
NMR (CDClg, & ) ： 2.62 ( 2Η, t, J = 8Hz ) , 2.85 (2H, t,
J = 8Hz), 6.57 (lH， s), 6.77 (1H, s), 6.85 (1H, d, J=8Hz), 7.00 ( 2H , d， J= 8Hz〉， 7.12 (2H，d，
J = 8Hz ) , 7.30-7.40 ( 2H，m)， 7.90 (lH, s)
2 ) 6 — ベ ン ジ ル ォ キ シ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 —ナ フ タ レ ン カ ル ノく ル デ ヒ ド ー ォ キ シ ム
融点 ： 135-137eC
IR (ヌジヨール〉 ： 3250， 3200, 1600, 1560 cm一 A NMR (CDClg, S ) ： 2.59 ( 2H， t , J = 8 Hz ) , 2.84 (2H，t, J = 8Hz ) , 5.07 (2H， s), 6.62 (lH, s〉， 6.78 (IH, d, J =l 0Hz) , 6.82 (lH，s)， 7.06 ( 1 H， d， J = 1 OHz )' 7.32- 7.45 ( 5H， m)， 7.88 (1H， s)
) 7 — ベ ン ジ ル ォ キ シ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 - ナ フ タ レ ン カ ル バ ル デ ヒ ド ー ォ キ シ ム
融点 ： 133-135 °C
IR ( ヌジヨ ール ） ： 3325, 1600， 1560 cm"1
NMR (CDClg, S ) ： 2.59 ( 2H , t , J = 8 Hz ) , 2.81 ( 2H, t, J = 8Hz ) , 5.07 (2H, s)， 6.60 (lH, s)， 6.79 (IH, s ) , 6.80 ( IH, d, J = lOHz ) , 7.07 ( IH, d, J = 10Hz ),
7.32-7.47 ( 5H. m) , 7.92 ( IH, s)
) 5 — ベ ン ジ ル ォ キ ン 一 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 — ナ フ タ レ ン カ ル バ ル デ ヒ ド ー ォ キ シ ム
融点 ： 139-141 eC
IR ( ヌジヨ ール ） ： 3600, 3300, 1620, 1605 cm"1
NMR (CDClg, S ) ： 2.59 ( 2H, t, J = 8Hz ) , 2.94 (2H，t， J = 8Hz ) , 5.10 (2H, s), 6.63 (lH，s〉 ， 6.78 (1H， d, J=7Hz), 6.87 (IH, d, J=7Hz〉， 7.12 (lH,t, J = 7Hz ) , 7.25-7.55 ( 5H, m) , 7.92 ( IH, s ) ) 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 7 — フ エ 二 ル ー 2 — ナ フ タ レ ン 力 ル バ ル デ ヒ ド ー ォ キ シ ム
融点 ： 172-174°C
IR ( スジヨ ール 〉 ： 3250, 1600， 1300 cm一1
NMR ( DMSO-d6, S ) ： 2.57 ( 2H， t， J = 8 Hz〉， 2.82 ( 2H, t, J = 8Hz) , 6.83 (lH, s) , 7.22-7.50 ( 6H, m) , 7.63 ( 2H, d, J=8Hz) , 7.97 (IH, s), 11.18 ( 1H， s)
〉 7 — べ ン ジ ル ー 3 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2 — ナ フ タ レ ン 力 ル バ ル デ ヒ ド ー ォ キ シ ム
融点 ： 138-140eC
IR (スジヨール） = 3200， 1600, 1490 cm—1
NMR (GDClg, S ) ： 2.58 (2H, t, J = 8Hz), 2.84 (2H, t, J = 8Hz ) , 3.95 (2H, s) , 6.59 (lH，s), 6.97 (IH, s)， 6.99-7.32 (7H,m〉， 7.90 (IH, s)
〉 8 — べ ン ジ ル ォ キ シ 一 2 H — 1 一 べ ン ゾ ピ ラ ン 一 3 一 カ ル バ ル デ ヒ ド ー ォ キ シ ム
融点 ： 121-123 eC
IR (ヌジヨール） ： 3250, 1630, 1570 cm*1
NMR (CDClo, S ) ·· 5.08 (2H，s〉 ， 5.18 (2Η, s) , 6.62 ( 1 H . s ) , 6.68-6.78 ( 3H, m) , 7.30-7.48 ( 5H, m), 7.82 ( IH, s)
) 8 一 ベ ン ジ ル ォ キ シ ー 2 H 一 1 一 ベ ン ゾ チ ォ ピ ラ ン 一 3 — カ ル パ ル デ ヒ ド ー ォ キ シ ム
融点 ： 135-143 "C
IR (CHC13 ) ： 3600， 3300， 1625， 1600 cm"1
NHR (CDClg. S ) ： 3.76 (2H，s)， 5.15 (2H, s) , 6.63 (lH, s〉， 6.80 (1H， d， J=7Hz)， 6.83 (lH.d, J = 7Hz ) , 7.00 (IH, t, J = 7Hz) , 7.20-7.70 ( 5H, m)， 7.91 (lH，s〉 ) 7 一 べ ン ジ ル ォ キ シ一 1 H— イ ン デ ン一 2 — 力 ル バ ル デ ヒ ド ー ォ キ シ ム
油 状物
IR ( ニ - ト ） ： 3300, 1590, 1260 cm-1
NMR (CDCl , S ) ： 3.67 (2H，s〉 ， 5.19 (2H，s〉 ， 6.82
( 1H, d， J=8Hz )， 7.02-7.50 ( 8H, m) , 8.15 (1H, s )
) 2 一 ベ ン ジ ル ォ キ シ ー 6 , 7 — ジ ヒ ド ロ ー 5 H — ベ ン ゾ シ ク 口 へ ブ テ ン一 8 — カ ル バ ル デ ヒ ド ー ォ キ シ ム 融点 ： 123 - 126eC
IR (CHClo ) ： 3600, 3300， 2940， 1605 cm"1
NMR (DMSO-dg, S ) ： 1.80 - 2.00 ( 2H, m) , 2.53 (2H, t， J=7Hz》， 2.72 ( 2H, t, J=7Hz )， 5.09 <2H， s) ，
6.68 ( 1H, s) , 6.81 ( 1H, d, J = 8Hz ) , 6.92 ( 1H. s ) , 7.08 ( 1H, d, J = 8Hz) , 7.25-7.50 ( 5H， m〉 ，
7.86 ( 1H， s)
〉 8 — フ エ ノ キ シ一 2 H — 1 一 べ ン ゾ ピ ラ ン一 3 — 力 ル パ' ル デ ヒ ド ー ォ キ シ ム
融点 ： 123 - 126eC
IR ( ヌジヨール 〉 ： 3250, 1620， 1585, 1570， 1490,
1210 cm"A
NMR (CDC13, S ) ： 5.50 (2H， s〉 ， 6.65 (lH, s) ， 6.87 - 7.36 ( 8H, m) , 7.83 (1H, s)
) 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 7 — フ エ 二 ル チ オ 一 2 — ナ フ タ レ ン カ ル バ ル デ ヒ ド ー ォ キ シ ム 融点 ： 166-173。C
IR (CHClg ) ： 3580， 3200, 1670, 1475, 950 cm"1 NMR (DMS0-d6, S ) ： 2. 54 ( 2H, t, J = 7Hz) , 2.80 (2H, t, J=7Hz) , 6.70 ( 1 H , s ) , 7. 20-7. 5 ( 8H, m) ,
7. 88 (1H, s)
製造例 5
3 , 4 - ジ ヒ ド ロ ー 5 — フ エ ノ キ シ 一 2 - ナ フ タ レ ン 力 ル バ ル デ ヒ ド ー ォ キ シ 厶 （ 194mg)の エ タ ノ ー ル （25 ) 溶液 に 水素化 シ ァ ノ 硼素 ナ ト リ ウ ム （ 322mg )を 数回 に 分 け て 室温で添加 し 、 ついで メ タ ノ ール性塩酸で pHを 3 に 調整す る 。 室温で 2 時間攪拌後、 混合物 に塩化 ア ン モ ニ ゥ ム の飽和水溶液 を 加 えて反応を停止さ せ 、 混合物の pH を 1 N 水酸化 ナ ト リ ゥ ム水溶液で pHIOに調整す る 。 こ の 混合物 を 齚酸 ェ チ ル で抽出す る 。 抽出物 を食塩水で洗浄 し 、 乾燥後 、 蒸発 さ せ て 固 形物 を 得た 。 こ の 固形物 を エ ー テ ル と ィ ソ ブ ロ ピ ルエー テ ル の混合物か ら結晶ィ匕さ せ て 、 N — ヒ ド ロ キ シ ー （ 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 5 — フ エ ノ キ シ 一 2 — ナ フ チ ル ） メ チ ル ァ ミ ン （ 95mg )を得 る 。
融点 ： 92-95。C
IR ( スジヨール） ： 3230, 1590, 1560， 1240, 1020 cm"1 NMR (CDC13, S ) ： 2.28 ( 2H , t , J = 8Hz ) , 2.80 (2Η, t, J=8Hz〉， 3.65 (2H，s)， 6.52 ( 1H, s ) , 6.77-6. 92 ( 4H, m) , 7.00-7.18 ( 2H, m) , 7.30-7. 36 (2H, m) 製造例 5 と 同様 に し て下記の化合物 （ 製造例 6 - 1)〜 6 一 12 ) ) を 得 る 。 造例 6
) N — ヒ ド ロ キ シ ー （ 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 7 — フ エ ノ キ シ ー 2 — ナ フ チ ル ） メ チ ル ァ ミ ン
油 状物
IR (ニ - ト ） ： 3250, 2930, 1720, 1590 cm- 1
NMR ( CDClg. S ) ： 2. 36 ( 2H, t, J = 8Hz ) , 2. 80 (2H, t, J = 8Hz ) , 3. 65 (2H, s) ， 4. 70 ( 2H, br. s〉 ， 6. 35 ( lH, s〉 ， 6. 70 ( lH, s〉 ， 6. 78 ( 1H, d, J = 8Hz ) , 6. 98-7. 10 ( 4H, m) , 7.28 (lH， s) ， 7. 31 ( lH，t, J = 8Hz )
) N — ヒ ド ロ キ シ ー （ 6 — ベ ン ジ ル ォ キ シ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 — ナ フ チ ル ） メ チ ル ァ ミ ン
融点 ： 88-90。C
IR 〈 ヌジヨール ） ： 3250， 1600, 1560 cm"1
NMR ( CDCl 3. S ) ： 2. 30 ( 2H, t, J = 8Hz ) , 2. 82 ( 2H, t,
J = 8Hz ) ， 3. 67 (2H, s) , 5. 09 ( 2H， s ) , 6.37 ( 1 H, s ) ， 6. 72 ( 1H, d, J=10Hz〉， 6. 80 ( lH, s) ， 6. 93 ( 1H, d, J = 10Hz) , 7. 32-7.50 ( 5H, m)
) N — ヒ ド ロ キ シ ー （ 7 — ベ ン ジ ル ォ キ シ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 — ナ フ チ ル ） メ チ ル ァ ミ ン
融点 ： 76-78eC
IR ( ヌジ 3—ル ） ： 3250, 1600 cm"1
NMR ( CDC1P, S ) ： 2. 31 ( 2H, t, J = 8Hz〉， 2. 80 (2H, t， J = 8Hz〉 ， 3. 68 (2H, s) , 5. 05 ( 2H， s) , 6. 38 (1H， s ) , 6. 70 (1H, s) . 6. 72 ( 1 H , d , J = 10Hz ) , 7. 00 ( IH. d, J = lOHz) , 7. 30-7. 3 ( 5H, m)
) N — ヒ ド ロ キ シ ー （ 5 — ベ ン ジ ル ォ キ シ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 — ナ フ チ ル ） メ チ ル ァ ミ ン
融点 ： 91-92. 5°C
IR ( CHC13 ) ： 3600, 3300， 1600， 1575 cm"1
NMR (CDCl" S ) ： 2.32 ( 2H, t, J = 8Hz ) , 2.91 (2H. t, J = 8Hz ) , 3.68 (2H, s) , 4. 57 (2H，br. s〉， 5. 09 ( 2H, s ) ， 6. 1 (IH, s) , 6. 70 ( 1 H , d， J=7Hz ) , 6. 80 ( IH, d, J=7Hz) , 7, 09 ( IH, t, J=7Hz ) , 7.25- 7. 60 ( 5H，m)
) N — ヒ ド ロ キ シ ー （ 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 7 - フ エ ニ ル 一 2 — ナ フ チ ル ） メ チ ル ァ ミ ン
融点 ： 134 - 136eC
IR (ヌジヨール〉 ： 3250, 1600， 1310 cm"1
NMR (CDgOD, 5" ) ： 2.41 ( 2Η, t, J = 8Hz ) , 2.90 (2H
J = 8Hz ) , 3.71 (2H， s〉 ， 6. 56 ( lH， s〉， 7.17-7. 48
( 6H, m) ， 7.59 (2H, d, J=8Hz)
6 ) N - ヒ ド ロ キ シ ー （ 7 - ベ ン ジ ル ー 3 , 4 — ジ ヒ ド n 一 2 — ナ フ チ ル ） メ チ ル ア ミ 'ン
油 状物
IR (CHClg ) ： 3300, 1600, 1490 cm"1
NMR (CDClg. S ) ： 2. 28 ( 2H, t, J = 8Hz) , 2.81 (2H, t, J = 8Hz ) , 3.60 (2H， s)， 3. 91 (2H, s)， 6.33 (IH, s) , 6. 86 (IH. s) , 6.93-7.32 (7H，m)
7〉 N — ヒ ド ロ キ シ ー [ 8 — ベ ン ジ ル ォ キ シ ー 3 — （ 2 4 *HZ ) 2S 'Ζ ' («« ) 0 I '2-06 ' I ： ( S i £lDQD) HWN 23 j つ S09I Ό263 'OOSS '009S ： ( STDHD) HI
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[ ( α ベ、 べ 一 H S ) - 8 — α
一 ' 9 - Φ ί i - 2 ] - , π ^ q - Μ ( 0 ΐ 03 (ω ΉΖ ) 8^ - -26 '9 * (∞ ) S8 9-SZ '9 ' ( s Ή2 )
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£0000/06<ir/IDd OAV J = 8Hz) , 2.71 (2H, t, J = 7Hz) , 3, 62 (2H，s), 4.73 (2H，br. s〉， 5.04 (2H，s)， 6.42 (lH，s)， 6.71 ( IH, d, J = 7Hz) , 6.79 (lH，s)， 7.00 ( 1 H , d, J=7Hz) , 7.25-7.50 (5H, m)
11 ) N — ヒ ド ロ キ シ ー [ 8 一 フ エ ノ キ シ一 3 — （ 2 H — 1 一 べ ン ゾ ビ ラ ニ ル ） ] メ チ ル ァ ミ ン
油 状物
IR (CHC13 ) ： 3580, 3270， 3000, 2850, 1590,
1575， 1490, 1472, 1270, 1245.
1200， 1040 cm"1
NMR (CDClg, ί ) ： 3.€0 (2Η, s), 4.80 (2H，s), 5.01 (2H，br. s〉， 6. 2 (lH，s〉， 6.75-6.90 ( 3H, m) . 6.90-7.15 (3H，m), 7.20-7. 0 ( 2H, m ) 12) N — ヒ ド ロ キ シ ー （ 3 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 7 — フ エ 二 ル チ オ 一 2 — ナ フ チ ル ：） メ チ ル ァ ミ ン
融点 ： 74-75。C
IR (CHClc, ) ： 3600, 3270， 3000, 2930, 1580,
1490, 1305 cm i
NMR ( CDC1P, S ) ： 2.33 ( 2H, t, J=7Hz ) 2.81 (2H, t, J = 7Hz), 3.64 (2H, s)， 5.20 ( 2H.br. s) , 6.35
(lH，s), 6.90-7. 0 (8H, m)
製造例 7
3 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 5 - フ エ ノ キ シ 一 2 — ナ フ タ レ ン 力 ル バ ル デ ヒ ド （ 4.11 g ) の メ タ ノ ー ル （ 40M ) と テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン （ 30πώ ) の溶液 に 、 水素化硼素ナ ト リ ゥ ム （ 0.625 g ) を 窒素雰 囲気下 0 °C で加 え る 。 そ の溶 液 を 0 で 10分 間攪拌 し た後、 氷水 に 注 ぐ 。 分離 し た油状 物 を ジ ェ チ ル エ ー テ ル で抽 出 し 、 抽出液 を 食塩水で洗浄 し 、 乾燥後 、 濃縮す る 。 得 ら れた残渣 を ジ イ ソ プ ロ ピ ル ェ 一 テ ル と n — へ キ サ ン の混合溶媒で 再結 晶 し 、 3 , 4 - ジ ヒ ド ロ ー 5 — フ エ ノ キ シ 一 2 — ナ フ チ リレ メ タ ノ ー ル C 3.24 g ) を 得 る 。
融点 ： 84 - 86 eC
IR (ヌジヨール） ： 3250， 1590， 1570, 1490, 1340, 1250,
1220, 1040， 1020 cm"1
NMR (CDC13, S ) ： 2.27 ( 2H， t , J = 8 Hz ) , 2.83 (2H, t, J = 8Hz ) , 4.27 (2H， s)， 6.50 (lH， s), 6.80-6.93 ( 4H, m〉， 7.00-7.18 (2H,m)， 7.27-7.36 ( 2H, m) 製造例 7 と 同様 に し て 下記の化合物 （ 製造例 8 ：) を 得 る 。
製造例 8
7 — フ エ ノ キ シ 一 2 — （ 1 H — イ ン デ ュ ル ） メ タ ノ ー ル 油 状物
IR (CHClg) ： 3600, 3420, 3050， 3000, 2860, 1595,
1575, 1490, 1465, 1280, 1240, 1160,
1020 cm-1
NMR (CDClg. S ) ： 3.26 ( 2H, s ) , 4.51 ( 2Η, s) , 6.70- 6.85 ( 2Η, m) , 6.90-7.40 ( 7Η, m)
製造例 9
3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 5 — フ エ ノ キ シ 一 2 — ナ フ チ ル メ タ ノ ー ル 3.24 g ：) の ジ ェ チ ル エ ー テ リレ （ 60 ) と n — へ キ サ ン （ 60威 ） の溶液 に 、 48%臭化水素酸 （ 60mfi ) を 0 。Cで加 え 、 こ の混合物 を 0 eCで 5 分間、 更に室温で 1 時 間激 し く 攪拌す る 。 そ の混合物 に更 に 48%臭化水素酸 C 30 πώ ) を 加 え 、 室温 で 15分 間攪拌 し た後、 氷水 に 注 ぐ 。 有機層 を 分取 し 、 水層 を ジ ェ チ ル エー テ ル で抽出す る 。 有機屑 を 合わせ、 食塩水で洗浄 し 、 乾燥後、 濃縮 し て 、 2 — ブ ロ モ メ チ ル ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 5 — フ エ ノ キ シ ナ フ タ レ ン （ 3.93 g ) を得 る 。
融点 ： 59 - 61 eC
IR ( スジヨール ） ： 1600, 1560. 1490 , 1420. 1330, 1240,
1205, 1030 cm"1
NMR (CDClg. S ) ： 2.40 (2H, t， J = 8Hz)， 2.82 (2H，t, J = 8Hz ) , 4.13 (2H，s), 6.60 (lH，s)， 6.81-6.91 ( 4H, m) , 6.99-7.17 (2H,m), 7.70-7.84 (2H, m) 製造例 9 と 同様 に し て下記の化合物 （ 製造例 10 ) を得 る 。
製造例 10
2 — ブ ロ 乇 メ チ ル ー 7 — フ エ ノ キ シ一 1 H— イ ン デ ン 油 状物
IR (CHClg ) ： 3050， 3000, 1590， 1570, 1490, 1470,
- 1280, 1240, 1025 cm"1
NMR (CDC13, S ) ： 3.42 (2H,s), 4.38 (2H, s) , 6.79 ( 1H, d, J = 8Hz)， 6.86 (lH, s), 6.90-7.40 ( 7H,m〉 製造例 11
2 — ブ ロ モ メ チ リレ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 5 — フ エ ノ キ シ ナ フ タ レ ン （ 3. 87 g ) と 炭酸 力 リ ゥ ム （ 2. 545 g ) の N , N — ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド （ 40 mfi )の混合物 に 、 0 — ( テ ト ラ ヒ ド ロ ピ ラ ン一 2 — ィ ル ） ヒ ド ロ キ シ ル ァ ミ ン C 4. 314 g ) を 加 え 、 そ の混合物 を 室温 で一夜攪拌 し た 後 、 氷 水 に 注 ぐ 。 分離 し た油状物 を ジ ェ チ ル エ ー テ ル で 抽 出 し 、 抽 出 液 を食塩水で洗浄 し 、 乾燥後、 濃縮す る 。 得 ら れ た 残渣 を シ リ 力 ゲ ル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 ( n - へ キ サ ン ： 酢酸ェ チ ル = 3 ： 1 混合溶媒で溶出 ） で 精 製 し て 、 N - ( 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 5 — フ ヱ ノ キ シ 一 2 — ナ フ チ ル ） メ チ ル ー 0 — （ テ ト ラ ヒ ド ロ ピ ラ ン 一 2 — ィ ル ） ヒ ド ロ キ シ ル ァ ミ ン （ 4. 08 g ) を 油状物 と し て 得 る 。
IR (ニ-ト〉 ·· 3250， 2950, 2850, 1595, 1575, 1490,
1460, 1240, 1220, 1030， 745 cm"1
NMR ( CDC13. S ) ' 1. 52-1. 87 ( 6H, m) , 2. 32 ( 2H，t,
J = 8Hz ) , 2.78 (2H, , J = 8Hz) , 3. 51-3.62 (lH，m)， 3, 69 ( 2H, s)， 3. 90-3. 99 ( 1 H , m ) , 4. 82-4.86 ( 1H, m)， 6. 47 (lH, s〉， 6. 77-6.93 ( 4H, m) , 7. 00-7. 15
( 2H, m) , 7.28-7. 33 ( 2H, m)
製造例 11と 同様 に し て下記の化合物 （ 製造例 12 ) を得 る 。
製造例 12
N — [ 7 — フ エ ノ キ シ一 2 — （ 1 H — イ ン デ ニ ル " 1 メ チ ル ー 0 — ( テ ト ラ ヒ ド ロ ピ ラ ン 一 2 — ィ ル ） ヒ ド ロ キ シ ル ァ ミ ン
油 状物
IR (CHClg ) ： 2950, 2850, 1590, 1570, 1490, 1465,
1272, 1235, 1105, 1070, 1020,
900 cm 1
NMR (CDClg, S ) ： 1.35-1.80 ( 6Η, m) , 3.29 (2H， s〉，
3.40 - 3.60 (lH,m)， 3.75-3.90 (lH，m)， 3.94 (2H， s) , 4.78 ( 1H, m) , 6, 71 ( 1H, s ) , 6.75 ( 1 H , d, J = 8Hz〉， 6.85-7.40 ( 7H, m)
製造例 13
N — [ 7 — フ エ ノ キ シ一 2 — （ 1 H— イ ン デニ ル ） ] メ チ ル 一 0 — （ テ ト ラ ヒ ド ロ ピ ラ ン一 2 — ィ ル ） ヒ ド ロ キ シ ル ァ ミ ン （549mg〉の メ タ ノ ー ル （ 9 誠 〉溶液 に 、 濃 塩 酸 （0.82M )を 0 。Cで加 え、 そ の溶液を室温で 3 時間攪拌 し た後 、 濃塩酸 （ 0.4m£ ) を 加 え室温で 3 時間攪拌 し 、 更 に 濃塩酸（0.2πώ )を加 え 、 室温で 30分間攬拌す る 。 そ の溶液 を 永水 に注 ぎ、 炭酸水素ナ ト リ ゥ ム 水溶液で弱塩 基性 に す る .。 そ の混合物 を酢酸.ェ チ ル で抽出 し 、 食塩水 で 洗浄 し 、 乾燥後 、 濃縮す る 。 生 じ た残渣 を ジ ェ チ ル エ ー テ ル 一 η — へ キ サ ン で結晶化 し 、 Ν — ヒ ド ロ キ シ ー
[ 7 — フ ヱ ノ キ シ ー 2 — （ 1 H— イ ン デニ ル ） ] メ チ ル ァ ミ ン （ 228mg：) を得 る 。
融点 ： 99 - 100'C
IR (CHClg ) '· 3600, 3270, 1595, 1575, 1490， 1470, 1280, 1240 cm"1
NMR (CDClg, S ) ： 3.39 (2H， s), 3.89 (2H，s〉， 4.02 ( 2H, br . s ) , 6.65-6.85 ( 2H, m) , 6.90-7.40 ( 7H, m) 実施例 1
N — ヒ ド ロ キ シ ー （ 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 5 — フ エ ノ キ シ - 2 - ナ フ チ ル ） メ チ ル ア ミ ン （ 85mg ) お よ び ピ リ ジ ン （ 25mg：) の 塩ィヒ メ チ レ ン （ lOmfi ) 中混合物 に 無水酢酸 C 98mg ) を 室温で一度 に 加 え る 。 混合物 を 室温で 30分間 攪拌 し 、 氷水 を 加 え て反応 を 停止す る 。 有機屑 を 1 N塩 酸 、 食塩 水 、 炭 酸 水素 ナ ト リ ゥ ム 水溶液 お よ び食塩 水 で 順 次 洗浄 す る 。 溶液 を 乾燥 し 、 減圧濃縮 し て 、 N - [ C 3 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 5 — フ エ ノ キ シ 一 2 — ナ フ チ ル ） メ チ ル ] 一 N — ァ セ ト キ シ ア ミ ド を 油 状物 （ 125m g) と し て 得 る 。 こ れ を メ タ ノ ー ル に 溶解 し 、 1 N — 水酸化 ナ ト リ ゥ ム 水溶液 を 用い て室温で 15分間処理す る 。 混合 物 を 濃塩酸で 酸性 と す る 。 分離す る 油状物 を酢酸ェ チ ル で 抽 出 す る 。 有機層 を 食塩水で洗浄 し 、 乾燥後、 蒸発 さ せ て 固形物 を 得 る 。 こ れ を 酢酸ェ チ ル と n — へ キ サ ン の 混 合 物 で結 晶化 し て 、 N — [ ( 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 5 — フ エ ノ キ シ 一 2 — ナ フ チ ル ） メ チ ル ] 一 N — ヒ ド ロ キ シ ァ セ ト ア ミ ド （ 71 mg ) を得 る 。
融点 ： 148-149。C
IR ( ヌジ ヨ ール ） ： 3150， 1590， 1570, 1340 cm"1
NMR (CDC13, S ) ： 2.15 ( 3H, s〉 ， 2.31 (2H, t, J = 8Hz) , 2.88 ( 2H, t, J=8Hz) , 4.40 (2H，s), 6.43 (lH, s〉 ， 6. 80-6. 90 ( 4H, m) , 7. 00-7. 18 ( 2H, m) , 7. 34 (2H, t, J=8Hz )
実施例 1 と 同様に し て下記の化合物 （ 実施例 2 — 1 )〜 2 — 13 ) ) を 得 る 。
実施例 2
1 ) N — [ ( 3 , 4 - ジ ヒ ド ロ ー 7 - フ エ ノ キ シ一 2 —ナ フ チ ル ） メ チ ル ] 一 N— ヒ ド ロ キ シ ァ セ ト ア ミ ド 油状物
IR (ニ -ト ） ： 3150, 2930， 1600 cm- 1
NMR ( CDC1 P , δ ) ： 2. 14 ( 3H，s ) , 2. 28 ( 2H，t,
J = 8Hz ) , 2. 83 ( 2H, t, J=8Hz)， 4. 37 ( 2H, s ) , 6. 29 ( lH, s) , 6. 70 ( 1 H , s ) , 6. 80 ( lH, d,
J=8Hz ) , 6. 98-7. 12 ( 4H, m) , 7. 33 (2H, t，J=8Hz〉
2) N — [ ( 6 —べ ン ジ Jレ オ キ シ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 2 一 ナ フ チ ル ） メ チ ル ] 一 N — ヒ ド ロ キ シ ァ セ ト ア ミ ド 融点 ： 102-104°C
IR (ヌジヨール ） ： 3150, 1610, 1300， 1270 cm"1
NMR ( CDCl 3 , S ) ： 2. 15 ( 3H, s ) , 2. 29 ( 2H，t，
J = 8Hz ) , 2. 82 (2H, t, J=8Hz) , 4. 32 ( 2H, s ) , 5. 05 ( 2H, s ) , 6. 33 ( IH, s) , 6. 73 ( IH, d. J = 10Hz ) , 6. 80 (lH, s〉 ， 6. 95 ( 1 H , d , J = 10Hz )， 7. 32-7. 47 ( 5H, m) , 8. 42 ( IH, br. s )
3 ) N — [ C 7 - ベ ン ジ ル ォ キ シ ー 3 , 4 - ジ ヒ ド ロ ー 2 一 ナ フ チ ル ） メ チ ル ] 一 N— ヒ ド ロ キ シ ァ セ ト ア ミ ド 融点 - 139-140 °C IR 〈 ヌジヨール 〉 ： 3150, 1620， 1600 cm—1
NMR ( CDCl,, S ) ： 2. 15 ( 3H, s )， 2.28 ( 2H, t,
J = 8Hz ) , 2. 80 (2H, t, J = 8Hz) , 4. 35 ( 2H, s〉 ，
5. 07 ( 2H, s) , 6. 32 ( lH，s〉 ， 6.71 (IH, s) , 6. 76 ( IH, d, J=10Hz) , 7. 02 ( 1 H , d， J = 10Hz〉， 7. 31- 7. 48 ( 5H, m) , 8. 5 ( lH. br. s)
) N - [ C 5 —ベ ン ジ ル ォ キ シ ー 3 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2 一 ナ フ チ レ ） メ チ ル ] 一 N — ヒ ド ロ キ シ ァ セ ト ア ミ ド 融点 ： 105-106. 5eC
IR ( CHClg ) ： 3270, 1625, 1575 cm"1
NMR ( CDgOD, $ ) ： 2. 17 ( 3H, s〉 ， 2.22 (2H, t,
J = 8Hz ) , 2.87 ( 2H, t, J = 8Hz )， 4. 33 ( 2H, s〉 ，
5. 08 ( 2H, s) , 6. 37 ( lH，s〉 ， 6. 68 (IH. d, J = 7Hz ) . 6.85 (IH, d, J=7Hz) , 7. 08 ( IH. t, J = 7Hz ) , 7.20-7. 50 ( 5H, m)
) N - [ ( 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 7 — フ エ 二 ル ー 2 — ナ フ チ ル ） メ チ ル ] 一 N — ヒ ド ロ キ シ ァ セ ト ア ミ ド
融点 ： 123 - 125。C
IR ( ヌジヨール ） ： 3250, 2925, 1620 cm"1
NMR ( CDClg, S ) ： 2. 18 ( 3H，s) , 2. 34 (2H，t，
J = 8Hz ) , 2. 88 (2H, t, J = 8Hz) , 4. 41 (2H, s ), 6. 44 ( IH, s) , 7. 18-7.60 ( 8H, m)
) N — [ C 7 —べ ン ジ ル ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 —ナ フ チ ル ） メ チ ル ] 一 N — ヒ ド ロ キ シ ァ セ ト ア ミ ド
融点 ： 114一 116。C IR (CHClg ) ·' 3250, 2910， 1620 cm"1
NMR (CDClg, S ) ： 2. 13 ( 3H, s ) , Z.23 (2H, t，
J=8Hz ) , 2.83 (2H, , J=8Hz) , 3. 93 (2H, s) , 4. 83 ( 2H , s ) , 6. 82 (lH， s) ， 6.87 (IH, s) , 6. 98 (2H, d, J=6Hz)， 7. 17-7.31 (5H，m) ) N - [ [ 8 — べ ン ジ ル ォ キ シ 一 3 — （ 2 H — 1 一 べ ン ゾ ビ ラ ニ ル ） ] メ チ ル ] 一 N — ヒ ド ロ キ シ ァ セ ト ァ ミ ド
M点 : 127 - 130eC
IR (スジヨール） ： 3150, 1600, 1580 cm"1
NMR (CDClg, S ) ： 2. 12 ( 3H，s〉， 4.28 (2H, s〉， 4. 73 ( 2H, s ) , 5.13 (2H, s) , 6. 37 (lH，s), 6.63 (IH, d, J=5Hz). 6. 75-6. 83 (2H, m), 7.32-7.42 ( 5H, m)， 7.78 ( IH, br. s )
8 ) N — [ [ 8 — べ ン ジ ル ォ キ シ 一 3 — （ 2 H — 1 一 べ ゾ チ ォ ビ ラ 二 ル ） ] メ チ ル ] 一 N — ヒ ド π キ シ ァ セ ト ア ミ ド
融点 ： 103 - 105
IR (CHClg ) ： 3250， 3000 , 2900, 1635， 1565 cm"1 NMR (CDClg." S ) ： 2. 20 ( 3H, s〉， 3.39 (2H，s)， 4.40
( 2H, s〉， 5.14 (2H， s) , 6. 40 (lH, s), 6.25 (1H， d, J=7Hz), 6.29 (IH, d' J=7Hz) , 7. 00 ( IH, t, J=7Hz) , 7.25-7. 55 ( 5H, m)
9) N — [ [ 7 — ベ ン ジ ル ォ キ シ ー 2 — （ I H — イ ン デ ニ ル ） ] メ チ ル ] 一 N — ヒ ド ロ キ シ ァ セ ト ア ミ ド 融点 ： 109 - 111 °C
IR ( ヌジヨール ） ： 3100, 1600, 1260 cm"1
NMR (CDClg, S ) '· 2.17 (3H, s〉， 3.42 (2H, s)， 4.62
( 2H, s), 5.13 (2H, s) , 6.72 (lH, s》， 6.81 (1H, , J = 8Hz ) , 6.90-7.48 ( 7H, m)
) N — [ [ 2 — ベ ン ジ ル ォ キ シ ー 6 , 7 — ジ ヒ ド ロ 一
8 — C 5 H — べ ン ゾ シ ク ロ へ ブ テ ニ ル ） ] メ チ ル ] 一
N — ヒ ド ロ キ シ ァ セ ト ア ミ ド
融点 ： 141-142.5。。
IR (CHCl ) : 3250, 3000, 2940, 1630, 1605 cm"1
NMR (CDC13, S ) ： 1.80-2.10 ( 2H, m) , 2.15 (3H, s),
2.24 ( 2H. , J = 7Hz) , 2.72 ( 2H , t， J = 7Hz ) , 4.33
( 2H, s), 5.03 (2H, s)， 6.36 (lH, s), 6.65-6.90
( 2H, m) , 7.00 (1H, d, J=7Hz) , 7.25-7.50 ( 5H. m) 〉 N — ヒ ド ロ キ シ ー N — [ [ 8 — フ エ ノ キ シ 一 3 —
C 2 H - 1 一 ベ ン ゾ ピ ラ 二 ル ：） ] メ チ ル ] ァ セ 卜 ア ミ
融点 ： 142.5-143.5eC
IR (CHClg ) ： 3220， 1660, .1600. 1578, 1490, 1475, 1270, 1250， 1200 cm"1
NMR (CDClg, S ) ： 2.15 (3H，s)， 4.28 (2H，s〉， 4.70 ( 2H，br. s), 6.51 (lH，s)， 6.80-6.90 (3H,m), 6.90-7.10 ( 3H, m) , 7.25-7.47 ( 2H, m)
〉 N - [ C 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 7 — フ エ 二 ル チ オ 一 2 一 ナ フ チ ル ） メ チ ル ] 一 N — ヒ ド ロ キ シ ァ セ ト ア ミ ド 融点 ： U2-114eC
IR (CHClg ) ： 3230, 3000, 2930, 1620, 1475,
1435, 1420, 1395 cm"1
NMR (CDC19, S ) 2.15 (3H, s〉， 2.28 (2H, t,
J = 7Hz ) , 2.84 (2H, , J = 7Hz) , 4. 33 (2H, s) ,
6. 30 ( lH，s)， 7. 00 - 7.10 (2H, m) , 7.10-7.40 ( 6H. m)
3〉 N — ヒ ド ロ キ シ ー N — [ [ 7 — フ エ ノ キ シ一 2 — ( 1 H — イ ン デ ニ ル ） ] メ チ ル ] ァ セ ト ア ミ ド 融点 ： 100 - 101eC
IR (CHCl,, ) ： 3260， 3000， 1620， 1600， 1575，
1490, 1470, 1240 cm"1
NMR (CDClp, S ) ： 2. 15 (3H，s)， 3.33 (2H, s〉， 4. 63 ( 2H, s〉， 6.70-6. 85 ( 2H, m) , 6.90-7.40 ( 7H, m) 実施例 3
N ー ヒ ド ロ キ シ ー （· 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 5 — フ エ ノ キ シ ー 2 — ナ フ チ ル ） メ チ ル ア ミ ン （ 267mg：) の塩化 メ チ レ ン （ ΙΟπώ ) 溶液 に ク ロ 口 蟻酸 メ チ ル （ 520mg ) を 0 eC で滴下す る 。 同温で 30分間攪拌後、 混合物中 に氷水を加 え 反応 を 停止す る 。 分離す る有機層 を食塩水で洗浄 し 、 乾燥後、 減圧濃縮 し て油状物 を得 る 。 こ れを シ リ カ ゲル カ ラ 厶 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー （ n — へキ サ ン 酸ェ チ jレ = 2 ノ 1 で 溶 出 ） で精製 し て 、 N — ヒ ド π キ シ ー N — メ ト キ シ カ ル ボ 二 ル ー （ 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ 一 5 — フ エ ノ キ シ ー 2 — ナ フ チ ル ） メ チ ル ア ミ ン （ 200mg：) を 結晶 と し て 得 る 。
融点 ： 109-110。C
IR ( スジヨール ） ： 3200, 1640, 1570, 1490， 1250 cm"1 NMR (CDClo, S ) ： 2.25 ( 2H， t , J = 8Hz )， 2.81 ( 2H. t, J = 8Hz ) , 3.81 (3H， s) , 4.32 (2H, s) ， 6.47 ( 1H, s ) , 6.80-6.97 ( 4H. m) , 7.01-7.20 ( 2H, m) , 7.32-7.38 ( 2H, m)
実施例 3 と 同様 に し て下記の化合物 （ 実施例 4 ：) を 得 る 。
実施例 4
N — [ C 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 5 — フ エ ノ キ シ一 2 — ナ フ チ ル ） メ チ ル ] 一 N — ヒ ド ロ キ シ イ ソ ブ チ リ ル ア ミ ド 融点 ： 122-124°C
IR ( ヌジヨール） ： 3150， 1600. 1490, 1340, 1240 cm-1
NMR (CDCla, S ) ： 1.10 (3H, s〉， 1.22 (3H, s》， 2.22 ( 2H, t, J = 8Hz ) , 2.71 ( 1H, m) , 2.82 ( 2H, t, J = 8Hz ), 4.40 ( 2H, s) , 6.40 (lH, s), 6.78-6.91 ( 4H, m) , 7.00-7. 18 (2H，m)， 7.27-7.32 ( 2H, m) . 8.52 ( 1H, br. s)
実施例 5
N — ヒ ド ロ キ シ ー （ 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 5 — フ エ ノ キ ン 一 2 — ナ フ チ ル ） メ チ ル ア ミ ン （ 300mg：) の塩化 メ チ レ ン （ 10 ） 溶液 に イ ソ シ ア ン 酸ェ チ ル （ 87mg：) を 0 で で 滴下す る 。 同温で 30分間攪拌後、 混合物中 に 氷水 を '加 え 反 応 を 停 止 す る 。 分離 す る 有機層 を 食塩水で洗 铮 し 、 乾燥後、 減圧濃縮 し て 固形物を得 る 。 こ れ を n — へ キ サ ン と 酢酸ヱ チ ル の混合物で結晶化 し て 、 N — [( 3 , 4 一 ジ ヒ ド ロ ー 5 一 フ エ ノ キ シ一 2 —ナ フ チ ル ） メ チ ル] 一 N — ヒ ド ロ キ シ ー N ' —ェ チ ル尿素を得 る 。
融点 ： 137-138eC
1R ( スジヨール） ： 3400, 3150, 1640, 1495， 1240 cm"1 NMR (CDClg, S ) ： 1. 12 ( 3H, t , J = 8Hz ) , 2.22 (2H，t， J = 8Hz) , 2.78 (2H, t, J = 8Hz) , 3.25 ( 2H, q,
J = 8Hz ) , 4.22 (2H, s〉 ， 5. 98 ( lH, br. s)， 6. 0 ( lH, s)， 6. 5 (lH，s)， 6. 77-6.90 (4H, m)， 7. 00-
7. 12 (2H, m)， 7.22-7.32 (2H, m)
実施例 5 と 同様に し て下記の化合物 （ 実施例 6 - 1)〜 6 — 3〉 ） を得 る 。
実施例 6
1〉 N — [ ( 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 5 — フ エ ノ キ シ一 2 —ナ フ チ ル ） メ チ ル ] - N — ヒ ド ロ キ シ尿素
融点 ： 153-154eC
IR (ヌジ 3—ル〉 ： 3500, 3200, 1640, 1570, 1490,
1340 cm一1
NMR (CDCl S ) ： 2. 27 ( 2H, t , J = 8Hz ) t 2.81 (2H，t，
J = 8Hz ) , 4. 23 (2H, s) , 5. 36 (2H，s), 6.42 (1H, s》， 6.73 - 7. 15 (6H，m〉， 7.22-7.35 ( 2H , m ) 2) [ C 3 ， 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 5 — フ エ ノ キ シ一 2 - ナ フ チ ル ） メ チ ル ] 一 N— ヒ ド ロ キ シ ー N ' — メ チ ル ー チ ォ 尿素 融点 ： 153 - 155。C
IR ( ヌジヨール ） ： 3360, 3050, 1540, 1330, 1250 cm-1 NMR (CDClg, S ) ： 2.30 ( 2H， t , J = 8Hz ) , 2.80 (2H，t, J = 8Hz ) , 3.14 ( 3H, d, J = 5Hz) , 4.92 (2H,s〉，
6.41 (lH，s), 6.78-6.92 ( 4H, m) , 6.99-7.14
( 3H, m) , 7.25-7.32 ( 2H, m)
3) N — [ C 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 5 — フ エ ノ キ シ一 2 —ナ フ チ ル ） メ チ ル ] 一 N— （ テ ト ラ ヒ ド ロ ピ ラ ン 一 2 — ィ ル ォ キ シ ） 一 N ' — ェ チ ル尿素
油 状物
IR ） ： 3400， 1670, 1500, 1370, 1310, 1030,
900, 750 cm-1
NMR (CDClo, S ) : 1.19 ( 3H , t , J = 8 Hz ) , 1.42-1.58 (4H，m)， 1.73-1.82 ( 2H,m), 2.20-2.43 ( 2H, m), 2.60-2.95 ( 2H,m〉， 3.22-3.77 ( 2H, m) , 3.43-
3.53 (lH,m), 3.93-4.03 ( 1 H . m ) , 4.05 (lH,d， J =l 5Hz ) , 4.51 ( 1H, d, J = 15Hz〉， 4.70-4.75 ( 1H， m) , 6.30 ( 1H, t, J = 5Hz) , 6.47 ( 1H, s ) , 6.78- 6.92 (4H,m)， 7.00-7.15 ( 2H, m) , 7.27-7.83 ( 2H, m)
実 施 例 7
N - [ ( 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 5 — フ エ ノ キ シ 一 2 — ナ プ チ ル ） メ チ ル ] 一 N— （ テ ト ラ ヒ ド ロ ピ ラ ン 一 2 — ィ ル ォ キ シ ） 一 N ' —ェ チ ル尿素 （ 30.515 g ) の メ タ ノ ー ル （ 300πώ ) 溶液 に 、 濃塩酸 （ 36. Οΐπώ ) を 0 eCで加 え 、 10分 間攪拌 し た後、 室温で 3.5時間攪拌す る 。 そ の溶 液 を 氷水 （ 1 £ ) に注 ぎ、 エ ー テ ル で抽 出す る 。 抽出液を 食塩 水で洗浄 し 、 乾燥後、 濃縮 し て 、 N - [ C 3 , 4 - ジ ヒ ド ロ ー 5 — フ エ ノ キ シ一 2 —ナ フ チ ル ：） メ チ ル ] 一 N — ヒ ド ロ キ シ ー N ' — ェ チ ル 尿素 （ 23.22 g ) を 得 る 。
融点 ： 137-138eC
IR (ヌジヨール ） ： 3400, 3150, 1640， 1495, 1240 cm"1 NMR (CDClp, S ) ' 1.12 ( 3HT t, J = 8Hz ) , 2.22 (2H, t,
J = 8Hz ) , 2.78 (2H， t， J = 8Hz) , 3.25 ( 2H, q, J = 8Hz), 4.22 ( 2H, s) , 5.98 (lH.br. s) , 6.40 ( 1 H . s ) , 6.45 ( lH.s) , 6.77-6.90 ( 4H，m〉， 7.00 - 7.12 (2H, m) , 7.22-7.32 ( 2H，m)

Claims

請 求 の 範 囲 .式
2
R N-A
Figure imgf000057_0001
[式 中 、 R 1は ァ リ ール基、 ァ リ ー ル ォ キ シ基、 ァ リ ー ル チ オ 基 、 ア ル （ 低級 ） ア ル キ ル基 ま た は ア ル （低級〉 ア ル コ キ シ 基、 R 2 は ァ シ ル基、 A は 水酸基 ま た は保 護 さ れ た 水酸基、 X は一 CI 一、 一 0— ま た は - S—、 n は 0 ~ 2 の整数 を示す。 但 し 、 n が 0 の場合、 X は 一 CH2— で あ る 。 ]で表わ さ れ る 化合物お よ び そ の医薬 と し て 許容 さ れ る 塩。
. R 1 が ァ リ ー ル ォ キ シ 基 、 R 2 が低 級 ア ル キ ル カ ル バ モ イ ル 基 、 A が水酸基、 X が ー CHゥ 一 n が 1 で あ る 請 求 の範 囲第 1 項記載の化合物。
R 1 が フ エ ノ キ シ基、 R 2 が ェ チ ル カ ル バ モ イ ル 基 で あ る 請 求 の範囲第 2 項記載のィヒ合物。
. N — [ ( 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ - - 5 — フ エ ノ キ シ ·一 2 — ナ フ チ ル ） メ チ ル ] 一 N — ヒ ド ロ キ シ ー N ' —ェ チ ル 尿素で あ る 請求の範囲第 3 項記載の化合物。 式
H
A
[ I]
Figure imgf000058_0001
(式中 、 R 1は ァ リ ー ル基、 ァ リ ー ル ォ キ シ基、 ァ リ 一 ル チ オ基 、 ア ル （ 低級 ） ア ル キ ル基または ア ル （低級） ア ル コ キ シ基、 A は水酸基ま た は保護さ れた水酸基、 X は - CH2— 、 一 0 - ま た は - S -、 II は 0 〜 2 の整数 を 示す 。 但 し 、 n が 0 の場合、 X は一 CH。- であ る 。 〉 で表わ さ れる 化合物ま たは そ の塩 に ァ シ ル化剤 を反応 さ せ 、
式
2
R
Figure imgf000058_0002
( 式中 、 R 1 、 A、 X ぉ ょ び 11 は それぞれ前 と 同 じ 意 味 、 は ァ シ ル基 を示す。 ） で表わさ れ る化合物 ま たは そ の塩 を得 る こ と を特徵 と す る 製造法。
. 式
R
[ l b]
Figure imgf000059_0001
(式 中 、 R 1は ァ リ ー ル基、 ァ リ ー ル ォ キ シ基、 ァ リ ー ル チ オ 基 、 ア ル （ 低級 ） ア ル キ ル基 ま た は ア ル （低級〉 ア ル コ キ シ 基 、 R は ァ シ ル基、 A 1 は 保護 さ れた水 酸基 、 X は 一 CH, — 、 一 0- ま た は 一 S— 、 n は 0 〜 2 の整数 を 示す 。 但 し 、 n が 0 の場合、 X は 一 CH。 一 で あ る 。 〉で表 わ さ れ る 化合物 を ヒ ド ロ キ シ保護基 の 脱 離反応 に 付 し て 、
式
R
C l a]
Figure imgf000059_0002
( 式中 、 R i ^ R 、 X お よ び n は そ れ ぞれ前 と 同 じ 意味 ） で表 わ さ れ る 化合物 を得 る こ と を 特徴 と す る 製 造法 。
7 . 請求 の範囲第 1 項記載の化合物 ま たは そ の塩 を有効 成分 と し て 、 医薬 と し て許容さ れ る 実質的 に無毒性の 担体 ま た は 賦形剤 と と も に含有す る こ と を特徵と す る 医薬組成物 。
8 . 5 一 リ ポ キ シ ゲナーゼ阻害剤であ る 請求の範囲第 7 項記載の 医薬組成物。
9 . 抗 ア レ ル ギ ー剤 ま た は抗炎症剤で あ る請求の範囲第
8 項記載 の 医薬組成物。
0 . 請求 の 範囲第 1 項記載の化合物 ま た は そ の塩を人ま た は 動物 に投与す る こ と を特徴 と す る ア レ ル ギー ま た は 炎症性疾患の治療方法。
1 . 医薬 と し て の使用のた め の請求の範囲第 1 項記載の ィヒ合物 ま た は そ の塩。
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