WO1990006116A2

WO1990006116A2 - Mittel zur behandlung von chronisch entzündlichen darmerkrankungen

Info

Publication number: WO1990006116A2
Application number: PCT/EP1989/001426
Authority: WO
Inventors: Ekkehard Scheiffele; Gerhard Gerber; Werner Siems; Andreas Werner
Original assignee: Henning Berlin Gmbh Chemie- Und Pharmawerk
Priority date: 1988-11-25
Filing date: 1989-11-24
Publication date: 1990-06-14
Also published as: DE3839839C2; JPH04502005A; EP0445156B1; JP2686566B2; EP0445156A1; ES2054097T3; WO1990006116A3; DE3839839A1; DE58903550D1

Abstract

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen können enteral behandelt werden durch pharmakologisch wirksame Dosen von Oxipurinol und/oder seinen Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalzen.

Description

Mittel zur Behandlung von chronisch entzündlichen

Dar er ran un en

Chronisch-entzündliche Darmerkrankungen wie Morbus Crohn und Colitis ulcerosa sind schwere, das Befinden der betroffenen Patienten sehr beeinträchtigende Krank- - heiten, die nicht selten zur Berufsunfähigkeit führen und unter Umständen radikale chirurgische Maßnahmen mit den entsprechenden Folgeerscheinungen erfoderlich ma¬ chen.

Ein kausaltherapeutisches Prinzip steht bislang noch nicht zur Verfügung. Die Behandlung erfolgt mit Sul- fasalazin oder Mesalazin und ist meist unbefriedigend.

Häufig ist der Einsatz von Corticoiden hochdosiert er- forderlich. Bei der Pathogenese und der Unterhaltung, der chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen spielen nach neueren Erkenntnissen sogenannte Superoxid-Radi¬ kale (©--Radikale) und die durch sie ausgelöste Lipid- peroxydation eine maßgebliche Rolle. Durch Hemmung ihrer Entstehung wäre eine wirksame Behandlung der Erkran¬ kungen gegeben.

Ein wesentlicher Anteil der im Darm entstehenden Super¬ oxid-Radikale werden im Verlauf der Purin-Oxidation (Bildung von Harnsäure aus Hypoxanthin und Xanthin) durch die Wirkung der Dar -Xanthinoxidase gebildet. Das läßt sich u.a. an dem Abfall der Adenin- und Guanin- nukleotidkonzentrationen zeigen.

Allopurinol (ein Hemmer der Xanthinoxidase) ist seit über 20 Jahren ein Standardtherapeutikum zur Behandlung der Hyperurikämie und der Gicht. Es wird im Organismus in erheblichem Umfang in Oxipurinol umgewandelt, das als Haupt etabolit für die Langzeitwirkung von Allo¬ purinol verantwortlich ist. Gelegentlich wurde auch schon Oxipurinol, das selbst jedoch schlecht resorbier¬ bar ist, zur Behandlung der Gicht eingesetzt. Es wurde jetzt gefunden, daß überraschenderweise Oxi¬ purinol und/oder seine Alkali-, Erdalkali- oder Ammoni¬ umsalze bei enteraler Applikation geeignet sind, -chro¬ nisch entzündliche Darmerkrankungen wie Morbus Crohn und Colitis ulcerosa effektiv zu behandeln. Dazu ist es allerdings nötig, diese Wirkstoffe so zuzubereiten, daß sie im mittleren und/oder unteren Bereich des Dünndarms zur Verfügung stehen. Dies bedeutet, daß orale Applika¬ tionen magensaftresistent sind und dadurch erst im mittleren und/oder unteren Bereich des Dünndarms frei¬ gesetzt werden. Es besteht aber auch die Möglichkeit, diese Wirkstoffe rektal in Form von Klysmen zur Anwen¬ dung zu bringen.

Oxipurinol ist sehr schwer löslich und kann daher nicht einmal in mikronisierter Form ausreichend resorbiert werden, um als Mittel zur Behandlung der Hyperurikämie und der Gicht angewendet zu werden. Es wurde von der Anmelderin in anderem Zusammenhang festgestellt, daß die bisher noch nicht beschriebenen Alkali- und/oder Erdalkalisalze des Oxipurinols in amorpher oder kristal¬ liner Form offensichtlich bereits im Magen und im oberen Bereich des Dünndarms resorbiert werden und daher auch zur Behandlung der Hyperurikämie und Gicht verwendet werden können.

Aus der DE-OS 37 07 999 ist bekannt, Oxipurinol zur Verminderung von Zellschäden nach der Ischämie und vor der Reperfusion zu verwenden, und zwar durch intravenö¬ se Verabreichung eines Alkalimetallsalzes, insbesondere des Natriumsalzes. Aus den Beispielen geht jedoch her¬ vor, daß nicht das reine Natriumsalz verwendet wurde, sondern ein Gemisch aus Salz und überschüssiger Natron¬ lauge. Dies ergibt sich vor allem aus den pH-Werten der ca. 1 bis 2%-igen Lösungen von 11,5 bzw. 12,0. Das jetzt erstmals von der Anmelderin in reiner und kri¬ stalliner Form hergestellte Natriumsalz besitzt in 5%-iger wäßriger Lösung einen pH-Wert von 9,7 und kri¬ stallisiert als Monohydrat aus.

Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit Mittel ' zur enteralen Behandlung von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen enthaltend neben üblichen Träger- und Hilfsstoffen -pharmakologisch wirksame Dosen von¹ Oxi¬ purinol und/oder seine Alkali-, Erdalkali- oder Ammoni- umsalze, die den Wirkstoff erst im mittleren und/oder unteren Bereich des Dünndarms freisetzen oder als Klysma einsetzbar sind.

Ein bevorzugter Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Mittel, die dadurch gekennzeichnet sind, daß sie für die orale Applikation geeignet sind, magensaftresi- stent sind und erst im mittleren und/oder unteren Be¬ reich des Dünndarms freigesetzt werden. Vorzugsweise sind diese Mittel dadurch gekennzeichnet, daß sie das Oxipurinol in Form von Alkali- und/oder Erdalkalisalzen in amorpher oder kristalliner Form enthalten und als agensaftresistente Tabletten oder Kapseln vorliegen.

Eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung sind Mit- tel, welche das Oxipurinol und/oder seine Alkali-, Erd¬ alkali- oder Ammoniumsalze suspendiert oder gelöst ent¬ halten und in Form von magensaftresistenten Kapseln vorliegen.

Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Mittel, wel¬ che das Oxipurinol und/oder seine Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalze in fester, suspendierter oder ge¬ löster Form enthalten und in Form von Klysmen vorlie¬ gen. Die erfinduήgsgemäßen, oral anwendbaren Mittel enthal¬ ten im allgemeinen 50 bis 800 mg Wirkstoff pro Dosis¬ einheit. Klysmen enthalten im allgemeinen 50 bis 500 mg Wirkstoff pro Dosiseinheit.

Obwohl es für die Behandlung von chronisch entzündli- ^* chen Darmerkrankungen darauf ankommt, daß das Oxipurinol im Darm verbleibt, sind dennoch Mittel gut geeignet, welche das Oxipurinol im entzündeten Darmbereich, d.h. im unteren Bereich des Dünndarms bzw. im -Dickdarm zur Lösung gelangen lassen, um einen guten Kontakt mit der Mucosa zu gewährleisten. Hierzu muß der Wirkstoff in leichtlöslicher Form bzw^ Kolloid oder dispers vorlie¬ gen. Bei solchen Zubereitungen ist darauf zu achten, daß der Wirkstoff magensaftresistent zubereitet ist und erst im mittleren oder unteren Bereich des Dünndarms freigesetzt wird. Selbstverständlich ist es auch mög¬ lich, derartige.Zubereitungen rektal in Form von Klysmen zur Anwendung zu bringen.

Erfindungsgemäß ist es weiterhin möglich, Oxipurinol und/oder seine Alkali-, Erdalkali- ^" oder Ammoniumsalze zusammen mit den bisher verwendeten Mitteln Sulfasala- zin oder Mesalazin zu kombinieren und zur Anwendung zu bringen.

Magensaftresistente Zubereitungen weisen im allgemeinen einen Überzug auf, der sich ers oberhalb eines pH-Wer¬ tes von 3, vorzugsweise erst im pH-Bereich von 5 bis 7,5 löst und den Wirkstoff erst in dem Bereich des Ver- dauungstraktes freisetzt, in dem entsprechend hohe pH- Werte vorliegen. Als Überzüge eignen sich beispielswei¬ se bekannte Überzugsmittel wie Polymere der Acrylsäure

(Eudragite ) , insbesondere deren wäßrig dispergierbare Formen und Mischungen, sowie Cellulosederivate wie Hy- droxypropyl ethylcellulose und deren Derivate, nämlich Phtalate, Acetatsuccinate oder Celluloseacetatphtalate. Aus diesen Zubereitungsformen wird das Oxipurinol erst im unteren Bereich des Dünndarms und im Dickdarm zur Verfügung gestellt und bewirkt dort eine effektive Hem¬ mung der Xanthin-Oxidase und unterbindet damit die Ent-» stehung der als Entzündungsmediatoren fungierenden Su¬ peroxid-Radikale. Es hat sich gezeigt, daß Oxipurinol und/oder seine Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalze bei der Behandlung von chronisch entzündlichen Darmer¬ krankungen sowohl in der akuten Phase als auch zur Ver¬ hütung eines Rezidivs geeignet sind.

Die pharmakologisch wirksamen Dosen betragen bei oraler Applikation im allgemeinen 100 bis 800 mg pro Tag und 50 bis 500 mg pro Tag bei rektaler Applikation.

Die Herstellung der neuen Alkali- und Erdalkalisalze des Oxipurinols in amorpher oder kristalliner Form er¬ folgt in an sich bekannter Weise. Da sie gegenüber mi- kronisiertem Oxipurinol besser und schneller löslich sind, stellen sie zwar den Wirkstoff rascher und in größeren Mengen zur Verfügung, gleichzeitig führt dies aber auch zu erhöhter Resorption des Wirkstoffes in das Serum. Dies kann erwünscht sein bei Patienten mit Hyper¬ urikämie und Gicht. Durch die spezielle galenische Zube¬ reitung gelingt es jedoch, die Resorptionsquote zu be¬ grenzen. Eine geringe Resorption des Wirkstoffes durch die Darmwand stört nicht, da Oxipurinol in der vorge¬ sehenen Dosis gut verträglich ist und gut renal elimi¬ niert wird. Entscheidend für die Behandlung der chro¬ nisch entzündlichen Darmerkrankungen ist, daß eine aus¬ reichende Menge an Oxipurinol im Darm zur Verfügung steht, um die Xanthinoxidase effektiv zu hemmen und damit die Entstehung der als Entzündungsmediatoren fun¬ gierenden Superoxid-Radikale zu unterbinden. - -

Neben den erfindungsgemäßen Mitteln ist ein weiterer, Gegenstand der vorliegenden Erfindung die Verwendung von Oxipurinol und/oder seiner Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalze zur Herstellung von Mitteln zur enteralen Behandlung von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen.

Schließlich ist Gegenstand der Erfindung ein Verfahren zur enteralen Behandlung von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen durch Applikation von pharmakologisch wirksamen Dosen des Oxipurinols und/oder seiner Alka¬ li-, Erdalkali- und/oder Ammoniumsalze.

In den nachfolgenden Beispielen sind die verschiedenen Gegenstände dieser Erfindung näher erläutert.

B e i s p i e l 1

Herstellung von Oxipurinol-Natrium

1 Gewichtsteil reines Oxipurinol wird mit 16,5 bis 17 Gewichtsteilen entionisiertem Wasser aufgeschlämmt. Unter Rühren und Aufheizen bis 90'C wird ab 40*C 30%-ige reine Natronlauge jeweils bis pH 11 zugegeben und heiß filtriert. Durch schnelles Abkühlen auf ca. 25"C bildet sich ein Kristallbrei, der weiter bis auf 1 bis 2'C gekühlt wird. Der Kristallbrei wird abgetrennt und mehrmals mit reinem Methanol gewaschen und bei 60^βC getrocknet.

Ausbeute ca. 80% Oxipurinol-Natrium.

Die Aufarbeitung der Mutterlauge liefert weitere .15%.

Eigenschaften von Oxipurinol-Natrium

Summenformel: C_ςH-N.O-Na • H_0 MG. 192,1 Bei diesem Natrium-Salz handelt es sich um Mono-Natri- umoxipurinol-Monohydrat. Das Salz ist weiß und kristal¬ lisiert in feinen Nadeln. In wäßriger Lösung reagiert es alkalisch, eine 5%ige Lösung besitzt einen pH-Wert von 9,7. Seine Löslichkeit beträgt:

in Wasser bei 25 'C 15,8 g/1

0*C 7,2 g/1

in Methanol/Wasser (3:1 Vol.) bei 25*C ca. 2,0 g/1

Das Salz ist luftbeständig und verträgt Trockentempera¬ turen bis etwa 70"C. Aus seiner heißen Lösung läßt sich mit verdünnter Salzsäure (10%ig) Oxipurinol fast quan¬ titativ ausfällen.

B e i s p i e l 2

Herstellung von Oxipurinol-Natrium

In einer Mischung aus 25 1 reinem Methanol und 2,6 1 entionisiertem Wasser wird 1 kg trockenes Oxipurinol suspendiert und innerhalb 1 Stunde eine Lösung von 525 g NaOH, rein, und 4,725 1 entionisiertem Wasser unter Rühren zugegeben. Es bildet sich ein Kristall- brei, der nach 3 Stunden Rührzeit abgetrennt (Nutsche bzw. Drucknutsche) , portionsweise mit 10 1 reinem Me¬ thanol gewaschen und bei 60'C getrocknet wird.

Ausbeute ca. 95% Oxipurinol-Natrium.

B e i s p i e l 3

Herstellung von Oxipurinol-Kalium Wie in Beispiel 2 wird Oxipurinol in 90% Methanol sus- pendiert und entsprechend mit KOH umgesetzt.

Ausbeute ca. 85% Oxipurinol-Kalium.

^■ B e i s p i e l 4

. Herstellung von Oxipurinol-Magnesium

₀ Die wäßrige Aufschlämmung von reinem Oxipurinol (2 Mol) mit 1 Mol Magnesium-Chlorid wird bei ca. 60*C unter Rühren mit einem Überschuß an stark basischem lonenaus- tauscherharz (z.B. DOWEX 1 SBR oder Amberlite IRA 400) ungesetzt, das Harz abgetrennt und nach Einengen das ₅ Magnesiumsalz mit Isopropanol ausgefällt. Das Magnesi¬ umsalz fällt hierbei amorph an.

B e i s p i e l 5

o Herstellung von dünndarmlöslichen Oxipurinol-Natrium- Tabletten

113,7 g Oxipurinol-Natrium gemäß Beispiel 1 werden mit 30 g mikrokristalliner Cellύlose, 6,0 g quervernetztem 5 Polyvinylpyrrolidon sowie 2,1 g Polyvinylpyrrolidon (mittl. Mol.-Gew. ca. 25000) trocken vermischt, mit Wasser angefeuchtet, das entstandene Granulat getrock¬ net und anschließend mit 1,2 g Magnesiumstearat ver¬ mischt. Aus dem Granulat werden Tabletten mit einem 0 Durchmesser von 3 mm und einer Höhe von 1,6 mm gepreßt, die mit Hydroxypropylmethylcellulose vorisoliert und anschließend mit einem magensaftresistenten Überzug aus wäßrig dispergierbarem Hydroxypropylenmethylcellulose- acetatsuccinat überzogen werden. Der Film löst sich bei einem pH-Wert ab 7,0 schnell und erlaubt eine rasche Freisetzung des Wirkstoffes aus der Darreichungform. Die Filmtabletten können in Hartgelatinekapseln abge¬ füllt werden. Es ist auch möglich, das Granulat in Hart¬ gelatinekapseln abzufüllen und die fertigen Kapseln magensaftresistent zu überziehen.

B e i s p i e l 6

Herstellung von dünndarmlöslichen Oxipurinol-Natrium- Tabletten

Aus einem Tabletten-Granulat gemäß Beispiel 5 werden Tabletten mit einem Gewicht von 336 mg und einem Gehalt von 250 mg Oxipurinol-Natrium gepreßt. Selbstverständ¬ lich können auch Tabletten niedriger oder höherer Do- sierungen aus diesem Granulat hergestellt werden. Nach Vorisolierung gemäß Beispiel 5 werden sie mit einem magensaftresistenten Überzug aus wäßrig dispergierbarem Hydroxypropylen ethylcelluloseacetatsuccinat überzogen.

Der Film löst sich bei einem pH-Wert ab 7,0 schnell und erlaubt eine rasche Freisetzung des Wirkstoffes aus der Darreichungsform.

B e i s p i e l 7

Herstellung von dünndarmlöslichen Oxipurinol-Natrium- Tabletten mit verzögerter Wirkstoff-Freisetzung

Aus einem Tabletten-Granulat gemäß Beispiel 5 werden Tabletten mit einem Durchmesser von 2 mm und einer Höhe von 1,2 mm gepreßt und nach entsprechender Vorisolie¬ rung in an sich bekannter Weise mit einem Film aus Eu- dragite , insbesondere deren wäßrig dispergierbare Form und Mischungen davon, oder einem ähnlichen Film¬ lack, der eine verzögerte Wirkstoff-Freisetzung im Ver- lauf der Darmpassage bewirkt, versehen. Anschließend erfolgt die Aufbringung einer magensaftresistenten Filmschicht gemäß Beispiel 5. Die Mini-Tabletten werden;- zur Formulierung der benötigten Dosisformen in entsprechender Menge in Hartgelatinekapseln gefüllt.

B e i s p i e l 8

Herstellung von dünndarmlόslichen Oxipurinol-Tabletten mit verzögerter Wirkstoff-Freisetzung

152,1 g Oxipurinol werden in einer Luftstrahlmühle mi- kronisiert und gemäß Beispiel 7 zu Hartgelatinekapseln weiterverarbeitet.

B e i s p i e l 9

Herstellung von dünndarmlöslichen Oxipurinol-Kalium-Ta- bletten mit verzögerter Wirkstoff-Freisetzung

Unter Verwendung von Oxipurinol-Kalium statt des Natri¬ umsalzes wird ein Granulat gemäß Beispiel 5 herge¬ stellt. Daraus lassen sich Tabletten in therapiegerech¬ ter Dosis, vorzugsweise 60 bis 340 mg pro Tablette, pressen. Die Tabletten werden mit einem Überzug, der eine verzögerte Freisetzung im Darm bewirkt, und zusätz¬ lich mit einem Überzug, der beständig gegen Magensaft ist, versehen.

B e i s p i e l 10

Herstellung von Oxipurinol-Natrium-Klysmen

Mikronisiertes Oxipurinol-Natrium wird in einer 0,1 bis 3%igen Natriumcarboxymethylcelluloselösung unter Zusatz üblicher Konservierungsmittel wie Parahydrόxybenzoesäu- reester und geringer Mengen Entschäumer, vorzugsweise Silikonentschäumer, in einer wahlweise einzustellenden Konzentration, vorzugsweise 50 bis 500 mg pro 100 ml Volumen suspendiert und in Klysmenflaschen abgefüllt. _.

B e i s p i e l 11

Herstellung von Oxipurinol-Klysmen

Mikronisiertes Oxipurinol-Natrium wird gemäß Beispiel 10 zur Herstellung von Klysmen verwendet.

B e i s p i e l 12

Histologischer Nachweis des entzündungshemmenden Effektes von Oxipurinol-Natrium bei der durch TNB (Tri- nitrobenzoesulfonsäure) ausgelösten Colitis der Ratte

Bei 10 Ratten (Körpermaße: 200-250 g) wurde durch rektale Instillation von 25 mg TNB (in 0,25 ml 30%iger ethanolischer Lösung) eine Colitis ausgelöst. Eine in gleicher Weise behandelte Gruppe von 10 Tieren erhielt vom 3. - 21. Tage nach der TNB-Gabe im Abstand von 8 Stunden 5 mg Oxipurinol-Na, das in 0,5 ml Glucoselösung aufgelöst war, oral über eine Schlundsonde verabreicht. Eine weitere Gruppe von 10 Tieren erhielt lediglich 0,25 ml der 30%igen Ethanollösung rektal instilliert, und weitere 10 Tiere dienten als Kontrolle.

Der Darm (Rectum) der mit TNB behandelten Tiere zeigte eine chronisch-rezidivierende Colitis Grad II - III. Bei einigen Tieren wurden inkomplette Erosionen, insbe¬ sondere in den über den Lymphfollikeln gelegenen Stellen des Oberflächenepithels, sehr dichte Infiltrate in der. Submukosa und reichlich perivaskulär gelegene . Mastzellen im umgebenden Fettgewebe, beobachtet. Die' mit TNB und Oxipurinol-Na behandelten Tiere zeigten deutlich geringer ausgeprägte Entzündungsmerkmale (Grad I) : eine geringfügige Vermehrung von Lymphozyten und Mastzellen sowie ein geringes ödem.

B e i s p i e l 13

Biochemischer Nachweis des entzündungshemmenden Effektes von Oxipurinol-Na bei der durch TNB (Trinitrobenzoe- sulfonsäure) ausgelösten Colitis der Ratte

Bei den im Beispiel 13 charakterisierten Tiergruppen wurden am 21. Tag Darmproben auf den Gehalt an Purin- nukleotiden und Lipidperoxydationsprodukten (Thio- barbitursäure-reaktive Substanzen: TBA-RS) hin unter¬ sucht. Die Gehalte an Adenin- und Guaninnukleotiden der TNB-Oxipurinol-, Ethanol- und Kontrollgruppe unterschie- den sich nicht signifikant voneinander; demgegenüber waren in der TNB-Gruppe das ATP auf 61 %, das GTP auf 40 % und die Summe der Adeninnukleotide auf 71 % abge¬ fallen.

Die nach TNB-Applikation erhöhte Konzentration von TBA-RS wird durch Oxipurinol-Na-Zugabe auf46 % gesenkt und liegt damit sogar noch unter den Kontrollwerten. Danach verhindert Oxipurinol-Na den durch TNB ausge¬ lösten Abfall der Adenin- und Guaninnukleotide und die gesteigerte Lipidperoxydation.

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e

Mittel zur enteralen Behandlung von chronisch entzünd¬ lichen Darmerkrankungen enthaltend neben üblichen Trä¬ ger- und Hilfsstoffen pharmakologisch wirksame Dosen von Oxipurinol und/oder seine Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumsalze, die den Wirkstoff erst im mittleren und/ oder unteren Bereich des Dünndarms freisetzen oder als Klysma einsetzbar sind.

2. Mittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie für die orale Applikation geeignet sind, magensaft- resistent sind und erst im mittleren und/oder unteren Bereich des Dünndarms freigesetzt werden.

3. Mittel gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie das Oxipurinol in Form von Alkali- und/oder Erd¬ alkalisalzen in amorpher oder kristalliner Form ent¬ halten und als magensaftresistente Tabletten oder Kap¬ seln vorliegen.

4. Mittel gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie das Oxipurinol und/oder seine Alkali-, Erdalkali¬ oder Ammoniumsalze suspendiert oder gelöst enthalten und in Form von magensaftresistenten Kapseln vorliegen.

5. Mittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß sie das Oxipurinol und/oder seine Alkali-, Erdalkali¬ oder Ammoniumsalze in fester, suspendierter oder ge¬ löster Form enthalten und in Form von Klysmen vorlie¬ gen.

6. Mittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß sie 50 bis 800 mg pro Dosiseinheit enthalten.

7. Mittel gemäß Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß sie 50 bis 500 mg pro Dosiseinheit enthalten.

8. Mittel gemäß einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch ge¬ kennzeichnet, daß sie zusätzlich Sulfasalazin oder Mesalazin enthalten.

9. Verwendung von Oxipurinol und/oder seiner Alkali-, Erd¬ alkali- oder Ammoniumsalze zur Herstellung von Mitteln zur enteralen Behandlung von chronisch entzündlichen Darmerkrankungen.

10. Verfahren zur enteralen Behandlung von chronisch ent¬ zündlichen Darmerkrankungen durch Applikation von phar¬ makologisch wirksamen Dosen des Oxipurinols und/oder seiner Alkali-, Erdalkali- und/oder Ammoniumsalze.