WO1989006959A1 - Pharmaceutical composition having improved releasability - Google Patents

Description

明 細 書

溶出性の改良された製剤組成物

「技術分野」

本発明は ト ロ ンボキサン合成酵素阻害薬として有用な 4 — 〔び一ヒ ドロキ シ一 5 — （ 1 一イ ミダゾリル） 一 2 —メ チルベ ンジル〕 一 3 , 5 —ジメ チル安息香酸ナ ト リ ウムまたはその光 学異性体あるいはそれらの水和物についての溶出性の改良され た製剤組成物に関する。

「背景技術」

米国特許第 4 6 6 1 6 0 3号明細書には 4 一 〔 ーヒ ドロキ シ一 5 — ( 1 —イ ミダゾリノレ） 一 2 —メ チルベンジル〕 一 3 ， 5 —ジメ チル安息香酸ナ ト リ ウムまたはその光学異性体あるい はそれらの水和物 （以下、 対応する水和物を舍めて 「当該化合 物 j と称することもある。 ） が トロンボキサン合成酵素阻害剤 として血栓症や喘息などの疾患の治療薬として有用であり、 錠 剤などの経口剤や注射剤としう ること、 およびラク ト一ス、 殺 粉、 微結晶セルロース、 タルク、 ステア リ ン酸マグネシウムを 担体、 賦形剤として舍有する製剤処方例が開示されている。

当該化合物はカルボキシル基部分がナ ト リ ゥム塩であるので 第 1図に示したように弱酸性〜中性領域 （P H 3 〜 7付近） で溶 解性が低く なる。 したがって、 前記米国特許明細書に記載され たような通常繁用される手段、 たとえば当該化合物に乳糖、 ト ゥモロコ シデンプン等を加えて造粒し、 タルク、 ステア リ ン酸 マグネシゥム等を加えて圧縮成形して得た製剤組成物は、 化合 物自体の物性を反映して、 第 2図に示すように、 弱酸性溶出試 験液、 たとえば 0. 1 M酢酸緩衝液 （pH 4. 0 ) の中への溶岀性が 極めて悪かった。

このように溶出特性が溶出試験液の PHに対し依存性を示す化 合物またはその製剤組成物をヒ トに投与すると、 胃内 P Hが吸収 率等に影響を与えることが広く知られている。

ところで、 高齢者においては胃内 P Hが弱酸性〜中性の領域に ある例がかなりの頻度で出現することも良く知られており、 当 該化合物による治療の対象となる疾患が高齢者にしばしば見ら れることを考え合わせると、 製荊学的な工夫の必要性が強く認

したがって、 投与の対象となる患者に対して均一な薬効を保 証するためには、 当該化合物の溶出が胃を舍めて消化管内の p H に対し依存性を示さないような製剤組成物を開発することが望 まれてきていた。 すなわち、 そのもの自体が特定の薬理作用を 示さず、 且つ無害な添加物を組み合せて添加することにより、 当該化合物の持つ P H依存型の溶出性を改善した製剤組成物を得 ることが必要である。

一般に難溶性医薬品の溶出改善法としては、 ①微粉化する方 法、 ②分子化合物を形成させる方法、 ③固溶体の形成、 ④可溶 性誘導体とする方法等が知られている。

しかしながら当該化合物はナ トリ ウム塩であるため、 ①に属 する公知の方法で処理しても、 弱酸性液に投入すると化学反応 により対応する遊離酸を生じるので、 溶出改善効果はみられな かった。

また、 少なく とも原体の 3〜 4倍以上の量の添加剤を添加し なければ効果が期待できない②および③に属する方法は、 当該 化合物の臨床投与量を考慮すると、 実用上問題がある。 さ らに ④の方法は当該化合物自体を利用したい場合は採用できない。

「発明の開示」

本発明の目的は当該化合物の溶出性が改善された製剤組成物 を提供することである。

すなわち、 本発明は D —マンニ トールおよび/または炭酸水 素ナ ト リ ウム、 ならびに水溶性高分子化合物を舍有することを 特徴とする 4 — 〔 or —ヒ ドロキシ一 5 — ( 1 —イ ミダゾリ ル） — 2 —メ チルべンジル〕 一 3 , 5 —ジメ チル安息香酸ナ ト リ ゥ ムまたはその光学異性体あるいはそれらの水和物の製剤組成物 に関する。

「図面の簡単な説明」

第 1図は当該化合物の各 P Hにおける溶解性を示すグラフであ り、 第 2図は当該化合物および参考例 1 の錠剤、 第 3図は実施 例 1 の細粒、 第 4図は実施例 2 の錠剤それぞれの溶出試験結果 を示すグラフである。

「発明の詳細な説明」

本発明に用いうる水溶性高分子化合物とは、 好適にはヒ ドロ キ シプロ ビノレセルロース、 ヒ ド ロキ シプロ ビルメ チルセノレロー ス、 メ チルセルロース、 ボ リ ビュルピロ リ ド ンから選ばれる 1 種または 2種以上である。

本発明の好ま しい態様は、 D —マ ンニ トールおよびノまたは 炭酸水素ナ ト リ ウム、 ならびにヒ ドロキ シプロ ピルセルロース および/またはヒ ドロキ シプロ ビルメ チルセルロースの両群に 属する添加剤を舍有する 4 — 〔 or—ヒ ドロキ シー 5 — ( 1 —ィ ミダゾリ ル） 一 2 —メ チルベンジル〕 一 3 , 5 —ジメ チル安息 香酸ナ ト リ ゥムまたはその光学異性体あるいはそれらの水和物 の製剤組成物である。

有効成分である 4 — 〔 or—ヒ ドロキシ一 5 — ( 1 —イ ミダゾ リ ル） 一 2 —メ チルベンジル〕 一 3， 5 —ジメ チル安息香酸ナ ト リ ウムは 2水和物として存在し、 融点 271〜285 'Cを示す結晶 である。 この化合物には不斉炭素が存在するため、 それに基づ く光学異性体も本発明に包含され、 ナ ト リ ゥム塩化合物の （一） 体の施光度 { 〔 α〕 値 （ c = 1. 0 , 水） } は一 1 4 9. 5 ° 、

( + ) 体の施光度は + 1 4 7. 2 ° である。

本発明はより詳細に説明すると、 当該化合物について、

( a ) 弱酸性液中でも過飽和溶解状態を長時間維持すること ができる添加剤と、

( ) 製剤の速やかな崩壌、 分散をもたらす添加剤とを選定 し、

( c ) さらに （ a ) 、 （ b ) の特性と協調して溶出を促進す る効果を有する賦形剤を配合することを特徴とする溶岀性が改 善された医薬組成物に関するものである。

以下にこれらにつき詳細に説明する。

( 1 ) 当該化合物にポ リ ビュルピロ リ ドン、 ヒ ドロキ シプロ ビゾレセノレロース、 ヒ ドロキ シプロ ビゾレメ チ レセルロース等の水 溶性高分子化合物を添加すると、 弱酸性溶液中での結晶 （当該 化合物の遊離酸） の折出が抑制され、 長時間にわたり過飽和溶 液状態を維持するという事実を見出した。 この事実は、 すなわ ち服薬後の体内での当該化合物または対応する遊離酸の溶解性 が改善されることを意味し、 ひいては生物学的利用率 （以下、 B Aと略称する。 ） も改善される可能性も極めて大きいことを 期待させるものである。

( 2 ) 当該化合物の物性を考えると、 B Aの改善のためには 製剤が体内で速やかに崩壤、 分散し薬物が溶出することが必須 である。 このような目的のためには、 炭酸水素ナ ト リ ウムが極 めて有効であることを見出した。

( 3 ) 通常製剤化に際しては原体に賦形剤を添加して一定の 大きさとし、 服用の便を計っているが、 この目的のために薬理 作用を示さず、 且つ無害な乳糖、 デンプン類、 結晶セルロース 等の組み合わせが繁用されている。 そこで、 種々の賦形剤につ いて検討し、 当該化合物の安定性を損なわず、 且つ溶出性改善 効果の優れた D—マンニ トールを選択した。

( 4 ) さ らに検討を加えた結果、 好適には （ 1 ) 項記載の化 合物のうちで、 ヒ ドロキシプロピルセルロースおよびノまたは ヒ ドロキ シプロ ピルメ チルセル π—スを選び、 これらに、 （ 2 ) 項記載の炭酸水素ナ ト リ ゥ ムおよび /または （ 3 ) 項記載の D 一マ ンニ トールを組み合わせたものを当該化合物に添加して製 剤化すると、 上掲の化合物を単品で添加した場合に比べ溶出性 改善効果が発現することを見出した。 この複合効果は相加効果 ではな く 、 むしろ相乗的効果とも表現すべき著しいものであつ た。

本発明の製剤組成物は成形助剤、 滑沢剤などの医薬製剤用添 加剤を加えることもでき、 錠剤 （糖衣錠、 フ ィ ルムコー ト錠も 舍む） 、 細粒剤、 カプセル剤等の形態で供することができる。 本発明製剤組成物中の当該化合物の舍量は 1 〜 5 0重量％が好 ましく、 また D —マンニ トールおよびノまたは炭酸水素ナ ト リ ゥムと匕 ドロキシプロビルセルロースおよび Zまたはヒ ドロキ シプロビルメチルセルロース等の水溶性高分子化合物との割合 は 1 ： 1〜 2 0 0 ： 1、 好ましく は 2 0 ： 1 - 2 0 0 ： 1の範 囲がよい。

以下に本発明の参考例および実施例をあげて説明するが、 こ れらは本発明を限定するものではない。 なお、 用いた当該化合 物は 2水和物の形態である。

参考例 1

当該化合物 5 0. 0 mg 乳 糖 4 0. 0 mg トウモロコ シデンプン 2 5. 5 mg タルク 4. 0 nig ステア リ ン酸マグネシウム 0. 5

トウモロコシデンプンの一部で糊液を調製し、 別に混合した 当該化合物、 乳糖および トウモロコシデンプンを練合、 造粒し 5 0てで乾燥した。 造粒物を 2 4メ ッシュの篩を通したのち、 タルクおよびステアリ ン酸マグネシウムを加え、 ロータ リー式 打錠機 （菊水製作所） で 1錠当たり 1 2 0 nigの錠剤を製造した, この錠剤および当該化合物自体について PH 4. 0の齚酸緩衝液を 用いて日本薬局法溶出試験第 2法 （ 9 0 0 m£、 3 7 1 0 0 酉転） により溶出試験を行ない、 その結果を第 2図に示した。 同図中、 一 ·一·—は当該化合物の、 一▲—▲一は参考例 1 の 錠剤の溶出試験結果を示す。

実施例 1

〔組成 1 〕

当該化合物 1 0 %

D —マ ンニ トール 9 0 %

当該化合物と D —マ ンニ トールを混合し、 水を加えて練合し、 造粒し 5 0 てで乾燥した。 造粒物を 3 2 メ ッ シュの篩を通し細 粒とした。

〔組成 2 〕

当該化合物 1 0. 0 %

D —マ ンニ トール 8 8. 5 %

ヒ ド ロキ シプロ ピルセノレロース 1. 5 %

当該化合物と D —マ ンニ トールを混合し、 ヒ ドロキ シプロ ピ ルセルロース水溶液を加えて練合、 造粒し、 組成 1 と同様に操 作して細粒とした。

〔組成 3 〕

当該化合物 1 0. 0 %

ト ウモ ロ コ シデンプン 8 8. 5 %

ヒ ド ロキ シプロ ビルセルロース 1. 5 %

当該化合物と トウモ ロコシデンプンを混合し、 組成 2 と囘様 に操作して細粒とした。

〔組成 4 〕

当該化合物 1 0. 0 %

D —マンニ トール 8 5. 5 %

炭酸水素ナ ト リ ウム 3. 0 % ヒ ドロキシプロビルセルロース 1. 5 %

当該化合物、 D —マンニ トールおよび炭酸水素ナ ト リ ウムを 混合し、 組成 2 と同様に操作して細粒とした。

組成 1 〜 4について pH 4. 0の酢酸緩衝液を用いて日本薬局方 溶出試験第 2法 （ 9 0 0 ffl£、 3 7て、 100 画転） により溶出試 験を行ない、 その結果を第 3図に示した。 同図中、 一參一秦—、 —▲—▲—、 一 X— X —および—國―讕—はそれぞれ組成 1 〜 4 の溶出試験結果を示す。

以上の結果、 D —マンニ トール、 炭酸水素ナ ト リ ウムおよび 水溶性高分子化合物を組み合わせることにより、 当該化合物の 溶出ば著しく改善され、 且つその効果は D —マンニ トール、 炭 酸水素ナ ト リ ゥムまたはヒ ドロキシプロピルセルロース個々の 相加的なものではなく、 その組み合わせが総合的に相乗効果を もたらすものであることが判明した。

実施例 2

当該化合物 5 0. 0 nig

D —マンニ トール 7 0. 5 mg

ト ウモロコ シデンプン 1 6. 0 m

炭酸水素ナ ト リ ウム 1 5. 0 mg

ヒ ドロキシプロビルメ チルセルロース 3* 0 mg

タルク 5. 0 m

ステアリ ン酸マグネシウム 0. 5 mg

当該化合物、 D—マンニ トール、 トウモロコ シデンプンおよ び炭酸水素ナ ト リ ウムを混合し、 ヒ ドロキシプロピルメ チルセ ルロース水溶液を噴霧して流動造粒した。 造粒物を 2 4 メ ッ シ ュの篩を通したのち、 タルクおよびステアリ ン酸マグネシウム を加え、 口一タ リ一式打錠機 （菊水製作所） で 1錠当たり 160 mgの錠剤を製造した。 次にこの錠剤にヒ ドロキシプロビルメ チ ルセルロースをフ ィ ルムコーティ ング基剤として 1錠当たり 6 m のコーティ ングを施した。

かく して得られた錠剤について、 P H 4. 0 の緩衝液を用いて実 施例 1 と同様の溶出試験を行なった。 その結果は第 4図に示し た通りであり、 改善された溶出特性を示した。 また P H 1. 2 (日 本薬局方崩壊試験法第 1液） および P H 6. 5 のリ ン酸緩衝液への 溶出も速やかであり、 本発明による錠剤組成物が P Hに依存しな い溶出特性を有していることが示された。

実施例 3

以下の組成を用いて実施例 1 と同様にして細粒を製造した。 当該化合物 1 0 %

D —マ ンニ トール 8 9. 5 %

ヒ ドロキ シプロ ピルセルロース 0. 5 %

実施例 4

以下の組成を用いて実施例 1 と同様にして 1錠当たり 1 2 0 mgの錠剤を製造した。

当該化合物 5 0. 0 mg

D —マ ンニ トール 3 0. O nig

ト ウモ ロ コ シデンプン 1 9. 0 m

炭酸水素ナ ト リ ウ ム 1 5. 0 mg

ヒ ドロキ シプロ ピルメ チルセルロース 1. 5 mg

タノレク 4. 0 m ステア リ ン酸マグネ シウム 0. 5 mg

実施例 5

以下の組成を用いて実施例 2 と同様にして細粒を製造した。 当該化合物 （一） 体 5 %

D —マンニ トール 9 2 %

ヒ ドロキシプロ ピルメ チルセルロース 3 %

本明細書、 特に実施例の項で説明したように、 4 一 〔 t ーヒ ドロキシ一 5 — （ 1 —イ ミダゾリ ル） 一 2 —メ チルベンジル〕 一 3 , 5 —ジメ チル安息香酸ナ ト リ ゥムまたはその光学異性体 あるいはそれらの水和物に D —マンニ トールおよび Zまたは炭 酸水素ナ ト リ ゥムならびに水溶性高分子化合物 （好ましく はヒ ドロキシフ '口 ピクレセルロース、 ヒ ドロキシブ口 ビ レメ チルセル ロース、 メ チルセルロース、 ボ リ ビュルビロ リ ドンから選ばれ る 1種または 2種以上、 より好ま し く はヒ ドロキシプロピルセ ルロースおよび またはヒ ドロキ シプロ ビルメ チルセルロース） を配合することにより溶出性の改善された製剤組成物を得るこ とができる。

本発明を上述の明細書およびそれに舍まれる実施例により適 切かつ十分に説明したが、 それらは本発明の精神および範囲を 逸脱することなく、 変更または修飾することができる。

Claims

請求の範囲

1 . D —マ ンニ トールおよび または炭酸水素ナ ト リ ウ ム、 な らびに水溶性高分子化合物を舍有することを特徴とする 4 一

〔 or — ヒ ドロキ シ一 5 — ( 1 —イ ミダゾリ ル） 一 2 —メ チルベ ンジル〕 — 3 , 5 —ジメ チル安息香酸ナ ト リ ウムまたはその光 学異性体あるいはそれらの水和物の製剤組成物。

2 . 水溶性高分子化合物がヒ ドロキ シプロピルセルロース、 ヒ ドロキ シプロ ピノレメ チノレセ レロース、 メ チノレセ レロース、 ポ リ ビ二ルビロ リ ド ンから選ばれる 1 種または 2 種以上である請求 の範囲第 1項記載の製剤組成物。

3 . D —マ ンニ トールおよびノまたは炭酸水素ナ ト リ ウム、 な らびに ヒ ド ロキ シプロ ピルセルロースおよび/またはヒ ド ロ キ シプロピルメ チルセルロースの両群に属する添加剤を舍有する こ とを特徴とする請求の範囲第 1項記載の製剤組成物。