WO1989002895A1 - Esters de l'acide n-butyrique et leur utilisation comme medicaments - Google Patents

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WO1989002895A1
WO1989002895A1 PCT/FR1988/000470 FR8800470W WO8902895A1 WO 1989002895 A1 WO1989002895 A1 WO 1989002895A1 FR 8800470 W FR8800470 W FR 8800470W WO 8902895 A1 WO8902895 A1 WO 8902895A1
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butanoyl
isopropylidene
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butyric acid
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Pierre Joseph Villa
François PIERI
Gino Lino Ronco
Emile Pierre René SEGARD
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Universite De Picardie
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H13/00—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids
    • C07H13/02—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids
    • C07H13/04—Compounds containing saccharide radicals esterified by carbonic acid or derivatives thereof, or by organic acids, e.g. phosphonic acids by carboxylic acids having the esterifying carboxyl radicals attached to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings
    • C07D317/14—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 not condensed with other rings with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D317/18—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D317/24—Radicals substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms esterified

Definitions

  • Esters of n-butyric acid and their use as medicaments are also useful as medicaments.
  • the present invention relates to derivatives of n-butyric acid and their use as a medicament.
  • the salts of n-butyric acid, and in particular sodium butyrate have interesting inhibitory actions on the growth of fibroblasts as a result of actions on histones and the structure of chromatin in cell nuclei.
  • This inhibitory action of cell division has proved particularly important to exploit in cancerology, in particular for the treatment of various leukemias or sarcomas and various carcinomas.
  • antiviral actions of sodium butyrate have also been characterized for the herpes virus.
  • n-arginine butyrate gives the following results: 2 min: 1.36 mmol / l; 5 min: 0.23 mmol / l; 30 min: 0.06 mmol / l; 60 min: 0 mmol / l.
  • the Applicant has set itself the goal of synthesizing chemical compounds containing in their structure at least one butanoyl radical linked by a covalent bond to an atoxic carrier compound so that these compounds in vivo under the action of enzyme systems in humans or animals slowly release n-butyric acid, resulting in a longer half-life than that of the above saline derivatives and therefore providing better bioavailability of the biologically active product.
  • W represents a radical of a product having at least one OH group esterifiable by n-butyric acid, n possibly varying from 1 to the total number of esterifiable OH groups in said product.
  • the product, of radical W plays the role of a temporary transporter of n-butyric acid and it is particularly advantageous to choose it from products which are the least toxic possible with respect to organisms. alive, to the extent that this product is released into the body and must therefore be eliminated or metabolized.
  • the ester compounds of the present invention will have a radical W forming part of products chosen from carbohydrates and their acetonide derivatives, hydrogenated carbohydrates and their acetonide derivatives, glyceryl esters of fatty acids, the derivative glycerol acetonide, serine and homoserine.
  • the compounds according to the present invention are intended for use as a medicament alone or in combination with other compounds, intended for use as n-butyric acid and its salts, for example for anti-tumor and / or antiviral use.
  • the collected filtrate is evaporated under reduced pressure.
  • the product obtained (31.69 g) is a yellow pasty liquid with rotary power
  • [ ⁇ ] D 22 - 28o (ethanol).
  • the CPV analysis (OV 17 ; 1 m; 200o C; 1.7 bar; retention time 3 min) indicates a purity of the order of 98%.
  • the entire product is then chromatographed on silica (Kielselgel 60, 150 g) using a heptane / ethyl ether gradient (fraction 90/20 v / v).
  • the mono-isopropylidene derivative is prepared from the di-isopropylidene derivative (compound I) prepared under the conditions of Example 1.
  • the vapor phase chromatography shows the disappearance of the butyrate-3 peak of di-isopropylidene glucose and the solution is neutralized with tripropylamine, the sulfate of which is insoluble in the medium.
  • the solvent is removed under reduced pressure.
  • the crude fraction obtained is purified by liquid chromatography on silica (Kielselgel 60 Merck 9585, 230 - 400 mesh, 150 g) using a heptane / acetone gradient (80/20 v / v fraction).
  • This quantity can be increased when the above acid hydrolysis is carried out at the higher temperature of 80oC and by increasing the contact time (3 hours).
  • This compound is prepared by isomerization of O-butanoyl-3 O-isopropylidene-1,2 ⁇ -D-glucofuranose (II) synthesized under the conditions of Example 2. It is dissolved. 30 g of II in 1 liter of methanol containing 10 ml of triethylamine; the mixture is stirred at room temperature for 2 hours. After evaporation under reduced pressure, the syrup obtained, fractionated by preparative HPLC on a WATERS Prep column. pack P / N 500-41.75 mesh (eluent hexane-acetone, 80/20 v / v), gives:
  • This compound is prepared from di-O-isopropylidene-1,2: 3,4 ⁇ -D galactopyrannose according to the method of Example 1 with a yield of 62% after recrystallization from hexane.
  • This compound is prepared from VIII by deprotection of the hydroxyls in 2 and 3, ie in the homogeneous phase according to the method of Example 2 slightly modified (6 hours at room temperature instead of 1 hour at 70 ° C); either in the heterogeneous phase by passage through a column of 25 ml of Amberlist resin. 15 Wet maintained at 30oC with a flow rate of 0.1 ml / min of VIII in 20% solution in an isopropanol-water mixture 90-10 v / v. The purification is carried out on a column of silica gel with ethyl ether as eluent.
  • This compound is prepared from compound IX according to the method of Example 1 with a yield of 72% after purification on silica gel.
  • This compound is prepared according to the following sequence: a) esterification with palmitoyl chloride of
  • Example 1 leading to O-palmitoyl-1 O-isopropylidene-2,3 propane; b) deprotection of the hydroxyls in 2 and 3 of the compound obtained in a) according to the methods described for the preparation of IX, leading to O-palmitoyl-1 propane diol-2,3; c) esterification with butanoyl chloride of the compound obtained in b) according to the method of Example 1 leading to XI, with a yield of 70% after purification on silica gel. Liquid, n D 20 1.4475.
  • a solution containing 0.600 g of the compound according to the invention is prepared in 2 ml of formal glycerol (mixture of dioxane - 1.3 ol-5 and dioxolane - 1.3 methanol-4).
  • formal glycerol mixture of dioxane - 1.3 ol-5 and dioxolane - 1.3 methanol-4.
  • a prior injection 0.1 ml / kg
  • a heparin solution at a concentration of 5000 IU / ml is carried out in the marginal vein of the ear; the needle is left in place allowing administration, two minutes later, of a dose of 0.1 ml / kg (i.e. 23 mg / kg) of the solution prepared above.
  • Blood samples of 1 cm3 spread over time are taken from the marginal vein of the other ear. The blood is centrifuged (2,000 rpm for 3 min) and the serum is collected.
  • the concentration of potential serum butyric acid is determined by gas chromatography using a column of CHROMOSORB 101 or CARBOPACK C.
  • the sample to be analyzed by chromatography is prepared by the following treatment: - 80 ⁇ l of serum - 10 ⁇ l of pure formic acid
  • This treatment before chromatography has the effect of hydrolyzing the compound or its metabolites and releasing n-butyric acid.
  • the quantification is done by comparison of the respective surfaces of butyric acid and valeric acid, the response coefficients having been determined beforehand.
  • the serum concentration (in mmoles) of potential or releasable n-butyric acid is thus measured from the compound or its metabolites contained in the serum. These measurements make it possible to determine the apparent serum half-life of the injected ester compound.
  • the compounds according to the invention have a duration of
  • mice 3o In-vivo anti-tumor tests in mice.
  • the anti-tumor properties studies were carried out in mice, according to the protocol of CHANY and CERUTTI (Int. J. Cancer, 1982, 30, 489) on the compounds I to V above.
  • the TG 180 strain is used (ip injection of 10 6 cells for a 25 g male mouse and 0.1 ml of a solution of Corynebacterium Parvum Mérieux (CP)).
  • CP Corynebacterium Parvum Mérieux
  • mice 9 lots of 15 mice each. After injection on day D O of TG 180 cells and of CP, the procedure is as follows: The control batch No. 1 is. treated daily with a placebo injection. Control batch 2 is treated daily with an injection of CP (0.1 ml).
  • Control batch 4 is treated daily with CP and then interferon at the same doses as above.
  • the experimental batches are treated, alternately on D + 1 with the compound according to the invention (0.5 ml of an 8 mmolar solution in compound I to V), on D + 2 with interferon, on D + 3 by CP and this for three weeks.
  • Table 4 shows the very good therapeutic anti-tumor efficacy of the compounds I, II, III according to the invention, compared with the control batches 1, 2, 3 and 4.
  • the amount of potential n-butyric acid which can be released in the mouse body is in this protocol for compounds I, II, III of 14 mg per kilogram of mouse, which corresponds in theory to the optimal dose recommended for arginine butyrate for a 25 g mouse. Second experience.
  • Tests according to the same protocol as above to determine the dose-effect of the compounds according to the invention were carried out by keeping constant the amount of CP and of interferon from the previous experiment, but by varying the concentration of 0.25 to 50 millimoles of compound II per liter of solution for injection (0.5 ml of this solution being injected), ie the potential equivalent of 0.44 to 88 mg of n-butyric acid per kg of mouse.
  • the survival at 100 days is 1 mouse out of 45 for CP alone, 0 out of 45 for interferon alone, 30 out of 45 for compound II, whatever its concentration between 0.25 and 50 mmol / l, the compound II being administered alternately with CP and interferon according to the above protocol.
  • Another trial according to another protocol in which the interferon has been suppressed but in which one continues to administer alternately 0.1 ml of CP and 0.5 ml of a solution of compound II at a concentration varying from 0, 25 to 50 millimoles / l, shows that the number of mice surviving to 100 days is constant whatever the concentration of compound II and amounts on average to 20 out of 45 mice.
  • compositions are prepared for therapeutic use in humans or animals comprising 100 to 2000 mg of a compound according to the invention and any pharmaceutically acceptable excipient.
  • compound II is placed in isotonic solution with physiological serum or glucose to form an injectable drug dosed unitarily between 100 to 500 mg of compound II.
  • Compound II is optionally mixed with an excipient such as a polyethylene glycol (PEG) to form a medicament which can be administered orally or rectally and dosed individually between 1 and 2 g of compound II.
  • PEG polyethylene glycol
  • gastro-resistant capsules are provided to avoid acid hydrolysis in the stomach.

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Abstract

Alors que les butyrates de sodium et d'arginine ont une durée de demi-vie inférieure à cinq minutes, dans le courant sanguin du lapin, à la suite d'une injection i.v, les esters de l'acide n-butyriques ont une durée de demi-vie beaucoup plus longue. Ils constituent ainsi une réserve potentielle en acide butyrique par hydrolyse enzymatique lente in-vivo. Des essais pharmacologiques sur des souris porteuses de tumeurs montrent que le dosage thérapeutique en mole de ces esters, par rapport aux butyrates salins, peut-être réduit d'environ 30 fois. Application de ces esters pour l'obtention de médicaments avec peu d'effets secondaires et destinés à une utilisation antitumorale et/ou antivirale.

Description

Esters de l'acide n-butyrique et leur utilisation comme médicaments.
La présente invention concerne des dérivés de l'acide n-butyrique et leur utilisation comme médicament. Il est connu que les sels de l'acide n-butyrique, et tout particulièrement le butyrate de sodium, possèdent des actions inhibitrices intéressantes sur la croissance des fibroblastes par suite d'actions sur les histones et la structure de la chromatine des noyaux cellulaires. Cette action inhibitrice de la division cellulaire s'est révélée particulièrement importante à exploiter en cancérologie, notamment pour le traitement de diverses leucémies ou de sarcomes et carcinomes divers. Outre ces actions antimitotiques au niveau des noyaux cellulaires, des actions antivirales du butyrate de sodium ont été également caractérisées pour le virus de l'herpès. Cependant, il est connu également à la suite des tests pharmacocinétiques que les sels minéraux de l'acide n-butyrique ont une durée de vie in vivo qui est extrêmement brève. Pour tenter d'accroître la demi-vie du produit injecté, on a proposé par ailleurs d'autres dérivés comme par exemple, le butyrate d'arginine (Ch. CHANY et coll., Int.J. Cancer, 1982, 30, 489; ibid. 1983, 32, 379 et Demande de brevet. EP-A1-0 069 659 (INSERM)). Ces dérivés ioniques ne permettent pas d'obtenir une durée de vie in vivo suffisante, pour une action pharmacologique satisfaisante, car ils sont éliminés très rapidement après leur administration par voie intravéneuse. Ainsi si du n-butyrate de sodium est injecté au temps t = 0 par voie iv à raison de 0,12 g par kilogramme de lapin, les dosages de l'acide n-butyrïque présent en mmol par litre de sérum sont au temps t = 2 min: de 1,66 mmol/l: 5 min : 0,87 mmol/l ; 18 min : 0,03 mmol/l; 30 min : 0,02 mmol/l.
Dans les mêmes conditions le n - butyrate d'arginine donne les résultats suivants : 2 min : 1, 36 mmol/l ; 5 min: 0,23 mmol/l ; 30 min : 0,06 mmol/l ; 60 min : 0 mmol/l.
Ces résultats pharmacocinétiques montrent que la demi-vie de ces composés dans le courant sanguin du lapin est très brève et inférieure à 5 min. En partant des conclusions actuellement, admises à partir des études réalisées, il est admis que, pour les n-butyrates salins ci-dessus, le produit actif biologiquement est l'acide n-butyrique.
La Demanderesse s'est fixée comme but de synthétiser des composés chimiques contenant dans leur structure au moins un radical butanoyle lié par une liaison covalente à un composé porteur atoxique de façon à ce que ces composés in-vivo sous l'action des systèmes enzymatiques chez l'homme ou l'animal libèrent lentement de l'acide n-butyrique avec comme résultat une durée de demi-vie plus longue que celle des dérivés salins ci-dessus et procurant donc une meilleure biodisponibilité du produit biologiquement actif.
Ce but est atteint par les composés selon 1 '-invention de formule : W-(O-CO-CH2-CH2-CH3)n dans laquelle W représente un radical d'un produit ayant au moins un groupe OH estérifiable par l'acide n-butyrique, n pouvant varier de 1 au nombre total des groupes OH estérifiables dans ledit produit. Dans le cadre de la présente invention le produit, de radical W, joue le rôle d'un transporteur temporaire d'acide n-butyrique et il est particulièrement avantageux de le choisir parmi des produits les moins toxiques possibles vis-à-vis des organismes vivants, dans la mesure où ce produit est libéré dans l'organisme et doit être par conséquent éliminé ou métabolisé.
D'une manière préférée les composés ester (s) de la présente invention auront un radical W faisant parti de produits choisis parmi les carbohydrates et leurs dérivés acétonides, les carbohydrates hydrogénés et leurs dérivés acétonides, les esters glycéryliques d'acides gras, le dérivé acétonide du glycérol, la serine et l'homosérine. Ces radicaux W préférés sont métabolisés en composés assimilables par l'organisme avec éventuellement la formation in-situ d'acétone, composé peu toxique (DL50p.o. = 10,7 ml/kg de rat - Merck Index 10ième édition). Les composés dérivés de monosaccharide aldose ou cétose, cyclique ou acyclique, et leurs acétonides sont encore plus préférés car l'hydrolyse in-vivo libère avec éventuellement de l'acétone, de l'acide butyrique et un monosaccharide, élément nutritif courant de l'homme ou de l'animal, donc atoxique.
Les composés selon la présente invention sont prévus pour une utilisation comme médicament seul où en association avec d'autres composés, destiné(s) comme l'acide n-butyrique et ses sels, par exemple à une utilisation antitumorale et/ou antivirale.
Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de là description qui va suivre. Il doit être bien entendu, toutefois, que cette description et les exemples qu'elle contient sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. Exemple 1.
Préparation du O-butanoyl-3-di-O-isopropylidène 1,2 : 5,6α-D-glucofurannose (I).
Dans un flacon tricol, on place 26 g (0,1 mole) de di-O-isopropylidène-1,2 : 5,6α-D-glucofurannose préparé par ailleurs selon les procédés connus. On introduit 100 ml d'heptane, puis 19 ml (0,1 mole) de tripropylamine. On chauffe l'ensemble sous agitation jusqu'à reflux et on ajoute alors goutte à goutte 10 ml de chlorure de butanoyle (0,1 mole) en solution dans le heptane (50 ml).
On poursuit le reflux pendant 60 mn après la fin de l'addition. Après retour du mélange réactionnel à la température ambiante, ce dernier est filtré afin d'éliminer les cristaux de chlorhydrate de tripropylamine formés et les restes éventuels de di-O-isopropylidène 1,2 : 5 , 6 α -D-glucofurannose.
Le filtrat recueilli est évaporé sous pression réduite. Le produit obtenu (31,69 g) est un liquide pâteux jaune de pouvoir rotatoire
[α]D 22 = - 28º (éthanol). L'analyse C.P.V. (OV17;1 m ; 200º C ; 1,7 bar ; temps de rétention 3 mn) indique une pureté de l'ordre de 98 % . La totalité du produit est ensuite chromatographiée sur silice (Kielselgel 60, 150 g) à l'aide d'un gradient heptane/ether éthylique (fraction 90/20 v/v).
Le produit purifié (26,75 g) se présente sous la forme d'un liquide visqueux jaune très pâle de pouvoir rotatoire [α]D 22 = - 32 , 67º (éthanol), d'indice de réfraction n = 1,477 à 23º C, et peu soluble dans l'eau.
Le rendement global est de 81 % en produit ainsi purifié. Les spectres RMN 1H et 13C sont donnés en annexe sur les tableaux 1 et 2. Exemple 2 :
Préparation du O-butanoyl 3 - O - isopropylidene-1,2 α- D-glucofurannose (II)
Dans cet exemple, on prépare le dérivé mono-isopropylidène à partir du dérivé di-isopropylidène (composé I)préparé dans les conditions de l'exemple 1.
On place 33 g(0,1 mole) de 0-butanoyl - 3 di - O isopropylidene 1,2 : 5,6αD glucofurannose (butyrate - 3 de diacétone glucose) dans une enceinte thermostatée à 70ºC contenant 500 ml d'H2SO4 0,1 N dans un mélange isopropanol/eau (95/5 v/v).
Au bout d'une heure, on constate en chromatographie en phase vapeur (C.P.V.) la disparition du pic de butyrate - 3 de di-isopropylidène glucose et la solution est neutralisée par de la tripropylamine dont le sulfate est insoluble dans le milieu. Le solvant est éliminé sous pression réduite. La fraction brute obtenue est purifiée par chromatographie liquide sur silice (Kielselgel 60 Merck 9585, 230 - 400 mesh, 150 g) à l'aide d'un gradient heptane/acétone (fraction 80/20 v/v).
Après évaporation sous pression réduite on obtient 20,20 g d'un liquide légèrement jaunâtre qui cristallise F =50 -52ºC et dont le pouvoir rotatoire est de[α]D 22 = + 17,34º (chloroforme).
Le passage à un gradient eau/THF permet d'isoler une petite quantité de O-butanoyl-3 D-glucopyrannose.
Cette quantité peut être augmentée lorsque l'on opère l'hydrolyse acide ci-dessus à la température plus élevée de 80ºC et en augmentant le temps de contact (3 heures).
Le dérivé] parfaitement caractérisé en spectroscopie RMN (Tableaux 1 et 2) est soluble dans l'eau à raison de plus de 100g/l d'eau à température ambiante. Exemple 3 : Préparation du O-butanoyl-6¬O-isopropylidène-1,2α-D-glucofurannose (III).
Ce composé est préparé par isomérisation du O-butanoyl-3 O-isopropylidène-1,2α-D-glucofurannose (II) synthétisé dans les conditions de l'exemple 2. On dissout. 30 g de II dans 1 litre de méthanol contenant 10 ml de triéthylamine ; le mélange est agité à température ambiante pendant 2 heures. Après évaporation sous pression réduite, le sirop obtenu, fractionné par HPLC préparative sur colonne WATERS Prep. pack P/N 500-41,75 mesh (éluant hexane-acétone, 80/20 v/v), donne :
22 g de produit III, F= 85-86ºC,[α]D 20= -29º (chloroforme)
5 g de mixte (II + III) 2 g de produit de départ (II), F = 50-52º,[α]D 20 = 17,3º (chloroforme)
La structure du dérivé III est confirmée par RMN (Tableaux 1 et 2).
Exemple 4 : Préparation du tri-O-butanoyl 3,5,6-0 isopropylidene-1,2α-D-glucofurannose (IV). Ce composé est préparé à partir du
O-isopropylidène-1,2 α-D-glucofurannose selon la méthode de l'exemple 1 avec un rendement de 62 % après purification sur gel de silice.
F = 35-36ºC,[α]D 22 = 10,ºº (chloroforme).
La structure du dérivé IV est confirmée par RMN (Tableaux 1 et 2).
Exemple 5 : Préparation du O-n-butanoyl-6 di-O-isopropylidène-1,2: 3,4α-D-galactopyrannose (V).
Ce composé est préparé à partir du di-O-isopropylidène-1,2 : 3,4α-D galactopyrannose selon la méthode de l'exemple 1 avec un rendement de 62 % après recristallisation dans l'hexane. F = 77-78ºC;[α]D 22 = 40º (chloroforme).
La structure du dérivé 5 est confirmée par RMN (Tableaux 1 et 2). Exemple 6: Préparation du penta O-n-butanoyl-1,2,3,4,6 D-galactopyrannose (VI).
Ce composé est préparé à partir du D-galactose selon la méthode de l'exemple 1, avec un rendement de 83 % après . purification sur gel de silice. nD 20 = 1,488 ;[α]D 22 = + 37º (chloroforme).
La structure du dérivé VI est confirmée par RMN qui indique en outre la prédominance de l'anomère α (90%) (Tableaux 1 et 2).
Exemple 7: Préparation du penta-O-n butanoyl-1,2,3,4,6 D-glucopyrannose (VII).
Ce composé est préparé à partir du D-glucose selon la méthode de l'exemple 1 avec un rendement de 83 % après purification sur gel de silice. nD 20 = 1,4516 ;[α]D 22 = +18,3º (chloroforme). La structure du dérivé VII est confirmée par RMN qui indique en outre la prédominance de l'anomèreα(90%) (Tableaux 1 et 2).
Exemple 8: Préparation du O-n-butanoyl-1-isopropylidène-2,3 glycéryle (VIII). Ce composé est préparé à partir du
O-isopropylidène-1,2 propanol-3 selon la méthode de l'exemple 1, avec .un rendement de 51 % après purification sur gel de silice. liquide, nD 20 = 1,4295,
La structure du dérivé VIII est confirmée par RMN (Tableaux 1 et 2).
Exemple 9 : Préparation du O-n butanoyl-1 propane diol-2,3 (IX).
Ce composé est préparé à partir de VIII par déprotection des hydroxyles en 2 et 3 soit en phase homogène selon la méthode de l'exemple 2 légèrement modifiée (6 heures à température ambiante au lieu de 1 heure à 70ºC) ; soit en phase hétérogène par passage sur une colonne de 25 ml de résine Amberlist. 15 Wet maintenue à 30ºC avec un débit de 0,1 ml/mn de VIII en solution à 20 % dans un mélange isopropanol-eau 90-10 v/v. La purification s'effectue sur colonne de gel de silice avec comme éluant l'éther éthylique.
Les rendements en produit final sont de 53 % en phase homogène et. de 85 % en phase hétérogène, après purification sur gel de silice. liquide, nD 20 = 1,4465.
La structure du dérivé IX est confirmée par RMN (Tableaux 1 et 2).
Exemple 10. Préparation du O-butanoyl-3 di-O-palmitoyl-1,2 glycéryle (X).
Ce composé est préparé à partir du composé IX selon la méthode de l'exemple 1 avec un rendement de 72 % après purification sur gel de silice.
F = 54ºC. La structure du dérivé X est confirmée par RMN
(Tableaux 1 et 2).
Exemple 11 : Préparation du di-O-butanoyl-2,3 O-palmitoyl-1-glycéryle (XI).
Ce composé est préparé selon la séquence suivante : a) estérification par le chlorure de palmitoyle du
O-isopropylidène-1,2 propanol-3, selon la méthode de
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l'exemple 1 conduisant au O-palmitoyl-1 O-isopropylidène-2,3 propane ; b) déprotection des hydroxyles en 2 et 3 du composé obtenu en a) selon les méthodes décrites pour la préparation de IX, conduisant au O-palmitoyl-1 propane diol-2,3 ; c) estérification par le chlorure de butanoyle du composé obtenu en b) selon la méthode de l'exemple 1 conduisant à XI, avec un rendement de 70 % après purification sur gel de silice. Liquide, nD 20 = 1,4475.
La structure du dérivé XI est confirmée par RMN (Tableaux 1 et 2)
Tests pharmacologigues et pharmacocinétiques. 1º TOXICITE - les toxicités aiguës chez la souris SWISS et chroniques chez le rat albinos sont déterminées selon les protocoles normalisés habituels :
COMPOSES TOXICITE
DL50 en g/kg voie i.p. voie orale
I 1,75 ± 0,39 > 8
II 4,2 ± 0,4 > 8
III 3,00 ± 0,35 > 8
IV > 8 > 8
V 2,5 ± 0,4 > 8
VI > 8 > 8
VII > 8 > 8
VIII 5,4 ± 0,3 > 8
IX 2,25 ± 0,23 > 8
X > 2 > 6
XI > 8 > 8
L'administration de 1,12 g/kg de Composé I chez le rat ne provoque aucune létalité. 2º tests pharmacocinétiques chez le lapin.
Ces tests sont réalisés de la manière suivante : On prépare une solution contenant 0,600 g du composé selon l'invention dans 2 ml de glycérol formai (mélange de dioxanne - 1,3 ol-5 et de dioxolanne - 1,3 méthanol-4). On procède sur les lapins d'expérience, à une injection préalable (0,1 ml/kg) d'une solution d'héparine à la concentration de 5000 U.I./ml dans la veine marginale de l'oreille ; l'aiguille est laissée en place permettant d'administrer, deux minutes plus tard, une dose de 0,1 ml/kg (soit 23 mg/kg) de la solution préparée ci-dessus. Des prélèvement sanguins de 1 cm3 échelonnés dans le temps sont effectués au niveau de la veine marginale de l'autre oreille. Le sang est centrifugé (2 000 tours/min durant 3 min) et le sérum est recueilli.
La concentration en acide butyrique potentiel sérique est déterminée par chromatographie en phase gazeuse à l'aide d'une colonne de CHROMOSORB 101 ou de CARBOPACK C.
L'échantillon à analyser par chromatographie est préparé par le traitement suivant : - 80 ul de sérum - 10 ul d'acide formique pur
10 ul d'acide valérique (étalon interne) à la concentration de 50 mg/1.
Ce traitement avant la chromatographie, a pour effet d'hydrolyser le composé ou ses métabolites et de libérer l'acide n-butyrique.
La quantification se fait par comparaison des surfaces respectives de l'acide butyrique et de l'acide valérique, les coefficients de réponse ayant été déterminés préalablement. On mesure ainsi la concentration sérique (en mmole) d'acide n-butyrique potentiel ou libérable à partir du composé ou ses métabolites contenus dans le sérum. Ces mesures permettent de déterminer la demi-vie sérique apparente du composé ester injecté.
Ces mesures donnent les résultats suivants consignés dans le tableau 3.
Les composés selon l'invention ont une durée de
Figure imgf000016_0001
demi-vie, dans le courant sanguin du lapin, beaucoup plus longue que celle des butyrates salins. Il constituent ainsi une réserve potentielle en acide butyrique, par hydrolyse enzymatique lente à l'aide des nombreuses estérases présentes chez l'animal et l'homme.
3º Tests antitumoraux in-vivo chez la souris. Les études des propriétés antitumorales ont été menées chez la souris, selon le protocole de CHANY et CERUTTI (Int. J. Cancer, 1982, 30, 489) sur les composés I à V ci-dessus. Pour obtenir des souris avec tumeur (s) on utilise la souche TG 180 (injection par voie i.p. de 106 cellules pour une souris mâle de 25 g et de 0,1 ml d'une solution de Corynebacterium Parvum Mérieux (CP)). Première expérience Cette expérience porte sur 135 souris SWISS divisée en
9 lots de 15 souris chacun. Après injection au jour JO de cellules TG 180 et de CP, on procède de la manière suivante: Le lot témoin nº 1 est. traité quotidiennement par une injection d'un placebo. Le lot témoin nº 2 est traité quotidiennement par une injection de CP (0,1 ml).
Le lot témoin nº 3 " " " par une injection d'interféron EAT-113, 0,5 ml.
Le lot témoin nº 4 est traité chaque jour alternativement par du CP puis de l'interféron aux-mêmes doses que ci-dessus.
Les lots expérimentaux sont traités, alternativement à J + 1 par le composé selon l'invention (0,5 ml d'une solution 8 mmolaire en composé I à V), à J+2 par de l'interféron, à J+3 par du CP et ceci pendant trois semaines.
On note le nombre de survivants et la présence ou non de tumeur (tumeur + ou tumeur -) chez ces survivants cinq semaines après JO. Le tableau 4 ci-après donne les résultats observés : Le tableau 4 montre la très bonne efficacité thérapeutique antitumorale des composés I, II, III selon l'invention, par rapport aux lots témoins nº 1, 2, 3 et 4 . La quantité d'acide n-butyrique potentiel pouvant se libérer dans l'organisme de la souris est dans ce protocole pour les composés I, II, III de 14 mg par kilogramme de souris, ce qui correspond en théorie à la dose optimale préconisée pour le butyrate d'arginine pour une souris de 25 g. Deuxième expérience.
Des essais selon le même protocole que ci-dessus pour déterminer l'effet-dose des composés selon l'invention ont été effectués en maintenant constante la quantité de CP et d'interféron de l'expérience précédente, mais en faisant varier la concentration de 0,25 à 50 millimoles en composé II par litre de solution injectable (0,5 ml de cette solution étant injectée) soit l'équivalent potentiel de 0,44 à 88 mg d'acide n-butyrique par kg de souris.
La survie à 100 jours est de 1 souris sur 45 pour le CP seul, 0 sur 45 pour l' interféron seul, 30 sur 45 pour le composé II, quel que soit sa concentration entre 0,25 et 50 mmol/l, le composé II étant administré en alternance avec CP et interféron selon le protocole ci-dessus.
Un autre essai, selon un autre protocole où 1' interféron a été supprimé mais où l'on continue à administrer en alternance 0,1 ml de CP et 0,5 ml d'une solution de composé II à une concentration variant de 0,25 à 50 millimoles/l, montre que le nombre de souris survivantes à 100 jours est constant quelle que soit la concentration en composé II et s'élève en moyenne à 20 sur 45 souris.
Ces résultats montrent qu'une dose de composé II au plus égale à l'équivalent de 0,44 mg d'acide n-butyrique potentiel par kilogramme de souris est suffisant pour obtenir l'effet thérapeutique maximum. Cette dose est environ 32 fois inférieure à la dose optimale préconisée de butyrate d'arginine (14 mg en acide butyrique) et par conséquent permet d'éviter des doses
Figure imgf000019_0001
thérapeutiques massives chez l'homme. Rappelons que la nécessité actuelle de dose massive de butyrate d'arginine entraîne des effets secondaires chez l'homme, du genre hyperammoniémie avec baisse de la sécrétion d'insuline et perturbations du cycle de l'urée et du métabolisme du glucose (c.f Brazier et coll, Chimica Clinica Acta page 261, vol 148, 1988).
Le fait également que l'association composé II plus CP seul donne d'aussi bons résultats thérapeutiques que l'association interferon plus CP plus butyrate d'arginine permet d'envisager grâce aux composés selon l'invention une suppression de l'interferon, alors que l'association du CP plus le butyrate d'arginine sans l'interferon, a une efficacité thérapeutique faible (8 souris survivantes sur 45 à 100 jours).
D'autres effets thérapeutiques ont été mis en évidence pour les composés selon l'invention en particulier le composé II c'est ainsi que : a) Le composé II montre in vivo une potentialisation de l'action de l'interféron EAT-113 sur le virus Herpès hominis type II ; b) l'association du composé II et de l' interferon EAT-113 a une action in vitro plus forte que l'association butyrate d'arginine et interferon EAT-113 sur les cellules mammaires néoplasiques (souche NCF 410) ; c) le composé II à une action plus forte in vitro sur les cellules infectées par le virus du sida murin TR-26 que le butyrate d'arginine ; d) les composés selon l'invention peuvent être associés à d'autres produits, notamment le methotrexate, en vue du traitement thérapeutique des tumeurs.
En fonction des résultats pharmacologiques exposés ci-dessus, des compositions sont préparées en vue d'une utilisation thérapeutique, chez l'homme ou l'animal comprenant 100 à 2000 mg d'un composé selon l'invention et tout excipient pharmaceutiquement acceptable. Ainsi par exemple le composé II est mis en solution isotonique avec du sérum physiologique ou glucose pour former un médicament injectable dosé unitairement entre 100 à 500 mg de composé II. Le composé II est mélangé éventuellement à un excipient tel qu'un polyéthylène glycol(PEG) pour former un médicament administrable par voie orale ou rectale et dosé unitairement entre 1 et 2 g de composé II. Pour l'administration orale il est prévu des gélules gastrorésistantes pour éviter l'hydrolyse acide dans l'estomac.

Claims

REVENDICATIONS 1. Composé de formule :
W-(O-CO-CH2-CH2-CH3)n dans laquelle W représente le radical d'un produit ayant au moins un groupe OH estérifiable par l'acide n-butyrique, n pouvant varier de 1 au nombre total des groupes OH estérifiables dans ledit produit.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que ledit produit est choisi parmi les carbohydrates et leurs dérivés acétonides, les carbohydrates hydrogénés et leurs dérivés acétonides, les esters glycéryliques d'acides gras, le dérivé acétonide du glycérol, la sérine et l'homosérine.
3. Composé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que le carbohydrate est un monosaccharide aldose ou cétose, cyclique ou acyclique.
4. L'O-butanoyl-3-di-O-isopropylidène 1,2 : 5,6 α-D-glucofurannose.
5. L'O-butanoyl-3-O-isopropylidène-1,2 α-D-glucofurannose.
6. L'O-butanoyl-3-D-glucopyrannose.
7. L'O-butanoyl-6-O-isopropylidène-1,2 α-D-glucofurannose.
8. Le tri-O-butanoyl-3,5,6 O-isopropylidène-1 , 2 α-D-glucofurannose.
9. Le O-butanoyl-6 di-O-isopropylidène 1,2 : 3,4 α-D-galactopyrannose.
10. Le penta O-butanoyl-1,2,3,4,6 D-galactopyrannose.
11. Le penta-O-butanoyl-1,2,3,4,6 D-glucopyrannose.
12. Le O-butanoyl-1-isopropylidène-2,3 glycéryle.
13. Le O-butanoyl-3-di-0-palmitoyl-1,2 glycéryle.
14. Le di-n butanoyl-2,3 O-palmitoyl-1-glycéryle.
15. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que sa demi-vie sérique chez le lapin est comprise entre 1,75 heure et 24 heures.
16. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes pour une. utilisation comme médicament.
17. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, associé a au moins une substance choisie parmi le corynebactérium parvum, l'interféron (EAT 113), le methotrexate, pour une utilisation comme médicament.
18. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 15 avec tout excipient pharmaceutiquement acceptable pour l'obtention d'un médicament destiné à une utilisation antitumorale et/ou antivirale.
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