WO1988005663A1 - Pharmaceutical preparation for treating cardiac insufficiency - Google Patents

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WO1988005663A1
WO1988005663A1 PCT/EP1988/000084 EP8800084W WO8805663A1 WO 1988005663 A1 WO1988005663 A1 WO 1988005663A1 EP 8800084 W EP8800084 W EP 8800084W WO 8805663 A1 WO8805663 A1 WO 8805663A1
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crf
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hcrf
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Dirck Oppermann
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Dirck Oppermann
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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/2228—Corticotropin releasing factor [CRF] (Urotensin)

Definitions

  • EP-A-0 122 298 describes and claims recombinant rat CRF and human CRF and their analogs.
  • the human CRF contains structure-like peptides which are identified as CRF and their analogs, described and claimed. These peptides differ from the human / rat CRF in several amino acids, e.g. B. in the 38- and 39-position, where instead of -Met-Glu -Leu-Asp be.
  • WO85 / 03705 describes further analogs of ovine and rat CRF.
  • CRF causes stimulation of the pituitary secretion of ACTH, beta-lipotropin and beta-endorphin in humans and other mammals.
  • ACTH in turn stimulates the release of cortisol or corticosterone from the adrenal glands.
  • CRF can be used for clinical functional diagnosis in diseases of the hypothalamic-pituitary-adrenal system. As is well known, this ranges from the diagnosis of Cushing's syndrome to endogenous depression.
  • EP-A-0 122 798 describes that CRF is the Memory and comprehension can improve. CRF is also presented as a diagnostic.
  • Table 2 of this publication shows the results for the parameter left ventrical dp / dt. From this result it can be seen that the artificial ovine CRF, Sauvagine and Urotensin I have not increased the dp / dt values, which means that these substances have no positive inotropic effect at this dosage.
  • Human corticotropin releasing factor has the following amino acid sequence:
  • HCRF analogs are understood to mean CRF variants of mammals such as rats, pigs, goats, cattle and horses as well as sauvagins, urotensin I and the CRF analogs known from the literature references mentioned.
  • the hCRF and its analogs can be prepared with the aid of a peptide synthesizer following the solid phase synthesis method of Merrifield (1963), e.g. B. as described in detail in EP-A-0 122 798, EP-A-0 067 608 and WO 85/03705.
  • the invention also encompasses the use of hCRF and analogs produced by recombinant DNA technology using a structural gene encoding the corresponding polypeptides. You can do that
  • the hCRF and analogs obtained can be converted into their physiologically compatible salts with inorganic or ⁇ F organic acids or into the metal complex (which are to be regarded as addition salts for this patent application).
  • the acids include, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, fumaric acid, citric acid, maleic acid, phosphoric acid, succinic acid, tartaric acid, tannic acid,
  • hCRF hCRF
  • analogs and physiologically acceptable salts can be in the usual pharmaceutical forms such.
  • B. ampoules and solutions for intravenous, subcutaneous intramuscular or intranasal administration can be incorporated.
  • the single dose for intravenous, subcutaneous or intramuscular administration is 0.3 to 100 ⁇ g / kg
  • Body weight preferably 1 ⁇ g to 50 ⁇ g / kg body weight
  • the dosage can be approximately 100 times higher. The higher dosage is due to poor absorption, but intranasal administration is particularly simple and quick in emergencies.
  • the frequency of the dose can be between 1 and 10, e.g. B. 2-4, applications per day.
  • the arterial blood pressure (BD) was measured using a plastic catheter filled with heparinized physiological NaCl solution, which was introduced into the abdominal aorta from the right femoral artery, and a Statham P2_3Db pressure transducer.
  • HR heart rate
  • the test substance was applied via an indwelling cannula in the right femoral vein.
  • a commercial human CRF was used and administered intravenously.
  • the following table contains the results obtained with a dose of 30 ⁇ g / kg iv human CRF:
  • Guinea pigs weighing 300-400 g, were killed by a blow to the neck and the heart was quickly removed.
  • the atria were separated and transferred to 60 ml organ baths filled with oxygenated Krebs-Henseleit solution (2.5 mol Ca) at 32 ° C.
  • the contractions were registered isometrically with force transducers.
  • hCRF in a concentration of 0.35 ⁇ mol / 1 increased the contraction force by 23 to 32%.
  • hCRF is a potent positive inotropic substance.
  • the activity profile and the duration of action of more than 3 hours make the substance seem suitable for the treatment of patients with heart failure who have previously been mainly treated with ⁇ -sympathomimetics such as norepinephrine, dopa in or dobuta in.
  • CRF has the advantage over the ß-sympathomimetics that it has only a very small effect on the heart rate and a larger therapeutic range.
  • the slight increase in heart rate has a particularly favorable effect in the case of bradycardia and heart failure (eg also in the case of a heart attack).
  • Alanine 500 mg and 0.1 mg polysorbate 20 are least in 1 ml '. Water dissolved. 2000 ⁇ g hCRF are dissolved in the auxiliary solution. The solution is filtered through a sterile filter, filled into 5 ml vials and freeze-dried under suitable conditions.
  • Example 1A The lyophilisate from Example 1A is dissolved in 2 ml of a solution of the following composition:
  • the lyophilisate prepared according to Example 1A is dissolved in 2 ml of a solution of the following composition:
  • 100 g hCRF are distilled in 1 ml. Water dissolved. The solution is filtered through a sterile filter, filled into 2 ml ampoules and freeze-dried under suitable conditions,
  • Example 5 The preparation is carried out analogously to Example 3 using 25 ⁇ g hCRF instead of 100 ⁇ g hCRF.
  • Example 5 The preparation is carried out analogously to Example 3 using 25 ⁇ g hCRF instead of 100 ⁇ g hCRF.
  • 75 mg alanine and 0.1 mg polysorbate 20 are distilled in 1 ml. Water dissolved. 3800 ⁇ g hCRF are dissolved in this solution. The solution is filtered through a sterile filter, filled into 2 ml ampoules and freeze-dried under suitable conditions.
  • the preparation is carried out analogously to Example 5 using 7500 ⁇ g hCRF instead of 3800 ⁇ g.
  • 3000 ⁇ g hCRF are distilled in 10 ml. Water dissolved. The solution is filtered through a sterile filter, filled into 50 ml ampoules and freeze-dried under suitable conditions.
  • 50 mg alanine and 0.1 mg polysorbate 20 are distilled in 10 ml. Water dissolved. 2000 ⁇ g hCRF are dissolved in the solution. The solution is filtered through a sterile filter, filled into 50 ml ampoules and freeze-dried under suitable conditions.

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Description

Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung der Herzinsuffizienz
Die Existenz eines hypothalamischen Corticotropin Releasing Faktors ist seit 1955 bekannt. 1981 isolierten Vale et al . ovinen CRF, reinigten ihn und klärten seine Struktur auf (Science 213, 1394 -1397 (1981 )) .
1983 gelang Spiess et al . die Aufdeckung von Ratten-CRF (Biochemistry , Vol. 22 (18) , 4341 - 4346) . Kurz darauf charakterisierten Shibahara et al . die Genstrukturen des humanen CRF (Embo J. 5, 1983, Vol. 2 (5) , 775 - 779) und im gleichen Jahr haben Furutani et al . die cDNA Sequenz für ovinen prepro-CRF kloniert (Nature, Vol. 301 , 10. Feb. 1983).
1984 isolierten Esch et al . bovinen CRF und klärten seine Struktur auf (Biochemical and Biophysical Research Communications, Vol. 122, No . 3, 1984, 899 - 905) , ebenfalls im gleichen Jahr isolierten Ling et al . caprinen CRF und klärten auch die Struktur auf (Biochemical and Biophysical Research Communication , Vol. 122, No . 3, 1218 - 1224) .
1985 beschrieben Schally et al . die Aminosäurensequenz von porcinem CRF (Proc. Nat . Acad. Sei. U.S.A. , 1985 Dec . ,
Vol. 82 (24 8762 - 8766) .
In der EP-A-0 122 298 sind rekombinanter Ratten-CRF und humaner CRF sowie deren Analoge beschrieben und beansprucht.
In der EP-A-0 067 608 sind dem Human-CRF strukturähnliche Peptide , die als CRF und deren Analoge gekennzeichnet sind, beschrieben und beansprucht. Diese Peptide unterscheiden sich von den humanen/Ratten-CRF in mehreren Aminosäuren, z. B. in der 38- und 39-Stellung, wo sich statt -Met-Glu -Leu-Asp be indet.
In der WO85/03705 sind weitere Analoge von ovine und Ratten-CRF beschrieben.
Aus diesen Literaturstellen geht hervor, daß die CRF-Amino- säuresequenzen von Ratte und Mensch identisch sind und sich von anderen CRF in mehreren der insgesamt 41 Amino¬ säuren unterscheiden.
In den Beschreibungen für die oben erwähnten Patent- anmeldungen ist angegeben, daß die Analogen die gleiche biologische Wirkung wie die natürlichen CRF-Peptide haben.
Nach Dierer et al . in Ann. Re . Physiol.1986 , 48, S. 475 - 494 sind auch die Polypeptide Sauvagine (Vale et al. , Science, 213, 1394 (1981)) und Urotensin I (K. Lederis et al., Can. J. Biocheπt., Cell. Biol., 61, 602 (1983)) CRF- strukturähnlich und weisen CRF-ähnliche Wirkungen auf.
Es ist bekannt, daß im Menschen und in anderen Säugetieren CRF eine Stimulierung der hypophysären Ausschüttung von ACTH, Beta-Lipotropin und Beta-Endorphin verursacht. ACTH stimuliert seinerseits die Ausschüttung von Cortisol bzw. Corticosteron aus den Nebennieren.
Nach Grossman et al. (Lancet I, 921 - 922 (1982)) kann CRF zur klinischen Funktionsdiagnostik bei Erkrankungen des Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrindensystems eingesetzt werden. Bekanntlich erstreckt sich dies von der Diagnose des Cushing-Syndroms bis zu endogenen Depressionen.
In der EP-A-0 122 798 ist beschrieben, daß CRF das Gedächtnis und die Auffassungsgabe verbessern kann. CRF ist auch als ein Diagnostikum dargestellt.
In einer Untersuchung von MacCannell et al . (Gastroentero- logy, Vol. 87, No. 1 , 1984, 94 - 102) wurde die Wirkung von drei künstlichen Peptiden, nämlich ovinem CRF, Sauvagine und Urotensin I am Hund bei einer Dosis von 0,05 μg/kg untersucht, insbesondere die Wirkung dieser Peptide auf den mesenterischen Kreislauf.
In Tabelle 2 dieser Publikation sind die Ergebnisse für den Parameter Links Ventrikal dp/dt dargestellt. Aus diesem Resultat kann man entnehmen, daß die künstlichen ovinen CRF, Sauvagine und Urotensin I keine Erhöhung der dp/dt-Werte erreicht haben, das bedeutet, daß diese Substanzen in dieser Dosierung keine positiv inotrope Wirkung besitzen.
Überraschenderweise wurde nun im Widerspruch zu diesen Ergebnissen gefunden, daß tatsächlich humanes CRF (hCRF), Analoge oder ihre physiologisch verträglichen Salze eine deutlich positiv inotrope Wirkung besitzen und auf Grund dieses Befundes sich zur Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz, insbesondere akuter Herzinsuffizienz eignen. Die positiv inotrope Wirkung wurde in pharmakologischen Untersuchungen an der Katze wie nach¬ stehend beschrieben nachgewiesen.
Humaner Corticotropin Releasing Faktor ( hCRF ) besitzt die folgende Aminosäuresequenz :
Ser-Glu-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Thr-Phe-His-Leu-Leu-
Arg-Glu-Val-Leu-Glu-Met-Ala-Arg-Ala-Glu-Gln-Leu-Ala-Gln-Gln-
Ala-His-Ser-Asn-Arg-Lys-Leu-Met-Glu-Ile-Ile-NH Unter hCRF-Analogen sind CRF-Varianten von Säugetieren, wie Ratte, Schwein, Ziege, Rind und Pferd sowie Sauvagine, Urotensin I und die aus den genannten Literaturstellen bekannten CRF-Analogen zu verstehen.
Der hCRF und seine Analoge können mit Hilfe eines Peptid- Synthesizers in Anlehnung an die Festphasen-Synthesemethode von Merrifield (1963) hergestellt werden, z. B. wie aus¬ führlich beschrieben in der EP-A-0 122 798, EP-A-0 067 608 und WO 85/03705.
Die Erfindung umfaßt auch die Verwendung von hCRF und Analogen, die durch rekombinante DNA-Technik unter Verwendung von einem Struktur-Gen, das für die entsprechenden Polypeptide kodiert, hergestellt werden. Man kann die
Peptide durch Züchtung eines Mikroorganismus als Wirt, der durch einen Expressionsvektor transformiert ist, mit einem Promotor und Operator sowie dem Struktur-Gen, herstellen.
Desweiteren können die erhaltenen hCRF und Analoge in ihre physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen odβF organischen Säuren oder in den Metallkomplex (die für diese Patentanmeldung als Additionssalze anzusehen sind) überführt werden.
Als Metallkomplexe kommen hierfür Komplexe mit z. B. Zink, Barium, Kalzium, Magnesium und Aluminium, als Säuren kommen hierfür beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Gerbsäure,
Oxalsäure, Gluconsäure, Älginsäure, Essigsäure, Benzoesäure, •Maleinsäure und Ascorbinsäure in Betracht.
hCRF, Analoge und physiologisch verträgliche Salze können in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen wie z. B. Ampullen und Lösungen zur intravenösen, subkutanen intramuskulären oder intranasalen Verabreichung einge¬ arbeitet werden.
Die Einzeldosis für intravenöse, subkutane oder intra- muskuläre Verabreichung beträgt hierbei 0,3 bis 100 μg/kg
Körpergewicht, vorzugsweise 1 μg bis 50 μg/kg Körpergewicht Für intranasale Verabreichung kann die Dosierung ungefähr 100fach höher sein. Die höhere Dosierung ist durch eine schlechtere Resorption bedingt, eine intranasale Verab- reichung ist jedoch in Notfällen besonders einfach und rasch. Die Frequenz der Dosis kann zwischen 1 und 10, z. B. 2 - 4, Applikationen pro Tag liegen.
Der Nachweis der positiv inotropen Wirkung des CRF gelang sowohl an der narkotisierten Katze als auch am isolierten Meerschweinchen-Vorhof .
A. Narkotisierte Katze
Fünf Katzen beider Geschlechter, 2,9 - 3,7 kg schwer, wurden mit 40 mg/kg i.p. Pentobarbital-Na narkotisiert. Die Narkose wurde durch Infusion von 8 mg/kg i.v. Pento- barbital aufrechterhalten. Über die rechte Arteria carotis wurde ein 5F Millar-Kathetertipmanometer (PC350A) in die linke Herzkammer eingeführt und aus dem so erhaltenen linksventrikulären Druck die maximale Druckanstiegsgeschwindigkeit (dp/dtmax) als Maß für die Kontraktionskraft ermittelt. Mit einem Kunst¬ stoffkatheter, gefüllt mit heparinisierter physiolo- gischer NaCl-Lösung, der von der rechten Arteria femoralis in die Bauchaorta eingeführt wurde, und einem Statham P2_3Db Druckwandler wurde der arterielle Blut¬ druck (BD) gemessen. Als dritter Parameter wurde die Herzfrequenz (HF) mit einem Kardiotachometer aus dem EKG erhalten. Über eine Verweilkanüle in der rechten Vena femoralis wurde die Testsubstanz appliziert. Es wurde ein handelsübliches Human-CRF verwendet und intravenös verabreicht. Folgende Tabelle enthält die Ergebnisse, die mit einer Dosis von 30 μg/kg i.v. Human-CRF erhalten wurden:
Ausgang Wirkung
dp/dtmax 3620 ± 617 mmHg/s +30,8 ± 2,9%
BD 141 ± 9,1/93 ± 6,8 mmHg +10 ± 3,9/+5 ± 1 ,6 mmHg
HF 165,2 + 13,3 Schi/min + 4,2 ± 1 ,0%
Human-CRF wirkte fast ausschließlich positiv inotrop. Die geringe Blutdrucksteigerung, die vorwiegend systolisch erfolgte, ist die Folge einer durch die gesteigerte Kontraktilität des Herzens hervorgerufene Zunahme des Schlagvolumens. Die Herzfrequenz stieg nur geringfügig an.
Isolierter Meerschweinchen-Vorhof
Meerschweinchen, 300 - 400 g schwer, wurden durch Genickschlag getötet und das Herz rasch entnommen. Die Vorhöfe wurden abgetrennt und in 60 ml große Organ¬ bäder überführt, die mit oxygenisierter Krebs-Henseleit- Lösung (2,5 m ol Ca ) von 32°C gefüllt waren. Die Kontraktionen wurden isometrisch mit Kraftaufnehmern registriert.
Am isolierten Meerschweinchen-Vorhof steigerte hCRF in einer Konzentration von 0,35 μmol/1 die Kontraktions¬ kraft um 23 bis 32%.
Die Untersuchungen zeigen, daß hCRF eine potente positiv inotrope Substanz ist. Das Wirkprofil und die Wirkungsdauer von mehr als 3 Stunden lassen die Substanz geeignet erscheinen zur Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz, die bisher vorwiegend mit ß-Sympathomimetika wie Noradrenalin , Dopa in oder Dobuta in behandelt werden. Prinzipiell hat CRF jedoch gegenüber den ß-Sympatho- mimetika den Vorteil einer nur sehr geringen Wirkung auf die Herzfrequenz und größerer therapeutischer Breite. Besonders bei Bradykardie und Herzinsuffizienz (z. B. auch bei Herzinfarkt) wirkt die leichte Herz¬ frequenzsteigerung günstig.
Beispiel 1
Lösungen für die Anwendung als Nasalspray
A. Herstellung von hCRF-Lyophilisat
500 mg Alanin und 0,1 mg Polysorbat 20 werden in 1 ml' dest. Wasser gelöst. 20000 μg hCRF werden in der Hilfs¬ stoff-Lösung gelöst. Die Lösung wird über ein Steril¬ filter filtriert, in 5-ml-Fläschchen abgefüllt und unter geeigneten Bedingungen gef iergetrocknet.
B. Herstellung von als Nasalspray geeigneter Lösung
Das Lyophilisat von Beispiel 1 A wird in 2 ml einer Lösung folgender Zusammensetzung aufgelöst:
Natriumchlorid 18 mg
Natrium-Tauro-Desoxycholat 40 mg Chlorhexidindigluconat 0 , 4 mg
Dest. Wasser ad. 2 ml
und die resultierende Lösung wird in ein Dosierspray, der 0,2 ml der Lösung pro Hub abgibt, abgefüllt. Beisp - iel 2
Lösung für die Anwendung als Nasalspray
Das gemäß Beispiel 1A hergestellte Lyophilisat wird in 2 ml einer Lösung folgender Zusammensetzung aufgelöst:
Natriumchlorid 18 mg
Natriumlaurysulfat 50 mg Chlorhexidindigluconat 0 , 4 mg
Dest. Wasser ad. 2 ml
und die resultierende Lösung wird in ein Dosierspray, der 0,2 ml der Lösung pro Hub abgibt, abgefüllt.
Beispiel 3
Ampullen für parenterale Anwendung als Bolusinjektion
100 g hCRF werden in 1 ml dest. Wasser gelöst. Die Lösung wird über ein Sterilfilter filtriert, in 2 ml Ampullen abgefüllt und unter geeigneten Bedingungen gefriergetrocknet,
Die Rekonstitution zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt in 1 ml physiologischer Kochsalzlösung.
Beispiel 4
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 3 unter Verwendung von 25 μg hCRF anstelle von 100 μg hCRF. Beispiel 5
Ampullen für parenterale Anwendung als Bolusinjektion
75 mg Alanin und 0,1 mg Polysorbat 20 werden in 1 ml dest. Wasser gelöst. 3800 μg hCRF werden in dieser Lösung gelöst. Die Lösung wird über ein Sterilfilter filtriert, in 2 ml Ampullen abgefüllt und unter geeigneten Bedingungen gefriergetrocknet.
Die Rekonstitution zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt in 1 ml physiologischer Kochsalzlösung.
Beispiel 6
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 5 unter Verwendung von 7500 μg hCRF anstelle von 3800 μg.
Beispiel 7
Ampullen für parenterale Anwendung als Infusion
3000 μg hCRF werden in 10 ml dest. Wasser gelöst. Die Lösung wird über ein Sterilfilter filtriert, in 50 ml Ampullen abgefüllt und unter geeigneten Bedingungen gefriergetrocknet .
Die Rekonstitution zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt in 50 ml physiologischer Kochsalzlösung. Beispiel 8
Ampullen für parenterale Anwendung als Infusion
50 mg Alanin und 0,1 mg Polysorbat 20 werden in 10 ml dest. Wasser gelöst. 2000 μg hCRF werden in der Lösung gelöst. Die Lösung wird über ein Sterilfilter filtriert, in 50 ml Ampullen abgefüllt und unter geeigneten Bedingungen gefriergetrocknet.
Die Rekonstitution zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt in 50 ml physiologischer Kochsalzlösung.

Claims

Patentansprüche
1. Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung der Herz¬ insuffizienz , gekennzeichnet durch einen Gehalt an humanem Corticotropin Releasing Faktor (CRF) , seinen analogen Verbindungen oder ihren physiologisch verträglichen Salzen als Wirkstoff und gegebenenfalls einem üblichen pharmazeutischen Träger.
2. Zubereitung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß sie humanen CRF enthält.
3. Zubereitung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß sie porcinen CRF, caprinen CRF, ovinen CRF oder bovinen CRF, Sauvagine oder Urotensin I enthält.
4. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 -bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie in intravenöser, subkutaner oder intramuskulärer Verabreichungsform vorliegt.
5. Zubereitung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß sie soviel Wirkstoff enthält, daß pro Einzeldosis
0,3 bis 100, vorzugsweise 1 bis 50 μg/kg Körpergewicht verabreicht werden.
6. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie in intranasaler Verabreichungs¬ form vorliegt.
7. Zubereitung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß sie soviel Wirkstoff enthält, daß pro Einzeldosis etwa 30 bis 10000, vorzugsweise 100 bis 5000 μg/kg Körpergewicht verabreicht werden.
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