DE3703340A1 - Pharmazeutische zubereitung zur behandlung der herzinsuffizienz - Google Patents
Pharmazeutische zubereitung zur behandlung der herzinsuffizienzInfo
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- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
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Description
Die Existenz eines hypothalamischen Corticotropin Releasing
Faktors ist seit 1955 bekannt. 1981 isolierten Vale et al.
ovinen CRF, reinigten ihn und klärten seine Struktur
auf (Science 213, 1394-1397 (1981)).
1983 gelang Spiess et al. die Aufdeckung von Ratten-CRF
(Biochemistry, Vol. 22 (18), 4341-4346). Kurz darauf
charakterisierten Shibahara et al. die Genstrukturen des
humanen CRF (Embo J. 5, 1983, Vol. 2 (5), 775-779) und
im gleichen Jahr haben Furutani et al. die cDNA Sequenz
für ovinen prepro-CRF kloniert (Nature, Vol. 301,
10. Feb. 1983).
1984 isolierten Esch et al. bovinen CRF und klärten seine
Struktur auf (Biochemical and Biophysical Research
Communications, Vol. 122, No. 3, 1984, 899-905),
ebenfalls im gleichen Jahr isolierten Ling et al. caprinen
CRF und klärten auch die Struktur auf (Biochemical and
Biophysical Research Communications, Vol. 122, No. 3,
1218-1224).
1985 beschrieben Schally et al. die Aminosäurensequenz von
porcinem CRF (Proc. Nat. Acad. Sci. USA., 1985 Dec.,
Vol. 82 (24 8762-8766).
In der EP-A-01 22 298 sind rekombinanter Ratten-CRF und
humaner CRF sowie deren Analoge beschrieben und beansprucht.
In der EP-A 00 67 608 sind dem Human-CRF strukturähnliche
Peptide, die als CRF und deren Analoge gekennzeichnet sind,
beschrieben und beansprucht. Diese Peptide unterscheiden
sich von den humanen/Ratten-CRF in mehreren Aminosäuren,
z. B. in der 38- und 39-Stellung, wo sich statt -Met-Glu
-Leu-Asp befindet.
In der WO 85/03 705 sind weitere Analoge von ovinem und
Ratten-CRF beschrieben.
Aus diesen Literaturstellen geht hervor, daß die CRF-Amino
säuresequenzen von Ratte und Mensch identisch sind und
sich von anderen CRF in mehreren der insgesamt 41 Amino
säuren unterscheiden.
In den Beschreibungen für die oben erwähnten Patent
anmeldungen ist angegeben, daß die Analogen die gleiche
biologische Wirkung wie die natürlichen CRF-Peptide haben.
Nach Dierer et al. in Ann. Rev. Physiol. 1986, 48, S. 475-
494 sind auch die Polypeptide Sauvagine (Vale et al.,
Science, 213, 1394 (1981)) und Urotensin I (K. Lederis et
al., Can. J. Biochem., Cell. Biol., 61, 602 (1983)) CRF-
strukturähnlich und weisen CRF-ähnliche Wirkungen auf.
Es ist bekannt, daß im Menschen und in anderen Säugetieren
CRF eine Stimulierung der hypophysären Ausschüttung
von ACTH, Beta-Lipotropin und Beta-Endorphin verursacht.
ACTH stimuliert seinerseits die Ausschüttung von Cortisol
bzw. Corticosteron aus den Nebennieren.
Nach Grossmann et al. (Lancet I, 921-922 (1982)) kann
CRF zur klinischen Funktionsdiagnostik bei Erkrankungen
des Hypothalamus-Hypophysen-Nebennierenrindensystems
eingesetzt werden. Bekanntlich erstreckt sich dies von
der Diagnose des Cushing-Syndroms bis zu endogenen
Depressionen.
In der EP-A 01 22 798 ist beschrieben, daß CRF das
Gedächtnis und die Auffassungsgabe verbessern kann. CRF
ist auch als ein Diagnostikum dargestellt.
In einer Untersuchung von MacCannell et al. (Gastroentero
logy, Vol. 87, No. 1, 1984, 94-102) wurde die Wirkung
von drei künstlichen Peptiden, nämlich ovinem CRF,
Sauvagine und Urotensin I am Hund bei einer Dosis von
0,05 µg/kg untersucht, insbesondere die Wirkung dieser
Peptide auf den mesenterischen Kreislauf.
In Tabelle 2 dieser Publikation sind die Ergebnisse für
den Parameter Links Ventrikal dp/dt dargestellt. Aus
diesem Resultat kann man entnehmen, daß die künstlichen
ovinen CRF, Sauvagine und Urotensin I keine Erhöhung
der dp/dt-Werte erreicht haben, das bedeutet, daß diese
Substanzen in dieser Dosierung keine positiv inotrope
Wirkung besitzen.
Überraschenderweise wurde nun im Widerspruch zu
diesen Ergebnissen gefunden, daß tatsächlich humanes CRF
(hCRF), Analoge oder ihre physiologisch verträglichen
Salze eine deutlich positiv inotrope Wirkung besitzen und auf
Grund dieses Befundes sich zur Behandlung von
Patienten mit Herzinsuffizienz, insbesondere akuter
Herzinsuffizienz eignen. Die positiv inotrope Wirkung wurde
in pharmakologischen Untersuchungen an der Katze wie nach
stehend beschrieben nachgewiesen.
Humaner Corticotropin Releasing Faktor (hCRF) besitzt die
folgenden Aminosäuresequenz:
Ser-Glu-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Thr-Phe-His-Leu-Leu- Arg-Glu-Val-Leu-Glu-Met-Ala-Arg-Ala-Glu-Gln-Leu-Ala-Gln-Gln- Ala-His-Ser-Asn-Arg-Lys-Leu-Met-Glu-Ile-Ile-NH₂
Ser-Glu-Glu-Pro-Pro-Ile-Ser-Leu-Asp-Leu-Thr-Phe-His-Leu-Leu- Arg-Glu-Val-Leu-Glu-Met-Ala-Arg-Ala-Glu-Gln-Leu-Ala-Gln-Gln- Ala-His-Ser-Asn-Arg-Lys-Leu-Met-Glu-Ile-Ile-NH₂
Unter hCRF-Analogen sind CRF-Varianten von Säugetieren, wie
Ratte, Schwein, Ziege, Rind und Pferd sowie Sauvagine,
Urotensin I und die aus den genannten Literaturstellen
bekannten CRF-Analogen zu verstehen.
Der hCRF und seine Analoge können mit Hilfe eines Peptid-
Synthesizers in Anlehnung an die Festphasen-Synthesemethode
von Merrifield (1963) hergestellt werden, z. B. wie aus
führlich beschrieben in der EP-A 01 22 798, Ep-A 00 67 608
und WO 85/03 705.
Die Erfindung umfaßt auch die Verwendung von hCRF und
Analogen, die durch rekombinante DNA-Technik unter
Verwendung von einem Struktur-Gen, das für die entsprechenden
Polypeptide kodiert, hergestellt werden. Man kann die
Peptide durch Züchtung eines Mikroorganismus als Wirt, der
durch einen Expressionsvektor transformiert ist, mit einem
Promotor und Operator sowie dem Struktur-Gen herstellen.
Des weiteren können die erhaltenen hCRF und Analoge in ihre
physiologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder
organischen Säuren oder in den Metallkomplex (die für
diese Patentanmeldung als Additionssalze anzusehen sind)
überführt werden.
Als Metallkomplexe kommen hierfür Komplexe mit z. B. Zink,
Barium, Kalzium, Magnesium und Aluminium, als Säuren
beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure,
Schwefelsäure, Fumarsäure, Zitronensäure, Maleinsäure,
Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Gerbsäure,
Oxalsäure, Gluconsäure, Alginsäure, Essigsäure, Benzoesäure,
Maleinsäure und Ascorbinsäure in Betracht.
hCRF, Analoge und physiologisch verträgliche Salze können
in die üblichen pharmazeutischen Zubereitungsformen wie
z. B. Ampullen und Lösungen zur intravenösen, subkutanen
intramuskulär oder intranasalen Verabreichung eingearbeitet
werden.
Die Einzeldosis für intravenöse, subkutane oder intra
muskuläre Verabreichung beträgt hierbei 0,3 bis 100 µg/kg
Körpergewicht, vorzugsweise 1 µg bis 50 µg/kg Körpergewicht.
Für intranasale Verabreichung kann die Dosierung ungefähr
100fach höher sein. Die höhere Dosierung ist durch eine
schlechtere Resorption bedingt, eine intranasale Verabreichung
ist jedoch in Notfällen besonders einfach und rasch.
Die Frequenz der Dosis kann zwischen 1 und 10, z. B.
2-4, Applikationen pro Tag liegen.
Der Nachweis der positiv inotropen Wirkung des CRF gelang
sowohl an der narkotisierten Katze als auch am isolierten
Meerschweinchen-Vorhof.
Fünf Katzen beider Geschlechter, 2,9-3,7 kg schwer,
wurden mit 40 mg/kg i.p. Pentobarbital-Na narkotisiert.
Die Narkose wurde durch Infusion von 8 mg/kg i.v. Pento
barbital aufrechterhalten. Über die rechte Arteria
carotis wurde ein 5F Millar-Kathetertipmanometer
(PC350A) in die linke Herzkammer eingeführt und aus dem
so erhaltenen linksventrikulären Druck die maximale
Druckanstiegsgeschwindigkeit (dp/dtmax) als Maß
für die Kontraktionskraft ermittelt. Mit einem Kunst
stoffkatheter, gefüllt mit heparinisierter physiolo
gischer NaCl-Lösung, der von der rechten Arteria
femoralis in die Bauchaorta eingeführt wurde, und einem
Statham p23Db Druckwandler wurde der arterielle Blut
druck (BD) gemessen. Als dritter Parameter wurde die
Herzfrequenz (HF) mit einem Kardiotachometer aus dem
EKG erhalten. Über eine Verweilkanüle in der rechten
Vena femoralis wurde die Testsubstanz appliziert.
Es wurde ein handelsübliches Human-CRF verwendet und
intravenös verabreicht. Folgende Tabelle enthält die
Ergebnisse, die mit einer Dosis von 30 µg/kg i.v.
Human-CRF erhalten wurden:
Human-CRF wirkte fast ausschließlich positiv inotrop.
Die geringe Blutdrucksteigerung, die vorwiegend
systolisch erfolgte, ist die Folge einer durch die
gesteigerte Kontraktilität des Herzens hervorgerufene
Zunahme des Schlagvolumens. Die Herzfrequenz stieg nur
geringfügig an.
Meerschweinchen, 300-400 g schwer, wurden durch
Genickschlag getötet und das Herz rasch entnommen. Die
Vorhöfe wurden abgetrennt und in 60 ml große Organbäder
überführt, die mit oxygenisierter Krebs-Henseleit-
Lösung (2,5 mmol Ca++) von 32°C gefüllt waren. Die
Kontraktionen wurden isometrisch mit Kraftaufnehmern
registriert.
Am isolierten Meerschweinchen-Vorhof steigerte hCRF
in einer Konzentration von 0,35 µmol/l die Kontraktions
kraft um 23 bis 32%.
Die Untersuchungen zeigen, daß hCRF eine potente
positiv inotrope Substanz ist.
Das Wirkprofil und die Wirkungsdauer von mehr als
3 Stunden lassen die Substanz geeignet erscheinen
zur Behandlung von Patienten mit Herzinsuffizienz,
die bisher vorwiegend mit β-Sympathomimetika wie
Noradrenalin, Dopamin oder Dobutamin behandelt werden.
Prinzipiell hat CRF jedoch gegenüber den β-Sympatho
mimetika den Vorteil einer nur sehr geringen Wirkung
auf die Herzfrequenz und größerer therapeutischer
Breite. Besonders bei Bradykardie und Herzinsuffizienz
(z. B. auch bei Herzinfarkt) wirkt die leichte Herz
frequenzsteigerung günstig
500 mg Alanin und 0,1 mg Polysorbat 20 werden in 1 ml
dest. Wasser gelöst. 20 000 µg hCRF werden in der Hilfs
stoff-Lösung gelöst. Die Lösung wird über ein Steril
filter filtriert, in 5-ml-Fläschchen abgefüllt und unter
geeigneten Bedingungen gefriergetrocknet.
Das Lyophilisat von Beispiel 1A wird in 2 ml einer
Lösung folgender Zusammensetzung aufgelöst:
Natriumchlorid18 mg
Natrium-Tauro-Desoxycholat40 mg
Chlorhexidindigluconat0,4 mg
Dest. Wasser ad.2 ml
und die resultierende Lösung wird in ein Dosierspray,
der 0,2 ml der Lösung pro Hub abgibt, abgefüllt.
Das gemäß Beispiel 1A hergestellte Lyophilisat wird in 2 ml
einer Lösung folgender Zusammensetzung aufgelöst:
Natriumchlorid18 mg
Natriumlaurylsulfat50 mg
Chlorhexidindigluconat0,4 mg
Dest. Wasser ad.2 ml
und die resultierende Lösung wird in ein Dosierspray, der
0,2 ml der Lösung pro Hub abgibt, abgefüllt.
100 µg hCRF werden in 1 ml dest. Wasser gelöst. Die Lösung
wird über ein Sterilfilter filtriert, in 2 ml Ampullen
abgefüllt und unter geeigneten Bedingungen gefriergetrocknet.
Die Rekonstitution zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt in
1 ml physiologischer Kochsalzlösung.
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 3 unter Verwendung
von 25 µg hCRF anstelle von 100 µg hCRF.
75 mg Alanin und 0,1 mg Polysorbat 20 werden in 1 ml
dest. Wasser gelöst. 3800 µg hCRF werden in dieser Lösung
gelöst. Die Lösung wird über ein Sterilfilter filtriert, in
2 ml Ampullen abgefüllt und unter geeigneten Bedingungen
gefriergetrocknet.
Die Rekonstitution zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt in
1 ml physiologischer Kochsalzlösung.
Die Herstellung erfolgt analog Beispiel 5 unter
Verwendung von 7500 µg hCRF anstelle von 3800 µg.
3000 µg hCRF werden in 10 ml dest. Wasser gelöst. Die
Lösung wird über ein Sterilfilter filtriert, in 50 ml
Ampullen abgefüllt und unter geeigneten Bedingungen
gefriergetrocknet.
Die Rekonstitution zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt in
50 ml physiologischer Kochsalzlösung.
50 mg Alanin und 0,1 mg Polysorbat 20 werden in 10 ml
dest. Wasser gelöst. 2000 µg hCRF werden in der Lösung
gelöst. Die Lösung wird über ein Sterilfilter filtriert, in
50 ml Ampullen abgefüllt und unter geeigneten Bedingungen
gefriergetrocknet.
Die Rekonstitution zur gebrauchsfertigen Lösung erfolgt in
50 ml physiologischer Kochsalzlösung.
Claims (7)
1. Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung der
Herzinsuffizienz, gekennzeichnet durch einen Gehalt an
humanem Corticotropin Releasing Faktor (CRF), seinen
analogen Verbindungen oder ihren physiologisch
verträglichen Salzen als Wirkstoff und gegebenenfalls
einem üblichen pharmazeutischen Träger.
2. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß sie humanen CRF enthält.
3. Zubereitung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
sie porcinen CRF, caprinen CRF, ovinen CRF oder
bovinen CRF, Sauvagine oder Urotensin I enthält.
4. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 3,
dadurch gekennzeichnet, daß sie in intravenöser,
subkutaner oder intramuskulärer Verabreichungsform
vorliegt.
5. Zubereitung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß
sie soviel Wirkstoff enthält, daß pro Einzeldosis
0,3 bis 100, vorzugsweise 1 bis 50 µg/kg Körpergewicht
verabreicht werden.
6. Zubereitung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch
gekennzeichnet, daß sie in intranasaler Verabreichungs
form vorliegt.
7. Zubereitung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet,
daß sie soviel Wirkstoff enthält, daß pro Einzeldosis
etwa 30 bis 10 000, vorzugsweise 100 bis 5000 µg/kg
Körpergewicht verabreicht werden.
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US6039956A (en) * | 1994-09-12 | 2000-03-21 | Pennsylvania, Trustees Of The University Of, The | Corticotropin release inhibiting factor and methods of using same for treating behavioral symptoms in an anxiety disorder |
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1988
- 1988-02-04 WO PCT/EP1988/000084 patent/WO1988005663A1/de unknown
Non-Patent Citations (3)
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Also Published As
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