WO1988001268A1 - Imidazole derivatives - Google Patents

Imidazole derivatives Download PDF

Info

Publication number
WO1988001268A1
WO1988001268A1 PCT/DE1987/000342 DE8700342W WO8801268A1 WO 1988001268 A1 WO1988001268 A1 WO 1988001268A1 DE 8700342 W DE8700342 W DE 8700342W WO 8801268 A1 WO8801268 A1 WO 8801268A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
imidazole
chlorophenyl
ethyl
carboxylic acid
carbon atoms
Prior art date
Application number
PCT/DE1987/000342
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Helmut Biere
Andreas Huth
Dieter Rahtz
Ralph Schmiechen
Dieter Seidelmann
Herbert Hans Schneider
David Norman Stephens
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft Berlin Und Bergkamen
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Aktiengesellschaft Berlin Und Bergkamen filed Critical Schering Aktiengesellschaft Berlin Und Bergkamen
Priority to DE8787904844T priority Critical patent/DE3770161D1/de
Priority to AT87904844T priority patent/ATE63547T1/de
Publication of WO1988001268A1 publication Critical patent/WO1988001268A1/de
Priority to DK138488A priority patent/DK165951C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/90—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals

Definitions

  • the invention relates to new ZN-active imidazole derivatives of the general formula I.
  • R 1 is hydrogen or halogen in the o, m or p position. where the halogen can occur one or more times on the phenyl radical.
  • R 6 and R 9 in the meaning of hydrogen or a straight or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • R 7 and R 8 are identical or different and represent hydrogen or a straight or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or R 7 and R 8 together with the nitrogen atom represent a saturated heterocyclic five or six ring which may contain another hetero atom and
  • R 5 is hydrogen, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an alkoxyalkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • Halogen is fluorine, chlorine. To understand bromine or iodine, with fluorine and chlorine being preferred.
  • Alkyl is to be understood in each case as a straight or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, for example that
  • Alkoxyalkyl is C 1 -4 alkoxy-C 1 -4 alkyl, especially C 1 -4 alkoxymethyl.
  • R 7 and R 8 together with the nitrogen atom represent a saturated heterocyclic five- or six-membered ring which optionally contains a further heteroatom, is
  • substituted imidazole derivatives according to the invention although they differ greatly in their chemical structure from the benzodiazepines, surprisingly show a strong affinity and specificity for binding to the benzodiazepine receptors and at the same time have only low toxicity.
  • the compounds according to the invention can exert agonistic, inverse agonistic and antagonistic effects on the properties known from benzodiazepines.
  • Benzodiazepines for example, have anticonvulsive, anxiolytic, muscle relaxant and sedative effects.
  • a disadvantage of the benzodiazepines is the relatively broad spectrum of activity with low selectivity.
  • the compounds according to the invention appear to be suitable as psychopharmaceuticals for human medicine. They can be formulated into psychopharmaceutical preparations, for example for oral and parenteral use.
  • Physiologically compatible organic and inorganic carrier substances which are inert towards the compounds according to the invention are suitable as formulation auxiliaries.
  • Water may be mentioned as a carrier.
  • Salt solutions alcohols.
  • Polyethylene glycols polyhydroxyethoxylated castor oil, gelatin, lactose.
  • Amylose Magnesium stearate.
  • Talc silica. Fatty acid mono- and diglycerides, pentaerythritol fatty acid esters, hydroxymethyl cellulose and polyvinyl pyrrolidone.
  • the pharmaceutical preparations can be sterilized and / or with auxiliaries, such as lubricants, preservatives, stabilizers, wetting agents. Emulsifiers. Buffering agents and dyes are added.
  • auxiliaries such as lubricants, preservatives, stabilizers, wetting agents. Emulsifiers. Buffering agents and dyes are added.
  • Injection solutions or suspensions, in particular aqueous solutions of the active compounds in polyhydroxyethoxylated castor oil are particularly suitable for parenteral use. suitable.
  • Surface-active auxiliaries such as salts of bile acids or animal or vegetable phospholipids, but also mixtures thereof, and liposomes or their components can also be used as carrier systems.
  • Tablets, coated tablets or capsules with talc and / or a hydrocarbon carrier or binder, such as lactose, corn or potato starch, are particularly suitable for oral use. They can also be used in liquid form, for example as juice, to which a sweetener may be added.
  • the compounds according to the invention are introduced in a dose unit of 0.05 to 10 mg of active substance in a physiologically acceptable carrier.
  • the compounds of the invention are used in a dose of 0.1 to 300 mg / day. preferably 1 - 30 mg / day.
  • the compounds of the general formula I according to the invention are prepared by adding an aniline of the general formula I I
  • R 1 has the meaning given in formula I, with a 2-azabutadiene of the general formula III
  • R 4 and R 5 have the meaning given in formula I and
  • X and Y represent escape groups
  • Formula R 9 -COOH or an activated derivative of the acid converted into the 3-oxadiazolyl derivative is carried out in the presence of acids at temperatures from 0 to 150 ° C.
  • Dialkylamines such as dimethylamine and diethylamine and cyclic amines such as pyrrolidine are particularly suitable as escape groups X and Y.
  • the reaction is carried out, for example, in such a way that the aniline derivative and the azäbutadiene are first stirred in an organic acid, such as, for example, formic acid, acetic acid, propionic acid or trifluoroacetic acid, at room temperature and then heated to the boiling point of the reaction mixture (up to about 120 ° C.).
  • an organic acid such as, for example, formic acid, acetic acid, propionic acid or trifluoroacetic acid
  • the acid can serve both as a reactant and as a solvent.
  • solvents such as alcohols, ethers, ketones, esters such as ethyl acetate, hydrocarbons such as toluene or halogenated hydrocarbons such as carbon tetrachloride can also be added.
  • the amount of acid can be varied within wide limits, but is used in excess. A 3-10-fold excess of acid, based on the aniline and the azäbutadiene, is preferably selected.
  • the molar ratios of aniline and azabutadiene are not critical to the success of the implementation. In general, about the same molar amounts of the reactants will be used, with molar amounts of 1 aniline and 1.1 azäbutadiene being preferred.
  • the reaction according to the invention can in principle also be carried out in the solvents indicated above with catalytic amounts of mineral acids, such as sulfuric acid, hydrochloric acid, perchloric acid or p-toluenesulfonic acid.
  • the surprising advantage of the process according to the invention lies in the chemoselective synthesis of imidazole derivatives with the formation of only one isomer in a single process step.
  • transesterification is carried out at temperatures of about 0 to 120 ° C.
  • Any subsequent saponification of the ester group is advantageously carried out in an alkaline manner, the ester being heated to the reflux temperature in dilute aqueous alkali metal hydroxide solution, such as potassium or sodium hydroxide.
  • dilute aqueous alkali metal hydroxide solution such as potassium or sodium hydroxide.
  • the carboxyl group is esterified in a manner known per se with the corresponding alcohol in acid or in the presence of an activated acid derivative.
  • Activated acid derivatives are, for example, acid chloride, imidazolide or anhydride.
  • the imidazole-4-carboxylic acid or the corresponding ester is reacted with a primary or secondary amine of the general formula using N, N'-carbonyldiimidazole or dicyclohexylcarbodiimide.
  • the implementation can also be carried out in a manner known per se via activated acid derivatives, such as via the anhydride or the mixed anhydride with chloroformate.
  • the amidation is usually carried out in an aprotic solvent such as dimethylformamide or tetrahydrofuran. Toluene or methylene chloride at temperatures from about 0 to 100 ° C.
  • suitable inert solvents are toluene and dimethylformamide.
  • the free carboxylic acid is expediently activated in a suitable manner before the condensation reaction. For this purpose, the free acid can be converted into the mixed anhydride, into the activated ester or into the chloride.
  • the subsequent subsequent modification of the nitrile group can be carried out by known methods.
  • the nitrile group can be converted into the carbonylamide or carboxyl group by acidic or alkaline hydrolysis or with the corresponding alcohol with addition of hydrogen chloride gas via the iminoester group into the ester group.
  • the imidazole-4-carbonitrile is used in a manner known per se with hydroxylamine
  • 2-azabutadienes are in Liebigs Ann. Chem. 1980, 344 and described in DE-OS 29 19 891.
  • a mixture of 11.5 g of 5-aminomethyl-3-ethyl-1,2,4-oxadiazole and 24 ml of dimethylformamide dimethyl acetal is heated to 80 ° C. for 7 hours; 10 ml of methanol formed are distilled off. After adding a further 12 ml of DMF acetal, the mixture is refluxed for 3 hours, then fractionally distilled. The fraction passing over at 155-160 ° C. and 0.03 Torr (azäbutadiene 2) is obtained in a yield of 72% (1.5908).
  • the starting compound is prepared in the following manner:
  • a suspension of 26.0 g of carbonyldiimidazole in 250 ml of THF is added to a solution of 65.7 g of phthalimidoacetic acid in 500 ml of tetrahydrofuran (THF) (abs.) At 40 ° C. After approx. 1 hour, gas evolution can no longer be determined.
  • a solution of 28.2 g of propioamidoxime in 50 ml of THF is then added and the mixture is stirred at room temperature for 24 hours. After the precipitate has been filtered off, the filtrate is concentrated in vacuo and, after adding 500 ml of dry xylene, heated under reflux for 6 hours on a water separator. The still hot solution is separated from the oily residue and concentrated in vacuo.
  • a mixture of 45 g of aminoacetonitrile and 190 g of dimethylformamide dimethylacetal is first heated at 100 ° C. (bath temperature) for 4 hours with exclusion of moisture, then at 120 ° C. for 3 hours. About 90 ml of volatile material (methanol) are distilled off, 100 ml of DMF-dimethylacetal are added again and the mixture is heated at 150 ° C. (bath temperature) for a further 5 hours. After the subsequent fractional distillation in vacuo, the following are obtained:
  • a mixture of 22 g of dimethylaminomethyleneaminoacetonitrile, 27 g of dimethylacetamide dimethylacetal and 14 g of pyrrolidine is heated to 80 ° C. (bath temperature) for 48 hours. After concentration in vacuo and subsequent Kugelrohr distillation (160-185 ° C / 0.08 Torr), 30 g of the title compound are obtained, which is crystallized from hexane. Melting point: 49 - 53 ° C (E, Z mixture).
  • Boiling point 54-57 ° C / 14 torr; *: 1.4204
  • azäbutadiene 1 2.2 g are dropped into 8 ml of glacial acetic acid while cooling, and 1 g of 3-chloroaniline is then added. The mixture is first stirred at room temperature for 30 minutes, then heated to 80 ° C. (bath temperature) for 5 hours. After working up with sodium hydrogen carbonate solution, the crystalline residue is recrystallized from diisopropyl ether. 1.63 g of the title compound are obtained (81% based on chloroaniline). Melting point: 104-105 ° C.
  • a suspension of 1 g of ethyl 1- (3-chlorophenyl) imidazole-4-carboxylate in 10 ml of 2 N KOH is heated at 110 ° C. (bath temperature) for 2 hours. After cooling, the mixture is acidified to pH 3-4 with 4 N HCl and the precipitate is recrystallized from i-propanol. 0.73 g (82%) with a melting point of 195 ° C. is obtained.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

Imidazol-Derivate
Die Erfindung betrifft neue ZN-aktive Imidazolderivate der allgemeinen Formel I
(I) ,
Figure imgf000003_0001
worin
R1 Wasserstoff oder Halogen in o-, m- oder p-Stellung. wobei das Halogen einfach oder mehrfach am Phenylrest auftreten kann.
Figure imgf000003_0002
mit R6 und R9 in der Bedeutung von Wasserstoff oder einer geraden oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. R7 und R8 sind gleich oder verschieden und stellen Wasserstoff oder eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen dar oder R7 und R8 stellen gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltenden gesättigten heterocyclischen Fünf- oder Sechsring dar und
R5 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxyalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten. Unter Halogen ist Fluor, Chlor. Brom oder Jod zu verstehen, wobei Fluor und Chlor bevorzugt sind.
Unter Alkyl ist jeweils eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen zu verstehen, beispielsweise die
Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Pentyl- und Hexyl- gruppe. Als bevorzugte Ausführungsform für R5 in der Bedeutung
Alkoxyalkyl ist C1 -4 Alkoxy-C1 -4 Alkyl, insbesondere C1 -4 Alkoxymethyl anzusehen.
Wenn R7 und R8 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltenden gesättigten heterocyclischen Fünf- oder Sechsring darstellen, steht
beispielsweise für Pyrrolidin, Piperidin,
Figure imgf000004_0001
Morpholin oder Piperazin.
Es ist bekannt, daß bestimmte Stellen im zentralen Nervensystem von Vertebraten eine hohe spezifische Affinität für die Bindung von 1.4- und 1.5-Benzodiazepinen aufweisen (Squires. R.F. und Braestrup. C., Nature (London) 266 (1977) 734). Die Stellen werden Benzodiazepin-Rezeptoren genannt.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäβen substituierten Imidazolderivate, obwohl sie sich in ihrer chemischen Struktur von den Benzodiazepiπen stark unterscheiden, überraschenderweise eine starke Affinität und Spezifität für die Bindung an die Benzodiazepin-Rezeptoren zeigen und gleichzeitig nur geringe Toxizität aufweisen.
So können die erfindungsgemäβen Verbindungen beispielsweise auf die von Benzodiazepinen bekannten Eigenschaften agonistische, invers agonistische und antagonistische Effekte ausüben. Benzodiazepine entfalten beispielsweise anticonvulsive, anxiolytische und muskelrelaxierende sowie sedierende Effekte.
Ein Nachteil der Benzodiazepine ist das relativ breite Wirkungsspektrum mit geringer Selektivität.
Es besteht daher nach wie vor ein Bedürfnis an gut verträglichen Substanzen mit dissozierter ZN-Wirksamkeit.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen erscheinen aufgrund ihrer biologischen Wirksamkeit als Psychopharmaka für die Humanmedizin geeignet. Sie können zu psychopharmazeutischen Präparationen, zum Beispiel für die orale und parenterale Anwendung, formuliert werden.
Als Formulierungshilfsstoffe sind physiologisch verträgliche organische und anorganische Trägersubstanzen geeignet, die gegenüber den erfindungsgemäβen Verbindungen inert sind.
Als Trägersubstanzen seien beispielsweise genannt Wasser. Salzlösungen, Alkohole. Polyäthylenglykole, polyhydroxyethoxyliertes Rizinusöl, Gelatine, Lactose. Amylose. Magnesiumstearat. Talkum, Kieselsäure. Fettsäure-mono- und -diglyceride, Pentaerythritolfettsäureester, Hydroxymethylcellulose und Polyvinylpyrrolidon.
Die pharmazeutischen Präparationen können sterilisiert und/oder mit Hilfsstoffen, wie Schmiermittel, Konservierungsstoffen, Stabilisatoren, Netzmittel. Emulgatoren. Puffermittel und Farbstoffen, versetzt werden. Für die parenterale Anwendung sind insbesondere Injektionslosungen oder Suspensionen, insbesondere wäßrige Lösungen der aktiven Verbindungen in polyhydroxyethoxyliertem Rizinusöl. geeignet. Als Trägersysteme können auch grenzflächenaktive Hilfsstoffe wie Salze der Gallensäuren oder tierische oder pflanzliche Phospholipide aber auch Mischungen davon sowie Liposome oder deren Bestandteile verwendet werden.
Für die orale Anwendung sind insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln mit Talkum und/oder einem Kohlenwasserstoffträger oder -binder, wie zum Beispiel Lactose, Mais- oder Kartoffelstarke, geeignet. Die Anwendung kann auch in flüssiger Form erfolgen, wie zum Beispiel als Saft, dem gegebenenfalls ein Süßstoff beigefügt wird.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in einer Dosiseinheit von 0,05 bis 10 mg aktiver Substanz in einem physiologisch vertraglichen Träger eingebracht.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in einer Dosis von 0,1 bis 300 mg/Tag. vorzugsweise 1 - 30 mg/Tag, angewendet.
Die Herstellung der erfindungsgemäβen Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt dadurch, daß man ein Anilin der allgemeinen Formel I I
(II),
Figure imgf000006_0001
wo r in
R1 die in Formel I angegebene Bedeutung hat, mit einem 2-Azabutadien der allgemeinen Formel III
(III),
Figure imgf000007_0001
worin
R4 und R5 die in Formel I angegebene Bedeutung haben und
X und Y Fluchtgruppen darstellen,
in Gegenwart von Säuren bei Temperaturen von 0 bis 150 ° umsetzt und gegebenenfalls eine im Molekül vorhandene Estergruppe umestert oder verseift, eine freie Carboxylgruppe gegebenenfalls verestert, amidiert oder mit einem Amidoxim der Formel R9-C(=NOH)NH2 zum 5-Oxadiazolyl-derivat umsetzt und gegebenenfalls eine im Molekül vorhandene Nitrilgruppe zur Carbonylamid- oder Carboκylgruppe hydrolisiert oder über die Iminoestergruppe in die Estergruppe (COOR6) oder mit Hydroxylamin über das Amidoxim und anschlieβend mit einer Alkancarbonsaure der
Formel R9 -COOH oder einem aktivierten Derivat der Saure in das 3-Oxadiazolylderivat überführt. Die erfindungsgemäße Umsetzung von Anilinen der Formel II mit 2-Azabutadienen der Formel III zu den Imidazolderivaten der Formel I erfolgt in Gegenwart von Säuren bei Temperaturen von 0 bis 150 °C. Als Fluchtgruppen X und Y kommen insbesondere Dialkylamine wie Dimethyl- und Diethylamin, und cyclische Amine wie Pyrrolidin, infrage.
Die Umsetzung wird beispielsweise so ausgeführt, daß das Anilinderivat und das Azäbutadien in einer organischen Säure, wie zum Beispiel Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure oder Trifluoressigsäure zunächst bei Raumtemperatur gerührt und dann bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches (bis etwa 120 °C) erhitzt wird.
Die Säure kann gleichzeitig als Reaktionsmittel und auch als Lösungsmittel dienen. Es können aber auch Lösungsmittel wie zum Beispiel Alkohole, Ether-, Ketone, Ester, wie Ethylacetat, Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, oder Halogenkohlenwasserstoffe, wie Tetrachlorkohlenstoff, zugesetzt werden.
Die Menge der Säure kann in weiten Grenzen variiert werden, sie wird jedoch im Überschuß angewendet. Vorzugsweise wird ein 3 - 10facher Säureüberschuß, bezogen auf das Anilin und das Azäbutadien, gewählt.
Die Molverhältnisse von Anilin und Azäbutadien sind für den Erfolg der Umsetzung nicht kritisch. Im allgemeinen wird man etwa gleiche molare Mengen der Reaktionspartner einsetzen, wobei molare Mengen von 1 Anilin und 1,1 Azäbutadien bevorzugt sind. Die erfindungsgemäβe Umsetzung kann grundsätzlich auch in den oben angegebenen Lösungsmitteln mit katalytischen Mengen von Mineralsäuren, wie Schwefelsäure, Salzsäure, Perchlorsäure oder p-Toluolsulfonsäure, durchgeführt werden. Der überraschende Vorteil des erfindungsgemäβen Verfahrens liegt in der chemoselektiven Synthese von Imidazolderivaten unter Bildung nur eines Isomeren in einer einzigen Verfahrensstufe.
Für die sich gegebenenfalls anschließende Umesterung sind alle gebräuchlichen Methoden geeignet. Beispielsweise genannt seien die Umsetzung des Carbonsäureesters mit dem entsprechenden Alkohol in Gegenwart des Alko-holats oder mit dem entsprechenden Alkohol mit Titan-tetraalkoholat oder mit dem Alkohol in Gegenwart einer Säure. Die Umesterung wird bei Temperaturen von etwa 0 bis 120 °C durchgeführt.
Die sich gegebenenfalls anschließende Verseifung der Estergruppe erfolgt zweckmä βigerweise alkalisch, wobei der Ester in verdünnter wäßriger Alkalilauge, wie Kalium- oder Natriumhydroxid, bis zur Rύckflußtemperatur erhitzt wird.
Die Veresterung der Carboxylgruppe geschieht in an sich bekannter Weise mit dem entsprechenden Alkohol in Säure oder in Gegenwart eines aktivierten Säurederivats. Als aktivierte Saurederivate kommen zum Beispiel Säurechlorid, -imidazolid oder -anhydrid infrage.
Zur Amidierung wird die Imidazol-4-carbonsäure oder der entsprechende Ester mit Hilfe von N,N'-Carbonyldiimidazol oder Dicyclohexylcarbodiimid mit einem primären oder sekundären Amin der allgemeinen Formel umgesetzt. Die Umsetzung kann
Figure imgf000009_0001
auch in an sich bekannter Weise über aktivierte Säurederivate wie über das Anhydrid oder das gemischte Anhydrid mit Chlorameisensäureester erfolgen. Üblicherweise wird die Amidierung in einem aprotischen Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Tetrahydrofuran. Toluol oder Methylenchlorid bei Temperaturen von etwa 0 bis 100 °C vorgenommen. Zur Einführung des 5-Oxadiazolylrestes kann auch die Imidazol-4-carbonsaure mit einem Amidoxim der Formel R9-C(=NOH)NH2, in der R9 die in Formel I angegebene Bedeutung hat, in einem inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur; bis zur Siedetemperatur des Reaktionsgemisches zur Kondensation gebracht werden. Als inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Toluol und Dimethylformamid geeignet. Zweckmäßigerweise wird die freie Carbonsäure vor der Kondensationsreaktion in geeigneter Weise aktiviert. Hierzu kann die freie Säure in das gemischte Anhydrid, in den aktivierten Ester oder in das Chlorid überführt werden. Gut bewährt hat sich eine Aktivierung mit Imidazol/Thionylchlorid in einem aprotischen Lösungsmittel wie Dioxan. Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder N-Methylpyrrolidon bei Temperaturen zwischen 0 und 50 °C.
Die sich gegebenenfalls anschließende Abwandlung der Nitrilgruppe kann nach bekannten Methoden durchgeführt werden. Beispielsweise kann die Nitrilgruppe durch saure oder alkalische Hydrolyse in die Carbonylamid- oder Carboxylgruppe oder mit dem entsprechenden Alkohol unter Zugabe von Chlorwasserstoffgas über die Iminoestergruppe in die Estergruppe überführt werden.
Zur Einführung des 3-Oxadiazolylrestes wird das Imidazol-4-carbonitril in an sich bekannter Weise mit Hydroxylamin zum
Amidoxim umgesetzt und anschließend mit einer Alkancarbonsaure der Formel R9 -COOH. in der R9 die in Formel I angegebene
Bedeutung hat, oder einem aktivierten Derivat der Säure in einem inerten Lösungsmittel kondensiert. Die Kondensation wird in der gleichen Weise wie bei der 5-Oxadiazolylverbindung durchgeführt. Die als Ausgangsstoffe benutzten Aniline der allgemeinen Formel II und 2-Azabutadiene der allgemeinen Formel III sind überwiegend bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden.
2-Azabutadiene sind zum Beispiel in Liebigs Ann. Chem. 1980, 344 und in DE-OS 29 19 891 beschrieben.
Die Herstellung der in den Beispielen eingesetzten neuen 2-Azabutadiene 2 - 4 wird anhand der folgenden Beispiele erläutert:
Azäbutadien 1
1,4-Bis (dimethylamino)-2-aza-1,3-butadien-3-carbonsäureethylester
gemäß Liebigs Ann. Chem. 1980, 344.
Azäbutadien 2:
1,4-Bis(dimethylamino)-3-(3-ethyl-1,2,4)-oxadiazol-5-yl)-2-aza-1,3-butadien
Eine Mischung von 11.5 g 5-Aminomethyl-3-ethyl-1,2,4-oxadiazol und 24 ml Dimethylformamiddimethylacetal wird 7 Stunden auf 80 °C erhitzt; dabei werden 10 ml entstandenes Methanol abdestilliert. Nach Zugabe von weiteren 12 ml DMF-acetal wird die Mischung 3 Stunden unter Rückfluß gekocht, dann fraktioniert destilliert. Die bei 155 - 160 °C und 0,03 Torr übergehende Fraktion (Azäbutadien 2) wird in einer Ausbeute von 72 % 1,5908) erhalten.
Figure imgf000012_0001
Die Herstellung der Ausgangsverbindung erfolgt in nachstehender Weise:
a) 3-Ethyl-5-(ohthalimidomethyl)-1,2,4-oxadiazol
Zu einer Lösung von 65,7 g Phthalimidoessigsäure in 500 ml Tetrahydrofuran (THF) (abs.) wird bei 40 °C eine Suspension von 26.0 g Carbonyldiimidazol in 250 ml THF zugefügt. Nach ca. 1 Stunde ist keine Gasentwicklung mehr feststellbar. Jetzt wird eine Lösung von 28,2 g Propioamidoxim in 50 ml THF zugesetzt und 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abfiltrieren des Niederschlags wird das Filtrat im Vakuum eingeengt und nach Zusatz von 500 ml trockenem Xylol 6 Stunden am Wasserabscheider unter Rückfluß erhitzt. Die noch heiвe Lösung wird vom öligen Rückstand getrennt und im Vakuum eingeengt. Nach Kristallisation aus Ethanol erhält man 31,5 g Phthalimid mit dem Schmelzpunkt 106 - 107 °C (76,5 % beoogen auf Carbonyldiimidazol). b) 5-Aminomethyl-3-ethyl-1,2,4-oxadiazol
Eine Suspension von 32,2 g Phthalimid in 250 ml Methanol wird bei Raumtemperatur mit 4.5 g (140 mmol) Hydrazin versetzt, wobei sich die Substanz rasch auflöst. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden unter Rückfluβ gekocht, dann der gebildete Niederschlag abgesaugt, mit Methanol nachgewaschen und das Filtrat eingeengt. Nach Aufschlämmen des Rückstandes mit Diethylether wird erneut filtriert, eingeengt und das Öl am Kugelrohr destilliert; Siedepunkt 90 - 100 °C (bei 0. =3 Torr). Ausbeute 14,87 g (91.6 %); 1,4691.
Figure imgf000013_0001
Azäbutadien 3:
1,4-Bis(dimethylamino-3-cyano-2-azabutadien
Eine Mischung von 45 g Aminoacetonitril und 190 g Dimethylformamid-dimethylacetal wird zunächst unter Feuchtigkeitsausschluß 4 Stunden bei 100 °C (Badtemperatur), dann 3 Stunden auf 120 °C erhitzt. Dabei werden ca. 90 ml leichtflüchtiges Material (Methanol) abdestilliert, erneut 100 ml DMF-dimethylacetal zugefügt und weiter 5 Stunden auf 150 °C (Badtemperatur) erhitzt. Nach der anschlieβenden fraktionierten Destillation im Vakuum werden erhalten:
Fraktion 1 (Siedepunkt 64 - 74 ºC / 0,04 Torr): 59.9 g (67,4 %) Dirnethylaminomethylenaminoacetonitril.
Fraktion 2 (Siedepunkt 115 - 125 °C / 0.03 Torr): 31 g (23.3 %) der Titelverbindung.
Die Titelverbindung wird aus Hexan kristallisiert; Schmelzpunkt: 78 - 81 °C. Azäbutadien 4 :
3-Cyano-1-dimethylamino-4-pyrrolidino-2-aza-1,3-pentadien
Eine Mischung von 22 g Dimethylaminomethylenaminoacetonitril, 27 g Dimethylacetamiddimethylacetal und 14 g Pyrrolidin wird 48 Stunden auf 80 °C (Badtemperatur) erhitzt. Nach Einengen im Vakuum und anschlieβende Kugelrohrdestillation (160 - 185 °C /0,08 Torr) werden 30 g der Titelverbindung erhalten, die aus Hexan kristallisiert wird. Schmelzpunkt: 49 - 53 °C (E,Z-Gemisch).
Azäbutadien 5
1-Dimethylamino-3-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-4-pyrrolidino-2-azaoenta-1,3-dien (E.Z)
a) Eine Mischung aus 26 g 5-Aminomethyl-3-ethyl-1,2,4-oxadiazol und 30 ml Dimethylformamiddimethylacetal wird 6,5 h auf 80°C erhitzt.
Anschließend werden 16 ml Methanol abdestilliert und das gebildete Produkt wird durch Kugelrohrdestillation gereinigt. Man erhält 27,9 g (74,8 %) 3-Ethyl-5-(N-dimethylaminomethylenaminomethyl)-1,2,4-oxadiazol. Siedepunkt: 130 -150°C/0.05 Torr; : 1,4924.
Figure imgf000014_0001
b) 13,6 g des unter a erhaltenen Produktes, 15.0 g Dimethylacetamiddimethylacetal und 8,0 g Pyrrolidin werden 21 h unter Stickstoff auf 80°C erhitzt. Anschließend wird der gebildete Alkohol abdestilliert und das Reaktionsprodukt durch Kugelrohrdestillation gereinigt. Man erhält 15,4 g einer Fraktion, die bei 215-230°C/0, 04 Torr übergeht. Durch Umkristallisation aus n-Hexan erhält man 9,5 g (45,7 %) der Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 59-62°C. Azäbutadien 6
1-Dimethylamino-3-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-methoxy-4-(1-pyrrolidιnyl)- 2-azapenta-1,3-dien (E.Z)
a) Methoxyessigsäure-dimethylamid-dimethylacetal
Zu 53,4 g Trimethyloxonium-tetrafluorborat werden unter Kühlung 42,2 g Methoxyessigsäure-dimethylamid in drei Portionen gegeben. Das Reaktionsgemisch wird anschließend 2 h bei Raumtemperatur gerührt und danach über Nacht stehengelassen. Nach dem Lösen in 40 ml Dichlormethan wird das gebildete Salz langsam zu einer Lösung von Natriummethoxid in Methanol (hergestellt durch Auflosen von 10,4 g Natrium in 225 ml Methanol gegeben. Danach wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird der gebildete Niederschlag abgesaugt und mit wenig Ethanol ausgewaschen. Das Filtrat bildet nach dem Abdestillieren der Lösungsmittel 2 Phasen. Durch Kugelrohrdestillation erhält man aus der oberen Phase 9,08 g (15 % ) des gewünschten Produktes.
Siedepunkt: 54-57°C/14 Torr; * : 1,4204
Figure imgf000015_0001
b) 8,8 g des unter a) dargestellten Produktes werden mit 6,6 g 3-Ethyl-5-(N-dimethylaminomethylenaminomethyl)-1,2,4-oxadiazol und 4,5 ml Pyrrolidin analog der Herstellung von Azäbutadien 5 umgesetzt. Durch Kugelrohrdestillation erhalt man 11,8 g (11 % ) Azäbutadien 6.
Siedepunkt: 200-240°C/0 , 05 Torr Beispiel 1
a) 1-(3-Chlorphenyl)-imidazol-4-carbonsäure-ethylester
Unter Kühlung werden 2,2 g Azäbutadien 1 in 8 ml Eisessig getropft und anschließend mit 1 g 3-Chloranilin versetzt. Die Mischung wird zunächst 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, anschließend 5 Stunden auf 80 °C (Badtemperatur) erhitzt. Nach Aufarbeitung mit Natriumhydrogencarbonatlösung wird der kristalline Rückstand aus Diisopropylether umkristallisiert. Man erhält 1 ,63 g der Titelverbindung (81 % bezogen auf Chloranilin) . Schmelzpunkt: 104 - 105 °C.
Analog Beispiel 1 a) werden erhalten:
b) 1-(3,4-Dichlorohenyl)-imidazol-4-carbonsäure-ethylester aus 3,4-Dichloranilin
c) 1-(4-Chlorohenyl)-imidazol-4-carbonsäure-ethylester aus 4-Chloranilin
d) 1-(4-Fluorohenyl)-imidazol-4-carbonsäure-ethylester aus 4-Fluoranilin.
B e i s p ie l 2
a) 1-(3-Chlorphenyl)-imidazol-4-carbonsaure-isoprooylester
Eine Lösung von 0,4 g 1-(3-Chlorphenyl)-imidazol-4-carbonsäure-ethylester in 40 ml i-Propanol wird mit 0,5 ml Titantetraisopropanolat versetzt und 8 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach Einengen der Lösung wird über Kieselgel filtriert und aus Dusopropylether umkristallisiert. Man erhalt 267 mg (63 %) der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 109 °C aus Dusopropylether.
In analoger Weise wird hergestellt:
b) 1-(4-Fluorohenyl)-imidazol-4-carbonsäure-isooropyIester
Beispiel 3
a) 1-(3-Chlorphenyl)-ιmιdazol-4-carbonsaure
Eine Suspension von 1 g 1-(3-Chlorphenyl)-imidazol-4-carbonsäure-ethylester in 10 ml 2 N KOH wird 2 Stunden auf 110 °C (Badtemperatur) erhitzt. Nach dem Abkühlen wird auf pH 3 - 4 angesäuert mit 4 N HCl und der Niederschlag aus i- Propanol umkristallisiert. Man erhält 0,73 g (82 %) mit Schmelzpunkt 195 °C.
In analoger Weise wird erhalten:
b) 1-(4-Fluorphenyl)-imidazol-4-carbonsäure B e i s p iel 4
a) 1-(3-Chlorohenyl)-imidazol-4-carbonsäure-diethylamid
In eine Lösung von 0,56 g Säure (Beispiel 3 a) in 10 ml Dimethylformamid werden 0,5 g N,N'-Carbonyldiimidazol in 5 ml DMF eingetropft, anschließend die Lösung 30 Minuten auf 60 °C erhitzt bis zur beendeten Gasentwicklung und dann mit 1.3 ml Diethylamin versetzt. Die Mischung wird 2 Stunden auf 90 °C erhitzt, dann im Vakuum eingeengt und mit Wasser gefällt. Das Rohprodukt wird aus Diisopropylether kristallisiert. Man erhält 0,48 g (70 %) der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 105 °C aus Diisopropylether.
In analoger Weise wird erhalten:
b) 1-(4-Fluorphenyl)-imidazol-4-carbonsäure-diisopropvlamid
Beisoiel 5
a) 1-(3-Chlorphenyl)-4-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-imidazol
Die Herstellung erfolgt aus 3-Chloranilin und Azäbutadien 2 analog Beispiel 1a). Man erhält 60 % vom Schmelzpunkt 134 - 135 °C (Ethylacetat).
In analoger Weise werden aus den entsprechenden Anilinen erhalten:
b) 1-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)- imidazol
c) 1-(4-Chlorohenyl)-4-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-imidazol d) 1-(4-Fluorphenyl)-4-(3-ethyl-1 ,2,4-oxadiazol-5-yl)-imidazol
e) 1-(3-Bromphenyl)-4-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)imidazol
Beispiel 6
a) 1-(3-Chlorphenyl)-imidazol-4-carbonitril
Die Herstellung erfolgt aus 3-Chloranilin und Azäbutadien 3 analog Beispiel 1 a). Man erhält neben 25 % des 1-(3-Chlorphenyl)-imidazol-4-carbonsäureamids nach Chromatographie 35 % der Titelverbindung.
Beispiel 7
a) 1-(3-Chlorphenyl)-5-methyl-imidazol-4-carbonitril
Die Herstellung erfolgt aus 3-Chloranilin und Azäbutadien 4 analog Beispiel 1 a). Nach Chromatographie an Kieselgel erhält man 30 % der Titelverbindung.
Schmelzpunkt: 117-118°C aus Dusopropylether und analog 7a als Nebenprodukt b) 1-(3-Chlorphenyl)-5-methyl-imidazol-4-carbonsäureamid
Schmelzpunkt: 179-181°C (Essigester) mit 3,4 % Ausbeute
In analoger Weise wird erhalten:
c) 1-(4-Fluorphenyl)-5-methyl-imidazol-4-carbonitril . Beis piel 8
a) 1-(3-Chlorphenyl)-4-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-imidazol
653 mg 1-(3-Chlorphenyl)-5-methyl-imidazol-4-carbonitril aus Beispiel 7a), 695 mg Hydroxylammoniumchlorid und 690 mg Kaliumcarbonat werden in 32 ml Ethanol 1,5 h auf 110°C erhitzt. Anschließend wird eingeengt, der Rückstand mit Wasser verrührt und der gebildete Feststoff abgesaugt. Nach dem Trocknen wird aus Ethanol umkristallisiert.
Ausbeute: 600 mg (79,8 %) 1-(3-Chlorphenyl)-5-methyl-imidazol-4-formamidoxim vom Schmelzpunkt 206-209°C.
b) 577 mg des unter 8a) erhaltenen Formamidoxims werden in 40 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran vorgelegt und vorsichtig mit 283 mg Propionylchlorid versetzt. Anschließend wird 16 h bei Raumtemperatur gerührt. Nachdem das Tetrahydrofuran abdestilliert worden ist, wird der Rückstand in 25 ml Xylol aufgenommen und der Ansatz 3,5 h refluxiert. Nach dem Einengen und Chromatographie des Rohproduktes an Kieselgel mit Toluol/Essigester (1:1) erhält man 0.74 g 1-(3-Chlorphenyl)-4-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl-imidazol.
Schmelzpunkt: 71-72°C (Dusopropylether).
Beispiel 9
1-(3-Chlprphenyl)-4-(3-ethyl-1,2,4-oxadιazol-5-yl)-5-methyl-imidazol
Die Herstellung erfolgt aus 3-Chloranilin und Azäbutadien 5 analog Beispiel 1a). Nach Chromatographie an Kieselgel erhält man 31 % der Titelverbindung.
Schmelzpunkt: 96-97°C (Diisopropylether).
Beispiel 10
1-(3-Chlorphenyl)-4-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-methoxymethyl-imidazol
Die Herstellung erfolgt aus 3-Chloranιlιn und Azäbutadien 6 analog Beispiel 1a). Nach Chromatographie an Kieselgel erhält man 46 % der Titelverbindung.
Schmelzpunkt: 125-126°C (Dusopropylether/Ethanol).

Claims

Patentansprüche
1.) Imidazolderivate der allgemeinen Formel I
(I),
Figure imgf000022_0001
worin
R1 Wasserstoff oder Halogen in o-. m- oder p-Stellung, wobei das Halogen einfach oder mehrfach am Phenylrest auftreten kann.
R4
Figure imgf000022_0002
mit R6 und R9 in der Bedeutung von Wasserstoff oder einer geraden oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R7 und R8 sind gleich oder verschieden und stellen Wasserstoff oder eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen dar oder R7 und R8 stellen gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom enthaltenden gesättigten heterocyclischen Fünf- oder Sechsring dar und
Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxyalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
2.) 1-(3-Chlorphenyl)-imidazol-4-carbonsäure-ethylester,
1-(3,4-Dichlorphenyl)-imidazol-4-carbonsäure-ethylester
1-(4-Chlorphenyl)-imidazol-4-carbonsäure-ethylester,
1-(4-Fluorphenyl)-imidazol-4-carbonsäure-ethylester
1-(3-Chlorphenyl)-imidazol-4-carbonsäure-isopropylester.
1 -(4-Fluorphenyl)-imidazol-4-carbonsäure-isopropylester,
1-(3-Chlorphenyl)-imidazol-4-carbonsäure und
1-(4-Fluorphenyl)-imidazol-4-carbonsäure.
3.) 1-(3-Chlorphenyl)-imidazol-4-carbonsäure-diethylamid und
1-(4-Fluorphenyl)-imidazol-4-carbonsäure-diisopropylamid
1-(3-Chlorphenyl)-5-methyl-imidazol-4-carbonsäureamid
4.) 1-(3-Chlorphenyl)-4-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)- imidazol.
1-(3,4-Dichlorphenyl)-4-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)- imidazol,
1-(4-Chlorphenyl)-4-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)- imidazol. 1-(4-Fluorphenyl)-4-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)- imidazol und
1-(3-Bromphenyl)-4-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)- imidazol.
1-(3-Chlorphenyl)-4-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-methyl- imidazol.
1-(3-Chlorphenyl)-4-(5-ethyl-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-5-methyl- imidazol.
1-(3-Chlorphenyl)-4-(3-ethyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)-5-methox methyl-imidazol.
5.) 1-(3-Chlorphenyl)-imidazol-4-carbonitril.
1-(3-Chlorphenyl)-5-methyl-imidazol-4-carbonitril und
1-(4-Fluorphenyl)-5-methyl-imidazol-4-carbonitril.
6.) Arzneimittel auf Basis der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 5.
7.) Verfahren zur Herstellung von Imidazolderivaten der allgemeinen Formel I
(I),
Figure imgf000024_0001
worin
R1 Wasserstoff oder Halogen in o-, m- oder p-Stellung, wobei das Halogen einfach oder mehrfach am Phenylrest auftreten kann,
Figure imgf000025_0002
mit R6 und R9 in der Bedeutung von Wasserstoff oder einer geraden oder verzweigten Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, R7 und R8 sind gleich oder verschieden und stellen Wasserstoff oder eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen dar oder R7 und R8 stellen gemeinsam mit dem
Stickstoffatom einen gegebenenfalls ein weiteres
Heteroatom enthaltenden gesättigten heterocyclischen
Fünf- oder Sechsring dar und R5 Wasserstoff, eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxyalkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
dadurch gekennzeichnet, daß man ein Anilin der allgemeinen Formel II
(II),
Figure imgf000025_0001
worin
R1 die in Formel I angegebene Bedeutung hat, mit einem 2-Azabutadien der allgemeinen Formel III
(III)
Figure imgf000026_0001
worin
R4 und R5 die in Formel I angegebene Bedeutung haben und
X und Y Fluchtgruppen darstellen,
in Gegenwart von Säuren bei Temperaturen von 0 bis 150 °C umsetzt und gegebenenfalls eine im Molekül vorhandene Estergruppe umestert oder verseift, eine freie Carboxylgruppe gegebenenfalls verestert, amidiert oder mit einem Amidoxim der Formel R9-C(=NOH)NH2 zum 5-Oxadiazolylderivat umsetzt und gegebenenfalls eine im Molekül vorhandene Nitrilgruppe zur Carbonylamid- oder Carboxylgruppe hydrolisiert oder über die Iminoestergruppe in die Estergruppe (COOR6) oder mit Hydroxylamin über das
Amidoxim und anschließend mit einer Alkancarbonsaure der Formel R9-COOH oder einem aktivierten Derivat der Saure in das 3-Oxadiazolylderivat überführt.
PCT/DE1987/000342 1986-08-11 1987-07-30 Imidazole derivatives WO1988001268A1 (en)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE8787904844T DE3770161D1 (de) 1986-08-11 1987-07-30 Imidazol-derivate.
AT87904844T ATE63547T1 (de) 1986-08-11 1987-07-30 Imidazol-derivate.
DK138488A DK165951C (da) 1986-08-11 1988-03-14 Imidazolderivater, fremgangsmaade til fremstilling heraf samt laegemidler indeholdende disse

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DEP3627155.1 1986-08-11
DE19863627155 DE3627155A1 (de) 1986-08-11 1986-08-11 Imidazol-derivate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1988001268A1 true WO1988001268A1 (en) 1988-02-25

Family

ID=6307138

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/DE1987/000342 WO1988001268A1 (en) 1986-08-11 1987-07-30 Imidazole derivatives

Country Status (6)

Country Link
US (1) US4952698A (de)
EP (1) EP0282502B1 (de)
JP (1) JPH01500521A (de)
DE (2) DE3627155A1 (de)
DK (1) DK165951C (de)
WO (1) WO1988001268A1 (de)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0323799A1 (de) * 1987-12-14 1989-07-12 Schering Aktiengesellschaft Imidazolderivate II
WO2007042546A1 (en) 2005-10-14 2007-04-19 Neurosearch A/S Imidazole derivatives for the treatment of anxiety and related diseases
WO2007042545A1 (en) * 2005-10-14 2007-04-19 Neurosearch A/S Imidazole derivatives and their use for modulating the gaba-a receptor complex
WO2007042544A2 (en) * 2005-10-14 2007-04-19 Neurosearch A/S Imidazole derivatives and their use for modulating the gabaa receptor complex
EP2341776A1 (de) * 2008-09-19 2011-07-13 Institute for OneWorld Health Verbindungen, zusammensetzungen und verfahren umfassend imidazol- und triazolderivate
US8343976B2 (en) 2009-04-20 2013-01-01 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising pyrazole derivatives

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT395853B (de) * 1991-01-31 1993-03-25 Chem Pharm Forsch Gmbh Neue imidazolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US5258406A (en) * 1991-12-20 1993-11-02 Eli Lilly And Company Sulfonimidamides
US5478934A (en) * 1994-11-23 1995-12-26 Yuan; Jun Certain 1-substituted aminomethyl imidazole and pyrrole derivatives: novel dopamine receptor subtype specific ligands
FR2759698B1 (fr) * 1997-02-20 1999-03-19 Synthelabo Derives de 1,4-diphenylimidazole-5-acetamide, leur preparation et leur application en therapeutique
US6610723B2 (en) 2001-01-29 2003-08-26 Hoffmann-La Roche Inc. Imidazole derivatives
WO2009131957A2 (en) 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising oxadiazole derivatives
TW201822637A (zh) 2016-11-07 2018-07-01 德商拜耳廠股份有限公司 用於控制動物害蟲的經取代磺醯胺類

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0185961A2 (de) * 1984-12-08 1986-07-02 Hoechst Aktiengesellschaft 1-Phenyl-imidazol-5-carbonsäure-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Wachstumsregulatoren
EP0199206A2 (de) * 1985-04-19 1986-10-29 Hoechst Aktiengesellschaft Cyclohexyl- und cyclohexenylimidazolverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Pflanzenschutzmittel
EP0113570B1 (de) * 1982-12-20 1987-02-25 Merck & Co. Inc. 5-(Amino oder substituierte Amino)-Imidazole

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR810000359B1 (ko) * 1980-03-31 1981-04-22 한국과학기술원 히드록시메틸이미다졸 화합물의 제조방법
US4771051A (en) * 1985-05-17 1988-09-13 A/S Ferrosan 3-substituted-4,5-dihydro-5-oxo imidazoquinazolines, their preparation, and their use in treating benzodiazepin receptor-related ailments
DE3608143A1 (de) * 1986-03-12 1987-09-17 Hoechst Ag 1-phenylimidazolcarbonsaeureamide, ihre herstellung sowie ihre verwendung als wachstumsregulatoren

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0113570B1 (de) * 1982-12-20 1987-02-25 Merck & Co. Inc. 5-(Amino oder substituierte Amino)-Imidazole
EP0185961A2 (de) * 1984-12-08 1986-07-02 Hoechst Aktiengesellschaft 1-Phenyl-imidazol-5-carbonsäure-Derivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Wachstumsregulatoren
EP0199206A2 (de) * 1985-04-19 1986-10-29 Hoechst Aktiengesellschaft Cyclohexyl- und cyclohexenylimidazolverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Pflanzenschutzmittel

Cited By (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0323799A1 (de) * 1987-12-14 1989-07-12 Schering Aktiengesellschaft Imidazolderivate II
WO2007042546A1 (en) 2005-10-14 2007-04-19 Neurosearch A/S Imidazole derivatives for the treatment of anxiety and related diseases
WO2007042545A1 (en) * 2005-10-14 2007-04-19 Neurosearch A/S Imidazole derivatives and their use for modulating the gaba-a receptor complex
WO2007042544A2 (en) * 2005-10-14 2007-04-19 Neurosearch A/S Imidazole derivatives and their use for modulating the gabaa receptor complex
WO2007042544A3 (en) * 2005-10-14 2007-06-21 Neurosearch As Imidazole derivatives and their use for modulating the gabaa receptor complex
US7858649B2 (en) 2005-10-14 2010-12-28 Neurosearch A/S Imidazole derivatives and their use for modulating the GABAA receptor complex
US7939556B2 (en) 2005-10-14 2011-05-10 Neurosearch A/S Imidazole derivatives and their use for modulating the GABAA receptor complex
US8030339B2 (en) 2005-10-14 2011-10-04 Neurosearch A/S Imidazole derivatives for the treatment of anxiety and related diseases
EP2341776A1 (de) * 2008-09-19 2011-07-13 Institute for OneWorld Health Verbindungen, zusammensetzungen und verfahren umfassend imidazol- und triazolderivate
EP2341776A4 (de) * 2008-09-19 2012-05-30 Inst Oneworld Health Verbindungen, zusammensetzungen und verfahren umfassend imidazol- und triazolderivate
US8343976B2 (en) 2009-04-20 2013-01-01 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising pyrazole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
DE3770161D1 (de) 1991-06-20
EP0282502B1 (de) 1991-05-15
DE3627155A1 (de) 1988-02-18
US4952698A (en) 1990-08-28
EP0282502A1 (de) 1988-09-21
DK138488A (da) 1988-03-14
DK138488D0 (da) 1988-03-14
DK165951C (da) 1993-07-05
JPH01500521A (ja) 1989-02-23
DK165951B (da) 1993-02-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0934311B1 (de) Neue heterocyclylmethyl-substituierte pyrazolderivate und ihre verwendung in der behandlung von herz-kreislauf-erkrankungen
EP0282502B1 (de) Imidazol-derivate
EP0077024A2 (de) Neue Imidazol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
EP0136658A2 (de) 1-Benzyl-aminoalkyl-pyrrolidinone und ihre Säureadditionssalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
EP0358595B1 (de) N-Hetaryl-imidazolderivate
EP0271040A2 (de) Neue Pyrrolobenzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie Arzneimittel
EP0234173B1 (de) Phenoxy-substituierte beta-Carbolinderivate, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP0323799B1 (de) Imidazolderivate II
EP0237467A2 (de) Hetaryl-oxy-beta-carbolinderivate, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE2851028A1 (de) Neue indolo eckige klammer auf 2.3-a eckige klammer zu chinolizidine, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende pharmazeutische zubereitung
DD283603A5 (de) Verfahren zur herstellung von substituierten hydroxylaminen
EP0380712B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 2,6-Dichlordiphenylaminessigsäurederivaten
DE3433953A1 (de) Neue, eine imidazol-gruppe enthaltende 3,4-dihydro-2(1h)-pyridone und2(1h)-pyridone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
EP0266308B1 (de) Indolo-pyrazino-benzodiazepin-Derivate
EP0232675B1 (de) 5-Aminoalkyl-Beta-Carbolinderivate, ihre Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE3027106A1 (de) 1-(4-aminobenzyl)-2,3-dioxopiperazin- derivate, saeureadditionssalze derselben und verfahren zur herstellung derselben
EP0025501B1 (de) Neue N-Aminoalkylindol-Derivate und ihre Salze; Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
AT338798B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 6-aza-3h-1,4-benzodiazepinen, deren optischen isomeren und deren salzen
EP0267147B1 (de) Aralkyl-4H-1,2,4-triazolderivate
EP0062919B1 (de) Neue Indol-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese Verbindungen enthalten
EP0259871A1 (de) Heterocyclisch substituierte Indolinone, Verfahren zu ihrer Herstellung, Arzneimittel sowie Zwischenprodukte
EP0213080A2 (de) Hydropyridin-Derivate
EP0001585A1 (de) Piperazino-pyrrolobenzodiazepine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie pharmazeutische Präparate enthaltend diese Verbindungen
AT250338B (de) Verfahren zur Herstellung neuer, basischer Derivate von substituierten Benzofuran-2-carbonsäuren und deren Salzen
DE69838717T2 (de) Verfahren zur herstellung von imidazolonen

Legal Events

Date Code Title Description
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1987904844

Country of ref document: EP

AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): DK JP US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE FR GB IT LU NL SE

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1987904844

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1987904844

Country of ref document: EP