WO1987000435A1 - Medicament antiviral - Google Patents

Medicament antiviral Download PDF

Info

Publication number
WO1987000435A1
WO1987000435A1 PCT/JP1986/000383 JP8600383W WO8700435A1 WO 1987000435 A1 WO1987000435 A1 WO 1987000435A1 JP 8600383 W JP8600383 W JP 8600383W WO 8700435 A1 WO8700435 A1 WO 8700435A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
full
compound
virus
carbon atoms
year
Prior art date
Application number
PCT/JP1986/000383
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Takeo Kawaguchi
Shigeki Fujinaga
Yoshiki Suzuki
Original Assignee
Teijin Limited
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Teijin Limited filed Critical Teijin Limited
Priority to DE8686904397T priority Critical patent/DE3685315D1/de
Publication of WO1987000435A1 publication Critical patent/WO1987000435A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H19/00—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof
    • C07H19/02—Compounds containing a hetero ring sharing one ring hetero atom with a saccharide radical; Nucleosides; Mononucleotides; Anhydro-derivatives thereof sharing nitrogen
    • C07H19/04—Heterocyclic radicals containing only nitrogen atoms as ring hetero atom
    • C07H19/06—Pyrimidine radicals
    • C07H19/10—Pyrimidine radicals with the saccharide radical esterified by phosphoric or polyphosphoric acids

Definitions

  • the present invention relates to antiviral agents. More specifically, the present invention relates to a background art relating to an anti-virus agent which exhibits a low level and a high level anti-virus effect, and has low toxicity to normal cells.
  • the replication of virus DNA in virus-infected cells is independent of the DNA replication cycle of host cells, and progresses at a higher level than the DNA replication of normal cells in terms of speed and quantity.
  • E 5-(2— bromobinyl ⁇ Ichi 1'—Desirability [Nucleoic ⁇ Acid ⁇ Research 6051 (1982), European Patent Publication No. 61283], V-Norichi 2'-Desirable Music [/ Dr. Chemistry * And * Zr.
  • 5-halogenated pyrimidine nucleoside while in its original form, strongly inhibits DNA synthesis in animal cells, and as an antiviral agent, 5 — V-V — Theoxicine is only used for herpes keratitis.
  • 5—Full-year V-de- cystein is effective as an antineoplastic drug [Cancer ⁇ Research 3784 (1978)], and its sugar moiety is effective.
  • the antitumor activity of the steric derivatives has also been reported [Cancer ⁇ Mosarape and Pharmacologie, 19 (1981) ; Chemical AND FARMING MEASUREMENTS ⁇ Preliminary ⁇ _, 1652 (1985)] is not known for its anti-virus activity. Not really.
  • X represents one of F, CS, B r, and R, and R 1 and R 2 are different from each other, and are an atomic atom or It represents an aliphatic group having 2 or more carbon atoms or an aromatic group having 6 or more carbon atoms. Except when R 1 and R 2 are hydrogen sources at the same time
  • 'X is F, Ci, B r or
  • 'R 1 and R 2 are different or different, and each is a hydrogen atom or an aliphatic alkyl group having 2 or more carbon atoms, or 6 or more carbon atoms. Represents an aromatic acyl group.
  • Examples of such an aliphatic acyl group include acetyl, butyryl, hexanol, dextran, decanol, dodecyl,ne and the like.
  • Examples of such aromatic radicals include benzyl decanol, hexadecanol, and hexdecane carboxylic acid. Which can be mentioned.
  • the compound of the present invention include, for example, 3 ', 5'-digestible titanium 5 — full-divided 2'-de-deposited citrine 3', 5 '-The old-fashioned 5-year-old-V-.
  • 5'Hexadecanol 5 Full-age Ro- 1-year-old, 3 ', 5'-Given 5-Full-ro 2' — Desperate family, V, 5 'One diule oil 5 — Full family 2 ' — Desperate family.
  • the compounds of the present invention are of any known type, such as those shown in, for example, Chemical Chemistry, Pharm-Macro 14, 1605 (1965). Can be synthesized by the method. That is, for example, 5—normologenic 2′—deoxy carboxylic acid and the corresponding acid halogenide, or acid anhydride, and It can be synthesized by a usual method in which the reaction is carried out in the presence of an organic base such as lysine or polyalkylamine.
  • the compound represented by the one-legged type [I] has its antiviral effect (V ero) cell (African hydrid monkey kidney-derived strain).
  • V ero African hydrid monkey kidney-derived strain
  • 9- ( 15 minutes of Guinein (A cyclovi r) 1 to 400 minutes 1 shows a strong virus growth inhibitory effect at an extremely low dose, and the minimum toxic concentration for cells is the concentration that produces a virus growth inhibitory effect. It is as high as 1,500 to 10,000 times.
  • the antiviral effect is similar, but the minimum toxic concentration for cells is 1000 times higher and the therapeutic index is excellent.
  • the 3 ′, 5 ′ of the present invention is a 5-year-old full-year V-de-a-day capsule, which is a simple helium pellet for V ero cells.
  • Type 1 virus K 0 S strain
  • Compound concentration required to reduce the number of virus spots formed by 50% in a system in which 10,000 pfu / ⁇ were inoculated ( ED so) is about 1/400 of that of A cyc lov.ir, which shows the same effect (0.018 ⁇ 3 no ⁇ ), which is a very low concentration.
  • the therapeutic index which is the ratio of the minimum degree of toxicity (MTD) and EDso, which is toxic to normal cells, is 5600, which is significantly higher than that of A cyc l ovi r 140.
  • ester derivative of 5'-halogenated 1 2'-deoxyquinine of the present invention is orally or subcutaneously, intramuscularly, intravascularly, intraarterially, transdermally.
  • Parenteral administration such as intrarectal, instillation, vaginal, intrauterine, intracerebral.
  • Examples of the dosage form for oral administration include tablets, pills, granules, powders, liquids, suspensions, capsules and the like.
  • Examples of tablet forms include lactose, starch and crystals. Excipients such as cellulose, hydroxylprosilcerose, carpoximemethylcellulose, methylcellulose, polibinylpyrrolidone, Binders such as sodium alginate; carpoximetylcellulose cellulose, disintegrants such as starch, etc. are molded by a conventional method. You can do this. Similarly, pills, powders, and granules can be molded by the usual method using the above-mentioned casts and the like. Liquids and suspensions include, for example, glycerine esters such as urinary caprylin, urinary acetylene, urinary laurin; and coconut oil.
  • Capsules are granules, powders, etc. are filled in hard gelatin power capsules, or liquids are soft gelatin capsules. It is molded according to the time it is filled into the mold.
  • the dosage forms for subcutaneous, intramuscular, intracerebral, intravenous, and intraarterial administration include injections in the form of aqueous or non-aqueous solutions and suspensions.
  • Water-insoluble dissolution agents are, for example, polypropylene glycol, polyethylene glycol, olive oil, and sodium ethylate. Preservatives, stabilizers, etc. are added as needed. Injectables are usually sterilized by carrying out appropriate treatments such as arrests through a bacterial retention filter and compounding of bactericides.
  • Dosage forms for transdermal administration include, for example, softeners, creams, and softeners such as castor oil and talented oils. Molded by a conventional method using a fatty oil, petroleum jelly, etc., and a cream is a fatty oil or a polyethylene glycol, a solvent It is molded by a conventional method using an emulsifier such as fatty acid ester.
  • suppositories such as gelatin soft capsules or cocoa butter are used.
  • eye drops using oxalic acid solution, eye drops suspension or petroleum jelly, and eye soft threat using liquid paraffin. It's good.
  • the administration of the ester derivative of 5′-halogenated compound 2′—deoxyquinine may be performed according to the age, sex, degree of disease, dosage form, etc. However, it is usually 0.002 to 2, Q days, preferably 0.01 to 1.0 ⁇ Z / day.
  • the amount of the ester derivative of 5′-halogenated 1′-deoxyquinine that is contained in the drug of the present invention is determined from the dose.
  • a dosage form such as capsules, injectables, suppositories, etc., usually 0.1 to 100 / sg, preferably 0.2 to 50 ffl of 5-halogenated — '— Contains ester derivatives of xylidine.
  • Two or more kinds of the esterified derivative of 5-nordealized 2'-deoxyquinine of the present invention may be appropriately selected and used in combination.
  • the dichroic meth- anol-ethanol (98: 2) to (97: 3) gathers the elution part and reduces the port to 3 ', 5' — zite radica no. Lou 5 Full-year-old Ro-2'-De-de-learned.
  • the physical properties of this substance are as follows.
  • Vero 'cells were cultured in Eagle's minimum essential medium (MEM) supplemented with 5% fetal calf serum (CS), and cells grown in monolayers were treated with simple herpes type 1 virus (MEM).
  • KOS Co., Ltd. 1000 pfu / id, 0.1 ⁇ was inoculated, adsorbed at 37 ° C for 1 hour, and then the test compound containing the compound of the present invention was added at a concentration of 0.01 to 13 ⁇ .
  • test compound concentration of test compound (ED so value) and the cytotoxicity were reduced by 50% in the number of plaques formed.
  • MTD minimum concentration
  • V ero cells were cultured in Eagle's minimum essential medium (MEM) supplemented with 5% fetal calf serum (CS), and cells that had been grown to single employment had simple herpes type 1 virus (KOS). Stock 10000
  • test compound containing the compound of the present invention was added at a concentration of 0.001 to 1000 ⁇ .
  • Vero cells were cultured in Eagle's minimum essential medium (MEM) supplemented with 596 fetal calf serum (FCS) and allowed to grow into monolayers. Cells were inoculated with simple herpes type 1 virus (KOS strain) 2000 pfu / ⁇ S., 0.1 ⁇ and allowed to adsorb for 37 1 hours, then unadsorbed virus was added to 2% CS-MEM medium. After removing the virus, the test compound containing the compound of the present invention was added at a concentration of 0.01 to 1000 ⁇ P.
  • MEM Eagle's minimum essential medium
  • FCS fetal calf serum
  • the compounds of the present invention are currently in clinical use as antiviral drugs. Comparing it with a non-sterilized 5—halogenated 2′—a 5 year-old derivative, a 5-year-old derivative. It inhibits proliferation of simple herpesvirus-1 at very low concentrations, and has a very high therapeutic index, which is the ratio of normal cell toxicity and antivirus activity.
  • Example 4
  • the following components were mixed to obtain a powder, and the powder was filled in a force-cell by a usual method to obtain a capsule agent.
  • Lactose 97 crystals Cellulose 50 «g magnesium stearate 3fltg
  • the antiviral agent of the present invention containing a 5-halogenated compound V-deoxyquinoline derivative as an active ingredient is a low-dose, high-level antiviral agent. It has the effect of ruth, has low toxicity to normal cells, and can be used for the purpose of treating various virus infections.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Description

明
発明 の名称
抗 ウ ィ ル ス 剤 技術分野
本発明 は抗ウ ィ ルス剤 に 関 する も ので ある 。 更 に 詳細 に は 、 本発明 は低用 量で髙水準の抗 ウ ィ ルス効果を示 し かつ 正常細胞 に対す る毒性が低い抗 ウ ィ ルス剤 に 関 す る 背景技術 . .
ウ ィ ルス感染細胞内 に お け る ウ ィ ルス D N A の複製 は 宿 主細胞の D N A複製周期 に 非依存的で 、 速度 、 量 と も に 正 常細胞 の D N A複製 に 比 べ高 レ ベルで進行 す る 。 そ こ で 、 正常細胞 と ウ ィ ル ス の D N A複製過程の差異 に 基 づい て 、 ウ ィ ルス の D N A合成を 阻害す る化合物 と し て ( E ) — 5 - ( 2— ブ ロ モ ビ ニル 〉 一 1' — デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン [ ヌ ク レ オ イ ツ ク ♦ ア シ ッ ド ♦ リ サ ー チ 6051 ( 1982 ) , ヨ ー ロ ッ パ公開特許明細書第 61283号 ] , V - ノ ル 一 2' — デ 才 キ シ グ ア ノ シ ン [ / ィ 才 ケ ミ カ ル * ア ン ド * ゾ ィ 才 フ ィ ジ カ ル ♦ リ サ ー チ ♦ コ ミ ュ ニ ケ ー シ ヨ ンズ _116, 360 ( 1983 ) ] , 9— ( 2— ゾ、 イ ド 口 キ シ ー 3— ノ ニル ） ア デ ニ ン [ ゾ ィ 才 ケ ミ カ ル · フ ァ ー マ コ ロ ジ ー ， 3541 ( 1983 ) ] ， 9- ( 2— ハ イ ド 口 才 キ シ ェ 卜 キ シ メ チル ） グ ァ ニ ン [ キ モ セ ラ ピ ー ^!, . 279 ( 1979 ) ； ジ ャ ー ナル · 才 プ ♦ バ イ オ ロ ジ カ ルケ ミ ス 卜 リ ー 253 , 8721 ( 1978 ) ] 9— ）S - D - ァ ラ ビ ノ フ ラ ノ シル アデニ ン [ プ リ テ ィ ッ シ ュ · 'メ ディ カ ル · ジ ャ ー ナ ル ， 531 ( 1978 ) ] な ど が報告さ れて いる 。
一方、 5— ハ ロ ゲ ン 化 ピ リ ミ ジ ンヌ ク レ オ シ ド は 、 ゥ ィ ルスお よ び真核細胞の D N A合成を強力 に 阻害 す る こ と が報告さ れて い る [ バ イ オケ ミ カ ル · ア ン ド ♦ バ イ オ フ ィ ジ カ ル ♦ リ サ ー チ ♦ コ ミ ュ ニ ケ ー シ ョ ンズ 112 ( 1979 ) ： フ ァ ー マ コ ロ ジ ー · レ ビ ュ ー ^, 249 ( 1977 ) ； バ イ オ ケ ミ カ * ェ 卜 ♦ パ イ オ フ イ ジ 力 * ァ ク タ 5 8, 31 ( 1978 ) ： プ ロ シ ー デ ィ ン グス ♦ 才 ブ ♦ ザ · ソ サイ ァ テ ィ ー ♦ フ ォ ー ♦ イ ク ス ペ リ ー メ ン タ ル ' バ イ オ ロ ジ ー ア ン ド ♦ メ -ディ シ ン 1_5 , 439 ( 1977 ) :·. キ ャ ン サ一 . ♦ リ サ ー チ ^!, 4480 ( 1976 ) ] 。 しか し 、 5—ハ ロ ゲ ン 化 ピ リ ミ ジ ン ヌ ク レ オ シ ド は そ の ま ま の 形で は 動物細胞 の D N A合成阻害が強 く 、 抗ウ ィ ル ス 剤 と し て は 5— ョ 一 ド ー V — テ オ キ シ ゥ リ ジ ン が ヘル ぺ ス 角膜炎 に 限定 し て 使用 さ れて い る に すぎな い 。 ま た 5— フ ル 才 ロ 一 V ー デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン は抗腫瘍薬 と し て 有効 で [ キ ヤ ン サ ー ♦ リ サ ー チ 3784 ( 1978 ) ] 、 そ の糖部エ ス テ ル誘導体の抗腫瘍活性も報告 さ れ て い る [ キ ャ ン サ ー ♦ モセ ラ ピ ー · ア ン ド · フ ァ ー マ コ ロ ジ一 —， 19 ( 1981 ) ； ケ ミ カ ル · ア ン ド · フ ァ ー マ シ ュ ー テ ィ カ ル ♦ プ リ テ ン ^ _， 1652 ( 1985 ) ] が 、 そ の抗 ウ ィ ルス 活性 に 関-し て は ま っ た く 知 ら れて い な い 。 を 有す る化合 で ウ ィ ル ス の の低い薬剤 を シ ゥ リ ジ ン の ク 型化合物 に
— 2 ' — デ 才 芳香族ァ シル 、 きわ め て 低
10 す の みな ら ず を与え る事実
Figure imgf000005_0001
但 し 、 式中 X は F , CS ， B r お よ び ί の いず れか 表わ し 、 R 1 お よ び R 2 は周一 ま た は異 つ て よ く 、 素原子 ま た は 、 炭素数 2 個以上か ら な る脂肪族 ァ ル基 ま た は 、 炭素数 6 個以上か ら な る芳香族 ァ シ 基を表わ す 。 但 し R 1 お よび R 2 が同 時 に水素原 で あ る場合 は除 く
Figure imgf000006_0001
で示 さ れる 5— ゾヽ ロ ゲ ン 化 ― V — デ才 キ シ ゥ リ ジ ン の ェ ス テル誘導体を有効成分 と し て 含有 す る こ と を特徴 と す る抗 ウ イ ルス剤 で あ る 。
発明 を実施 す る.た め の 最良の形態
本発明 の式 [ ェ ] に お い て 、 'X は F , Ci , B r ま た は
I を表わ し 、 な かで ち F . CH が好 ま し い 。 ' R 1 お よ び R 2 は周一も し く は異な り 、 水素原子 ま た は炭素数 2 個以 上か ら な る脂肪族 ァ シ ル基 、 ま た は炭素 数 6 個以上か ら な る芳香族 ァ シル基を表わ す 。
かかる脂肪族 ァ シル基 と し て は 、 例 え ば ァ セ チル ， ブ チ リ ル ， へ キサ ノ ィ ル , 才 ク タ ノ ィ ル ， デ カ ノ ィ ル ， ド デ 力 ノ ィ ル , テ 卜 ラ デ カ ノ ィ ル ， へ キ サデ カ ノ ィ ル な ど が挙げ ら れ 、 芳香族 ァ シル基 と し て は 、 例 えばべ ンゾィ ル ， 卜 ル 才 ィ ル ， ナ フ 卜 ィ ルな ど が挙げ ら れ る 。
本発明化合物 の具体例 と し て は 、 例 え ば 3 ' , 5 ' ― ジ 才 ク タ ノ ィ ル ー 5— フ ル 才 ロ 一 2 ' ー デ才 キ シ ゥ リ ジ ン 3 ' , 5 ' ― ジ 才 ク タ ノ ィ ルー 5— ョ ー ド — V ―.デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン , 3 ' , 5 ' ー ジ デ カ ノ ィ ル 一 5— ョ ー ド ー V — デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン ， V ,5' — ジ ド デ カ ノ ィ ル ー 5—フ、、口 モ ー V — デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン ， ,5' ー ジ テ 卜 ラデカ ノ ィ ル 一 5— フ ル オ ロ ー 2' — デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン ， 3' ,5' ー ジ へ キサ ノ ィ ル 一 5— フ ル 才 ロ 一 V 一 デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン ， V ,5' — ジデ カ ノ ィ ル ー 5— フ ル オ ロ ー V — デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン ， V ,5' 一 ジ ド デ カ ノ ィ ル ー 5— フ ル オ ロ ー V — デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン ， 3' ,
5' ー ジ へ キサデ カ ノ ィ ル ー 5— フ ル 才 ロ 一 — デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン ， 3 ' ,5' — ジ ベ ンゾ ィ ル ー 5— フ ル 才 ロ — 2' — デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン ， V ,5' 一 ジ 卜 ル オ イ ル 一 5— フ ル オ ロ ー 2 ' — デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン な ど が あ る 。
本発明 の化合物 は 、 -例 え ば 、 パ イ 才 ケ ミ カ ル ♦ フ ァ ー- マ コ ロ ジ ー 14， 1605 ( 1965 ) に 示 さ れ て い る 如 く 、 いず れ も 公知 の方法で合成す る こ と がで き る 。 す な わ ち 、 例 え ば 、 5— ノヽ ロ ゲ ン 化 一 2 ' — デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン と 対応 す る 酸ハ ロ ゲ ン化物 ， ま た は 、 酸無水物 と を 、 ピ リ ジ ン ， 卜 リ アル キル ア ミ ン等の有機塩基の 存在下 に 反応せ し め る 通常 の方法 に よ っ て 合成 す る こ と が で き る 。
本発明 に よ れば 、 一 股式 [ I ] で示 さ れる 化合物 は 、 そ の抗 ウ ィ ル ス効 果 を べ 口 （ V ero ) 細胞 （ ア フ リ カ ミ ド リ 猿腎由 来株化細胞 に 単純 へ ルぺ ス Ί 型 ウ ィ ル ス を接 種 し た 系 に お け る 、 プ ラ ー ク 形成数 の 減少効果で調 べ る と 、 9— ( 2— ハ イ ド 口 才 キ シ ェ 卜 キ シ メ チル ） グ ァ ニ ン （ ァ シ ク ロ ビ ア ： A cyclovi r) の 15分 の 1 〜 400分 の 1 と い う 極め て 低用 量で強い ウ ィ ルス増殖阻害効 果を示 し 、 ま た 、 細胞 に 対 し て の最小毒性濃度は 、 ウ ィ ルス増 殖阻害効果を発現す る濃度の 1 ,500倍〜 10， 000倍 と高い 。 ま た 誘導体化 し な い 5— ハ ロ ゲ ン化 一 V ー デ才 キ シ ゥ リ ジ ンで あ る 5— フ ル オ ロ ー V — デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン と の比較で は 、 抗 ウ ィ ルス効果が同等で あ る の に対 し細胞 に 対す る最小毒性濃度が 1000倍も高 く 治療係数が優れ て い る 。
例 え ば、 本発明 の 3' , 5' — ジ 才 ク タ ノ ィ ル ー 5— フ ル オ ロ ー V ー デ 才 キ シ ゥ リ.ジ ン は 、 V ero 細胞 に 単純 ヘ ル .ぺ ス 1 型 ウ ィ ルス （ K 0 S 株 ） .10, 000 pfu/ ^を接 種 し た 系 に お い て ウ ィ ルス斑点形成数 を 50%減少 さ せ る の に 要す る 化合物濃度 （ E D so ) が 、 同 じ 効果を示す A cyc lov.i rの約 400分の 1 ( 0.018^ 3 ノ ^ ) と 極 め て低 濃度で よ い 。 ま た 正常細胞 に 対 し て 毒性を示 す最小濂度 ( M T D ) と E D so の 比で示さ れる 治療係数 は 5600で 、 A cyc l ovi rの 140と 比較 し て 著 し く 高い 。
本発明 の 5— ハ ロ ゲ ン化 一 2' — デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン の エ ス テル誘導体 は 、 経口 的 に あ る い は皮下 ， 筋肉 内 ， 静 脈内 ， 動脈内 ， 経皮 ， 直腸内 ， 点眼 ， 膣内 ， 子宮内 ， 脳 内 等の非経口 的 に 投与 さ れる 。
経口 投与の剤形 と し て は 、 例 え ば錠剤 ， 丸剤 ， 顆粒剤 ， 散剤 ， 液剤 ， 懸濁剤 ， カ プセル剤 な ど が挙げ ら れる 。
錠剤 の形態 に す る に は 、 例 え ば乳糖 ， デ ンプ ン ， 結晶 セル ロ ー ス ， ヒ ド ロ キ シプ ロ ピルセ ル ロ ー ス な ど の賦形 剤 ； カ ルポ キ シ メ チルセル ロ ー ス ， メ チルセ ル ロ ー ス ， ポ リ ビ ニル ピ ロ リ ド ン ， アルギ ン酸ナ ト リ ウ ム な ど の結 合剤 ； カ ルポ キ シ メ チルセル ロ ー ス カ ルシ ウ ム ， デ ンプ ン な ど の崩壊剤等を用 い て 通常の方法 に よ り 成形す る こ と が で き る 。 丸剤 ， 散剤 ， 顆粒剤 も同様に 上記の赋形剤 等を用 い て 通常の方法 に よ っ て 成形 す る こ と ができ る 。 液剤 ， 懸濁剤 は例 え ば 卜 リ カ プ リ リ ン ， 卜 リ ア セ チ ン ， 卜 リ ラ ウ リ ン な ど の グ リ セ リ ン エ ス テ ル類 ； コ コ ナ ッ ツ 油 ， 分画 コ コ ナ ッ ツ 油 な ど の植物 油 ； エ タ ノ ー ルな ど の ア ル コ ー ル類な ど を 用 い て 通常の方法 に よ っ て 成形 さ れ る 。 .カ プ セ ル剤 は顆粒剤 ， 散剤 な ど をハ ー ドゼ ラ チ ン 力 プ セ ル に 充塡す る こ と に よ っ て 、 あ る い は液剤 をソ フ 卜 ゼ ラ チ ン カ プ セ ル に 充頃す る こ と に よ っ て 成形 さ れる 。
皮下 ， 筋肉 内 ， 脳 内 ， 静脈内 ， 動脈内 投与の剤型 と し て は 、 水性あ る い は 非水性溶液剤 ， 懸濁剤 な ど の 形態 に あ る 注射剤 が あ る 。 非水溶性溶 ¾剤 . 懸濁剤 は 、 例 え ば プ ロ ピ レ ン グ リ ゴール ， ポ リ エ チ レ ン グ リ コ ー ル ， オ リ ー ブ油 ， 才 レ イ ン酸ェ チル な ど が 用 い ら れ 、 こ れ ら に 必 要 に 応 じ て 防腐剤 . 安定剤 な ど が 添加 さ れる 。 注射剤 は 通常バ ク テ リ ア保留 フ ィ ル タ ー を と お す 逮過 ， 殺菌剤 の 配合等の処理を適宜行 う こ と に よ っ て 無菌化さ れ る 。
経皮投与の剤型 と し て は 、 例 え ば軟罱剤 ， ク リ ー ム剤 な ど が挙げ ら れ 、 軟脔剤 は ヒ マ シ 油 ， 才 リ ー ブ油 な ど の 脂肪油 ， ワ セ リ ン等を用 い て通常の方法 に よ り 成形さ れ、 ク リ ー ム剤 は脂肪油 あ る い は ジ エ チ レ ング リ コ ール ， ソ ル ビ タ ン モ ノ 脂肪酸エステルな ど の乳化剤等を用 い て 通 常の方法に よ っ て 成形さ れる 。
直腸内 ， 膣内 ， 子宮内投与の た め に は 、 ゼラ チン ソ フ 卜 カ プ セ ルあ る い は カ カ オ脂等を用 い た 坐剤 な ど が用 い ら れる 。 ， 眼 に適用 の剤形 と し て は 、 ホ ウ 酸溶液を用 いた 点眼液 ， 点眼懸濁 液あ る い は ワ セ リ ン ， 流動パ ラ フ ィ ン を用 い た 眼軟脅であ っ て よ い 。
本発明 の 5— ハ ロ ゲ ン化 一 2' — デ 才 キ シゥ リ ジ ン の エ ス テ ル誘導体の投与置は 、 崽者の年令 ， 性別 ， 疾患の' 程度 ， 剤形な ど に よ っ て 異なる が 、 通常 0.002〜 2 , Q ノ 日 、 好 ま し く は 0.01 〜 1.0^ Z / 日 で あ る 。 本発明 の薬剤 中 に含有せ し め る 5 — ハ ロ ゲ ン化 一 1' ー デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン の エ ス テル誘導体の量は 、 かかる投 与量か ら 決定 さ れる 。 例 え ば、 カ プセ ル剤 ， 注射剤 ， 坐 薬な ど の剤形中 に 通常 0.1〜 100/sg 、 好 ま し く は 0.2〜 50ffl の 5— ハ ロ ゲ ン 化 — ' — デ 才 キシ ゥ リ ジ ン の エ ス テ ル誘導体が含有さ れる 。
本発明 の 5— ノヽ ロ ゲン化 2 ' — デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン の ェ ス テ ル誘導体 は 2 種以上を適宜選択 し て 併用 投与 す る こ と も 出来る 。
以下本発明 を参考例 と 実施例 に よ り 更 に 詳細 に説明 す る 参考例 1
y ,5' — ジ 才 ク タ ノ ィ ル 一 5— フ ル オ ロ ー 2' — デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン の合成
5— フ ル 才 ロ — 2' — デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン 250/a?
( 1.01 m mole) を 1 の無水 ピ リ ジ ン に 溶解 し 、 氷冷 撹拌下 ， 無水 オ ク タ ン酸 590ffl§ ( 2.2m mole) と ジ メ チ ル ァ ミ ノ ピ リ ジ ン ( 0.01 ) mole) を加 え 、 室温 で 一夜撹拌 し た 。 反応混合物 を 50 の氷水中 に 注ぎ 30分 間攬拌の後 、 2 N,— 塩酸を加 え Phi を 4.0と し 、 20 の 群酸ェ チルで 3 回抽 出 し た 。 K酸 ェ チルを'減圧下室温で 留去 し て 得 ら れ た 粗生成物 を ジ ク ロ ロ メ タ ン に 溶 か し 、 シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ ラ イ 卜 グ ラ フ ィ 一 に 付 し 、 ジ ク ロ ロ メ タ ン 一 エ タ ノ ー ル （ 97 : 3) 〜 （ 96 : 4 〉 溶出 部分 を集 め 濂縮 し て 、 3' ,5' — ジ 才 ク タ ノ ィ ル ー 5— フ ル 才 口 一 2' — デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン を得 た 。
こ の物質の物性 は次の 通 り で あ る 。
1 ) U V ス ペ ク ト ル （ エ タ ノ ー ル 〉 i max 213, 281 nm 2〉 1|"1 ー \ ス ぺ ク 卜 ル （ ク ロ ロ ホル ム 一 （1 ) δ 値 ： 0.8 - 0.9 ( 6Η , t , - C Η 3 ) , 1.2- 1.4 ( 20H , m , β - C Η 2 に 1.6- 1.7 ( 4H , m , a - C H 2 ) , 2.4- 2.6 ( 2H , m , C 2 ' ) , 4.3— 4.5 ( 3H , m , C 4 ' , C s ' ) 5.2- 5.4 ( 1 H , in , C 3 ' ) , 6.3 ( 1 H. , t , C i ' ) , 7.9 ( 1 H , d , J = 6.5H z , C 6 ) 参考例 2
3' ，5' - ジデ カ ノ ィ ル ー 5— フル 才 ロ 一 2' — デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン の合成
5— フ ル オ ロ ー V — デ才キ シ ゥ リ ジ ン 250agf
( 1.01 m mol e ) を 10^の無水 ピ リ ジ ン に 溶解 し 、 氷 冷攬拌下 ， 無水デ カ ン酸 720/¾ ( 2.2m mole) と ジ メ チ ル ア ミ ソ ピ リ ジ ン 1.2fflg ( 0.01 m mol e) を加 え 、 室温 で 夜攛拌 し た 。 反応混合物を 50^の'氷水中 に 注ぎ 30分 間攪拌の後 、 2 N — 塩酸を加 え PH を 4.0と し 、 の 酢酸 ェ チルで 3 回抽 出 し た 。 酢酸 ェ チルを減圧下室温で 留 去 し て 得 ら れ た粗生成物 を ジ ク ロ ロ メ タ ン に 溶か し 、 シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に 付 し 、 ジ ク ロ ロ メ タ ン 一 エ タ ノ ー ル （ 97 : 3) 〜 （ 96 ： 4) 溶出 部分を 集 め ¾縮 し て 、 3' , 5' ー ジ デ カ ノ ィ ル 一 5— フ ル 才 ロ 一 V ー デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン を得た 。
こ の物質の物性 は次の通 り で あ る 。
1 ) U V ス ペ ク ト ル （ エ タ ノ ー ル ） ス max 213, 281 nm 2 ) ^ — N M R ス ペ ク ト ル （ ク ロ 口 ホルム — d. ) δ 値 ： 0.8- 0.9 ( 6Η , t , - C Η 3 ) , 1.2- 1.4 ( 28H , ffl , 3 - C H 2 ) , 1.6- 1.7 ( 4H , m . a - C H 2 ) . 2.4- 2.6 ( 2H , in, C 2 ' ) , 4.3- 4.5 ( 3H , » , C 4 ' , C 5 ' ) 5.2- 5.4 ( 1 H , m , C 3 ' ) , 6.3 ( 1 H , t , C i ' ) , 7.9 ( 1 H , d , J = 6.5 H Z , C 6 ) 参考例 3
3' , 5' — ジ ドデ カ ノ ィ ル 一 5— フ ル 才 ロ 一 V — デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン の合成
5— フ ル 才 ロ 一 1' ー デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン 250«¾(
( 1.01 m mol e ) を 10 ^の 無水 ピ リ ジ ン に 溶解 し 、 氷冷 撹拌下 ， 無水 ドデ カ ン酸 8 （ 2.2m mole )' と ジ メ チ ル ァ ミ ノ ピ リ ジ ン 1.2^3 ( 0.01 m mo l e ) を加 え 、 室温 で一 夜攪拌 し た 。 反応混 合物 を 50 の 氷水中 に 注ぎ 30分 間攛拌の後 、 2 N — 塩酸を加 え PH を 4.0と し 、 20«έの 酢酸ェ チルで 3 回抽 出 し た 。 酔酸 ェ チル を減圧下室 Sで 留去 し て 得 ら れ た 粗生成物 を ジ ク ロ ロ メ タ ン に 溶か し 、 シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー に 付 し 、 ジ ク ロ 口 メ タ ン 一 エ タ ノ ー ル （ 98 : 2〉 〜 （ 97 ： 3) 溶出 部分 を 集め濃縮 し て 、 3' , 5' — ジ ド デ カ ノ ィ ル ー 5— フ ル 才 ロ ー 2' — デ ォ キ シ ゥ リ ジ ン を得 た 。
こ の物質の物性は次 の 通 り で あ る 。
1 ) U V ス ぺ ク 卜 ル （ エ タ ノ ー ル ） ス max 213, 281 nm
2 ) LH — N M R ス ペ ク ト ル （ ク ロ 口 ホルム 一 d ) δ 値 ： 0.8- 0.9 ( 6H , t , - C H 3 ) , 1.2 - 1.4 ( 36H , m , β - C H 2 ) , 1.6- 1.7 ( 4H , m , a — C H 2 〉 ， 2.4- 2.6 ( 2 H , m, C 2 ' ), , 4.3- 4.5 ( 3H , m , C 4 ' , C 5 ' ) 5.2- 5.4 ( 1 H , m , C 3 ' ) , 6.3
( 1 H . t , C 1 ' ) , 7.9 ( 1 H , d , J = 6.5H z , C 6 )
3) 融点 49— 50°C 参考例 4
3 ' , 5 ' — ジ ドデ カ ノ ィ ル ー 5— フ ルオ ロ ー — デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン の 合 ^
5— フ ル 才 ロ 一 V ー デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン 250fflgP
( 1.01 m mo l e) を 10^の無水 ピ リ ジ ン に 溶解 し 、 氷冷 撹拌下 ， 無水テ 卜 ラデ カ ン酸 960/ag ( 2.2m mo l e ) と ジ メ チル ア ミ ノ ビ リ ジ ン 1.2 ( 0.01 m mol e) をカ卩 え 、 室温で一夜撹拌 し た 。 反応混合物 を の氷水中 に 注ぎ 30分 間 撹拌 の後 、 2 N — 塩酸 を加 え PH を 4.0と し 、 20 /^の酢酸 ェ チルで 3 回抽 出 し た 。 酢酸ェ チルを減圧下室 温で 留 去 し て 得 ら れ た 粗生成物 を ジ ク ロ ロ メ タ ン に 溶か し 、 シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー に 付 し 、 ジ ク 口 口 メ タ ン 一 エ タ ノ ー ル （ 98 : 2 ) 〜 （ 97 ： 3 ) 溶出部 分を集 め港縮 し て 、 3' , 5' — ジ テ 卜 ラデ カ ノ ィ ル ー 5 一 フ ル 才 ロ — 2 ' — デ才 キ シ ゥ リ ジ ン を得 た 。 こ の物質の物性は次の通 り で あ る 。
1 ) U V ス ペ ク ト ル （ エ タ ノ ール ） ；t max 213, 281 nm S H — N M R ス ペ ク ト ル （ ク ロ 口 ホルム 一 d ) δ 値 ： 0.8- 0.9 ( 6Η . t , - C Η 3 ) , 1.2 - 1.4 ( 44H , m , 3 - C H 2 ) , 1.6— 1.7 ( 4H , m , α - C H 2 〉 ， 2.4- 2.6 ( 2Η , m, C 2 ' ) , 4.3- 4.5 ( 3Η , m , C ' , C 5 ' ) 5.2- 5.4 ( 1 Η , in , C 3 ' ) . 6.3 ( 1 Η , t , C 1 ' ) , 7.9 ( 1 Η , d , J = 6.5 Η ζ , C 6 ) '
融点 65— 67で 参考例 5
3' , 5' — ジ へ キサデ カ ノ ィ ル ー 5— フ ル オ ロ ー 1' ー デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン の合成
5— フ ル オ ロ ー 1' — デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン 250fflg
( 1.01 m mole) を 10/s£の 無水 ピ リ ジ ン に 溶解 し 、 氷冷 攛拌下 ， 無水 へ キ サデ カ ン酸 1100/a3 ( 2.2m mole ) と ジ メ チル ア ミ ノ ビ リ ジ ン 1.2 ^ ( 0.01 m mol e) を加 え 、 室温で一夜撹拌 し た 。 反応混 合物 を の氷水中 に 注ぎ 30分 間攬拌の後 、 2 N — 塩酸 を加 え f)H を 4.0と し 、 20 の 醉酸 ェ チルで 3 回抽 出 し た 。 齚酸ェ チルを減圧下室 温で留去 し て 得 ら れた 粗生成物 を ジ ク ロ ロ メ タ ン に 溶 か し 、 シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー に 付 し 、 ジ ク ロ ロ メ タ ン 一 エ タ ノ ー ル （ 98： 2) 〜 （ 97： 3) 溶出部 分を集め濃縮 し て 、 3' ,5' ー ジ へ キサデ カ ノ ィ ル ー 5 一 フ ル オ ロ ー 2' — デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン を得た 。 こ の物質の物性は次の通 り で あ る 。
5 1 ) U Vス ペ ク ト ル （ エ タ ノ ール ） i raax 213, 281 nin
2) ^ — N M Rス ペ ク ト ル （ ク ロ 口 ホルム 一 d ) δ 値
： 0.8 - 0.9 ( 6Η , t , - C H 3 ) , 1.2- 1.4 ( 52H , m , 3 - C H 2 ) , 1.6- 1.7 ( 4 H , m , α - C H a ) , 2.4— 2.6 ( 2H , ■lo m, C a ' ) , 4.3- 4.5 ( 3H , ffl , C * ' ,
, C 5 ' ) 5..2- 5.4 ( 1 H , m , C 3 ' ) , 6.3
( Ϊ H , t , C i ' ) . 7.9 ( 1 H d , J = 6.5H z , C 6 ) .
3) 融点 74— 75°C
15 _
参考例 6
3' ,5' ー ジ ベ ンゾィ ル ー 5— フル オ ロ ー V — デ 才 キシ ゥ リ ジ ン の合成
5— フ ル 才 ロ — 2' —デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン 250fflg
20 ( 1.01 m mole) を の無水 ピ リ ジ ン に 溶解 し 、 氷冷 攬拌下 ， 無水安息香酸 500ί¾ ( 2.2m mol e) と ジ メ チル ア ミ ノ ビ リ ジ ン 1.2ffl§i ( 0.01 m mole) を加 え 、 室温で 一夜撹拌 し た 。 反応混合物 を 50 の氷水中 に注ぎ 30分間 攛拌の後、 2 N — 塩酸 を加 え PH を 4.0と し 、 2 の酢 酸ェ チルで 3 回抽 出 し た 。 酢酸ェチルを減圧下室温で留 去 し て 得 ら れた粗生成物 を ジ ク ロ ロ メ タ ン に 溶か し 、 シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー に付 し 、 ジ ク ロ ロ メ タ ン 一 エ タ ノ ー ル ，（ 98 : 2) 〜 （ 97： 3) 溶出部分を集 め濃縮 し て 、 V ,5' — ジ ベ ンゾィ ル — 5— フ ル 才 ロ — V ー デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン を得た 。 収率 は 85 %で あ っ た 。 こ の物質の物性 は次の通 り であ る 。
1 ) U Vス ペ ク ト ル （ エ タ ノ ー ル 〉 ス max 267, 230nm
2) iH — N M R ス ペ ク ト ル （ ク ロ 口 ホルム 一 d ： メ タ ネ ー メ — （H ( 1 ： 1 ) ) δ値 ： 2.40 — 2.60
( 2Η , m , C 2' ) , 4.25 - 4.50 ( 3 H-, m , C 4' ， C 5'' ) , 5.15 - 5.40 ( 1 H , m , C 3' ) , 6.25 ( 1 H , t , C 1' ) , 7.30 一 7.60 ( 6H , (R , ベ ンゾ ィ ル 〉 ， 7.90 ( 1 H , d , J = 6.5H Z , C 6) 8.00 一 8.15 ( 4H , m , ベ ン ゾ ィ ル ー 3 — C H )
3) 融点 273— 274て 参考例 7
V ，5' — ジ 才 ク タ ノ ィ ル 一 5— ョ 一 ド ー V — デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン の合成
5— ョ ー ド ー V — デ才 キ シ ゥ リ ジ ン 350δ¾ ( 0.99 m mole) を 5 の 無水 ピ リ ジ ン に 溶解 し 、 氷冷攬拌下 ， 無水 オ ク タ ン酸 600^ ( 2.22 m mole) と ジ メ チル ア ミ ノ ビ リ ジ ン 1.2fflg ( 0.01 ni mole) を加 え 、 室温で.一夜 撩拌 し た 。 反応混合物を 50/ ^の氷水中 に 注ぎ 30分間撹拌 の後、 2 N — 塩酸を加 え PH を 4.0と し 、 2θΛώの ク ロ 口 ホルムで 3 回抽 出 し た 。 ク ロ 口 ホルムを減圧下室温で留 去 し て 得 ら れた粗生成物 を ジ ク ロ ロ メ タ ン に 溶か し 、 シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ー に 付 し 、 ジ ク ロ ロ メ タ ン — エ タ ノ ー ル （ 99 ： 1 ) 〜 （ 98 ： 2 ) 溶出部分を集 め谩縮 し て 、 3' , 5' — ジ ォ ク'タ ノ ィ ル 一 5— ョ ー ド 一 V — デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン を得た 。 収率 は 90%で あ つ た こ の物質の物性 は次の通 り で あ る 。
1 ) U V ス ぺ ク 卜 ル （ エ タ ノ ール ） ス max 281 , 213nm . 2 ) .— · N' M R 'ス ペ ク ト ル （ ク ロ 口 ホルム — d ) δ 値
0.80 ( 6Η , t , - C Η 3 ) , 1 ,05 — 1.70 ( 24Η , m , - C Η 2 - ) , 2.10 - 2.70 ( 6 Η , m , C V , - C O - C H a - ) , 4.05 - 4.30 ( 3Η , m , C 4' , - C 5' ) , 5.10 ― 5.20 ( 1 Η , m , C 3' ) , 6.20
( 1 Η , t , C Γ ) 7.85 ( 1 Η , s , C 6 )
実施例 1
V ero '細胞を 5 %仔牛血清 （ C S ) を加 え た イ ー グル の最小必須培地 （ M E M ) で培養 し 、 単層 に 増殖さ せ た 細胞 に 単純へルぺ ス 1 型ウ ィ ルス （ K O S 株 ） 1000 pfu / id , 0.1θώを接種 し 37°C 1 時間吸着さ せ た後本発明化 合物 を含む試験化合物 を 0.01 〜 1 3 ^の濃度で 添加 し た 。
2 % C S — M E M 培地で 48時間培養後 、 形成さ れた プ ラ ー ク の数 に お い て 、 50%減少を お こ し た 試験化合物 の 濃度 （ E D so 値 ） 及び細胞毒性を お こ し た試験化合物の 最小濃度 （ M T D ) を求め た 。
結果を第 1 表 に示す 。
Figure imgf000019_0001
第 1 表 治療係数
0& 験 化 口 物 EDso MTD MTD/EDso
9— ( 2—ハイド []才キシェ卜キシーメチル）グァニン 漏 fZ 1000
(Acyclovir)
(比較化合物）
5 フル才ロ- - 2' -デ才キシゥリジン 0.01 U9 i 10
(比較化合物）
3' ,5' —ジドデカノィル一 5—フルォ [J一 2' —デ才キシゥリジン 1900
. (本発明化合物）
3' ,5' —ジテ卜ラデカノィル— 5—フル才ロ— 2' —デ才キシゥリジン 100/ SF «e 2000
(本発明化合物） "
3' ,5' ージへキサデカノィルー 5—フルオロー 2' —デ才キシゥリジン 0.077 gt/ 2000
(本発明化合物）
実施例 2
V ero 細胞を 5 %仔牛血清 （ C S 〉 を加 え た イ ー グル の最小必須培地 （ M E M ) で培養 し 、 単雇 に 増殖さ せ た 細胞 に 単純へルぺ ス 1 型 ウ ィ ルス （ K O S株 ） 10000
Pfu/ Β , を接種 し 37 1 時間吸着さ せ た後本発 明化合物 を 含む試験化合物 を 0.001〜 1000 ^の 濃 度で添加 し た 。
2 % C S — Μ Ε Μ培地で 48時間培養後 、 形成さ れた プ ラ ー ク の数 に お い て 、 50%滅少を お こ し た 試験化合物 の 濃度 （ E D so 値 〉 及び細胞毒性を お こ し た試験化合物 の 最小濃度 （ M T D ) を求め た 。
結果を.第 2 表 に'示 す 。
Figure imgf000021_0001
第 2 表 治療係数 試 験 化 合 物 ED50 TD MTD/EDBO
9- ( 2— Λイド口才キシ I卜キシメチル）グァニン W0Q // 140
(Acyclovir)
(比較化合物〉
3' .5' —ジ才クタノィル— 5- -フルオロー 2' -デ才キシゥリジン 5600
(本発明化合物）
3' .5' - ジデカノィルー 5—フル-オロ-- 2' 一 τ才キシゥリジン 2600
(本発明化合物） '
実施倒 3
V ero 細胞を 5 96牛胎児血清 （ F C S ) を加えた ィ ー グルの最小必須培地 （ M E M ) で培養 し 、 単層 に 増殖さ せ た 。 細胞 に 単純へルぺ ス 1 型 ウ ィ ルス （ K O S 株 ） 2000 pfu/ ^S. , 0.1^を接種 し 37 1 時間吸着 さ せ た 後 未吸着の ウ ィ ルス を 2 % C S — M E M培地で ウ ィ ルス を 洗い 除き 、 本発明化合物 を含む試験化合物 を 0.01 〜 1000 §P の濃度で 添加 し た 。
2 % C S — M E M 培地で 48時間培養後 、 形成さ れた プ ラ ー ク の数 に お い て 、 50%滅少を お こ し た 試験化合物 の 濃度 （ E D a 値 ） 及び細胞毒性を お こ し た 試験化合物 の' '最小濃度 （ M T D ) を.求め た 。 '
結果を第 3 表 に 示 す 。
Figure imgf000023_0001
第 3 表 治療係数 試 験 化 合 物 EDso MTD TD/EDso
9一 （ 2--ハイド口才キシェ卜キシメチル）グァニン . 1000 3/ 297
(Acyclovir)
(比較化合物）
3' .5' --ジベンゾィルー 5—フル才! 11— 2' ーデ才キシゥリジン 893
(本発明化合物） .·
3' ,5' --ジ才クタノィル一 5—ョード -- 2' — 7— ?才キシゥリジン 0.285 35 ,
(本発明化合物）
第 1 表 ， 第 2 表お よ び第 3 表か ら わかる よ う に 、 本発 明の化合物 は現在抗ウ ィ ルス薬 と し て 臨床使用 さ れて い る A eye lovi rお よ びエ ステル誘導体化 し ない 5— ハ ロ ゲ ン化 ー 2' — デ 才 キ シ ゥ リ ジ ンで あ る 5— フ ル オ ロ ー V ー デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン と 比較する と 、 著 し く 低濃度で 単純へルぺ ス ウ ィ ル ス 1 型の増殖を阻止 し 、 ま た 正常細 胞ぺ の毒性 と抗 ウ ィ ルス活性の比で示さ れる治療係数も きわ め て高い 。 実施例 4
カ プ セル剤 の製造
下記成分を 混合 じ 、 粉末を得 て 、 通常の _方法 に よ り 力 プセ ル に 充填 し 、 カ プセル剤 を得た 。
本発明 の化合物 10«？ ( 3' , 5' ー ジ へ キサ デ カ ノ ィ ル ー 5—
フ ル オ ロ ー 2' — デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン 〉
乳 糖 97 結晶 セル ロ ー ス 50«g ス テ ア リ ン 酸マ グネ シ ウ ム 3fltg
計 160sg 実施例 5
注射剤 の製造
本発明 の化合物 （ 3' ,5' — ジ テ 卜 ラデ カ ノ ィ ル — ί — フ ル 才 ロ — 2ゾ ー デ才 キ シ ゥ リ ジ ン ） を注射用 蒸留水 ( H 6.00 〜 7.50 ) に溶解 し 1 中 に 0.3〜 1 a?を 含む注射剤α「を得た 。 実施例 6
钦膂剤 の製造
下記成分を用 い て よ く 混合 し 、 通常の方法 に よ り 軟膂 剤を得た 。
本発明化合物 0.1 3
( 3' , 5' — ジ 才 ク タ ノ ィ ル 一 5—
フ ルオ ロ ー 2' — デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン ）
ア ジ ピ ン酸ジ イ ソ プ ロ どル 2.03 —白 色 ヮ セ U ン 7.9?
10 3 実施例 7
坐剤 の製造
下記成分を用 い て混合 し 、 通常の方法 に よ り 成型 し て 坐剤 を得た 。
本発明 化合物 5
( 3' , 5' — ジ デカ ノ ィ ル 一 5—
フ ル オ ロ ー 2' — デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン ）
ウ イ テ ツ ブゾ ー ル 1995 fl¾t
( D ynami t N obe l社製 ） （ C i2 〜 Cis の 飽和脂肪酸の モ ノ ， ジ ， _卜 リ グ リ セ ラ イ ド ）
2000 実施例 8
眼軟膏の製造
下記成分を混合 し 、 通常の方法に よ り 眼軟膂を得た 本発明化合物 0.1 3
( V ,5' 一ジ ドデ カ ノ ィ ル 一 5—
フ ル 才 ロ 一 2' — デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン ）
ワ セ リ ン 7.0 ?
—流動パ ラ フ ィ ン · — ― 2.99
Figure imgf000027_0001
産業上の利用 可 能性
本発明 の 5— ハ ロ ゲ ン化一 V — デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン誘 導体を有効成分 と し て 含有 す る抗 ウ ィ ル ス剤 は 、 低用 量 で髙水準の抗 ウ ィ ルス効 果を示 し 、 かつ 正常細胞 に対す る 毒性が低 く 、 各種ウ ィ ル ス感染症の 治療の 目 的の た め に 使用 す る こ と がで き る 。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . 一般式 [ I ]
0
R 1 〇
Figure imgf000028_0001
/
但 し 、 式 中 Xは F , CS , B r お よ び ]: の いず れか を表わ し 、 R 1 お よ び R 2 は周 一 ま た は 異 つ て よ く 、 水素原子 ま た は 、 炭素数 2個以上か ら な る脂肪族 ァ シル基 ま た は 、 炭素数 6個以上か ら な る芳香族 ァ シ ル基を表わす 。 但 し R 1 お よ び R 2 が周 時 に 水素原 子であ る場合 は 除 く 。
で示さ れる 5— ハ ロ ゲ ン 化 — 2' — デ 才 キ シ ゥ リ ジ ン の エ ス テル誘導体を 有効成分 と し て 含有 す る こ と を特徴 と す る抗ウ ィ ルス剤で あ る 。
2. ―般-式 [ I ] に お い て Xが フ ッ 素原子で あ る請求の 範囲第 1 項記載の抗 ウ ィ ルス剤 。
3. —般式 [ I ] に おい て Xが ョ ー ド原子で あ る請求の 範囲第 1 項記載の抗 ウ ィ ルス剤 。
4. 一般式 [ 1 〕 に おい て 、 お よ び R 2 が炭素数 6 〜 20個 の脂肪族ァ シル基で あ る請求の範囲第 1 項乃至 第 3項記載の 抗 ウ ィ ルス剤 。
PCT/JP1986/000383 1985-07-22 1986-07-21 Medicament antiviral WO1987000435A1 (fr)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE8686904397T DE3685315D1 (de) 1985-07-22 1986-07-21 Antivirus-heilmittel.

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP16011585 1985-07-22
JP60/160115 1985-07-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1987000435A1 true WO1987000435A1 (fr) 1987-01-29

Family

ID=15708182

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1986/000383 WO1987000435A1 (fr) 1985-07-22 1986-07-21 Medicament antiviral

Country Status (6)

Country Link
US (1) US4868162A (ja)
EP (1) EP0227844B1 (ja)
AU (1) AU593271B2 (ja)
DE (1) DE3685315D1 (ja)
MY (1) MY102460A (ja)
WO (1) WO1987000435A1 (ja)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3856557T2 (de) * 1987-10-28 2004-06-03 Wellstat Therapeutics Corp. Acyldeoxyribonukleosid-Derivate und Verwendungen davon
WO1989003837A1 (en) * 1987-10-28 1989-05-05 Pro-Neuron, Inc. Acylated uridine and cytidine and uses thereof
US6020322A (en) 1993-11-09 2000-02-01 Pro-Neuron, Inc. Acyl deoxyribonucleoside derivatives and uses thereof
US5470838A (en) 1987-10-28 1995-11-28 Pro-Neuron, Inc. Method of delivering exogenous uridine or cytidine using acylated uridine or cytidine
US6743782B1 (en) 1987-10-28 2004-06-01 Wellstat Therapeutics Corporation Acyl deoxyribonucleoside derivatives and uses thereof
US7776838B1 (en) * 1987-10-28 2010-08-17 Wellstat Therapeutics Corporation Treatment of chemotherapeutic agent and antiviral agent toxicity with acylated pyrimidine nucleosides
US7169765B1 (en) 1988-10-27 2007-01-30 Wellstat Therapeutics Corporation Acyl deoxyribonucleoside derivatives and uses thereof
WO1998028317A2 (en) * 1996-12-24 1998-07-02 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of nucleosides and polynucleotides
US6248878B1 (en) 1996-12-24 2001-06-19 Ribozyme Pharmaceuticals, Inc. Nucleoside analogs
EP4252714A3 (en) 2011-10-19 2023-12-20 Twelve, Inc. Device for heart valve replacement

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3100478A1 (de) * 1981-01-09 1982-08-12 Dr. Thilo & Co GmbH, 8021 Sauerlach 5'ester von pyrimidinnucleosiden mit antiviraler wirksamkeit, verfahren zur herstellung und daraus hergestellte arzneimittel

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1009793A (en) * 1963-08-15 1965-11-10 Lepetit Spa Halogenated uridine derivatives and their use in pharmaceutical compositions
DE1221228B (de) * 1963-09-12 1966-07-21 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von 5-Joduracil-2' -desoxyribosid-3', 5'-di-Estern
US3354160A (en) * 1965-07-22 1967-11-21 Hoffmann La Roche Tri-lower alkyl-silyl-5-fluoropyrimidines
US3352849A (en) * 1965-10-24 1967-11-14 Merck & Co Inc 6-aza-2'-deoxyuridines
DE2807588A1 (de) * 1978-02-22 1979-08-30 Robugen Gmbh Neue nucleoside mit antiviraler wirksamkeit, verfahren zu deren herstellung und arzneimittel
EP0129984B1 (en) * 1983-05-23 1988-03-02 Taiho Pharmaceutical Company Limited Novel 2'-deoxy-5-substituted uridine derivatives, processes for preparing the same and antitumor agent containing the same
DK224286A (da) * 1985-05-15 1986-11-16 Wellcome Found 2',3'-dideoxy-nucleosider

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3100478A1 (de) * 1981-01-09 1982-08-12 Dr. Thilo & Co GmbH, 8021 Sauerlach 5'ester von pyrimidinnucleosiden mit antiviraler wirksamkeit, verfahren zur herstellung und daraus hergestellte arzneimittel

Also Published As

Publication number Publication date
AU6136786A (en) 1987-02-10
EP0227844A4 (en) 1988-12-12
EP0227844A1 (en) 1987-07-08
MY102460A (en) 1992-06-30
US4868162A (en) 1989-09-19
DE3685315D1 (de) 1992-06-17
AU593271B2 (en) 1990-02-08
EP0227844B1 (en) 1992-05-13

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN103596929A (zh) 作为抗氧化发炎调节剂的吡唑及嘧啶三环烯酮
CN103002875A (zh) Jak 抑制剂的局部用制剂
WO1987000435A1 (fr) Medicament antiviral
US5393741A (en) Acetal derivatives of aromatic aldehydes
CN101412714A (zh) 5-[4-[2-(n-甲基-n-(2-吡啶基)氨基)乙氧基]苄基]噻唑烷-2,4-二酮马来酸盐的水合物
US4039589A (en) α-Substituted benzhydrol derivatives and a process for the preparation thereof
CN105408351A (zh) 破骨细胞分化抑制用肽及其用途
CN108392485A (zh) 硫酸化甘露葡萄糖醛酸寡糖在制备治疗或预防神经退行性疾病药物或保健品中的应用
JP4257026B2 (ja) トリプレニルフェノール化合物の選択的製造方法及びこれらの化合物の薬剤としての利用
JP3076672B2 (ja) キノリン誘導体のフマル酸塩
EP0074411B1 (en) Ascorbic acid derivatives
EP0552880B1 (en) Anticancer benzaldehyde compounds
CA2385493A1 (en) Sebum production inhibitors
CN111087392B (zh) 乙烯基共轭的吲哚氨基噻唑类化合物及其制备方法和应用
JPH09124489A (ja) インターロイキン−６生産抑制剤
BE1001774A4 (fr) Composition pharmaceutique antivirale s'accumulant dans la peau, applicable par voie externe et procede pour sa preparation.
WO2003011276A1 (fr) Inhibiteur nf$g(k)b
CN109824574B (zh) 吲哚-3-甲酰胺类化合物及其应用
FR2563223A1 (fr) Nouveaux derives du pyrane ainsi que leur procede de preparation
CN112745317B (zh) 嘌呤噻唑类化合物及其制备方法和应用
JPH10251159A (ja) Ｉｌ−６を含む血清尿酸値低下剤
JPH09235280A (ja) フラノナフトキノン誘導体と抗腫瘍剤
JPH0717590B2 (ja) ベンゾキノニルアミド誘導体
JPH0559046A (ja) 免疫調節剤
CZ286781B6 (en) Pharmaceutical preparation for treating cancer and diseases caused by abnormally increased cell proliferation

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AU JP US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): CH DE FR GB IT NL SE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1986904397

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1986904397

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1986904397

Country of ref document: EP