WO1986002074A1

WO1986002074A1 - Novel 1,4-thiazine derivatives, process for their preparation, and cardiotonics containing the same

Info

Publication number: WO1986002074A1
Application number: PCT/JP1985/000548
Authority: WO
Inventors: Muneaki Takase; Kimitomo Yoshioka; Hiroaki Yamazaki
Original assignee: Zenyaku Kogyo Kabushiki Kaisha
Priority date: 1984-10-04
Filing date: 1985-10-03
Publication date: 1986-04-10
Also published as: EP0233287A1; EP0233287B1; US4800201A; EP0233287A4; DE3581641D1

Description

明新規 1,4-チアジン誘導^、その製造法及びそれを有効成分とする強心剤技

野

本発明は一般式 I 分ェ

式中、 Ri 、 R₂ はそれぞれ水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ァリールミノ基、水酸基、ァリール基.、 5員又は 6員へテロ環残基のいずれか、

Rs 、 R4 は水素原子又は低級アルキル基、 R₅ は含窒素へテロ環残基（但し、 Ri 、 R₂ が水素原子、 R 3 、 R 4 が水素原子又は低級アルキル基 ― の場合はピリジニル基を除く）を示す ― で表わされる新規 1 -チアジン誘導体及び薬理学的に許容される酸付加塩及びその製造法並びにそれを有効成分とする強心剤に関する。

背景技術

チアジン誘導体の合成法としては、ジャーナル才プザアメリカンケミカルソサイエティ（Journal of the American Chemical Soc i ety)第 70巻 3517頁（1948)等のチ才グリコールアミド誘導体から合成する方法、特公昭 42-16630号等の卜リサイクリック化合物から合成する方法、特公昭 45-29182号等のチアゾリゥ厶化合.物から合成す方法等が知られている。

又、ピリドン誘導体、ピリダジノン誘導体は心臓血管系に作用を及ぼすことが特開昭 52-48675号、ジャーナル才プメデイシナルケミス卜リー（Journal of Medicinal Chemistry) 第 17巻 273頁（1974)、持開昭 57-109771号等に開示されている。

しかし、 &位に含窒素へテロ環残基を有する 1， 4-チアジン誘導体は新規な化合物であり、又これらのチアジン誘導体の合成法についても知られていない。更に、これらのチアジン誘導体が強心作用を有するという報告はない。

発明の開示

本発明者らは、先に特願昭 5δ- 170862号（JP)において、強心作用を有する新規チアジン誘導体の合成に成功したが、更に鋭意研究の結果、 S位に含窒素へテロ環残基を有する新規チアジン誘導体に強心作用あることを知見し、本発明を完成した。即ち、本発明は S位に含窒素へテロ環を有する新規チアジン誘導体及び薬理学的に許容される酸付加塩及びその製造法並びにそれを有効成分とする強心剤にかかるものである。

本発明の化合物は前記一般式 Iで示されるが、この式中の各記号の定義に使用する語句の意味と例を以下に説明する。

「低級」とは特に限定がなければ炭素数 1〜 6個を有する基を意味する。

「低級アルキル基」としては、例えばメチル、ェチル、 η-プ口ピル、 i so-プロピル、 ϋ-ブチル、 i so-ブチル、 t ert - プチル n-ペンチル、 n-へキシル等の直鎖又は分枝鎮状のアルキル基が孥げられる。

Γ低級アルコキシ基」としては例えばメ卜キシ、ェ卜キシ、 n-プロポキシ、 i so-プロポキシ、 II-プ卜キシ、 i so-プ卜キシ、 tert - ブ卜キシ、 11-ペンチル才キシ、 η-へキシル才キシ等が挙げられる。

「ァリール基」としては、例えばフエニル、卜リル、キシリル、メシチル、クメニル、ビフ Iニル及びこれらに低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、アルデヒド基、ァシル基、シァノ基、二卜口基、水酸基等が置換している基等が挙げられる。

「低級アルキルアミノ基」はァミノ基に前記低級アルキル基が置換したものであり、例えばメチルァミノ、ジメチルァミノェチルァミノ、ジェチルァミノ、 n-へキシルァミノ等が挙げられる。

「ァリールアミノ基」はァミノ基に前記ァリール基が置換したものであり、ァニリノ、卜ルイジノ、キシリジノ等が挙げられる。

「 5 員又は S員へテロ環残基」は酸素原子、ィ才ゥ原子又は窒素原子を含む 5 員環又は δ員環の基であり、例えばフリル、チェニル、ピロリル、ビラノ、ピリジニル、ピリダジノ、ピリミジノ、ピペリジノ、ピペラジノ、モルホリノ等が挙げられる

[含窒素へテロ環残基」は窒素原子を含む 5 〜 δ員環の単環又は複素環残基であり、非置換又は低級アルキル基、低級アル A コキシ基、ハロゲン原子、シァノ基、二卜口基、アルデヒド基ァシル基、水酸基、低級アルコキシカルボニル基等で置換してもよい。例えば、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、フタラジニル、ァクリジニル、メチルピリジニル、メ卜キシピリジニル、クロ口ピリジニル、ホルミルピリジニル、シァノピリジニル、二卜口ピリジニル、ァセチルピリジニル、ヒドロキシピリジニル、メ卜キシキノリニル、メチルピリダジニル、メ卜キシカルボ二ルピリジニル、チアゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、. モルホリニル等が挙げられる。

本発明化合物のあるものは互変異性体の形で存在する可能 ft がある。例えば、ピリジン環の窒素原子に隣接'する水酸基をもつ一般式ェの化合物は下記の 2種類の形で存在する可能性があ

。

一般式 Iの化合物の定義はこれらの互変異性钵をすベて含むちのである。

本発明の化合物として、例えば以下の化合物が挙げられる。

。 5-メチルキノリニル） -2H-1，4- チアジン- ·3(4Η)- オン。 5-メチル -6-(4-ピリダジニル） -2Η-1，4- チアジン- 3 H)- 才ン ° 5-メチル -6-(3-クロ口- 4- ピリジニル）-2H-1,4- チアジン- 3 (4H)- オン

° 5-メチル -6-(3-ホルミル- 4- ピリジニル）-2H-1，4- チアジン -3(4H)- オン

。 5-メチル -δ-.(3-シァノ -4- ピリジニル）-2Η-1，4- チアジン- 3 (4Η)- オン

。 5-メチル -6-(3-メ卜キシカルボニル -4- ピリジニル）-2Η- 1,

4-チアジン- 3(4Η)- オン

。 5-メチルァセチル -4- ピリジニル）-2Η- 1,4-チアジン

-3(4Η)- オン

。 5-メチル -6- (6-メ卜キシ -4- キノリニル） -2Η- 1,4-チアジン -3(4Η)- オン

° 5-メチル -6-(3-メチル -4- ピリダジニル） -2Η- 1，4-チアジン -3(4Η)- オン

。 5-メチル -6-(3-メチル -4- ピリジニル）-2Η- 1,4-チアジン- 3

(4Η)- オン ―

。 5-メチル -6-(2-チアゾリル） -2Η- 1，4-チアジン- 3(4Η)- オン。 2， 5-ジメチル -6- (4-ピリジニル）-2Η-1,4- チアジン- 3 (4Η)- 才ン

。 2-ェチル -5-メチル -S- -ピリジニル）-2Η-1，4- チアジン- 3 (4Η)- オン

° 2-メ卜キシ -5- メチル -6- (4-ピリジニル）-2Η-1，4- チアジン -3(4Η)- オン

。 2， 2-ジメトキシ -5- メチル -6- (4-ピリジニル）-2Η-1，4- チアジン- 3 H)- オン R

。 2-ァミノ - 5- メチルピリジニル）-2H-1，4- チアジン- 3 (4H)- オン

。 2-ジェチルァミノ - 5- メチル -6-(4-ピリジニル》 -2H-1，4-チァジン- 3(4H)- オン

。 2-ヒドロキシ -5- メチル -6-(4-ピリジニル）-2H-1，4- チアジン -3(4H)- 才ン

。 2-(4 ヒドロキシフ zcニル） -5-メチル -6- (4-ピリジニル）-2H

-1,4- チアジン- 3(4H)- オン

。 5-メチル -2-フエニルァミノ- ピリジニル）-2H-1，4- チァジン- 3(4H)- オン

。 2-(2- フリル） -5-メチル -6-(4-ピリジニル）-2H-1,4- チアジン -3(4K)- オン

。 5-メチル -2-(2-チェニル） -6-(4- ピリジニル）-2Η-1,4- チアジン- 3(4Η)- オン

。 -5-メチル -2-(2-ピロリル） -δ-(4- ピリジニル） -2Η-1，4-チアジン- 3(4Η)- オン

。 2， 5-ジメチル -6- (4-ピリダジニル） -2Η-1，4- チアジン- 3(4Η)

- 才ン

ο 2， 5-ジメチル -6- -キノリニル） -2Η-1,4- チアジン- 3 (4Η)- 才ン

。 2，5-ジメチル -δ-(3-メ卜キシ -4-ピリジニル）-2Η-1，4- チアジン- 3(4Η)- オン -

。 2, 5-ジメチル -6- (6-メ卜キシ -4-キノリニル） -2Η-1，4- チアジン- 3(4Η)- オン

。 2，5-ジメチル -6-(3-ァセチル -4-ピリダジニル）-2H-1，4- チァジン- 3 H)- オン

。 5-メチル -2-ピペリジノ -6-(4-ピリジニル）-2H-1,4- チアジン -3(4H)- オン

。 5-メチル -2-モルホリノ - - -ピリジニル）-2H-1，4- チアジン -3 H)- 才ン

一般式 Iの本発明化合物は例え'ば、以下の 2つの方法により製造される。

第 Ίの方法

一般式 IEの 1,4-チアジン誘導体 [式中、 R 、 R₂ 、 R₃ 、 R は前記と同じ意味を示す ] と一般 ίΑ— X'

式中、 Αは CX_n H₃-n - C H

( Xはハロゲン原子、 n

― X' は Xと同一又は異な

の公知化合物及び一般式 R₅ - H [ Rs は前記と同じ意味を示す ] の公知化合物を反応させ、新規 1，4-チアジン誘導体である一般式 ]!の化合物を得る。

i

1 1

式中、 Ri 、 R₂ 、 R₃ 、 F 、 Aは前記と同じ意味を示し、

R 5 ' は含窒素へテロ環を有する化合物のジヒドロ一体残基を示す ― この反応は、常圧、周囲温度の条件下、ほぼ等モルの一般式 HIの化合物と一般式 A— X ' の化合物及び等モル以上の一般式 R s — Hの化合物を混合し、溶媒存在下、 30分以上、好ましくは 1 〜 7時間攪拌するだけで完了する。

また、本反応において使用できる溶媒としては、ァセ卜二卜リル等の二卜リル類、テ卜ラヒドロフラン等のエーテル類、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられるが、含窒素へテロ環残基を有する化合物自体を溶媒としてもよい。

含窒素へテ π環残基を有する化合物としては、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、フタラジン、ァクリジン、フエナジン、チアゾ，ル、ピぺリジン、ピぺラジン、モルホリン等、及び低級アルキル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シァノ基、二卜口基、アルデヒド基、ァシル基、水酸基等の置換基を有するこれらの含窒素へテロ環を有する化台物の誘導体、例えば、 3-メ卜キシピリジン、 3-クロ口ピリジン、ピリジン- 3- アルデヒド、 3-メチルピリジン、ニコチン酸二卜リル、 3-ァセチルビリジン、ニコチン酸メチル、 3-ニトロピリジン、 3-ヒドロキシピリジン、 &-メ卜キシキノリン、 3-メチルピリダジン等が挙げられる。

次いで、一般式 Eの化合物の 6位に結合している前記一般式 Α - Χ ' の残基である Α、即ちハロゲン化工卜キシカルボニル基を除去すれば目的とする一般式 Iの化合物が得られる。

この反応には種々の方法が考えられるが、以下の方法が一般的である。

一般式 ]!の化台物とィ才ゥを加温条件下反応させて除去する即ち、一般式 IIの化合物とその 5倍量程度の細かくすりつぶしたィ才ゥを、常圧、 120〜 200°Cで 0.5〜 8時間、好ましくは 140〜 180^eCで 1 〜 5時間、加温攪拌することにより一般式 I の化合物を得ることができる。この場合、溶媒は通常使用しなくてもよいが、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等を用いてもよい。溶媒を用いる場合、ィ才ゥの量は一般式 E の化合物の半量程度でよい。

A一 R i R 5 ノ S、メ R !

2 ィ才ゥ R

加温入 Ν

, I

R 3 Rs

E I

式中 Ri > R₂ Rs R 4 、、 A、 R 5 ' は前記

と同じ意味を示す

あるいは、一般式 Eの化合物と亜鉛を加温条件下反応させて除去してもよい。この場合、 6位の置換基はジヒドロ体残基のままなので、目的とする一般式 Iの化合物を得るには、更に酸化させる必要がある。即ち、一般式 Iの化合物を過剰の亜鉛と共に常庄、溶媒存在下、 30〜8(TCで 1 〜 4時間、好ましくは 50 〜60。Cで 2〜 3時間反応させる。次いで、 2，3-ジクロロ -5，&- ジシァノ -パラ -ベンゾキノン（DDQ) 等の酸化剤を加え、更に、 30〜80°Cで 1 〜 4時間、好ましくは 50〜60。Cで 2〜 3時間攛拌することにより一般式 Iの化合物を得ることができる。本反応における溶媒としては、ァセ卜二卜リル等の二卜リル類、テ卜ラヒドロフラン等のエーテル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジメチルホルムアミド等のアミド類を使用することができる。 .

一 ¹ I

式中、 R i 、 R 2 、 R 3 、 R 4 、 R 5 、 A、 R 5 ' は前記一と同じ意味を示す一一般式ェ、一般式 IIの化合物の精製は、メタノール、ェタノール、イソプロパノール等の低級アルコール類、アセトン等のケ卜ン類.、ク π πホルム等のハロゲン化炭化水素類.、酢酸ェチル等のカルボン酸エステル類、ベンゼン等の芳香族炭化水素、ジェチルエーテル等のエーテル類、ァセ卜二卜リル等のニ卜リル類等による再結晶法で行なうことができる。

あるいは、シリカゲルを用いたカラムクロマ卜グラフィー、フラッシュカラムクロマ卜グラフィー又は薄層クロマ卜グラフィ一で行なってもよい。この際用いるシリカゲルとしては、力ラムクロマトグラフィーの場合 100〜 200 ュのもの、例えばヮコーゲル C-200 (和光純薬製）、フラッシュカラムクロマ卜グラフィ一の場合細孔径 40〜63Mmのもの、例えばシリカゲル 60 (Art9385 ) (米メルク社製）、薄層クロマトグラフィーの場合、 254n で蛍光発色するように調製された細孔径平均 6nm のもの、例えば、メルク TLC プレー卜シリ力ゲル 60 F (米メルク社製）が好ましい。

なお、一般式 Eの化合物の精製は行なわずに次のステップの反応に利用してもよい。

出発物質である一般式 IEの 1,4-チアジン誘導体は以下の方法で製造できる。

一般式 21において、 R 3 が水素原子である場合は、ソコル（H. Sokol)等： Γ J- Am. Chem. Soc. J 第 70巻 3517頁（1948年〉、ジョンソン（C. . Johnson) 等：「J. Hetero. Chei」第 6巻 247〜 249頁（1969年）、ラオ（G. V. Rao》等：「Synthesis 136頁（1972年〉、等に開示のある方法に準じて製造できる。又、 R 3 が低級アルキル基である場合は、スチーアンス（G. D. Stevens) 等：「 Am. Cheoi. Soc. 」第 80巻 5198頁（1958 年） '、北條（M. Hojo) 等：「Synthesis 」 272頁（ 1979年）、等に開示のある方法に準じて製造できる。

—般式 A— X' の化合物は X、 X' が塩素原子、 n - 3で表わされる 2， 2， 2-卜リクロロェチルクロロホルメー卜が反応系の状況（進行速度、解離のしゃすさ等〉、入手しやすい等を勘案すると'特に好ましい。

第 2の方法

位に置換基を有する 1,4-チアジン誘導体の製造法に関し、まず 2位に置換基の導入されていない一般式 I'"で表わされるチアジン誘導体を前記第 1 の方法で製造する。

Γ¾中、 Rs 、 R 、 R 5 A R5 ' は前記と同じ意味を

-示す

次に、北條（M. Hojo) 等 Γ Synthesis J 312頁、 424頁 ( 1982年）等に開示のある方法に準じて 2位に置換基を導入す化

る。即ち、一般式ェ wの化合物と一般式 A' -C000H [式中、 A' は低級アルキル基、脂環化合物残基、ァリール基を示す ] の過酸を反応させ新規 1， 4-チアジン誘導体である一般式 IV の化合物を得る。

Rs ノ S, R 5 ノ S 00 C— A

A' 一 C000H

氷冷

！！

Rs R₃

I "' IV

[式中、 Rs 、 F 、 R₅ 、 A^r は前記と同じ意味を示す ] この反応は、常圧、水冷下、ほぼ等モルの一般式 I wの化合物と一般式 A' — C000 Hの化合物を混合し、溶媒存在下、数分間攪拌するだけで反応は完了する。

なお、本反応において使用できる溶媒としては、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類、ァセ卜二卜リル等の二卜リル類、テ卜ラヒドロフラン等のエーテル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジメチルホルムアミド等のアミド類等が挙げられる。過酸としては、過ギ酸、過酢酸等の脂肪族過カルボン酸類、シクロへキサンペル才キシカルボン酸等の脂環過カルボン酸類、過安息香酸、モノペル才キシフタル酸等の芳香族過カルボン酸類及びその誘導体等が挙げられるが、過安息香酸誘導体である m-クロ口週安息香酸が反応系の状況（進行速度、解離しやすさ等〉、入手しやすい等を勘案すると特に好ましい。

3

次に、一般式 IVの化合物と求核剤である一般式 R 〗 ' 一 Hの化合物 [式中、 R i ' は低級アルコキシ基、アミノ基、低級ァルキルアミノ基、ァリールアミノ基、水酸基、ァリール基、 5 員又は 6員へテロ環残基のいずれかを示す ] を反応させると目的とする一般式ェ " の化合物が得られる。

R 5 ノ S, 0 0 C - A

R 一 H

Rf j 周囲温度

！へ

R s 一 ^I I " 式中、 R i ' 、 R 3 、 R R 5 、 A ' は前記と同じ意味

を示す

この反応は常圧、周温度の条件下、ほぼ等モルの一般式 IV の化合物と一般式 R 一 Hの化合物を混合し、溶媒存在下、攪拌するだけで反応は完了する。なお、反応を促進させるため 50〜 70°Cに加温してもよい。

また、本反応において使用できる溶媒としては、ジメチルホルムアミド等のアミド類、ァセ卜二卜リル等の二卜リル類、丁卜ラヒドロフラン等のエーテル類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類等が挙げられるが、一式 R i ' — Hの化合物自体を溶媒としてちょい。

—般式 R 〗 ' 一 Hの求核剤としては、メタノール、エタノール等の低級アルコール類、炭酸アンモニゥム等のアンモニゥム塩類、メチルァミン、ジェチルァミン等のアミン類、ァニリン等のァリールアミン類、フヱノール等の芳香族化合物類、フラン、ピぺラジン、モルホリン、チ才フェン、ピロール、イミダゾール等のへテロ環化合物、又は水が挙げられる。

さらに、 2位に水素原子以外の置換基を導入するときは、一般式ェ " の化合物と求核剤である一般式 R ₂ ' — Hの化合物 [式中、 R 2 ，は低級アルコキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ァリールアミノ基、水酸基、ァリール基、 5 員又は 6員へテロ環残基のいずれかを示す ] を同様に反応させて得ることができる。

一般式 ' 一 Hの求核剤としては、メタノール、エタノール等の低級アルコール類、炭酸アンモニゥム等のアンモニゥム塩類、メチルァミン、ジェチルァミン等のアミン類、ァニリン等のァリールアミン類、フ Xノール等の芳香族化合物類、フラン、ピべラジン、モルホリン、チ才フェン、ピロール、イミダゾール等のへテロ環化合物、又は水が挙げられる。 A'-C000H

f へ N 0

！水

冷一ェ" I^r 一式中、 Ri 、、、 A' 、 R₂ ' は前記と冏じ意味を示す

3

この反応は常圧、水冷下、一般 1式 1〃の化合物と一般式

5

A' — C000Hの化合物を混合し、溶媒存在下、攢拌し反応させた後、常圧、周囲温度条件下一般式 R₂ ' 一 Hの化合物を加え、溶媒存在下、攪拌し反応させると完了する。なお、反応を促進するため 50〜 70でに加温してもよい。又、 2位の置換基 Ri ^r と R 2 ' が同一の場合、 1 モルの一般式 I^w の化合物に対して 2モル以上の一般式 A' — COOOHの化合物と" ¹般式 R 1 ' 一 Hの化合物を反応させて得ることもできる。

前記第 1 、第 2の方法において一般式ェの化合物の 2位の置換基 Ri と R 2 が水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基のいずれかの場合は第 Ίの方法が好ましく、それ以外の置換基の場合は第 2の方法が好ましい。

—般式ェの化合物は適当な酸により、薬理学的に許容される酸付加塩に変換できる。

適当な酸としては、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸硝酸、リン酸等、あるいは有機酸、例えば酢酸、プロピ才ン酸グリコール酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クェン酸、安息香酸、 Ί 6 桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 Ρ-卜ルエンスルホン酸、シク πへキサンスルファミン酸、サリチル酸、 Ρ-ァミノサリチル酸 2-フヱノキシ安息香酸、 2-ァセ卜キシ安息香酸および同様な酸が用いられる。 '

次に一般式 Iの化合物の薬理効果を説明する。

— I

一 ^{R z}

式中、 R〗、 R2 、 Rs 、 F 、 R 5 は前記と同じ意味を

― 示す一なお、薬理試験例では、以下の装置等を使用した。マグヌス装置 [夏目製作所製] 、ペン書きオシログラフ、 FDピックアツプ、ひずみ圧力アンプ、電気刺激装置 [いずれも日本光電製】薬理試験例 Ί

モルモッ卜の左心房標本に対する作用を医薬品開発基礎講座 V ：薬理試験法（中〉 534頁（ 1971年、地人書館発行〉記載の方法により試験した。即ち、 7週令のハー卜レイ系雄モルモ-ッ卜（体重約 350g) を頭部殴打により気絶させ、心臓を摘出し、十分に酸素を通じたクレプス—ヘンゼライ卜液（塩化ナ卜リウム 6.92g.、塩化カリウム 0.35g、塩化カルシウム 0.28g、硫酸マグネシウム 0.29g .、酸性リン酸カリウム 0.1¾g、炭酸水素ナ卜リウム 2.1g、グルコース 1.8gに注射用蒸溜水を加え、全量を 1000 /^としたもの）中で左心房を取り出した。左心房標本を 30 〜32°Cのマグヌス槽中に懸吊し、等尺性収縮を FDピックアップと連結したひずみ圧力アンプを介し、ペン書きオシログラフで qC ¾ した。

電気刺激は、刺激頻度： 0. 5c ps、刺激時間： 5msec 、刺激電圧：閾値の 20%増の条件下で通電刺激した。栄養液はクレプス一へンゼライ卜液とし、常時 95 %酸素と 5 %二酸化炭素の混合ガスを通気した。各検体の作用は、発生張力の安定する 60〜90 分後に試験した。結果は下記第 1 表のとおりである。なお、試料の対応濃度はすべて 1 X 10-⁴ モルとした。

第 1表モルモッ卜左心房標本に対する作用

本発明の化合物の投与により心筋収縮力が著しく増大することが判明した。

薬理試験例 2

心耳標本に対する作用をマクロード法 [L. J. Mcleod:

Γ P armaco!og ica! Experiments on Intact Preparat i onsj 112頁〜 115頁（1970年）記載] により試験した。即ち、 7週令のハー.卜レイ系雄モルモッ卜（体重約 350g) を頭部殴打により気絶させ、心臓を摘出し、リンガーロック液（塩化ナ卜リウム 9.0g、塩化カリウム 0.25g、墀化カルシウム 0.15g、ブドウ糖 1， ogに注射用蒸留水を加え全量 iooo^としたもの》中で心耳以外の組織を除去する。心耳の両端を木綿糸で結び、一端はマグヌス槽に固定し、他端を FDピックアップに結ぶ。マグヌス槽は 30°C± 1 °Cとなる様にし酸素ガスを通気する。心筋の律動と収縮が一定となったら、ペン書きオシログラフによる記録を開始する。 1分後に試料を注入し、 5分間記録をとる。記録が終了したら心耳標本をロック液で心筋の律動と収縮が一定となるまで洗う。 30分後に、ペン書きオシログラフによる記録を再開する。結果は下記第 2表のとおりであった。なお試料の対応濃度はすべて 3 X 10-⁴ モルとした。 fi 国狩訏厅 u . 5-

20 第 2表心耳標本に対する作用

本発明の化合物の投与により、心筋収縮力が著しく増大する

が、心拍数の増加はあまりないことが判明した。

薬理試験例 3

急性毒性について、 6週令の ddY 系雄マウス（体重 19〜24g)

を使用し、腹腔内投与にて、リッチフィールド ♦ ウィルコクソ

ン法 [ P arm. Exp. Ther. 第 96巻 99頁（ 1947年〉記載] で

算出した。結果は下記第 3表のとおりであった。

新たな用紙第 3表急性毒性

薬理試験例 Ί 〜 3より明らかなように、本発明の化合物は心泊数の著しい増大を生じることなく心筋収縮力を選択的に増大させ、又急性毒性も低いことから心臓疾患の治療又は予防処置に有用である。

本発明の化合物を人体に投与するに当っては経口投与、注射 (皮下、筋肉、静脈〉その他の方法が用いられる。

経口投与の際、固形製剤として用いる場合は錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等にすることができ、製剤上一般に使用される糖類、セルロース調合物のような賦形剤、でんぷんペース卜メチルセルロースのような結合剤、増量剤、崩壊剤等の添加物を包含してもよい。又経口用液体製剤として用いる場合は、内用水剤、 .懸濁液剤、乳剤、シロップ剤等の形態であっても良く新たな用紙又使用する前に再溶解させる乾燥生成物の形態であってもよい注射の場合は、水溶液、懸濁剤、油性又は水溶性乳剤の形態であっても良いが、通常滅菌水又は生理食塩など水性液体媒体に溶解又は懸濁するこ'とにより調整される。必要に応じて一般に使用される溶解剤、安定化剤、保存剤、等張化剤などを加えても良い。

発明を実施するための最良の形態次に本発明の実施例を示して更に詳細に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。又、測定は以下の装置等を使用した。融点（MP-1型〉 [ャマ卜科学製] 、質量分析（MS) (M-60 型〉 ♦ 赤外吸収（IRH260-10 型〉 [いずれも日立製作所製] 、核磁気共鳴（NMR)(FX-270〉 [日本電子製] 、元素分析

(MT-2 型） [柳本製作所製] 。

実施例 1

5-メチルキノリニル） -2H-1，4- チアジン- 3(4H)- オン. の製造

5-メチル -2H-1，4-チアジン- 3(4H)- オン 4gを乾燥キノリン 25 ^に懸濁し、 0〜 5 Ό冷却下 2,2， 2-卜リクロロェチルクロロホルメー卜を滴下した。周囲温度に戻し更に 3時間攛拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をクロ口ホルムにより抽出し、 2規定塩酸、水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥し溶媒を留去すると紅色油状物が 4g得られた。この紅色油状物とィ才ゥ華 20g を混ぜ U0〜 U5°Cで 4時間加熟攛拌した。周囲温度迄冷却した後、残固体をメタノールで抽出し、抽出液を濃縮した。残渣を 2規定塩酸 50 で抽出し、 ^過して不溶物を .^ 除去した後、冷却下 2規定水酸化ナ卜リウム水溶液で pH約 7.5 とし、 1夜放冷後析出沈殿物を^取した。シリカゲルカラムクロマ卜グラフィー [ヮコ一ゲル C-200(粒子 100〜200 メッシュ和光純薬製）、クロ口.ホルム：メタノール = 40:1] により精製した後、更に活性炭を用いメタノールから再結晶し、淡橙色結晶の題記化合物を 0.66g( 収率 8.496〉得た。

融点： 174.5〜 175.5°C

IRスぺク卜ルリ ( cm^-1) ：

3200, 3100, 1680, 1640

MSスぺク卜ル： M⁺ 256

NMR スペクトル（ CDCJ? 3 , TMS , δ ) ：

1.77 (3Η， S) 3.56 (2Η， S)

7.35 (1Η， d) 7.60 (1Η, t)

7.75 (1Η, t) 7.95 (2H，d+S)

8.15 (1H, d) 8.95 (1H; d)

なお、ィ才ゥ華と反応させる紅色油状物を、シリカゲルクロマ卜グラフィー（ヮコーゲル C-20ひ、酢酸ェチル： II-へキサン

= 1:1)により分離精製すると淡黄色結晶の 5-メチル -6-[1- (

2， 2-卜リクロロェ卜キシ力ボニル）-1， 4-ジヒドロ -4-キノリニル] -2H-1,4- チアジン- 3(4H)- オンが得られた。

融点： 166〜 167。C

IRスぺク卜ルリ ^KB「（ CilT¹) ：

max

3200, 3060, 1710， 1660, 1630

MSスペクトル： M+ 432

NMR スペクトル（ CDC 3 , TMS , δ》： 2.13 (3H， S) 3.12 (2H, ABq)

4.62 (1H, d) 4.93 (2H, s)

5,20 (1H,dd) 7.10 〜 7.30 (4H， m) 7.90. (1H， S) 8.10 (1H, d)

実施例 2

(0中間化合物： 5-メチル -6- [1- (2， 2, 2-卜リクロロエドキシカルポニル） -1,4-ジヒドロ -4-ピリダジニル] -2H-1，4- チアジン -3(4H)- オンの製造

ピリダジン 1.44/^を乾燥ァセ卜二卜リル 40 に溶かし、水冷卸下 2， 2, 2-卜リクロロェチルクロロホルメー卜 3， 44/»£を滴下し 10分間攪拌した後、 5-メチル -2H-1,4-チアジン- 3 H)- オン 1.29gを加えた。周囲温度に戻し更に 1 時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をクロ口ホルムにより抽出し、 2規定塩酸水で順次洗淨し、硫酸マグネシウムにより乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヮコーゲル C-200 、酢酸ェチル：クロ口ホルム- 1:1)により精製して、白色結晶の題記化合物を 2.4g (収率 63% ) 得た。

点： 15 &〜 157^eC

IRスぺク卜ルリ J^JJ ( cm"¹ ) ：

3200, 3090, 1740, 1690

MSスぺク卜ル： 383

NMR スペクトル（ CDC 3 , THS , δ〉：

2.03 (3Η, S) 3.25 (2Η, Bq)

4.06 (1H,dd) 4.93 (2H+1H, m)

6.83 (1H， m) 7.22 (1H, d) 8.44 (1H, S)

(S)5-メチル -6-(4-ピリダジニル） -2H-1，4- チアジン- 3(4H)- 才ンの製造

•5-メチル -6- [1- (2, 2， 2-卜リクロロェ卜キシカルボニル） -1, 4-ジヒドロ -4-.ピリダジニル] -2H -1，4-チアジン- 3 H)- オン 2.4gとィ才ゥ華 10.7g を乳鉢で良く混合し、 140Cで 1.5時間加熟攪拌した。周囲温度迄冷却後、得られた固体をすり潰し、メタノール抽出した。減圧下メタノールを留去し、残渣を 2規定塩酸 50/^に溶かし、不溶物を除去し沪液を規定水酸化ナ卜リウ厶水溶液で ί)Η 7.2とした。析出した沈殿物を^取し、戸液をクロ口ホルムで抽出 5 》蒸発乾固し、得られた固体を先の固体と合わせてメタノールから再結晶して淡黄色板状晶の題記化合物を 0.3g (収率 23?/₀〉得た。

融点： 231〜

IRスぺク卜ルリ ^KBr ( cm"¹ ) ：

max

3200, 3050, 2900 1670, 1600

MSスぺク卜ル： M⁺ 207

NMR スペクトル（ DMSO-ds , TMS , δ 》：

1.99 (3Η, S) 3.46 (2Η, S)

7.65 (IH.dd) 9.20 (IH.dd)

9.25 (1H,dd) 10.18 (1H₅ s)

実施例 3

0)中間化合物： 5-メチル -6- [1- (2, 2， 2-卜リクロロェ卜キシカルポニル） -3-クロ口- 1，4- ジヒドロ -4-ピリジニル ]-2H-1，4 - チアジン- 3 H)-.オンの製造 3-クロ口ピリジン 0.88g、 2，2，2-卜リクロロェチルクロロホルメー卜 1.33 、 5-メチル -2H-1，4-チアジン- 3(4H)- オン 0,5g を用い前記実施例 2 (i)と同様に処理し、乳白色結晶の題記化合物を 0.75g (収率 4&·β%〉得た。なお、展開溶媒はクロ口ホルム：メタノール = 30:1を用いた。

融点： 168.5〜 171

IRスぺク卜ルリ ! ( cm"¹ ) ：

ΠΙαΧ

3190, 3080， 2930, 1720, 1670, 1630

NMR スペクトル（ CDC j? 3 , TMS , δ ) ：

2.07 (3H， s) 3.28 (2H, S)

4.39 (1H, d) 4.93 (2H+1H, m)

7.10 (1H, d) 7.30 (1H, S)

8.38 (1H， s) · (Π)5-メチル -6-(3-クロ口 -4-ピリジニル〉 -2H-1，4-チアジン- 3 (4H)- オンの製造

5-メチル -6-[1-(2，2，2-卜リクロロェ卜キシカルボニル） -3- クロ口 -1,4-ジヒドロ -4-ピリジニル ]-2H -1，4-チアジン- 3(4 H)- オン 0.25g とィ才ゥ華 0.125gを N.N-ジメチルホルムアミド中に溶かし、 1S(TCで 5時間加熟攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を 2規定塩酸で抽出し、 ^過により不溶物を除去した。沪液をエーテルで洗净し、 2規定水酸化ナ卜リウム水溶液で PH約 7.5とし、クロ口ホルムで抽出し、硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（ヮコーゲル C-200 、クロ口ホルム：メタノール = 30:1〉により精製し、乳白色結晶の題記化合物を 0.083g (収率 57.8%〉得た。

融点： 169〜 17Γ0

IRスぺク卜ル [^【 (cm^-1) ：

3200, .3080, 2940， 1630, 1570, 1350

NMR スペクトル（ CDCJ? 3 , TMS , δ〉：

1.85 (3Η, S) 3.49 (2Η, S)

7.30 (1Η, d) 8.59 (1H， d)

8.76 (1H, S) 9.00 (1H， S)

実施例 4

(i)中間化合物： 5-メチル -6- [1- (2,2，2-卜リクロロェ卜キシカルポニル） -3-ホルミル -1，4-ジヒドロ -4-ピリジニ ]-2H-1 4-チアジン- 3UH)- オンの製造

ピリジン -3-アルデヒド 1.66 gを乾燥ァセ卜ニ卜リルに溶かし、水冷下 2，2， 2-卜リクロロェチルクロロホルメー卜 2.13 ^を滴下し 0.5時間攪拌した後、 5-メチル -2H-1，4-チアジン- 3 (4H)- オン 1gを加えた。周囲温度で更に 1 時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー (ヮコーゲル C-200 、酢酸ェチル： Π-へキサン = 1:1)により精製した後、更にエタノールから再結晶し、淡黄色結晶の題記化合物を 1. （収率 44% ) 得た。

融点： 154〜 156で

IRスぺク卜ルリ ^KBr ( cm"¹) ：

ma

3220, 3050, 2200, 1720, 1660. 1610

NMR スペクトル（ CDC J? 3 , TMS , δ》：

2.17 (3Η, S) 3.17 (2H, S) 4.53 (1H, d) 5.13 (2H+1H, S+dd)

7.13 (1H, d) 7.89 (1H, d)

8.23 (1H, S) 9.53 (1H, S)

(S)5-メチル -6-(3-ホミル -4-ピリジニル）-2H-1, 4- チアジン -3(4H)- オンの製造

5-メチル -6-[1-(2，2，2-卜リクロロェ卜キシカルボニル） -3- ホルミ -1,4-ジヒドロ -4-ピリジニル ]-2H -1,4-チアジン- 3 (4H)- オン 0.5gとィ才ゥ 2.5gを混ぜ、 160°Cで 3時間加熟攙拌した。冷却後固体を擦り潰し、ソックスレー抽出器を用いメタノール抽出した。減圧下メタノールを留去し、残渣を 2規定塩酸 40/82で抽出し、不溶物を除いた後^液をエーテルで洗い、水層を 2 規定水酸化ナトリウム水溶液で pH 7.5とし、析出物をクロロホルムで抽出し、乾燥した。減圧下クロ口ホルムを留去し. 残渣を分取薄層クロマ卜グラフィー [TLCシリカゲルプレー卜 60 F _?5 、 20x 20cm、厚さ 1 mm (米メルク社製）、クロ口ホルムメタノール = 40:1 ] により分離精製し、淡黄色結晶の題記化合物を 0.03g (収率 10. & ?/₀〉得た。

融点： 152〜 154C

IRスぺク卜ルリ ^KBr ( cm'¹ ) ：

max

3180, 3060, 1660, 1620 MMR スペクトル（ CDC J? ₃ , TMS , δ ) ：

1.85 (3Η, S) 3.52 (2H, S)

7.32 (1H， d) 8.45 (1H, S) 8.80 (1H, d) 9.11 (1H, s)

10.23 (1H, S) 実施例 5

W中間化合物： 5-メチル -6-[1-(2，2，2-卜リクロロェ卜キシカルポニル） -3-シァノ -1,4-ジヒドロ -4-ピリジニル ]-2Η-1，4 - チアジン- 3(4Η)-.オンの製造 - ニコチン酸二卜リル 1.62 g、 2，2，2-卜リクロロェチルクロ口ホルメー卜 2.13/^、 5-メチル -2Η-1，4-チアジン- 3(4H)- オン 1g を用い前記実施例 4 (Ί)と同様に処理し、淡黄色結晶の題記化合物を 0.8g (収率 25%) 得た。なお、展開溶媒はクロ口ホルム：メタノール = 20:1を用いた。

融点： 189〜 191。C (分解）

IRスぺク卜ルリ (cm^-1) ：

3200， 3050， 1720, 1660, 1610

NMR スペクトル（ CDCj? 3 ， TMS ， δ〉：

2.08 (3H， s) 3.30 (2H, ABq)

4.36 (1H， d) 4.95 (2H+1H, m)

7.00 (1H, d) 7.62 (1H, s)

7.84 (1H, s)

(ϋ)5-メチル -6-(3-シァノ -4-ピリジニル）-2H-1，4- チアジン- 3 (4H)- オンの製造

5-メチル -6- [1- (2， 2,2-卜リクロロェ卜キシカルポニル） -3- シァノ -1,4-·ジヒドロ -4-ピリジニル ]-2H -1，4-チアジン- 3(4 H)- オン 0.5g、ィ才ゥ華 2.5gを用い、実施例 400と同様に処理し、淡橙色粉末の題記化合物を 0.03g (収率 10.6%) 得た。なお、展開溶媒はクロ口ホルム：メタノール = 20:1を用いた。

融点： U0〜 U2。C IRスぺク卜ルリ ( cm"¹) ：

3170, 3050, 2230, 1680, 1600

MMR スペクトル（ CDCJ? 3 , TMS , 3〉：

1.95. (3Η, S) 3.50 (2H, s)

- 7.38 (1H, d) 8.65 (1H, S)

8.90 (1H, d) 8.93 (1H， S)

実施例 6

(i)中間化合物： 5-メチル -6-[1-(2，2，2-卜リクロロェ卜キシカルポニル） -3-メ卜キシカルボニル -1,4-ジヒドロ -4-ピリジニル] -2H-1,4- チアジン- 3(4Η)- オンの製造

ニコチン酸メチル 2.74g、 2， 2， 2-卜リクロロェチルクロロホルメー卜 3.44/ΗΓ、 5-メチル -2H-1，4-チアジン- 3(4Η)- オン 1, 29 g を用い前記実施例 2ひ）と同様に処理し、淡黄色結晶の題記化合物を 2， 1g (収率 48% ) 得た。なお、展開溶媒は酢酸ェチル： Π-へキサン = 1:1 を用いた。

融点： 171〜 172°C

IRスぺク卜ルリ ^ΚβΓ ( cm'¹) ：

max

3300, 1730, 1670, 1610

MSスべク卜ル： M⁺ 440

NM スペクトル（ CDC 3 , TMS δ ) ：

2.10 (3H， S) 3.16 (2H, s)

3.76 (3H, S) 4.47 (1H, d)

4.90 (2H + 1H, It)) 7.00 (1H, d)

7.82 (1H, S) 8.09 (1H, S)

G 中間化合物： 5-メチル -6-(1H-3- メ个キシカルボニル -1,4- ジヒドロ -4-ピリジニル）-2H-1，4- チアジン- 3 H)- オンの製造

5-メチル -6- [1- (2， 2，2-卜リクロロェ卜キシカルボニル） -3- メ卜キシカルボニル：1，4-ジヒドロ -4-ピリジニル ]-2H -1,4- チアジン- 3(4H)- オン 2.1gを 50?/_oTHF 60^に溶かし亜鉛末 1.5g を加え 60^eCで 2時間撐拌した後、亜鉛末 0.5gを追加し更に 2時間撐拌した。周囲温度迄冷却した後 i戸過し、 5096THF で洗浄し , ^液をベンゼンにより抽出し、水洗し、硫酸マグネシウムにより乾燥し、溶媒を留去し、'淡黄色結晶の題記化合物を 0.76g (収率 60%) 得た。

融点： 176〜 177C

IRスぺク卜ル ^JJ ( cm"¹) ：

3200, 1620, 1600

MSスぺク卜ル： M+ 266

NMR スペクトル（ DMS0-C , TMS , δ ) ：

1.91 (3Η, S) 3.05 (2Η, ABq)

3.54 (3H, s) 4.39 (1H, d)

4.45 (1H,dd) 6.14 (1H,dd)

7.24 (1H, d) 8.30 (1H， S)

9.34 (1H, S)

©5-メチル -6- (3-メ卜キシカルボニル -4-ピリジニル）-2H-1, 4-チアジン- 3(4H)- オンの製造

•5-メチル -6-(1H-3- メ卜キシカルボニル -1，4-ジヒドロ -4- ピリジニル）-2H-1，4- チアジン- 3(4H)- オン 0.76gを乾燥ァセ卜ニ卜リル 30βώに溶かし、 DDQ 0.65gを加え 50^eCで 2時間攬拌 39 した。周囲温度迄冷却した後不溶物を除去し、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー（ヮコーケル C-200 、クロ口ホルム：メタノール = 20:1 ) により分離した後、無水エタノールより再結晶し、淡黄色結晶の題記化合物を 0.48g (収率 64% ) 得た。

融 . 点： 177〜 178。C

IRスぺクトル ( cm"¹) ：

3300, 1710, 1680, 1620

HSスぺク卜ル： M+ 264

NMR スペクトル（ CDC 3 , TMS , 3 〉：

1.83 (3H, S) 3.46 (2H, S)

3.94 (3H, S) 7.21 (1H, d)

8.33 (1H, S) 8.72 (1H， d)

9.12 (1H, s)

実施例 7

(i)中間化合物： 5-メチル -6- [1- (2，2， 2-卜リクロロェ卜キシカルポニル） -3-ァセチル -1，4-ジヒドロ -4-ピリジニル ]-2H-1 4-チアジン- 3(4H)- オンの製造

3-ァセチルビリジン 2.18«ιΓ、 2,2,2-卜リクロロェチルクロ口ホルメー卜 3.44/Η 、 5-メチル -2Η-1，4-チアジン- 3(4Η)- オン 1.29gを用い前記実施例 2G)と同様に処理し、淡黄色結晶の題記化合物を '1.77g (収率 42% ) 得た。なお、展開溶媒は酢酸ェチル：へキサン- 1:1 を用いた。

融点： 138〜 0°C

IRスぺク卜ルリ ^KBr ( cm"¹) ：

max 3200, 3060, 2910. ,1730, 1660

MMR スペクトル（ CDC J? 3 , TMS , δ ) :

2.13 (3H, S) 2.34 (3H, s)

3.12' (2H, ABq) 4.53 (1H, d)

4.86 (1H, m) 5.02 (2H, m)

7.00 (1H, d) 7.60 (1H, s)

8.03 (1H, S)

005-メチル -6-(3-ァセチル -4-ピリジニル）-2H-1，4- チアジン -3(4H)- オンの製造

5-メチル -6- [1- (2， 2, 2-卜リクロロェ卜キシカルボニル） -3- ァセチル -1,4-ジヒドロ -4-ビリジニル] -2H -·1，4-チアジン- 3 (4Η)- オン 1.77g、ィ才ゥ華 0.8gを用い、前記実施例 300と同様に処理し、淡黄色結晶の題記化合物を 0.ひ（収率 7.8%) 得た。なお、展開溶媒は酢酸ェチルを用いた。

融点： 1'55〜 157で

IRスぺクトルン ^KBr ( cm"¹ ) ：

max

3200, 1680, 1620

NMR スペクトル（. CDCJ? ₃ ， TMS ， 3〉：

1.84 (3H, S) 2.61 (3H， s)

3.43 (2H, S) 7.23 (1H, d)

8.27 (1H, S) 8.69 (1H, d)

8.88 (1H, S)

実施例 8

(Ί)中間化合物： 5-メチル -6- [1- (2， 2, 2-卜リクロロェ卜キシカルポニル）-6-メ卜キシ -1,4-ジヒドロ -4 キノリニル] -2Η-1 4-チアジン- 3(4H)- オンの製造

6-メ卜キシキノリン 1.1 、 2， 2， 2-卜リクロロェチルクロ口ホルメー卜 1.4βώ、 5-メチル -2Η-1，4-チアジン- オン 0.52gを用い前記実施例 2(i)と同様に処理し、白色結晶の題記化合物を 0.6g (収率 32% ) 得た。なお、展開溶媒は n-へキサン酢酸ェチル = 3 ： 2を用いた。

融 - 点： 170〜 17Γ0

IRスぺク卜ル (cm'¹) ：

3200, 3050, 2940, 1720, 1670

NMR スペクトル（ CDC JT₃ , TMS , δ》：

2.13 (3Η, S) 3.12 (2Η, ABq)

3.79 (3H, S) 4.61 (1H, d)

4.92 (2H, S) 5.16 (1H, dd)

6.61 (1H, d) 6.84 (1H,dd)

7.20 (1H, d) 8.04 (1H, d)

8.06 (1H， S)

(S)5-メチル -6- (6-メ卜キシ -4-キノリニル） -2H-1，4- チアジン -3(4H)- オンの製造'

5-メチル -6- [1- (2， 2， 2-卜リクロロェ卜キシカルボニル） -6- メ卜キシ -1， 4-ジヒドロ -4-キノリニル] -2H -1,4-チアジン- 3 (4H)- オン 0.6g、ィ才ゥ華 0.3gを用い、前記実施例 3(Π)と同様に処理し、淡赤色結晶の題記化合物を 0.12g (収率 33%〉得た, なお、展開溶媒は酢酸ェチルを用いた。

融点： 178〜 179°C

IRスぺクトルリ ^【 (cm^-1) ： 3200, 3100, 2950, 1680

NMR スペクトル（ CDC J? 3 , TMS , δ ) ：

1.82 (3Η, s) 3.55 (2H, ABq)

3.94. (3H, s) 7.15 (1H, d)

- 7.28 (1H， d) 7.41 (1H,dd)

8.06 (1H， d) 8.31 (1H, S)

8.78 (1H, d)

実施例 9

(i)中間化合物： 5-メチル -6- [ （2, 2， 2-卜リクロロェ卜キシカルポニル） -3-メチル -1，4-ジヒドロ -4-ピリダジニル] -2H-1 4-チアジン- 3(4H)- オンの製造

3-メチルピリダジン 1.82βώ、 2， 2，2-トリクロ口ェチルクロ口ホルメー卜 3.44^、 5-メチル -2H-1，4-チアジン- 3(4H)- オン

1.29gを用い前記実施例 2('0と同様に処理し、白色結晶の題記化合物を 0.4g (収率 10%) 得た。なお、展開溶媒は 11-へキサン酢酸ェチル = 3:2 を用いた。

融点： 186〜 187°C

IRスぺク卜ル ί (cm"¹) ：

ΙΗαΧ

3200， 3070， 2950, 1720, 1670, 1635

NMR スペクトル（ DMSO-ds , TMS , δ ) ：

1.92 (3H， S) 1.98 (3H, S)

3.08 (1H, d) 3.25 (1H, d)

4.20 (1H, d) 4.94 (1H,dd)

5.03 (2H， S) 7.17 (1H, d)

9.64 (1H, s) (δ)5-メチルメチル -4-ピリダジニル） -2H-1，4- チアジン -3(4H)- オンの製造

5-メチル -6-[1-(2,2，2-卜リクロロェ卜キシカルボニル） -3- メチル -1,4-ジヒドロ -4-ピリダジニル] -2H -1,4-チアジン- 3 (4H)- オン 0.4g、ィ才ゥ華 0.2gを用い、前記実施例 3 (s)と同様に処理し、白色結晶の題記化合物を 0.08g (収率 36% ) 得た。なお、展開溶媒はクロ口ホルム：メタノール = 20:1を用いた。

融点： 186〜 188°C

IRスぺク卜ルリ ( cm"¹ ) ：

3200, 3050, 2900, 1670, 1620

NMR スペクトル（ CDCi 3 , TMS , δ ) ：

1.81 (3Η, S) 2.75 (3Η, S)

3.46 (2H， S) 7.26 (1H, d)

8.24 (1H, S) 9.09 (1H, d)

実施例 Ί 0

(i)中間化合物： 5-メチル -6-[1-(2，2，2-卜リクロロェ卜キシカルポニル） -3-メチル -1，4-ジヒドロ -4-ピリジニル ]-2H-1，4 - チアジン- 3(4H)- オンの製造

3-メチルピリジン 0.72g、 2，2，2-卜リクロロェチルクロロホルメー卜 1.33/^、 5-メチル -2H-1，4-チアジン- 3(4H)- オン 0.5g を用い前記実施例 2 (!)と同様に処理し、乳白色結晶の題記化合物を 0.49g (収率 31%》得た。なお、展開溶媒はへキサン：酢酸ェチル - 1 ： 1 を用いた。

融点： 149〜 152°C

IRスぺク卜ルリ【（ cnT¹》：融

3190, 3070, 2930, 1720, 1670, 1630, 1380, 1320 NMR スペクトル（ CDC J? ₃ , TMS ， δ》：

1.65 (3H， S) 2.03 (3H， s) 3.21.(2H, Bq) ' 4.02 (1H, d) 4.74 〜 .96 (2H+1H,m) 6.80 (1H, d) 6.98 (1H, d) 8.04 (1H, S)

(105-メチル -6-(3~メチル -4-ピリジニル）-2H-1，4- チアジン- 3 (4H)- オンの製造

5-メチル -(2，2, 2-卜リクロロェ卜キシカルボニル） -3- メチル -1,4-ジヒドロ -4-ピリジニル ]-2H -1,4-チアジン- 3(4 H)- オン 0.25g、ィ才ゥ華 0.125gを用い、実施例 3G0と同様に処理し、淡褐色結晶の題記化合物を 0.118g (収率 8 3%〉得たなお、展開溶媒はクロ口ホルム：メタノール = 20:1を用いた。

点： 185〜 187C

IRスぺク卜ルリ ΚΒΓ cm"¹ )

max

3040, 2850, 1670, 1630, 1590, 1330

NMR スペクトル（ CDCJ? 3 , TMS , δ〉：

1.78 (3Η, S) 2.31 (3Η， S)

3.44 (2Η, S) 7.09 (1H, d)

8.44 (1H, d) 8.51 (1H， S)

8.58 (1H, S)

実施例 1 1

('ι)中間化合物： 5-メチル -ェ卜キシカルボニル- ジヒド口 -2-チアゾリル） -2Η-1，4- チアジン- 3(4Η)- オンの製造チアゾール 5.7g 、ジクロロメタンの溶液に水冷下ェチルクロロホルメー卜 3. を滴下し 30分間攪拌後、 5-メチル -2H- 1，4-チアジン- 3 H)- オン 3.6gを滴下した。周囲温度に戻し更に 5時間攪拌した。 2規定塩酸、水で十分洗浄後、無水硫酸マグネシゥムにより乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヮコ一ゲル O200 、酢酸ェチル： H-へキサン = 1 ： 1 ) により精製した後、更にエタノールから再結晶し、白色針状晶の題記化合物を 1.9g (収率 23.8%) 得た < 融点： 6〜 U7°C

IRスぺク卜ルリ (cm"¹) ：

3220, 3130, 1700, 1680, 1640, 1600,

(fi)5-メチル -6-(2-チアゾリル.） -2Η-1.4- チアジン- 3(4H)- オンの製造

5-メチル -6-(3-エトキシカルボニル- ジヒドロ -2-チアゾリル） -2H-1,4- チアジン- 3(4H)- オン 0.2g、ジクロロメタンに DDQ 0.16g を加え周囲温度条件下 1.5 時間攪拌した。戸取した結晶を飽和炭酸カルシウム水溶液、水で洗淨した後、メタノルから再結晶し、白色針状晶の題記化合物を 0.08g (収率 54.0 % ) 得た。

融点： 233〜 235C( 分解）

IRスぺク卜ルリ ( cm"¹} ：

ίΠαΧ

3200, 3080, 1680, 1615

NHR スペクトル（ DMSO-ds , TMS , δ ) ：

2.4(3Η, S) 3.4(2Η， S)

7.7(1Η, d) 7.9(1Η, d)

10.2(1Η, S) 実施例 1 2

(i)中間化合物：チ才乳酸ェチルの製造

チ才乳酸 25g を無水エタノール 200 /^に溶かし、濃硫酸 2.0 /^を触媒として加え、 ' 6時間還流した。ガスクロマ卜グラフィ — [カラム： FFAP、カラム温度： 100。C、キャリアガス： N₂ (20 mi η.)]にて反応終了を確認した後、常圧にてエタノールを留去し、次いで減圧蒸溜し油状の題記化合物を 19.1g (収率 58% ) 得た。

沸点： 52〜54。C/16匪 Hg

NMR スペクトル（ CDCJ? ₃ , TMS , δ ) ：

1.29 (3Η, t) 1.54 (3H, d)

2.16 (1H， d) 3.53 (ΊΗ, m)

4.20 (2H， q)

(S)中間化合物： 2，5-ジメチル-2[1-1,4-チァジン-3( ）- オンのチ才乳酸ェチル 19.0g をアンモニア水 100//ώに加え、窒素雰囲気下周囲温度で 20時間攪拌した。減圧下溶媒を留去後残渣を氷冷し、白色結晶のチ才乳酸アミドを得た。

この結晶を無水エタノールに溶かし、卜リエチルアミンを加えた後、氷冷下クロ口アセトン 12/^のエーテル溶液を約 2時間かけて滴下した。周囲温度に戻し、更に 2時間攪拌した。減圧下 50°Cで溶媒を留去し、残渣にアセトン 150βώ を加え不溶物を除去し、母液を減圧下で濃縮した後無水エタノール 100/»2を加え、 ί)-卜ルエンスルホン酸にて ΡΗを 1 〜 2 とし 60〜70°Cで 30分加温した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカ A C) ゲルカラムクロマトグラフィー（ヮコ一ゲル C-2Q0 、酢酸ェチル：へキサン = 1:1)にて精製し、白色結晶の題記化合物を 3.9g (収率 119 ) 得た。

融点： 7'8〜 80O'

元素分析値： Cs H 3 N OSとして

計算値； C = 50.32 H = 6.33 N = 9.78 {%)

実測値； C = 50.06 H= 6.47 N = 9.62 {%)

IRスぺク卜ルリ (cnf'》：

3200, 3100, 1670, 1630

NMR スペクトル（ CDCJ? 3 , TMS , S 〉：

1.44 (3H, d) 1.95 (3H, S)

' 3.35 (1H, dd) 5.21 (1H, S)

8.07 (1H, S)

中間化合物： 2，5- ジメチル -6-[1-(2，2，2-卜リクロロェ卜キシカルボニル） -1,4-ジヒドロ -4-ピリジニル ]-2H-1，4- チアジン- 3(4H)- オンの製造

2，5-ジメチル -2H-1,4-チアジン- 3(4Η)- オン 1.43gをァセ卜二卜リルに溶かし、ピリジンを加え、氷冷下 2,2,2- 卜リクロロェチルクロロホルメー卜 1.68/^を滴下しひ。 Cで 30分間攪拌した。周囲温度に戻し更に 2時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をクロ口ホルムにより抽出し、水、 2規定塩酸水の順で洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヮコーゲル C-200 、酢酸ェチル：へキサン 1 ： 1 ) により分離し得られた結晶をエーテルにて洗浄し、淡黄色結晶の題 4 I 記化合物を 1.68g (収率 42% ) 得た。

融点： 140〜 2。C

元素分析値： C i4 H is N a O s SC として

計算値； C = 42.?8 H = 3.80 N = 7.04 (%)

実測値； C = 42.33 H= 3.89 N = 7.17 (%)

IRスぺク卜ル Ji^ ( cm'¹) ：

3200, 3080 ， 2950, 1720, 1670, 1630

NMR スペクトル（ CDCJ? ₃ , TMS , δ )··

1.40 (3H， d) 1.98 (3H, s)

3.33 (1H, q) 4.16 (1H, m)

4.77 (2H, d) 4.92 (2H, d)

6.95 (2H, d) 7.75 (1H， S)

Gv)2，5-ジメチル -6- (4-ピリジニル）-2H-1，4- チアジン- 3 (4H)- オンの製造

2， 5-ジメチル -6- [1- (2，2，2-卜リクロロェ卜キシカルボニル） -1,4-ジヒドロ -4-ピリジニル ]-2H-1, 4-チアジン- 3 H)- 才ン 1.5gを乾燥ジメチルホルムアミド 20/^に溶かし、ィ才ゥ華

0.7gを加え、 140°Cで 2時間加熱攪洋した。放冷後、減圧下溶媒を留去し、残渣を 2規定塩酸に溶かし、不溶物を除去した後、冷 P下 2規定水酸化ナトリウム水溶液で ί)Η7〜 8とし、析出した粗結晶をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー（ヮコ一ゲル C-200 , クロ口ホルム：メタノール = 20:1〉により分離し、淡黄色結晶を得た。この粗結晶をクロ口ホルムに溶かし、水洗し、硫酸マグネシウムにより乾燥した。減圧下溶媒を留去し、白色結晶の題記化合物を 0.4 （収率 52%〉得た。融点： 144〜 146。C

元素分析値： Cn H12 N 2 OSとして

計算値； C = 59.97 H = 5.49 N =12.71 (¾)

実測値； C = 59.76 H- 5.55 N =12.55 {%)

IRスぺク卜ル (cm'¹) ：

3200, 3090 ， 2950, 1680, 1620

MMR スペクトル（ CDC ₃ , TMS , S ) ：

1.53 (3H, d) . 2.05 (3ϋ， s)

3.53 (1H, q) 7.28 (2H,cld)

7,40 (1H, s) 8.61 (2H,dX2)

実施例 1 3

(i)中間化合物： - ブロム- π- 酷酸アミドの製造

濃アンモニア水（28?/₀》 33^を -10°C以下に冷却し、激しく攪拌しながら α- ブロム- η- 醏酸ブロマイド 9.7 をゆっくり滴下し、析出する白色結晶を水に懸濁させ、酢酸ェチルにて抽出し、水洗し、硫酸マグネシウムにより乾燥した後、減圧下溶媒を留去し、白色結晶の題記化合物を 9.57g (収率 72%) 得た融点： 109〜 11 C

IRスぺク卜ルリ ( cm"¹) ：

max

3360, 3180, 1670

NMR スペクトル（ CDC 3 , TMS , 3》：

1.03 (3Η， ΐ) 2.13 (2Η， m)

4.30 (1Η, ΐ) 6.50 (2Η, S)

0 中間化合物： 2-ェチル -5-メチル -2Η-1，4-チアジン- 3(4Η)- オンの製造 - ブロム- 酪酸アミド 1.6 及びキサン卜ゲン酸力リウム 1.609をアセトン 20 /^に懸濁させ、周囲温度にて 2時間攪拌した後過し、母液を濃縮した。濃縮して得られた油状物にベンゼン 15βώ、モルホリン 1.7»ώを加え 2時間加熟還流した後放冷し、減圧下溶媒を留去し、 - メルカプ卜- η- 酪酸アミドを得た。精製せずに無水エタノール 15«ώ、卜リエチルァミン 1.3 を加え氷冷下クロルアセトン 0。8 、エーテル 1.0 /^の混液を滴下し、周囲温度に戻し一夜攪拌した。減圧下溶媒を留去し油状物を得た。アセトン 20^を加え析出する結晶を^過して除き、さらにァセ卜ン 10βώでこの結晶を洗い母液を濃縮した後、無水エタノールを加え、 Ρ-卜ルエンスルホン酸にて酸性

(ΡΗ= 1 〜 2 》とし、 70°Cで 30分加温した。減圧下溶媒を留去した後、酢酸ェチルにて抽出し、水洗し、硫酸マグネシウムにて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマ卜グラフィー（ヮコ一ゲル C-200 、酢酸ェチル n-へキサン = 1： 3)にて分離し白色結晶の題記化合物を 1.21g 収率 77% ) 得た。

融点： 69〜71で

元素分析値： Ηπ N OSとして

計算値； C = 53.47 H = 7.05 N = 8.90 (¾)

実測値； C = 53.51 H= 7.28 N = 8.86 {%)

IRスぺク卜ルリ (cm^-1) ：

m X

3200, 3100, 2950, 1680

NMR スペクトル（ CDC ₃ , TMS , δ ) ：

1.0.4 (3H,dd) 1.65 (1H, m) 1.90 (1H, ill) 1.93 (3H， S)

3.12 (1H, m) 5.14 (1H, s)

7.92 (1H, S)

Ci¾)2-ェチル -5-メチルピリジニル）-2H-1,4- チアジン- 3 (4H)- オンの製造

2-ェチル -5-メチル -2H-1,4-チアジン- 3(4H)- オン 0.94gをピリジン 0.96/B 及びァセ卜二卜リル 30βώに溶かし、氷冷下 2， 2， 2-卜リクロロェチルクロロホルメー卜を滴下し、 0。Cで 30分、周囲温度で 18時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸ェチルにより抽出し、水、 2規定塩酸、水の順で洗净し. 硫酸マグネシウムにより乾燥した。減圧下溶媒を留去し、淡黄色油状物の 2-ェチル -5-メチル -6-[1-(2,2，2-トリクロロェ卜キシカルボニル） -1, 4-ジヒドロ -4-ピリジニル ]-2H-1，4- チアジン- 3(4H)- オンを 2g得た。

この油状物をジメチルホルムアミドに溶かし、ィ才ゥ華 0.6gを加え 0°Cで 3時間加熱攪拌した。放冷後、減圧下溶媒を留去し、残渣を 2規定塩酸に溶かし不溶物を沪過し、 ^液をエーテルで洗浄し、水層を 2規定水酸化ナ卜リゥム水溶液にて中和し、クロ口ホルムで抽出した後水で洗浄し、硫酸マグネシゥム.にて乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（ヮコーゲル C-200 、クロ口ホルム：メタノール 20:1〉にて分離した後、 30? エタノール水溶液より再結晶し淡黄色結晶の題記化合物を 0.3g (収率 21% ) 得た。

融点： 121〜 123°C

IRスぺク卜ルリ ^ΚβΓ ( cnf¹ ) ：

max > 3210, 3100， 2960, 1670

NMR スペクトル（ CDC J? 3 , TMS , δ 〉：

1.14 (3H, t) 1.76 (1H, m)

1.99. (1H， m) 3.28 (1H，dd)

- 7.27 (2H,dd) 8.52 (1H, S)

8.61 (2H,dX2)

実施例 Ί 4

(；)中間化合物： 5-メチル -&-[1-(2，2，2-卜リクロロェ卜キシカルポニル） -1 -ジヒドロ -4-ピリジニル ]-2H-1，4- チアジン -3(4H)- オンの製造

5-メチル -2H-1，4-チアジン- 3( ）- 才ン 50g をァセ个ニ卜リル 500 に懸濁し、ピリジンを加え水一水冷下 2，2，2-トリクロ口ェチルクロロホルメー卜 64/^を滴下した後、 1 時間周囲温度で更に攪拌した。水水約 1.5 ί を加えしばらく攪拌し、析出している沈殿物を^取した。エタノールより再結晶し淡黄色鱗片状結晶の題記化合物を 120g (収率 80.7%〉得た。

融点： 158〜 160°C

元素分析値： Cl3 H l3 N 2 03 S C ί 3 として

計算値； Η = 3.41 = 7.29 (%)

実測膻； C = 40.62 H = 3.37 N = 7.02 (.¾)

IRスぺク卜ルリ！^ ( cm^-1 ) ：

3200, 3100, 1720， 1670， 1630

MSスぺク卜ル： M+ 382

NM スペクトル（ GDC J? 3 , THS , δ ) '·

1.986 (3H， S) 3.229 (2H, S) A R

4.161 (1H， m) 4.800 (4H, m)

6.970 (2H, d) 7.264 (1H, b)

005-メチル -6-(4-ピリジニル）-2H-1，4- チアジン- 3(4H)- オンの製造 .

5-メチル -6.-[1-(2，2，2-卜リクロロェ卜キシカルボニル） -1, 4-ジヒドロ -4-ピリジニル ]-2H-1, 4-チアジン- オン 2.14gとィ才ゥ華 10.7g を乳鉢で良く混合し、 140 で 1.5時間加熟攪拌した。周囲溫度迄冷卸後得られた固体をすり瀆し、ソックスレー抽出器を用いメタノール抽出した。減圧下メタノ一ルを留去し、残渣を 2規定塩酸 50^に溶かし不溶物を除去し ^液を 2規定水酸化ナトリウム水溶液で PH7.2 とした。析出した沈殿物を^取し、液をクロ口ホルムで抽出 5 ) 蒸発乾固し、得られた固体を先の固体と合わせイソプロピルアルコールから再結晶して淡黄色板状晶の題記化合物を 0.88g (収率 76.5?/₀ ) 得た。

融点： 187〜 188.5。C

元素分析値： CiD HID N 2 OSとして

計算値； C = 58.22 H = 4.88 N =13.58 (¾)

実測値； C-58.48 H = 4.99 N =13.53 (¾)

IRスぺク卜ルリ ( cm^-1) ：

3200, 3050， 1680, 1580

MSスペクトル： M⁺ 206

NMR スペクトル（ CDCJ? 3 , TMS , δ ):

2.056 (3H， S) 3.437 (2H, S)

7.280 (2H， d) 8.610 (2H, d) 8.700 (1H, d)

実施例 Ί 5

2-メ卜キシ -5-メチル -&- -ピリジニル）-2Η-1，4- チアジン -3(4Η)- オンの製造 -

5-メチル -6-(4-ピリジニル）-2Η-1，4- チアジン- 3(4H)- オン 10g をメノール 400/^に懸濁し、水一水冷'攪拌下 m-クロ口過安息香酸 12g を徐々に加えた。周囲温度で更に 3日間攪拌し減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸ェチルで抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥し。減圧下溶媒を留去し残渣をクロ口ホルム約 50^に溶かし活性アルミナ（約 300メッシュ、和光純薬製》 200gを詰めたカラムに吸着させ、ク ΰ口ホルムで溶出する留分を全て集めた。減圧下溶媒を留去後、残渣をエーテルにて結晶化し、淡黄色粉末の題記化合物を（収率 51.7?/₀〉得た。

融点： 133.5〜 135°C

IRスぺク卜ルリ ^KBr (cm"¹) ：

max

3200， 3050, 1690, 1610, 1590

NMR スペクトル（ CDCJ? 3 ， TMS , δ )··

2.07 (3Η， S) 3.55 (3Η, S)

4.90 (1Η, S) 7.27 (2H, dd)

8.62 (2H,dX2) 9.10 (1Η, S)

実施例 Ί 6

2，2-ジメ卜キシ -5-メチル -6-(4-ピリジニル） -2Η-1，4-チアジン- 3(4Η)- オンの製造

2-メ卜キシ -5-メチル -6- -ピリジニル）-2Η -1,4-チアジン -3(4H)- オン 2.7g をメタノール 100/^に溶かし、氷一水冷攪拌下 m-クロ口過安息香酸 2.8g を加えた。周囲温度で更に 2 時間攪拌した。減圧下メタノールを留去し、残渣を酢酸ェチルに溶かし、 fe和炭酸水寒ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥した。減圧下酢酸ェチルを留去し、残渣をエーテルにて結晶化し、淡黄色粉末の題記化合物を 2g (収率 63.7% ) 得た。

融点： 154〜 155°C

NMR スペクトル（ CDCJ? 3 , TMS , δ )：

2.03 (3Η, S) 3.59 (6H, S)

7.25 (2H, dd) 8.43 (1H, S)

8.62 (2H,dX2)

実施例 Ί 7

(i)中間化合物： 5-メチルピリジニル）-2H -1，4-チアジン -3(4H)- オンの製造

5-メチル -6-[1-(2，2, 2-卜リクロロェ卜キシカルボニル） -1, 4-ジヒドロ -4-ピリジニル ]-2H-1， 4-チアジン- 3(4H)- オン 1g をギ酸 14 に溶かし、亜鉛末 1.7gを加え、周囲温度下で 3時間攪拌した。 ^液より不溶物を除去し、液を蒸発乾固し、残渣を水 30^に溶かした。 1 規定水酸化ナ卜リゥム水溶液で PH7.0 とし、クロ口ホルムで抽出し、硫酸マグネシウムにより乾燥した後クロ口ホルムを留去し、得られた残渣を分取薄層クロマ卜グラフィー [メルク TLC プレー卜シリカゲル 60F_?54 、 20X 20 cm、厚さ 1mm (米メルク社製》、展開溶媒；クロ口ホルム：メタノール = 20:1] により精製し、淡黄色板状晶の題記化合物 0.2g (収率 37.1?/₀〉を得た。

物性は前記のとおりであった。

0 中間化合物： 2-(3- クロ口べンゾィル才キシ〉 -5-メチル -6

-(4-ピリジニル）-2H-1，4- チアジン- 3(4H)- オンの製造

5-メチル -6-(4-ピリジニル）-2H-1，4- チアジン- 3(4H)- オン 5. Ogをジクロロメタン 120 中に溶かし、水水冷下 m-クロ口過安息香酸 8.97g (純度 70%) を加え、氷水冷下 10分間攪拌した。飽和炭酸水素ナ卜リウム水溶液で 2回、水で 1 回順次洗浄し、硫酸マグネシウムにより乾燥し、減圧下溶媒を留去した。残渣をエーテル一石油エーテルから再結晶して淡黄色針状晶の題記化合物を 3.29g (収率 37.6%〉得た。

融点： U2〜 143°C

IRスぺク卜ル ( cm'¹) ：

3180, 3080, 2920, 1720, 1670, 1620, 1590

NMR スペクトル（ CDCi ₃ , TMS ， 3 ):

2.19 (3H, S) 6.60 (1H, S)

7.28 (2H₍dd) 7.47 〜 8.23 (4H, m)

8.69 (2H,dX2) 9.78 (1H, S)

御 2-ァミノ -5-メチル -6- -ピリジニル）-2H -1，4-チアジン- 3

(4H)- オンの製造

2-(3- ク口口ベンゾィル才キシ）-5-メチル -6- (4-ピリジニル） -2H-1，4-チアジン- 3(4H)- オン 0.4gをァセ卜二トリルに溶かし、炭酸アンモニゥム 0，を加え周囲温度で 3日間攪拌した。戸過により不溶物を除去し^液を蒸発乾固し残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヮコ一ゲル C-200 、クロ口ホルム：メタノール = 20:1) にて精製し、題記化合物を 0.1g (収率 40.7 % ) 得た。

IRスぺク卜ルリ J^JJ ( cm"¹ ) ：

3370, .3300, 3200, 3060, 1665, 1610, 1580 NMR スペクトル（ CDCJ? 3 , TMS , δ ) :

2.70 (5Η, S) 4.68 (1H, S)

7.28 (2H,dd) 8.55 (1H， s)

8.62 (2H, dX2)

次にメタノールに溶かし、 P-トルエンスルホン酸♦ 1 水和物 0.19gを加え、 0.5時間周囲温度で攛拌し、減圧下メタノ一ルを留去し、残渣をアセトンにて結晶化し、淡黄色粉末の P- 卜シル塩を得た。

融点： 213〜 217°C (分解〉

実施例 Ί 8

2-ジェチルァミノ -5-メチル -6-(4-ピリジニル〉 -2H-1, 4-チァジン- 3(4H)- オン塩酸塩の製造

乾燥ジク dロメタン 12/^中に 2- (3- クロ口べンゾィル才キシ） -5-メチルピリジニル）-2H-1，4- チアジン- 3(4H)- オン 0.9gとジェチルァミン 2.58/^を溶かし、周囲温度で 21時間攪拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸ェチルに溶かし、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水で順次洗浄し、硫酸マグネシゥムにより乾燥した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（ヮコーゲル C-200 、クロ口ホルム：メタノール = 20:1 ) により分離し、得られた淡黄色油状物をメタノールに溶かし、 2規定塩酸で PH 2 にし、減圧下溶媒を留去後残渣に少量のテ卜ラヒドロフランを加え放置し黄色結晶の題記化合物を 0.685g (収率 78.4%) 得た。

点： 240C以上（分解）

IRスぺク卜ルリ ^KBr. ( cm"¹) ：

max

3050, 2890, 2420, 2070, 1680, 1605

NMR スペクトル（ DMSO-ds ， THS , δ )：

1.21 (6Η, in) 2.10 (3Η, s)

3.08 (4Η, 01) 5.37 (1H, S)

8.08 (2H, d) 8.86 (2H, d)

11.10 (1H, S)

実施例 1 8と同様の処理をし実施例 Ί 9〜22の化合物を製造した。

実施例 Ί 9

5-メチル -2-メチルァミノ- & -(4-ピリジニル） -2H-1，4-チアジン- 3(4H)- オンの製造

2-(3- ク口口ベンゾィル才キシ）-5-メチル -6- (4-ピリジニル） -2H-1,4-チアジン- 3(4H)- オンとメチルァミンを反応させ、淡褐色針状結晶の題記化合物を得た。

融点： 170〜 172°C (分解）

IRスぺク卜ルリ ^KBr ( cm"¹) ：

max

3310, 3220, 3090, 2940, 2800, 1690, 1640, 1600 NMR スペクトル（ CDC 3 , TMS , δ ):

1.82 (1Η, S) 2.08 (3Η, s)

2.62 (3Η, S) 4.43 (1Η, S)

7.25 (2H,cld) 8.62 (2H,dX2) 9.21 (1H， s) 実施例 2 0

5-メチル -2-モルホリノ - 6-(4-ピリジニル）-2H -1,4-チアジン -3(4H)- オンの製造

2-(3- クロロベンゾィル才キシ）-5-メチル -6- (4-ピリジニル） -2H-1,4-チアジン- 3(4H)- オンとモルホリンを反応させ、'淡褐色結晶の題記化合物を得た。

融点： 166〜 167°C

IRスぺク卜ルリ (cm一¹〉

max

3225, 3075, 2860, 2840, 1690， 1645, 1625

NMR スペクトル（ CDC J? 3 , TMS ， δ ):

2.03 (3H, S) 2.57 〜 2.93 (4Η, 0))

3.77 (4H, ΐ) 4.64 (1Η, S)

7.31 (2H,dd) 8.64 (2H,dX2)

9.83 (1H, s) 実施例 2 1

5-メチル -2-ピペリジノピリジル） -2H -1，4-チアジン -3(4H)- オン塩酸塩の製造

2- (3- クロ口ベンゾィル才キシ）-5-メチル -6- (4-ピリジニル〉 -2H-1，4-チアジン- 3(4H)- オンとピぺリジンを反応させ、得られた化合物に塩酸を加え、エタノールから再結晶し、黄褐色結晶の題記化合物を得た。

融点： 228.5°C (分解》

IRスぺク卜ルリ ^KBr (cm"¹) ：

max

3040, 2925, 2880, 2475, 2070, 1980, 1850, 1680, 1620

NMR スペクトル（ DMS0-d₆ , TMS , δ ):

1.47 (2H， m) 1.72 (4H, m)

2.09. (3H, S) 2.78 〜 3.12 (4H, It))

. 5.23 (1H, S) 8.06 (2H,dd)

8.85 (2H,dX2) 10.98 (1H, s)

実施例 22

5-メチル -2-フエニルァミノ - 6-(4-ピリジニル〉 -2H-1,4-チァジン- 3 H)- オンの製造

2 -（3- クロ口ベンゾィル才キシ）-5-メチル -6- -ピリジニル） -2H-1，4-チアジン- 3(4H)- オンとァニリンを反応させ、淡黄色の題記化合物を得た。

融点： 1 〜 165で- IRスぺク卜ルリ【 ( cm"¹) ：

3400, 3270， 3050, 2850, 2720, 1690, 1625, 1600

NM スペクトル（ DMSO-ds , TMS , δ )：

2.00 (3Η, S) 5.37 (1H， d)

6.38 (1H, d) 6.68 〜 7.17 (5H, m)

7.20 (2H,dd) 8.50 (2MX2)

10.25 (1H, S)

実施例 23

2-ヒドロキシ -5-メチルピリジニル）-2H-1,4- チアジン -3 H)- オンの製造

(0 2-(3- クロ口ベンゾィル才キシ）-5-メチルピリジニル〉 -2H-1，4-チアジン- 3(4H)- オン 1.37gと水 1 ^をァセ卜ン 20^中に溶かし、 70°Cで 44時間加熟攪拌した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヮコーゲル C-200 、クロ口ホルム：メタノール = 30:1) により分離精製し、赤色針状結晶の題記化合物を 0.16g (収率 19.1%) 得た。

融点： 2U〜 214.5。C

IRスぺク卜ルリ J^JJ ( cm'¹) ：

3430， 3180, 3030， 2920, 1660, 1610, 1580 MSスペクトル： M⁺ 222

NMR スペクトル（ DMS0-d_s , THS , δ )：

1.94 (3Η， 8) 5.13 (1Η， d)

93 (1Η， d) 7.33 (2H,dd)

8.55 (2H,dX2) 10.11 (1H, s)

Cfl) 5-メチル -2H-1，4-チアジン- 3(4H)- オン 0.129g、乾燥ァセ卜ン 4 ^に水冷下 m-クロ口過安息香酸 0.216gを加え、更に 2 時間攛拌した。水を加え 30分間攛拌した後周囲温度とし、更に 3時間攛拌した。減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヮコ一ゲル C-200 、酢酸ェチルへキサン- 2:1)にて分離し白色結晶の 2-ヒドロキシ -5-メチル -2H-1,4-チアジン- 3(4H)- オンを O.Q68g (収率 46.996》

½に α

融点： 166.5〜 168°C

IRスぺク卜ルリ ^KBr ( cm"¹ ) ：

max

3260, 3190, 3080, 2950, 1655, 1635

NMR スペクトル（ DMSO-ds , TMS , δ )：

1.86 (3Η, S) 4.96 (1Η, d) 5.20 (1H, S) 6.62 (1H， d)

9.77 (1H, s)

以下ピリジン、 2, 2，2-卜リクロロェチルクロロホルメー卜 2-ヒドロキシ -5-メ.チル -2H-1， -チアジン- ³( ）- オンを用い実施例 6と周様に製造し、エタノールから再結晶して淡黄色結晶の題記化合物を得た。

実施例 24

2-(4- ヒドロキシフ Iニル） -5-メチル -6- (4-ピリジニル）-2H -1,4- チアジン- 3(4H)- オンの製造

2-(3- クロ口ベンゾィル才キシ）-5-メチル -6- (4-ピリジニ -2H-1，4-チアジン- 3(4H)- 才.ン 0.98gとフ Iノール 0.51g をァセ卜ニ卜リル 20 ^中に溶かし、触媒としてシリカゲル（ヮコ一ゲル 200 ) 40iligを加え、 5(TCで 35時間加熟攪拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヮコ一ゲル C-200 、クロロホル厶：ァセ卜二卜リル = 5:1)により分離精製した後、エタノールから再結晶し、淡黄色粉末の題記化合物を 0.1% (収率23.4 % ) 得た。

融点： 19δ〜 200°C

IRスぺク卜ルリ (cm^-1) ：

max

3380, 3190, 3050, 3400, 1660, 1620, 1590 NM スペクトル（ DMSO-ds , TMS , δ ) :

2.01 (3Η, S) 4.82 (1Η， S)

6.76 〜 7.18 (4Η， m) 7.13 (2H,dd)

8.49 (2H,dX2) 9.95 (1Η， S)

10.36 (1Η， s) 実施例 25

2-(2- フリル） -5-メチル -6-(4-ピリジニル） -2H-1，4-チアジンオンの製造

2-(3- クロロベンゾィル才キシ）-5-メチル -6- -ピリジニル） -2H-1，4-チアジン- 3(4H)- オン 0.79gとフラン 0.30gをァセ卜ニ卜リル 30/ ^中に溶かし、触媒としてシリカゲル（ヮコーゲル C-200 ). 0.0 を加え、 50^eCで 35時間加熟攪拌した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヮコ一ゲル C-200 、ァセ卜二卜リル》により分離精製した後、ァセ卜二卜リルから再結晶し、淡橙色結晶の題記化合物を 0.23g (収率 37.7%) 得た。

融点： 178〜 179.5で

IRスぺク卜ルリ !^;; ( cm'¹) ：

HlaX

3030, 2820, 1650, 1590, 1330

スペクトル（ CDCi 3 , TMS ， δ ):

2.04 (3Η, S) 4.72 (1Η, S)

6.30 (1H, d) 6.37 (1H， t)

7.14 (2H,dd) 7.44 (1H, d)

8.18 (1H, S) 8.57 (2H,dX2)

産業上の利用可能性以上述べた如く、本発明の新規 1,4-チアジン誘導体は文献未知の化合物であり、心筋収縮力を著しく増大し、又、急性毒性も低いことから心臓疾患の治療又は予防処置に有用である。

更に、本発明の新規 1， 4-チアジン誘導体の製造法は比較的入手の容易な出発化合物を用い、比較的簡単な操作により収率よく製造できるので、工業的製造法として優れている。

Claims

求の範囲

1. 一般式 I ェミ - α青水素原子、低級アルキル基、ミノ基、低級アルキルアミ基、水酸基、ァリール基、残基のいずれか、

又は低級アルキル基、残基（但し、 Ri 、 R₂ がが水素原子又は低級アルキル基を除く λを示す ―

で表わされる新規 1,4-チアジン誘導体及び薬理学的に許容される酸付加塩。

2. Ri 、 R₂ が水素原子である特許請求の範囲第 1項記載の新規 1,4-チアジン誘導体及び薬理学的に許容される酸付加塩

3. R 1 、 R₂ がメチル基又はェチル基のいずれかである特許請求の範囲第 1 項記載の新規 1， 4-チアジン誘導体及び薬理学的に許容される酸付加塩。

4. R 1 、 R₂ がァミノ基である特許請求の範囲第 1 項記載の新規 1,4-チアジン誘導体及び薬理学的に許容される酸付加塭

5. R 1 , ₂ がメチルァミノ基又はジェチルァミノ基のいずれかである特許請求の範囲第 1 項記載の新規 1， 4-チアジン誘導体及び薬理学的に許容される酸付加塭。

6. R i 、 R₂ がフヱニルァミノ基である特許請求の範囲第 1 項記載の新規 1， 4-チアジン誘導体及び薬理学的に許容される酸付加塩。 ·

7. R i 、 R₂_ が水酸基である特許請求の範囲第 1 項記載の-新規 1,4-チアジン誘導体及び薬理学的に許容される酸付加塩。

8. R 、 R₂ がフエニル基又はヒドロキシフエニル基のいずれかである特許請求の範囲第 1 項記載の新規 1,4-チアジン誘導体及び薬理学的に許容される酸付加塩。

9. R〗、 R 2 がフリル基、ピペリジノ基又はモルホリノ基のいずれかである特許請求の範囲第 1 項記載の新規 1,4-チアジ

― ン誘導体及び薬理学的に許容される酸付加塭。

10. R ₃ が水素原子である特許請求の範囲第 1 項記載の新規 1， 4-チアジン誘導体及び薬理学的に酐容される酸付加塩。

11. Ri がメチル基である特許請求の範囲第 1 項記載の新規 1， 4-チアジン誘導体及び薬理学的に許容される酸付加塩。

12. R 5 がピリジニル、ピリダジニル、キノリニル、チアゾリル、メチルピリジニル、クロ口ピリジニル、ホルミルピリジニル、シァノピリジニル、ァセチルピリジニル、メ卜キシキノリニル、メチルピリダジニル、メ卜キシカルボニルピリジニルのいずれかである特許請求の範囲第 1 項記載の新規 1， 4- チアジン誘導体及び薬理学的に許容される酸付加塩。

13. 新規 1， 4-チアジン誘導体が 5-メチル -6- (4-キノリニル） -2H -1,4- チアジン- 3(4H)- オンである特許請求の範囲第 1 項記載の新規 1， 4-チアジン誘導体及び薬理学的に許容される酸付加塩。

14. 新規 1， 4-チアジン誘導体が 5-メチル -6- (4-ピリダジニル） - 2Η-1,4- チアジン- 3(4Η)- オンである特許請求の範囲第 1 項記載の新規 1， 4-チアジン誘導体及び薬理学的に許容される酸付加塩。

15. 新規 1， 4-チアジン誘導体が 2, 5-ジメチル -6- (4-ピリジニル》 -2Η-1，4-チアジン- 3(4Η)- オンである特許請求の範囲第 1 項記載の新規 1,4-チアジン誘導体及び薬理学的に許容される酸付加塩。

16. 新規 1,4-チアジン誘導体が 2-ェチル -5-メチル -6-(4-ピリジニル）-2Η-1，4- チアジン- 3(4Η)- オンである特許請求の範囲 1 項記載の新規 1，4-チアジン誘導体及び薬理学的に許容される酸付加塭。

17. 新規 1,4-チアジン誘導体が 5-メチルクロ口 -4-ピリジニル）-2Η-1，4- チアジン- 4Η)- オンである特許請求の範囲第 1 項記載の新規 1，4-チアジン誘導体及び薬理学的に許容される酸付加塩。

18. 新規 1，4-チアジン誘導体が 5-メチル -6-(3-ホルミル -4-ピリシニル） -2H-H チ 7；ジン- 3(4Η)- オンである特許請求の範囲第 1 項記載の新規 1,4-チアジン誘導体及び薬理学的に許容される酸付加塭。

19. 新規 1，4-チアジン誘導体が 5-メチルシァノ -4-ピリジニル）-2Η-1，4- チアジン- 3(4Η)- オンである特許請求の範囲第 1 項記載の新規 1,4-チアジン誘導体及び薬理学的に許容される酸付加塩。

20. 新規 1,4-チアジン誘導体が 5-メチル -2-メチルァミノ - 6 - (4- ピリジニル）-2H-1，4- チアジン- 3(4H)- オンである特許請求の範囲第 1 項記載の新規 1， 4-チアジン誘導体及び薬理学的に許容される酸付加塩。

21. 新規 1,4-チアジン誘導 ftが 2-ヒドロキシフ Iニル -5-メチルピリジニル）-2H-1,4- チアジン- 3 オンである特許請求の範囲第 1 項記載の新規 1，4-チアジン誘導体及び薬理学的に許容される酸付加塩。.

22. 新規 1，4-チアジン誘導体が 5-メチル -2-モルホリノ - 6-(4- ピリジニル）-2H-1,4- チアジン- 3(4H)- オンである特許請求の範囲第 1 項記載の新規 1， 4-チアジン誘導体及び薬理学的に許容される酸付加塩。

23. 一般式 I

I .

Rs

中 Ri 、 R₂ はそれぞれ水素原子、低級アルキル基、 i 低級アルコキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ァリールアミノ基、水酸基、ァリール基、 5員又は 6員へテロ環残基のいずれか、 R 3 、 R 4 は水素原子又は低級アルキル基、

Rs は含窒素へテロ環残基（但し、 Ri 、 R₂ が水素原子、 R3 、 R 4 が水素原子又は低級アルキル基の場合はピリジニル基を除く）を示す

で表わされる新規 1， 4-チアジン誘導体の製造法において、 —般式 HI

…瓜

[式中、 Ri 、 R2 、、 R は前記と同じ意味を示す ] の 1,4-チアジン誘導体と一般式 A— X'

式中、 Aは CX_n H₃-p - C H

( Xはハロゲン原子、 n

― X' は Xと同一又は異な

の化合物及び一般式 R 5 — H [ R₅ は前記と同じ意味を示す ] の化合物を反応させ、一般式 E

A - R 5

…！ I

一 I

一 ^{R z}

式中、 Ri 、 R2 、 R 3 、、 Aは前記と同じ意味を

示し、

R₅ ' は含窒素へテロ環を有する化合物のジヒド一口体残基を示す ― の化合物を得、

次いで、一般式 Eの化合物の S位に結合しているハロゲン化工卜キシカルボ'二ル基を除去することを特徴とする新規 1， R 9

4-チアジン誘導体の製造法。

24. 一般式 R 5 — Hの化合物がピリジン、ピリダジン、キノリン、チアゾール、 3-メチルピリジン、 3-クロ口ピリジン、ピリジン -3-アルデヒ.ド、ニコチン酸二卜リル、 3-ァセチルビリジン、ニコチン酸メチル、 6-メ卜キシキノリン、 3-メチルビリダジンのいずれかである特許請求の範囲第 23項記載の新規 1,4-チアジン誘導体の製造法。

25. 一般式 A— X' が 2, 2，2-トリクロ口ェチルクロロホルメー卜である特許請求の範囲第 23項記載の新規 1,4-チアジン誘導体の製造法。

26. ハロゲン化工卜キシカルボ二ル基を除去する方法が、一般式 Eの化合物とィ才ゥを加温条件下反応させて除去する方法である特許請求の範囲第 23項記載の新規 1, 4-チアジン誘'導体の製造法。

27. 加温温度が 120〜 200°Cである特許請求の範囲第 26項記載の新規 1， 4-チアジン誘導体の製造法。

28. ハロゲン化工卜キシカルボ二ル基を除去する方法が、一般式の化合物と亜 §aを加温条件下反応させた後、酸化して除去する方法である特許請求の範囲第 23項記載の新規 1, 4-チアジン誘導体の製造法。

29. 酸化剤が 2，3-ジクロロ -5, 6-ジシァノ -パラ -ベンゾキノンである特許請求の範囲第 28項記載の新規 1， 4-チアジン誘導体の製造法。

30. 加温温度が 30〜80 Cである特許請求の範囲第 28項記載の新規 1 -チアジン誘導体の製造法。

31. 一般式 I

R

中 R i 、 Rz はそれぞれ水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ァリールアミノ基、水酸基、ァリール基、 5 員又は S員へテロ環残基のいずれか（但し、 R と R ₂ が共に水素原子である場合を除く）、 R s 、 R 4 は水素原子又は低級アルキル基.、

R 5 ·は含窒素へテロ環残基（但し、 R 、 R₂ が水素原子、 R 3 、 Ri が水素原子又は低級アルキ

ル基の場合はピリジニル基を除く〉を示す

で表わされる新規 1,4-チアジン誘導体の製造法において、一般式 ΠΓ

…！ r

[式中、 R s 、 Ri は前記と同じ意味を示す ]

の 1,4-チアジン誘導体と一般式 A— X'

式中、 A.は CX_n H₃-_n - C H₂ -0-

( Xはハロゲン原子、 η = 1 〜 3の整数） I X' は Xと同一又は異なるハロゲン原子を示す I の化合物及び一般式 R 5 - H [ R 5 は前記と同じ意味を示す ] の化合物を反応させ、一般式 IT …！ r

- s .

中、、 F 、 Aは前記と同じ意味を示し.、

R s ' は含窒素へテロ環を有する化合物のジヒド口体残基を示す

の化合物を得、次いで、一般式 H' の化合物の S位に結合しているハロゲン化工卜キシカルボ二ル基を除去し、一般式 I

R

[式中、 R 3 、 F 、 R s は前記と同じ意味を示す ]

の化合物を得、一般式 I ^wの化合物と一般式 — C O O O H

[式中、，Δノは低級アルキル基、脂環化合物残基、ァリール基を示す ] の過酸を反応させ、一般式 W

5 ノ S 00〇一 A

IV

0

R

[式中、 R 3 、 Ri 、 R s 、，は前記同じ意味を示す ] の化合物を得、次いで求核剤を反応させることを特徴とする新規 1， 4-チアジン誘導体の製造法。

32. 一般式 R ₅ — Hの化合物がピリジン、ピリダジン、キノリン、チアゾール、 3_Tメチルピリジン、 ·3-クロ口ピリジン、ピリジン -3-アルデヒド、ニコチン酸二卜リル、 3-ァセチルビリジン、二つチン酸メチル、 6-メ卜キシキソリン、 3-メチルピリダジンのいずれかである特許請求の範囲第 31項記載の新規 1, 4-チアジン誘導体の製造法。

33. —般式 A— X' が 2，2, 2-卜リクロロェチルクロロホルメー卜である特許請求の範囲第 31項記載の新規 1， 4-チアジン誘導体の製造法。 .

34. ハロゲン化工卜キシカルボ二ル基を除去する方法が、一般式 Eの化合物とィ才ゥを加温条件下反応させて除去する方法である特許請求の範 1第 31項記載の新規 1, 4-チアジン誘導体の製造法。

35. 加温温度が 120〜 200°Cである特許請求の範囲第 34項記載の新規 1, 4-チアジン誘導体の製造法。

36. ハロゲン化工卜キシカルボ二ル基を除去する方法が、一般式 2の化合物と亜鉛を加温条件下反応させた後、酸化して除去する方法である特許請求の範囲第 31項記載の新規 1, 4-チアジン誘導体の製造法。

•37. 酸化剤が 2，3-ジクロロ -5，δ-ジシァノ - パラ -ベンゾキノンである特許請求の範囲第 36項記載の新規 1， 4-チアジン誘導体の製造法。

38. 加温温度が 30〜80 Cである特許請求の範囲第 36項記載の新規 1， 4-チアジン誘導体の製造法。

39. 一般式 A' — C000Hの過酸が m-クロ口過安息香酸である特許.請求の範囲第 31項記載の新規 1， 4-チアジン誘導体の製法 α .

40. 求核剤がメタノール、エタノール、炭酸アンモニゥム、メチルァミン、ジェチルァミン、ァニリン、フエノール、フラン、ピぺラジン、モルホリン又は水のいずれかである特許請求の範囲第 31項記載の新規 1， 4-チアジン誘導体の製造法。

41. —般式 I … I

―

；式中、 R 、 R₂ はそれぞれ低級アルキ'ル基、低級アルに ; ' コキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ァ i ：リールアミノ基、水酸基、ァリール基、 5員又は i \ S員へテロ環残基のいずれか、 I

I R 3 、 R 4 は水素原子又は低級アルキル基、 i

I R 5 は含窒素へテロ環残基（但し、 R ! 、 R 2 が I

：水素原子、 R 3 、 R÷ が水素原子又は低級アルキ I

！ル基の場合はピリジニル基を除く）を示す _ ί で表わされる新規 1， 4-チアジン誘導体の製造法において、一般式 ΠΓ R7

• Rs

[式中、、 R 4 は前記と同じ意味を示す ]

の 1， 4-チアジン誘導体と一般式 A— X'

—'式中、 Aは CX_n Η₃_π - C Η2 - 0-

( Xはハロゲン原子、 η = 1 〜 3

. X' は Xと同一又は異なるハロゲ

の化合物及び一般式 R 5 — Η [ Rs は前記と同じ意味を示す ] の化合物を反応させ、一般式 '

A - R δ … '

式中、 Rs 、 Ri 、 Aは前記と周じ意味を示し、 _

R 5 ' は含窒素へテロ環を有する化合物のジヒド口体残基を示す

の化合物を得、次いで、一般式 IT の化合物の s位に結合しているハロゲン化工卜キシカルボ二ル基を除去し、一般式ェ

R [式中、 R 3 、 R 4 、 R₅ は前記と同じ意味を示す ]

の化合物を得、一般式 I^wの化合物と一般式 A' — C000H

[式中、 A' は低級アルキル基、脂環化合物残基、ァリール基を示す ] の週酸を.反応させ、一般式 W

R

3

Rs

[式中、 R 3 、 R 4 、 R₅ 、 A' は前記と同じ意味を示す ] の化合物を得、次いで一般式 Ri — H [式中、 Ri は前記と同じ意味を示す〗の求核剤を反応させ、一般式 I"

1Λ 5 ,Sヽ ¹ *

R 、0

R 3

[式中、 Ri 、 Rs 、 R 、 R 5 は前記と同じ意味を示す ] を得、一般式 I" の化合物と一般式 A ' — C000H [式中 A^f は前記と同じ意味を示す ] の過酸を反応させ、一般式 IV ····

中、 R〗、 ₃ 、 R 4 、 Rs 、 A' は前記と同じ意味

を示す

の化合物を得、次いで一般式 R₂ — H [式中、 R 2 は前記と Q 同じ意味を示す ] の求核剤を反応させることを特徴とする新規 1 4-チアジン誘導体の製造法。

42. 一般式 R₅ — Hの化合物がピリジン、ピリダジン、キノリン、チアゾール、 3rメチルピリジン、 3-クロ口ピリジン、ピリジン -3-アルデヒド、ニコチン酸二卜リル、 3-ァセチルビリジン、ニコチン酸メチル、 6-メ卜キシキノリン、 3-メチルピリダジンのいずれかである特許請求の範囲第 41項記載の新規 1 -チアジン誘導体の製造法。

43. —般式 A— X' が 2, 2 2-卜リクロロェチルクロロホルメー卜である特許請求の範囲第 41項記載の新規 1,4-チアジン誘導体の製造法。

44. ハロゲン化工卜キシカルボ二ル基を除去する方法が、一般式 IIの化合物とィ才ゥを加温条件下反応させて除去する方法

' である特許請求の範囲第 41項記載の新規 1 4-チアジン誘導体の製造法。

45. 加温温度が 120 20(TCである特許請求の範囲第 44項記載の新規 1, 4-チアジン誘導体の製造法。

46. ハロゲン化工卜キシカルボ二ル基を除去する方法が、一般式 1の化合物と亜鉛を加温条件下反応させた後、酸化して除去する方法である特許請求の範囲第 41項記載の新規 1 4-チアジン誘導体の製造法。

47. 酸化剤が 2,3-ジク Π口 -5, 6-ジシァノ - パラ -ベンゾキノンである特許請求の範囲第 46項記載の新規 1,4-チアジン誘導体の製造法。

48. 加温温度が 30 80°Cである特許請求の範囲第 46項記載の新規 1， 4-チアジン誘導体の製造法。

49. 一般式 A' — COOO Hの過酸が m-クロ口過安息香酸である特許請求の範囲第 41項記載の新規 1， 4-チアジン誘導体の製造法。 .

50. —般式 Rレー H、 R₂ — Hの求核剤がメタノール、ェタノ

R

ール、炭酸アンモニゥム 3 、メチルァミン、ジェチルァミン、ァニリン、フエノール、フラン、ピぺラジン、モルホリン又は水のいずれかである特許請求の範囲第 41項記載の新規 1， 4- チアジン誘導体の製造法。

51. 一般式ェ

R i R₂ はそれぞれ水素原子、低級アルキル基、

低級アルコキシ基、アミノ基、低級アルキルアミノ基、ァリールアミノ基、水酸基、ァリール基、 5員又は 6員へテロ環残基のいずれか、 R₃ 、 R 4 は水素原子又は低級アルキル基、

Rs は含窒素へテロ環残基（但し、 Ri 、 R₂ が水素原子、 Rs 、' R 4 が水素原子又は低級アルキル基の場合はピリジニル基を除く）を示す ―

で表わされる新規 1， 4-チアジン誘導体又はその薬理学的に許容される酸付加塩の有効量と薬理学的に許容される賦形剤から成る強心剤。

52. 新規 1,4-チアジン誘導体が 5-メチル -6- (4-キノリニル） -2H -1,4- チアジン- 3(4H)- オンである特許請求の範囲第 51項記載の強心剤。

53. 新規 1,4-チアジン.誘導体が 5-メチル -6- (4-ピリダジニル） - 2H-1.4- チアジン- 3(4H)- オンである特許請求の範囲第 51項記載の強心剤。

54. 新規 1,4-チアジン誘導体が 2， 5-ジメチルピリジニル〉 -2H-1,4-チアジン- · 4Η)- オンである特許請求の範囲第 51項記載の強心剤。

55. 新規 1，4-チアジン誘導体が 2-ェチル -5-メチル -6-(4-ピリジニル）-2Η-1，4- チアジン- 3(4Η)- オンである特許請求の範囲第 51項記載の強心剤。

56. 新規 1，4-チアジン誘導体が 5-メチル - (3-クロ口 -4-ピリジニル）-2Η-1，4- チアジン- 3(4Η)- オンである特許請求の範囲第 51項記載の強心剤。

57. 新規 1,4-チアジン誘導体が 5-メチルホルミル -4-ピリジニル） -2Η-1,4- チアジン- 3(4Η)- オンである特許請求の範囲第 51項記載の強心剤。

58. 新規 1,4-チアジン誘導体が 5-メチル -6-(3-シァノ -4-ピリジニル）-2Η-1,4- チアジン- 3(4Η)_ 才ンである特許請求の範囲第 5U頁記載の強心剤。

•59. 新規 1,4-チアジン誘導体が 5-メチル -2-メチルァミノ - δ -

(4- ピリジニル）-2Η-1,4- チアジン- 3(4Η)- オンである特許請求の範囲第 51項記載の強心剤。

60. 新規 1，4-チアジン誘導体が 2-ヒドロキシフヱニル -5-メチル -6-(4-ピリジニル）-2H-1， 4- チアジン- 3(4H)- オンである特許請求の範囲第 51項記載の強心剤。

61. 新規 1, 4-チアジン誘導体が 5-メチル -2-モルホリノ - ピリジニル）-2H-1,4_ チアジン- 3(4H)- オンである特許請求の範囲第 51項記載の強心剤。