JPS6185386A - 新規１，４−チアジン誘導体とその製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は一般式１ で表わされる新規１．４−チアジン誘導体及び薬理学的
に許容される酸付加塩とその製造方法に関する。

〔従来の技ｉＡ］ チアジン誘導体の合成法としては、ジャーナル　オフ　
ザ　アメリカン　ケミカル　ソサイエテイ（Ｊｏｕｒｎ
ａｌ　ｏｆ　ｔｈｅ　Ａｍｅｒｉｃａｎ　Ｃｈｅｍｉｃ
ａｌＳｏｃｉｅｔｙ）第７０巻３５１７頁（１９４８）
等のチオグリコールアミド誘導体から合成する方法、特
公昭４２−１６６３０等のトリサイクリック化合物から
合成する方法、特公昭４５−２９１８２等のチアゾリウ
ム化合物から合成する方法等が知られている。

又、ピリドン誘導体、ピリダジノン誘導体は心１に？ｉ
血管系に作用を及ぼすことが特開昭５２−４８６７５、
ジャーナル　オフ　メデイシナル　ケミストリー　（Ｊ
ｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ　Ｃｈｅｍｉ
ｓｔｒｙ）第１７巻２７３頁（１９７４）、特開昭５７
−１０９７７１等に開示されている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

しかし、６位に含窒素へテロ環残基を有する１、４・チ
アジン誘導体の合成はさらに改善する必要がある。

又、チアジン誘導体が強心作用を有するという報告はな
い。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らは、先に特願昭５８−１７０８６２号におい
て、強心作用を有する新規チアジン誘導体の合成に成功
したが、更に鋭意研究の結果、６位に含窒素へテロ環残
基を有する１、４−チアジン誘導体に強心作用があるこ
とを知見し、本発明を完成した。即ち、本発明は６イウ
に含窒素へテロ環を有する新規１，４−チアジン誘導体
及び、その製造方法にかかるものである。

新規１，４．チアジン誘導体である一般式１の化合物は
例えば、以下の方法により製造される。

まず、一般式■の公知１，４−チアジン誘導体と一般式
Ａ　−Ｘ’ の公知化合物及び一般式Ｒ，−Ｈ（Ｒ，は含窒素へテロ
環残基を示す）の公知化合物を反応させ、新規１．４−
チアジン誘導体である一般式■の化合物を［Ｊる。

■Ｕ この反応は、常圧、周囲温度の条件下、はぼ等モルの一
般式■の化合物と一般式Ａ−ｘ′の化合物及び等モル以
上の一般式Ｒ，−Ｈを３０分以上、好ましくは１〜７時
間４４５Ｎ’ｌ’するだけで完了する。

また、本反応において使用できる溶媒としては、アセト
ニトリル等のニトリル類、テトラヒドロフラン等のフラ
ン類、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類等が挙
げられるか、含窒素へテロ環数）＾を有する化合物自体
を溶媒としてもよい。

含窒素へテロ環残基をイｊする化合物としては、ピリジ
ン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、キノリン、イ
ソキノリン、シンノリン、キナゾリン、キノキサリン、
フタラジン、アクリジン、フェナジン等、及び低級アル
キル基、低級アルコキシ基、ハロゲン原子、シアツノ、
（、アルデヒド基、アシル基、アルコキシカルボニル＞
、＜３の置換）、−を有するこれらの含窒素へテロ環を
有する化合物の誘−４体、例えば、３−メトキシピリジ
ン、３・クロロピリジン、ピリジン−３・アルデヒド、
ニコチン酌ニトリル、３−アヤ子ルビリジン、ニコチン
酸メチル、３・ニトロピリジン、３−ヒドロキシピリジ
ン、６−メドキシキノリン、３−メチルピリダジン等が
挙げられる。

次いで、　ａ＞式１の化合物の６イウに結合している１
１１１記一般式Ａ−Ｘ′の残基であるＡ、１１１１ちハ
ロゲン化エトキシカルボニル基を脱離すれば目的とする
一般式１の化合物が得られる。

この脱ｎ１反応には種々の方法か考えられるが、以下の
方法が一般的である。

一般式Ｈの化合物とイオウを加温条件下反応させて脱離
する。即ち、一般式Ｈの化合物とその５１Δ量程度の細
かくすりつぶしたイオウを、常圧、１２０〜２００°Ｃ
で０．５〜８時間、好ましくは１４０〜１８０°Ｃで１
〜５時間、加温攪拌することにより一般式１の化合物を
得ることができる。

この場合、溶媒は通常使用しなくてもよいが、ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド等を用いてもよい
。

ｎ　　　　　　　　　　　　＋ あるいは、一般式ｎの化合物と亜鉛を加１品条件下反応
させて脱離してもよい。この場合、６位の置換基はジヒ
ドロ体残基のままなので、目的とする一般式１の化合物
を得るには、更に酸化させる必要がある。即ち、一般式
ＩＩの化合物を過剰の亜鉛と其に常圧、３０〜８０゛Ｃ
で１〜４　ｎ！ｊ間、好ましくは５０〜６０゛Ｃで２〜
３時間反Ｉ、Ｌさせる。次いで、２．３−ジクロロ−５
，６−ジシアツベンゾキノン（ＤＤＱ）等の酸化剤を加
え、更に、３０〜８０゛Ｃで１〜４時間、好ましくは５
０〜６０゛Ｃで２〜３時間攪拌することにより一般式１
の化合物を得ることができる。本反応における？ｓ媒と
しては、アセトニトリル等のニトリル類、テトラヒドロ
フラン等のフラン類、ジメチルスルホキシド等のスルホ
キシド類、ジメチルホルムアミド等のアミド類等を使用
することができる。

一般式ｌ、一般式〇の化合物の精製は、メタノール、エ
タノール、イソプロパツール等の低級アルコール類、ア
セトン等のケトン類、クロロホルム）゛のハロゲン化炭
化水素、酢酸エチル等のカルボン酌エステル、ベンゼン
等の芳香族炭化水素、ジエチルエーテル等のエーテル類
、アセトニトリル等のニトリル類、酢酸エチル等の低級
カルボン酌エステル等による再結晶法で行なうことがで
きる。

あるいは、シリカゲルを用いたカラムクロマトグラフィ
ー又はＲＫ４クロマトグラフィーで行なってもよい。こ
のドア用いるシリカゲルとしては、カラムクロマトグラ
フィーの場合１００〜２００メツシユのもの、例えばワ
コーゲルＣ−２００（和光紬薬製）、薄層クロマトグラ
フィーの場合、２５４頁ｍでう↑光発色するように調製
された細孔径平均６０Ａのもの、例えば、メルクＴＬＣ
プレートシリカゲル６０Ｆ、、、、（米メルク社製）が
好ましい。

なお、一般式りの化合物の精製は行なわずに次の反Ｒ；
に利用してもよい。

出発物質である一般式■の公知１，４−チアジン誘導体
は以下の方法で製造できる。

一般式■において、Ｒ１が水素原子である場合は、ソコ
ル（Ｈ，５ｏｋｏｌ）等　Ｆ　Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｃｍ、Ｓ
ｏｃ、　１第７０巻３５１７頁（１９４８年）、ジョン
ソンＩ’：Ｃ，Ｒ。

Ｊｏｈｎｓｏｎ）等：　　ｒＪ、Ｈｃｔｃｒｏ、Ｃｈｃ
ｍ、４第６巻２４７〜２４９頁（１，９６９年）、ラオ
（Ｇ、Ｖ、Ｒａｏ）等　ｒＳｙｎ−ｔｈｃｓｉｓＪ　１
３６頁（１９７２年）、）゛に開示のある方法で製造で
きる。

又、Ｒ１が低級アルキル基である場合は、スチーブンス
（Ｇ、Ｄ、５ｔｃｖｃｎｓ）等　ｒＪ、八ｍ、ｃｈｃｍ
、　Ｓｏｃ、　１第８０巻５１９８頁（１９５８年）、
北峰（Ｍ、Ｈｏｊｏ）等ｒｓｙｎｔｈｃｓｉｓ　Ｊ　２
７２頁（１９７９年）、τに開示のある方法で製造でき
る。

一般式Ａ−Ｘ’の化合物はＸ　、　Ｘ’が塩素原子、ｎ
＝３で表わされる２、２．２−　トリクロロエチルクロ
ロホルメートが反応系の状況（進行速度、解鎖のしやす
さ等）、人手しやすい等を勘案すると特に好ましい。

一般式１の化合物は適当な酸により、薬理学的に許容さ
れる酸付加塩に変換できる。

適当な酩としては、無機酸、例えば塩酸、！；！化水素
酸、硫酸、硝酸、リン酸等、或は有機酸、例えば酢酸、
プロピオン酸、グリコール酸、乳酌、ピルビン酸、マロ
ン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、リンｊ酸、酒
石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタ
ンスルホン酸、ヒドロキシェタンスルホン酸、ベンゼン
スルホンｆｉａ、ｐ・トルエンスルホン酸、シクロヘキ
サンスルファミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル
酸、２−フェノキシ安息香酸、２−アセトキシ安息香酸
および同様な酸が用いられる。

〔作　　　用〕

次に、一般式Ｉの化合物の薬理効果を説明する。

蘂理試験例１ （１７〕 心房標本に対する作用をマクロード［Ｌ、Ｊ。

Ｍｃｌｃｏｄ　：　　［Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａ
ｌ　Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ　ｏｎＩｎｔａｃｔ　Ｐｒ
ｃｐａｒａｔｉｏｎｓｊ　１１２〜１１５頁（１９７０
年）］の方法により試験した。即ち、７週令のハートレ
イ系Ｈ［モルモット（体重約３５（Ｉｇ　）を頭部殴打
により気絶させ、心臓を摘出し、リンガ−ロック液（塩
化ナトリウム９．０ｇ、　ＩＭ化カリウム（Ｌ２５ｇ　
、塩化カルシウム０．１．５ｇ、ブドウ糖１．０ｇに注
射円売留水を加え全量１０１００Ｏとしたもの）中で心
房以外の組繊を除去する。心房の両端を本綿糸で結び、
一端はマグヌス槽に固定し、他端をＦＤピックアップに
結ぶ。マグヌス槽は３０°Ｃ±１°Ｃとなる様にし＾つ
素ガスを通気する。心筋の律動と収縮が一定となったら
、ペン書きオシログラフによる記１．７を開始する。１
分後に試料を注入し、５分間記録をとる。記録が終了し
たら心房標本をロック液で心筋の律動と収縮が一定とな
るまで洗う。３０分後に、ペン書きオシログラフによる
記録を再開する。結果は下記第１表のとおりてあった。

第１表　心房標本に対する作用 本発明の化合物の投与により、心筋収縮力が著しく増大
するが、心拍数の増加はあまりないことがｔ’ｌ＋明し
た。

薬理試験例２ モルモットの左心房標本に対する作用を医薬品開発基礎
講座Ｖ・薬理試験法（中）５３４頁（１９７１年）記載
の方法により試験した。即ち、７週令のハートレイ系Ｈ
１モルモット（体重約３５０ｇ）を頭部殴打により気絶
させ、心臓を摘出し、十分に酸素を通じたクレブスーヘ
ンゼライト液（塩化ナトリウム６．９２ｇ　、　ｍ化カ
リウム０．３５ｇ　、塩化カルシウム０．２８ｇ　、硫
酸マグネシウ１＼０．２９ｇ　、酸性リン酸カリウム０
．１６ｇ、炭酸水素ナトリウ１＼２．１ｇ、グルコース
１．８ｇに汁射用基留水を加え、全φを１０１００Ｏと
したもの）中で左心房を取り出した。左心房標本を３０
〜３２゛Ｃのマグヌス槽中に懸吊し、等尺骨収縮をＦＤ
ピックアップと連結したひずみ圧力アンプを介し、ペン
書きオシログラフで記ｔノした。

電気刺激は、開成頻度：　０．５ｃｐｓ、刺激時間５ｍ
５ｅｃ　、刺激電圧　国（１６の２０％増の条１’ｌ下
で通電刺激した。栄養液はクレブスーヘンゼライト液と
し、常Ｒ９５％酸素と５％二酸化炭素の混合ガスを通気
した。各検体の作用は、発生張）Ｊの安定する６０〜９
０分後に試験した。結果は下記第２表のとおりであった
。

第２表　モルモット左心房標本に対する作用本発明の化
合物の投与により心筋収縮力が著しく増大することが判
明した。

薬理試験例３ 急性毒性について、リッチフィールドーウイルコクフン
法［Ｊ、ＰｈａｒｍＪｘｐ−Ｔｈｅｒ、第９６巻９９頁
（１９４７年）記載〕により、６週令のｄｄＹ系紺マウ
ス（体重１９〜２４ｇ）を使用し、腹腔的投与により測
定した。結果は下記第３表のとおりであった。

第３表急性毒性 薬理試験例１〜３より明らかなように、本発明の化合物
は心拍数の著しい増大を生じることなく心筋収縮力を選
択的に増大させ、又急性毒性も低いことから心臓疾患の
治療又は予防処置に有用である。

更に、本発明の新規１，４−チアジン誘導体の製造方法
は入手の容易な出発化合物を用い、筒中な操作により収
率よく製造できるので、工業的製造法として優れている
。

なお、ｍｌ記薬理試験例では、以下の装置等を使用した
。マグヌス装置〔夏目製作剛製〕ペン書きオシログラフ
、ＦＤピックアップ、ひずみ圧力アンプ、電気刺激装置
〔いずれも日本光電製〕。

〔実　施　例〕

次に本発明の実施例を示して更に詳細に説明するが、本
発明はこれに限定されるものではない。又、測定は以下
の装置等を使用した。融点（ＭＰ−１型）〔ヤマト科学
製〕、質量分析（ＭＳ）（Ｍ−６０型）・赤外吸収（Ｉ
Ｒ）　（２６０−１０酵）〔いずれも日立製作剛製〕、
核磁気共鳴０１ＭＲ）　（ＦＸ−２７０）　（日本電子
製〕。

実施例１ ５−メチル−６−（４−キノリニル）−２／／−１，４
−チアジン−３（４／／）。オンの製造 ５−メチル−２／／−１，４−チアジン−３（４／／）
−オン４ｇを乾燥キノリン２５ｍＨに懸濁し、０〜５　
’Ｃ冷却下２．２．２−　トリクロロエチルクロロホル
メート４．８ｍＱを１１η下し、周囲温度に戻し３時間
攪１↑した。

減圧上溶媒を留去し、残渣をクロロホルムにより抽出し
、２規定塩酸、水で順次洗浄し、硫酸マグネシウムによ
り乾煙し、溶媒を留去すると紅色油状物が４ｇ？Ｕられ
た。この紅色油状物４メとイオウ華２０ｇを混ぜ１４０
〜１４５°Ｃで４時間加熱攪拌した。周囲温度迄冷却し
た後、残固体をメタノールで抽出し、抽出液を濃縮した
。残渣を２規定塩ＩＷ５０ｍＱで抽出し、濾過して不溶
物を除去した後、冷却下２規定）１ａＯ）ｌでｄ約７．
５とし、１夜放冷後析出沈ｙｑ物を消散した。シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００（
粒子１００〜２００メツシユ、和光紬薬製）、展開溶＆
！２＝クロロホルム／メタノール＝４０：１）により精
製した後、更に活性炭を用いメタノールから再結晶し、
淡橙色結晶の題記化合物を０．６６ｇ（収率８，４％）
得た。

融　　点−１７４，５〜１７５．５℃ ＫＢア ＩＲスペクトルν　　　（ａｎ−’）・ｍ（１，ｒ ３２００．３１００．１６８０．１６４０Ｍ５スペクト
ル阿°２５６ ＮＭＲスペタトル（ＣＤＣＱ、、ＴＭＳ、δ）１．７７
（３ｔＬＳ）　　　３．５６（２）１．ｓ）７．３５（
１）１．ｄ）　　　７．６０（ＩＨ，ｔ）７．７５（Ｉ
Ｈ，ｔ）　　　７．９５（２Ｈ，ｄ＋ｓ）８．１５（Ｉ
Ｈ，ｄ）　　　８．９５（１）１．ｄ）なお、イオウ華
と反応させる紅色油状物を、シリカゲルクロマトグラフ
ィー（ワコーゲルＣ−２００、展開溶媒：酢酸エチル／
ｎ−ヘキサン＝１１）により分離精製すると淡黄色結晶
の５−メチル−６−Ｃ１−（２，２，２−トリクロロエ
トキシカルボニル）。

１．４・ジヒドロ−４−キノリニルＬ　２　ｌｌ−１，
，４・チアジン−３（４１１）、オンが得られた。

融　　　　　点　　１６６〜１６７　°ＣＫＢ。

ＩＲスペクトルν　　　（（１）−“）：３２００．３
０６０．１７１０．１６６０．１６３０Ｍ５スペクトル
：Ｍ’　４３２ 開Ｒスペクトル（ＣＤＣＱ、、、ＴＭＳ、δ）：２．１
３（３Ｈ，ｓ）　　　　　３．１２（２Ｈ，八Ｂｑ）４
．６２（ＩＨ，ｃｌ）　　　　４．９３（２Ｈ，ｓ）５
．２０（ＩＨ，ｄｄ）　　　７．１０〜？、３０（４Ｈ
，ｍ）７．９０（ＩＨ，ｓ）　　　　８．１０（１，Ｈ
，ｄ）実施例２ （１）中間化合物：５−メチル−６−〔１・（２，２，
２−）リクロロエトキシ力ルボニル）−１，４−ジヒド
０．４゜ピリダジニルＬ　２　ｌｌ−１，４−チアジン
−３（４／／）−オンの製造 ピリダジン１．４４ｎＱを乾燥アセトニトリル４０ｍＱ
に溶かし、氷冷却下２．２．２−トリクロロエチルクロ
ロホルメート３．４４ｍＱを滴下し、１０分間攪拌した
後、５−メチル−２／／−１，４−チアジン−３（４／
／）−オン１．２９ｇを加え、周囲温度に戻し１時間攪
拌した。減圧上溶媒を留去し、残渣をクロロホルムによ
り抽出し、２規定塩酸、水でｌｌ１１次洗浄し硫酸マグ
ネシウムにより乾燥し、溶媒を留去した。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー（ワコーゲルＣ−２００
、展開溶媒：酢酸エチル／クロホルム＝　１：１）によ
り精製して、白色結晶の題記化合物を２．４ｓ　（収率
６３％）得た。

融　　　　　点　　１５６〜］５７　°ＣＩＲスペクト
ルレＫＢｒ　（φ−゛） ３２００．３０９０．１７４０．１６９０Ｍ５スヘクト
ル：Ｍ”　３８３ ＮＭＲスペクトル（ＣＩＩＣＬ　　、Ｔ阿Ｓ、δ）２．
０３（３Ｈ，Ｓ）　　　　　３．２５（２Ｈ，八Ｂｑ）
４．０６（ＩＨ，ｄｄ）　　４．９３（２Ｈ＋ｌ）ｌ、
ｍ）６．８３（１）１．ｍ）　　　７．２２（ＩＨ，ｄ
）８．４４（ＩＨ，５） ０）５−メチル−６−（４−ピリダジニル）−２／／−
１，４−チアジン−３（４／／）−オンの製造 ５・メチル−６−（１，（２，２，２・　トリクロロエ
トキシカルボニル）−１，４−ジヒドロ−４−ピリダジ
ニル］−２／／−１．４−チアジン−３（４／／）−オ
ン２．４８とイオウ華１０．７ｇを乳鉢で良く混合し、
１４０°Ｃで１．５時間加熱攪拌した。周囲温度迄冷却
後得られた固体をすり消した後、メタノール抽出した。

減圧下メタノールを留去し、残渣を（２６〕 ２規定塩酸５０ｍＱに溶かし不溶物を除去しか液を２規
定水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７，２とした。析出し
た沈殿物を消散し、炉液をクロロホルムで抽出（２０ｍ
Ｑｘ５）蒸発乾固し、得られた同体を先の固体と合わせ
メタノールから再結晶して淡黄色板状晶の題記化合物を
０．３ｇ（収率２３％）得た。

融　　　　　点　　２３１〜２３３　°ＣＩＲスペクト
ルシＫＢＴ　　（■−゛）３２００．３０５０．２９０
０．１６７０．１６００Ｍ５スペクトル：Ｍ’　２０７ ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ、、　Ｔｌｌｌ５．θ
）：１．９９（３Ｈ，ｓ）　　　３．４６（２Ｈ，ｓ）
７．６５ｒｌＨ，ｄｄ）　　９．２０（１）１．ｄｄ）
９．２５（ＩＪｌ、ｄｄ）　　１０．１８（ＩＨ，ｓ）
実施例３ 〔１〕中間化合物：５−メチル−６−（１−（２，２，
２−）リクロロエトキシカルボニル）−３−クロ０．１
．４−ジヒドロ−４−ピリジニル）−２／／−１，４−
チアジン−３（４／／）−オンの製造 ３−クロロピリジン０．８８ｇ　、　２．２．２−　ト
リタロロエチルクロロホルメー）１．３３ｍ９．５−メ
チル、９／１１．ｉチアジン・３（４ｔｒ）−オン０．
５ｇを用い前記実施例２（１）と同様に処理し、乳白色
結晶の題記化合物を０．７５ｇ（収率４６．３％）得た
。なお、展開溶媒はクロロホルム／メタノールミ３０１
を用いた。

融　　点・１６８．５〜１７１°Ｃ ＩＲスペクトルシ訂工　（ａｎ−’） ３１９０．３０８０．２９３０、】７２０．１６７０．
１６３ＯＮ阿ＲスペクトルＣＣＤＣＱ、、ＴＭＳ、δ）
・２．０７（３Ｈ，ｓ）　　　３．２８（２Ｈ，ｓ）４
．３９（ＩＨ，ｄ）　　　４．９３（２）１＋Ｎｌ　、
　ｍ）７．１０（ＩＨ，ｄ）　　　７．３０（ＩＨ，ｓ
）８．３８（ＩＨ，ｓ） Ｇ〕５＝メチル−６−（３−クロロ−４−ピリジニル）
−２１／−１，４−チアジン−３（４／／）、オンの製
造５・メチル−６−（１−（２，２，２−１−リクロロ
エトキシカルボニル）−３−クロロ−１，４−ジヒドロ
−４−ピリジニル）−２／／−１，４−チアジン−３ｒ
４／／）−才ン２５０ｍｇとイオウ華１２５ｍｇをＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｍＱ中に溶かし、　１６０
°Ｃで５時間加熱攪ＩＩ’　した。減圧上溶媒を留去し
、残渣を２規定塩酸で抽出し、濾過により不溶物を除去
した。ろ液をエーテルで洗浄し、２規定水酌化ナトリウ
ム水溶液でｐＨ約７．５とし、クロロホルムで抽出し、
硫酸マグネシウムにより乾煙した。溶媒を留去して得ら
れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ワコ
ーゲルＣ・２００、展開溶媒：クロロホルム／メタノー
ル＝３０：１）により精製し、乳白色結晶の題記化合物
を８３ｍｇ　（収率５７．８％）得た。

融　　点゛１６９〜１７１　’Ｏ ＩＲスペクトルシＫＢ？−（（１）−〕３２００、３０
８０．２９４０、１６３０、１５７０、１３５０３５０
ロＲスペクトルＣＱ、　　、ＴＭＳ、δ）：１．８５（
３Ｈ，ｓ）　　　　３．４９（２Ｈ，ｓ）７．３０（１
）１．ｄ）　　　　Ｌ５９（ｌ）１．ｄ）８．７６（１
）１．ｓ）　　　９．００（ＩＨ，Ｓ）実施例４ （１）中間化合物・５−メチル−６−（１−（２，２，
２−トリクロロエトキシカルボニル）−３・ホルミル−
１，４＝ジヒドロ−４−ピリジニル〕・２／／−１，４
−千アジン−３（４／／）、オンの製造 ピリジン−３−アルデヒド１．６６ｇを乾煙アセトニト
リル５０ｍｕに溶かし、水冷却下２．２．２−　トリク
ロロエチルクロロホルメート２．１３ｍＱを滴下し、水
冷下で０．５時間Ｗ　ｔｔした。５．メチル−２／／−
１，４−チアジン−３（４／／）−オン１ｇを同体のま
ま少しずつ加え、周囲ン品度で１時間攪）１°した。減
圧上溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー〔ワコーゲルＣ−２００、展開溶媒・耐重エチ
ル／ｎ−ヘキサン＝１１〕により精製した後、更にエタ
ノールから再結晶し、淡黄色結晶の題記化合物１．４ｇ
（１１７率４４％）を得た。

融　　点＝１５４〜１５６℃ ｒＲスペクトルレＫＢｒ　ｃｃＬＬｌ−゛）３２２０．
３０５０．２２００、１７２０．１６６０、１６】ＯＮ
ｌ′ｌｌＲスペクトル（ＣＤＣ駐、、ＴＭＳ、δ）２．
１７（３Ｈ，ｓ）　　　　３．１７（２Ｈ，ｓ）４．５
３（ＩＨ，ｄ）　　　　５．１３（２Ｈ＋ＩＨ，ｓ＋ｄ
ｄ）７．１３（ＩＨ，ｄ）　　　　７．８９（ＩＨ，ｄ
）８．２３（ＩＨ，ｓ）　　　　９．５３（ＩＨ，５）
（ｉｉ）　５−メチル−６−（３−ホルミル−４−ピリ
ジニル）−２／／−１，４−チアジン−３（４／／）・
オンの製造５−メチル−６−ＣＩ−（２，２，２−トリ
クロロエトキシカルボニル）−３−ホルミル−１，４，
ジヒドロ−４−ピリジニルＬ　２　ｌｌ−１，４−チア
ジン−３（４／／１オン０．５ｇとイオウ２．５ｇを混
ぜ１６０　”Ｏで３時間加熱攪）１゛シた。冷却後固体
を擦り清し、ソックスレー抽出器を用いメタノール抽出
した。

減圧下メタノールを留去し、残渣を２規定塩酸４０ｍＱ
で抽出し不溶物を除いた後か液をエーテルで洗い、水層
を２規定水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ７，５とし、析
出物をクロロホルムで抽出し、＜’２煙した。減圧下ク
ロロホルムをＷ１太し、残渣を分取′ＩｆＩ層クロマト
グラフィー（ＴＬＣシリカゲルプレート６０Ｆ、、、、
２０Ｘ２０ａｎ、厚さ１　ｍｍ　（米メルク社製）、展
開溶媒：クロロホルｌ＼／メタノール＝４０：１）によ
り分離精製し、淡黄色結晶の題記化合物を３０ｍｇ　（
収率］ｏ、６％）得た。

融　　　　　点　　１５２〜１５４　　”ＣＩＲスペク
トルレ期Ｆぶ　ら−”）： ３１８０．３０６０、１６６０、１６２ＯＮＭＲスペク
トル（ＣＤＣＱ、　　、ＴＭＳ、δ）１．８５（３Ｈ，
ｓ）　　　　３．５２（２Ｈ，ｓ）７．３２（ＩＨ，ｄ
）　　　　８．４５（ＩＨ，ｓ）８．５ｏ（ＩＨ，ｄ）
　　　　９．１１（ＩＨ，５）１０．２３（１）１．ｓ
） 実施例５ （１）中間化合物−５−メチル−６−（１４２，２，２
−トリクロロエトキシカルボニル）・３・シアノ・１，
４・ジヒドロ−４−ピリジニル）−２／／−１，４−チ
アジン、３（４／／）・オンの製造 ニコチン酸ニトリル１．６２ｇ　、　２．２．２−　ト
リクロロエチルクロロホルメート２．１３ｍＱ、５−メ
チル−２／／−１，４−チアジン−３（４／／）・オン
１ｇを用い、１１１ノ記実施例４（１）と同（Ｉに処理
し、淡黄色結晶の題記化合物を０．８ｘ　（収率２５％
）得た。なお、展開溶媒はクロロホルム／メタノール−
２０１を用いた。

融　　　点：１８９〜１９１°Ｃ（分解）ＩＲスペクト
ルシ兜匙　（ｃｌＴｌ−・）３２００、３０５０．　１
７２０、１６６０．　１６１ＯＮＭＲスペクトル（ＣＤ
ＣＱ、　　、Ｔｌｌｌ５．δ）：２．０８（３Ｈ，ｓ）
　　　　３．３０（２）１．ＡＢｑ）４．３６（ＩＨ，
ｄ）　　　　４．９５（２Ｈ＋ＩＨ，ｍ）７．００（Ｉ
ＨＪ）　　　　７．６２（ＩＨ，ｓ）７．８４（ＩＨ，
５） ０１〕５−メチル−６−（３−シアノ−４−ピリジニル
）−２／／−１，４・チアジン−３（＋１１）−オンの
製造５−メチル−６−Ｃ１−（２，２，２−トリクロロ
エトキシカルボニル）−３−シアノ−１，４−ジヒドロ
−４−ピリジニル）−２／／−１，４−チアジン−３（
４Ｉｌ）−オン０．５ムイオウ華２．５メを用い、実施
例４（ｉｉ）と同様に処理し、液種色粉末の題記化合物
を３０ｍ５Ｃ収率１０．６％）得た。なお、展開溶媒は
クロロホルム／メタノール＝２０：１を用いた。

融　　点、１４０ん１４２℃ ＩＲスペクトル副詰：、（ａｎ　　“）３１７０、３０
５０．　２２３０．　１６８０、　】６０ＯＮＭＲスペ
クトル（ＣＤＣＱ、　　、ＴＭＳ、δ）１．９５（３Ｈ
，ｓ）　　　　３．５０（２Ｈ，ｓ）７．３８（ＩＨ，
ｄ）　　　　８．６５（ＩＨ，Ｓ）８゜９０（ＩＨ，ｄ
）　　　　８．９３（］、Ｈ，ｓ）実施例６ （ｉ）中間化合物：５−メチル−６−（１−（２，２，
２・　トリクロロエトキシカルボニル）−３−メトキシ
カルボニル−１，４−ジヒドロ−４−ピリジニル）　−
２ｔｉ　−１，４−チアジン−３（４／／）−オンの製
造ニコチン酌メチル２．７４ｇ　、　２．２．２−　ト
リクロロエチルクロロホルメート３．４４ｍＱ、５−メ
チル−２１１・１．４−チアジン−３（４／／）−オン
１．２９ｇを用い、…１記実施例２（ｊ）と同様に処理
し、淡黄色結晶の題記化合物を２．１ｇ　（収率４８％
）（Ｕだ。

なお、展開溶媒は酢酸エチル／ｎ−ヘキサン＝１１を用
いた。

融　　点°１７１〜１７２　”０ ＩＲスペクトルｖＫＢｒ（ａ＋１−’）３３００、１７
３０、１６７０、１６１０Ｍ５スペクトル二Ｍ’　　４
４Ｏ ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＱ、　　、ＴＭＳ、δ）・２
．１０（３Ｈ，ｓ）　　　　３．１６（２Ｈ，ｓ）３．
７６（３Ｈ，ｓ）　　　　４．４７（ＩＨ，ｄ）４．９
０（２Ｈ＋ＩＨ，ｍ）　　７．００（ＩＨ，ｄ）７．８
２（ＩＨ，ｓ）　　　　８．０９（ＩＨ，５）Ｇ）中間
化合物・５−メチル−６−（Ｉ　ｌｌ−３−メトキシカ
ルボニル・１．４−ジヒドロ−４−ピリジニル）−２／
／−１，４−チアジン−３（４／／）−オンの製造５−
メチル−６−Ｃ１−（２，２，２−トリクロロエトキシ
カルボニル）−３−メトキシカルボニル−１，４−ジヒ
ドロ−４−ピリジニル〕・２／／−１，４−チアジン−
３（４／／）・オン２．１ｇを５０％Ｔ）ＩＦ　６０ｍ
Ｑに溶かし亜鉛末１．５ｇを加え６０°Ｃで２時間攪拌
した後、更に亜鉛末０．５ｇを追加し２時間攪拌した。

周囲温度迄冷却した後濾過し、５０％ＴＨＦで洗浄し、
ろ液をベンゼンにより抽出し、水洗し、硫酸マグネシウ
ムにより乾煙し、溶媒を留去し、淡黄色結晶の題記化合
物を０．７６ｇ（収率６０％）得た。

融　　　Ｉハ　１７６〜１７７°Ｃ ＩＲスペクトルレＫＢｒ　　（ω−゛）３２００、１６
２０、１６００ Ｍ５スペクトル　阿゛２６６ Ｎ！１１Ｒスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ、、ＴＭＳ、δ）
１．９１（３Ｈ，ｓ）　　　３．０５（２Ｈ，ＡＢｑ）
３．５４（３８，ｓ）　　　４．３９（ＩＨ，ｄ）４．
４５（ＩＨ，ｄｄ）　　６．１４（ＩＨ，ｄｄ）７．２
４（ＩＨ，ｄ）　　　８．３０（ＩＨ，ｓ）９．３４（
ＩＨ，ｓ） （ロ）５−メチル−６−（３−メトキシカルボニル・４
−ピリジニル）−２／／−１，４−チアジン−３（４／
Ｉ）−オンの製造 ５−メチル−６−（１ｕ−３−メトキシカルボニル−１
，４−ジヒドロ−４−ピリジニル）−２ＩＩ　−１，４
−チアジン−３（４／／）−オン０．７６ｇを乾燥アセ
トニトリル３０ｍＱに溶かし、ＤＤＱ　０．６５Ｊｌを
加え５０°Ｃで２０−間ＷＩＩ↑した。周囲温度迄冷却
した後不溶物を除去し、減圧上溶媒を留去し、残渣をシ
リカゲルカラムウロマトグラフイー（ワコーゲルＣ−２
００、展開溶媒：クロロホルム／メタノール＝２０・１
）により分離した後、′無水エタノールより再結晶し、
淡黄色結晶の題記化合物を０．４８ｓ（収率６４％）得
た。

融　　点４１７７〜１７８°Ｃ ＩＲスペクトルシＫＢｒ　　（印−“）３３００．１７
１０．１６８０．１６２０Ｍ５スペクトル・阿゛２６４ Ｎ、’４Ｒ７，ベクトル（ＣＤＣＱ、　　、ＴＭＳ、δ
）：１．８３（３Ｈ，ｓ）　　　３．４６（２）１．ｓ
）３．９４（３Ｈ，ｓ）　　　７．２１（１）１．ｄ）
８．３３（ＩＨ，ｓ）　　　８．７２（１）１．ｄ）９
．１２（ＩＨ，ｓ） 実施例７ （１）中間化合物・５−メチル−６−Ｃ１−（２，２，
２−トリクロロエトキシカルボニル）−３−アセチル−
１，４−ジヒドロ−４−ピリジニル］　−２１１−１，
４−チアジン・３（４／／）−オンの製造 ３−アセチルピリジン２．１８ｍＱ、２．２．２−　）
リクロロエチルクロロホルメー）３．４４ｍＱ、５−メ
チル−２ｉｔ・１．４−チアジン−３（４／／）−オン
１．．２９ｇを用い、前記実施例２（ｉ）と同様に処理
し、淡黄色結晶の題記化合物を１．７７ｇ（収率４２％
）得た。

融　　　　　点　　１３８〜１４０　　°ＣＩＲスペク
トルｖＫＢｒ　ｃｃｍ−’）ａｘ ３２００．３０６０．２９１０、１７３０、１６６ＯＮ
ＭＲスペクトルＣＣＤＣＱ、　　、ＴＭＳ、θ）・２．
１３（３Ｈ，ｓ）　　　２．３４（３Ｈ，ｓ）３．１２
（２Ｈ，ＡＢｑ）　　４．５３（ＩＨ，ｄ）４．８６（
ＩＨ，ｍ）　　　　５．０２（２Ｈ，ｍ）７．００（１
，）１．ｄ）　　　７．６０（ＩＨ，ｓ）８．０３（Ｉ
Ｈ，５） （ｉ）５−メチル−６−（３−アセチル−４・ピリジニ
ル）＝２／／−１，４−チアジン−３（４／／）−オン
の製造５−メチル−６−（１−（２，２，２−）リクロ
ロエトキシカルボニル）−３−アセチル−１，４，ジヒ
ドロ−４・ピリジニルＬ　２　ｌｌ−１，４−チアジン
−３（４／／）。

オン１．７７ｇ　、イオウ華０．８ｇを用い、前記実施
１列３（ｉ）と同様に処理し、淡黄色結晶の題記化合物
を０．０８ｇ（収率７．８％）得た。なお、展開溶媒は
ｆＩＦ酸エチルを用いた。

融　　点、１５５〜１５７°Ｃ ＩＲスペクトルシＫＢｒ　　（印−゛）：３２００．１
６８０．１６２０ ）ｉＭＲスペクトル（ＣＤＣＱ、　　、ＴＭＳ、δ）：
１．８４（３Ｈ，ｓ）　　　２．６１（３Ｈ，ｓ）３．
４３（２Ｈ，ｓ）　　　７．２３（ＩＨ，ｄ）８．２７
（ＩＨ，ｓ）　　　８．６９（ＩＨ，ｄ）’　　　８．
８８（ＩＨ，ｓ） 実施例８ （１）中間化合物・５−メチル−６−（１４２，２，２
−トリクロロエトキシカルボニル）−６−メドキシー１
．４−ジヒドロ・４−キノリニル）　−２１１−１，４
−チアジン・３（４／／）−オンの製造 ６−メドキシキノリン１−１ｍＱ、２．２．２−トリク
ロロエチルクロロホルメート１．４ｍＱ、５−メチル−
２／／−１，４−チアジン−３（４／／）−オン０．５
２ｇを用い、前記実施例２（ｉ）と同様に処理し、白色
ヨ１１．晶の題記化合物を０．６ｘ　（収率３２％）得
た。

なお、展開溶媒はｎ−ヘキサン／耐酸エチル＝３２を用
いた。

融　　　　　点　　１７０〜１７１　°ＣＩＲスペクト
ルシＫＢγ　（中−゛） ａｘ ３２００．３０５０．２９４０．１７２０．１６７ＯＮ
阿Ｒスペクトル（ＣＤＣＱ、　　、ＴＭＳ、δ）。

２．１３（３Ｈ，ｓ）　　　　　３．１２（２Ｈ，八Ｂ
ｑ）３．７９（３Ｈ，ｓ）　　　４．６１（ＩＨ，ｄ）
４．９２（２）１．ｓ）　　　５．１６（ＩＨ，ｄｄ）
６−６１（１）１．ｄ）　　　６−８４（ｌ）１．ｄｄ
）７．２０（１）ｔ、ｃｌ）　　　８．０４（１１（、
ｔｌ）８．０６（ｌＨ，５） （ｉｉ）５−メチル−６−（６〜メトキシ−４・キノリ
ニル）−２／／−１，４−チアジン・３（４／／）・オ
ンの製造５−メチル−６−Ｃ１−（２，２，２−トリク
ロロエトキシカルボニル）、６．メトキシ・１，４．ジ
ヒド０．４−キノリニル）−２１１−１，４−チアジン
−３（＋１１）−オン０．６ｇ、イオウ華０４３ｇを用
い、ｍｌ記実施例３（１）と同様に処理し、淡赤色結晶
の題記化合〔４０） 物を０．１２ｘ（収率３３％）得た。なお、展開溶媒は
耐重エチルを用いた。

融　　点・１７８〜１７９°Ｃ ＩＲスペクトルｖＫＢｒ（ａｎ−’）：３２００．３１
００．２９５０．１６８ＯＮＭＲスペクトル（ＣＤＣＱ
、　　、ＴＭＳ、δ）・１．８２（３）１．ｓ）　　　
　　３−５５（２）！、八へｑ）３．９４（３Ｈ，ｓ）
　　　７．１５（ＩＨ，ｄ）７．２８（ＩＨ，ｄ）　　
　７．４１（ＩＨ，ｄｄ）８．０６（ＩＨ，ｄ）　　　
８．３１（ＩＨ，ｓ）８．７８ｒｌＨ，ｄ） 実施例９ （１）中間化合物：５−メチル−６−〔１・（２，２，
２−トリクロロエトキシカルボニル）−３−メチル−１
，４−ジヒドロ−４−ピリダジニル）　−２１１−１，
４−チアジン、３（４／／）−オンの製造 ３−メチルピリダジン１．８２ｍｕ、２．２．２−　）
リクロロエチルクロロホルメー）　３．４４ｍＱ　、５
−メチル−２／／・１．４−チアジン−３（４／／）−
オン１．２９ｇを用い、１ｉｉＩ記実施例２（ｉ）と同
様に処理し、白色結晶の題記化合物を０．４ｘ　（収率
１ｏ％）ｉυた。

融　　点・１８６〜１８７℃ ＩＲスペクトルｖ”　　（ｃｍ−’） ０ｘ ３２００．３０７０．２９５０．１７２０．１６７０．
１６３５目Ｒスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ、、ＴＭＳ、δ
）１．９２（３Ｈ，ｓ）　　　１．９８（３Ｈ，ｓ）３
．０８（１）！、ｄ）　　　３．２５（１１１，ｄ）４
．２０（１）１．ｄ）　　　４．９４（１）１．ｄｄ）
５．０３（２Ｈ，ｓ）　　　７．１７（ＩＨ，ｄ）９．
６４（ｌＨ，５） （ｉ）５−メチル−６−（３−メチル−４−ピリダジニ
ル）−２／／−１，４−チアジン−３（４／／）−オン
の製造５−メチル−６−ＣＩ−（２，２，２−）リクロ
ロエトキシ力ルボニル）−３−メチル−１，４−ジヒド
ロ−４−ピリダジニル）−２／／−１，４−チアジン−
３（４／／）−オン０．４ｇ、イオウ華０．２ｇを用い
、実施例３Ｇｉ）と同様に処理し、白色結晶の題記化合
物を０．０８ｇ（収率３６％）ｉυた。なお、展開溶媒
はクロロホルム／メタノール＝２０：１を用いた。

融　　　　　点　　１８６〜１８８　°ＣＩＲスペクト
ルｖ　ＫＢｒ（ａｎ　−’）３２００．３０５０．２９
００、１６７０、１６２ＯＮ図Ｒスペクトル（ＣＤＣＱ
　、　　、ＴＭＳ、δ）１．８１（３Ｈ−ｓ）　　　　
２．７５（３Ｈ，ｓ）３．４６（２ｔ１．ｓ）　　　　
７．２６（ＩＨ，ｄ）８．２４（１）１．ｓ）　　　　
９．０９（ＩＨ，ｄ）実施例１０ （１）中間化合物　５−メチル−６−（１−（２，２，
２−）リクロロエトキシカルボニル）−３・メチル−１
，４−ジヒドロ−４−ピリジニル］　−２１１−１，４
−チアジン−３（４／／）−オンの製造 ３−メチルピリジン０．７２ｇ　、　２．２．２−）リ
クロロエチルクロロホルメート１．３３ｍＱ、５−メチ
ル−２／／−１，４・チアジン−３（４／／）−オン０
．５ｇを用い、ｉＪ記実施例２（Ｉ）と同様に処理し、
乳白色結晶の題記化合物を０．４９ｇ（収率３１％）得
た。なお、展開溶媒は耐重エチル／ｎ−ヘキサン−１１
を用いた。

融　　点・１４９〜１５２°Ｃ ＩＲスペクトル、ＫＢｒ　（ｃｍ−’）３１９０、３０
７０、２９３０、１７２０、１６７０、１６３０．１３
８０、１３２Ｏ ＮＮＲスペクトル（ＣＤＣＱ　、　　、　ＴＭＳ、δ）
１．６５（３）１．ｓ）　　　　　２．０３（３Ｈ，ｓ
）３．２１（２）１．ＡＢｑ）　　　　４．０２（１Ｍ
、ｄ）４．７４−４．９６ｒ２１１＋ｌＨ，ｉ）　　６
．８０（］、Ｈ，ｄ）６．９８（ＩＩ（、ｄ）　　　　
８．０４（ＩＨ，５）（ｉｉ）　５−メチル−６−（３
−メチル−４・ピリジニル）−２／／−１，４−チアジ
ン−３（４／／）−オンの製造５−メチル−６・（１−
（２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル）−３−
メチル−１，４−ジヒドロ−４−ピリジニル）−２／／
−１，４−チアジン−３（４／／）−オン２５０ＩＴ１
ｇ、イオウ菫］、２５ｍｇを用い、実施例３（ｉ）と量
子Ｙに処理し、淡褐色結晶の題記化合物を１１８ｍｇ（
収率８６．３％）得た。なお、展開溶媒はクロロホルム
／メタノール＝２０１を用いた。

融　　　　　点　　１８５〜１８７　°ＣＩＲスペクト
ルシＫＢｒ　　（（１）°）３０４０．２８５０．１６
７０．１６３０．１５９０．１３３０１１ＭＲスペクト
ル（ＣＤＣＱ、　　、Ｔｌｌｌ５．δ）１．７８（３Ｈ
，ｓ）　　　　２．３１（３Ｈ，ｓ）３．４４（２Ｈ，
ｓ）　　　　７．０９（ＩＨ，ｄ）８．４４（ＩＨ，ｄ
）　　　　８．５１（ＩＨ，ｓ）８．５８（ＩＨ，ｓ） 〔発明の効果〕 以−１−述べた如く、本発明の新規１．４−チアジン誘
導体は文献未知の化合物であり、心筋収縮力を著しく増
大し、又、急性毒性も低いことから、心上な疾患の治療
又は予防処置に有用である。

更に、本発明の新規１．４−チアジン誘導体の製造方法
は比較的入手の容易な出発化合物を用い、比較的簡単な
操作により収率よく製造できるので、工業的製造法とし
て優れている。

手　　続　　補　　正　　書　（自発）昭和６０年１０
月ＩＥ−） １事件の表示 昭和５９年　特　許　願　第２０８７８１、発明の名称 新規１．４−チアジン：Ｊ３導体とその製造方法３補正
をする者 事件との関係　　特許出願人 東京都中央区日本橋室町３丁目１番地 全　　桑　　工　　業　　株　　式　　會　　社４代　
理　人 東京都千代田区内神川三丁目５番３号 〔り１１　名〕 ５、補正の対象 明細書の発明の詳細な説明の欄 ６補正の内容　　　　　　　　　　　　　′−−−ゝ＼
ビｅ′Ｆ・’−） 明細書の発明の詳細な説明の欄の補　６−０．１０．　
ｒ・（１）第１４Ｎ１第４行における 「ジシアノヘン」 を １ジシアノ−パラ−ベン１ と禎１丁する。

（２）第１９頁における第１表を下記の如く補正する。

（３）第２０頁における第２表を下記の如く補正する。

（４）第２】頁における第３表を下記の如く補１１−す
る。

Ｌ、Ｉｌ二

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・ I 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２は水素原子又は低級アルキル基
   、 Ｒ＿３は含窒素ヘテロ環残基を示す〕 で表わされる新規１，４−チアジン誘導体及び薬理学的
   に許容される酸付加塩。 ２）含窒素ヘテロ環残基がピリダジン残基、ピリミジン
   残基又はキノリン残基、あるいはピリジン、ピリダジン
   、ピリミジン又はキノリンの低級アルキル基、ハロゲン
   原子、シアノ基、アルデヒド基、アシル基又はアルコキ
   シカルボニル基の置換した誘導体残基のいずれか１つで
   ある特許請求の範囲第１項記載の新規１，４−チアジン
   誘導体及び薬理学的に許容される酸付加塩。 ３）Ｒ＿１が水素原子である特許請求の範囲第１項又は
   第２項記載の新規１，４−チアジン誘導体及び薬理学的
   に許容される酸付加塩。 ４）Ｒ＿２が低級アルキル基である特許請求の範囲第１
   項、第２項又は第３項記載の新規１，４−チアジン誘導
   体及び薬理学的に許容される酸付加塩。 ５）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・ I 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２は水素原子又は低級アルキル基
   、 Ｒ＿３は含窒素ヘテロ環残基を示す〕 で表わされる新規チアジン誘導体の製造方法において、
   一般式IIIの化合物と一般式Ａ−Ｘ′の化合物及び一般
   式Ｒ＿３−Ｈの化合物を反応させ、一般式IIの化合物を
   得、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３は前記と同じ意味を示
   しＡは▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘはハロゲ ン原子、ｎ＝１〜３）、 Ｘ′はＸと同一又は異なるハロゲン原 子、 Ｒ′＿３は含窒素ヘテロ環のジヒドロ体残 基を示す〕 次いで、一般式IIの化合物にイオウを加温条件下、反応
   させることを特徴とする新規１，４−チアジン誘導体の
   製造方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ａ、Ｒ′＿３は前記
   と同じ意味を示す〕 ６）含窒素ヘテロ環残基がピリダジン残基、ピリミジン
   残基又はキノリン残基、あるいはピリジン、ピリダジン
   、ピリミジン又はキノリンの低級アルキル基、ハロゲン
   原子、シアノ基、アルデヒド基、アシル基又はアルコキ
   シカルボニル基の置換した誘導体残基のいずれか１つで
   ある特許請求の範囲第５項記載の新規１，４−チアジン
   誘導体の製造方法。 ７）Ｒ＿１が水素原子である特許請求の範囲第５項又は
   第６項記載の新規１，４−チアジン誘導体の製造方法。 ８）Ｒ＿２が低級アルキル基である特許請求の範囲第５
   項、第６項又は第７項記載の新規１，４−チアジン誘導
   体の製造方法。 ９）一般式Ａ−Ｘ′の化合物が２，２，２−トリクロロ
   エチルクロロホルメートである特許請求の範囲第５項、
   第６項、第７項又は第８項記載の新規１，４−チアジン
   誘導体の製造方法。 １０）加温温度が１２０〜２００℃である特許請求の範
   囲第５項、第６項、第７項、第８項又は第９項記載の新
   規１，４−チアジン誘導体の製造方法。 １１）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼・・・・ I 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２は水素原子又は低級アルキル基
   、 Ｒ＿３は含窒素ヘテロ環残基を示す〕 で表わされる１，４−新規チアジン誘導体の製造方法に
   おいて、一般式IIIの化合物と一般式Ａ−Ｘ′の化合物
   及び一般式Ｒ＿３−Ｈの化合物を反応させ、一般式IIの
   化合物を得、 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３は前記と同じ意味を示
   し、Ａは▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘはハロ
   ゲ ン原子、ｎ＝１〜３）、 Ｘ′はＸと同一又は異なるハロゲン原 子、 Ｒ′＿３は含窒素ヘテロ環のジヒドロ体残 基を示す〕 次いで、一般式IIの化合物に亜鉛を加温条件下反応さた
   後、酸化剤により酸化することを特徴とする新規１，４
   −チアジン誘導体の製造方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼ １２）含窒素ヘテロ環残基がピリダジン残基、ピリミジ
   ン残基又はキノリン残基、あるいはピリジン、ピリダジ
   ン、ピリミジン又はキノリンの低級アルキル基、ハロゲ
   ン原子、シアノ基、アルデヒド基、アシル基又はアルコ
   キシカルボニル基の置換した誘導体残基のいずれか１つ
   である特許請求の範囲第１１項記載の新規１，４−チア
   ジン誘導体の製造方法。 １３）Ｒ＿１が水素原子である特許請求の範囲第１１項
   又は第１２項記載の新規１，４−チアジン誘導体の製造
   方法。 １４）Ｒ＿２が低級アルキル基である特許請求の範囲第
   １１項、第１２項又は第１３項記載の新規１，４−チア
   ジン誘導体の製造方法。 １５）一般式Ａ−Ｘ′の化合物が２，２，２−トリクロ
   ロエチルクロロホルメートである特許請求の範囲第１１
   項、第１２項、第１３項又は第１４項記載の新規１，４
   −チアジン誘導体の製造方法。 １６）酸化剤が２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノベ
   ンゾキノンである特許請求の範囲第１１項、第１２項、
   第１３項、第１４項又は第１５項記載の新規１，４−チ
   アジン誘導体の製造方法。 １７）加温温度が３０〜８０℃である特許請求の範囲第
   １１項、第１２項、第１３項、第１４項、第１５項又は
   第１６項記載の新規１，４−チアジン誘導体の製造方法
   。