WO1985005359A1 - Novel radioactive iodospiroperidol and process for its preparation - Google Patents

Description

明 細 軎 新規な放射性 ョ ー ドス ピ ロ ペ リ ド ール及びその製造法 技術分野

本発明は新規な.放射性 2 — ョ ー ドス ピロ ペ リ ド ール及 びその製造方法に 関 する 。

本発明の化合物は文献未載の新規化合物であ り 、 ド ー パミ ン受容体に対 し て高い親和性を有 し てお り 、 ド ーパ ミ ン受容体の核医学診断薬 と し て 、 ま た放射性医薬品 と し て極め て有用 なもの ； eある 。 背景技術

近年、 脳の病的状態 （ だ と えばパー キ ン ソ ン病や精神 分裂病等 ） において ド ーパミ ン受容休の蠆が正常人に比 ベて 変化する こ と が見出さ れ 、 ド ーパ ミ ン受容体 と 諸種 の ¾の疾患 との閱係が医学及び薬学の分野に おいて 注目 さ れて き て いる。 こ の よ う な状況を背景 と し て ド ーパミ ン受容体を標的 と する核医学診断薬及び放射性医薬品の 出現が強 く 望 ま れて いる 。 発明の開示

本発明者 ら は 、 放射性の ヨ ウ素を分子内 に持つ ド ーパ ミ ン受容体指向性診断藥及び放射性医薬品を 目 標に研究 を行ない 、 後記式 （ I ) で表わさ れた新規な ョ ー ド化合

OMPI 物が ドーパミ ン受容体に対して高い親和性を有し 、 特異 的にそれと結合するこ とを見出 した 。

本発明に従えば式 （I )

(

新規な放射性 2 — ョ ー ドスピロぺ リ ドールおよびそれの 製造方法が提供される。 本発明の化合物 （ I ) は、 文献 既知の ョ ー ド化合物である p— ョ一ドスピロぺ リ ド一ル は Nuclear Hed i c ί ne, 23(5), 100 ( 1982 ) ) に比べ て ドーパミ ン受容体に対して遥かに高い親和性を有 し 、 ドーパミ ン受容体指向性の放射性診断薬及び放射性医薬 品と して大変優れた性質を有する

従って本発明化合物 （ I ) を用いれば ヒ 卜又は勅物の |¾およびその他の臟器、 組織の ドーパミ ン受容体の存在 を非侵襲的に検出できるばかりか、 受容体の量の変化を 動的に測定するこ とち可能とな り、 1¾の疾患等の核医学 診断及び治療に大変有用である。 また乳癌等の癌と ドー パミ ン受容体との関連性から この方面への応用において >有用である。 発明を実施す るた めの最良の形態

以下に本発明化合物の製造法に つい て 説明 する 。

前記式 （ I ) で表わさ れた本発明化合物 は 、 放射性 ョ ゥ素化合物の一般的合成法に よ り 製造できるが 、 た と え ば以下に 示す方法 A あるい は方法 B に従っ て 製造す る こ とがでさる 。

〔 方法 A )

で表わ さ れた ァ ミ ノ 化合物 を 、 適当 な溶媒、 例 え ぱテ 卜 ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 ジ 才キサン ま た は ァ セ 卜 二 卜 リ ル等の 中で 、 希硫酸 ま た は希塩酸等の酸の存在下 、 亜硝酸 アル カ リ 金属塩 と反応させ 、 式 （1Π )

( 式

さ れる陰イ オ ンを表わ す 〕 で表わされたジァゾ二ゥム塩を形成させる。

次いで化合物 （m ) を放射性ヨ ウ素金 s堪 と反応させ る こ と に よ り 前記式 （ I ) の本発明化合物を得る 。 本反 応はー 5〜3 0 の範囲で実施さ れる 。

得 ら れた化合物 （I ) は、 薄雇 ク ロ マ ト グラ フ ィ ー

( T L C ) ま た は高速液体ク ロマ 卜 グラ フ ィ ー

( H P L C ) 等の一般的方法に よ り精製する こ とができ る 。

( 方法 B )

c式中 、 Yはハ ロゲン原子を表わす 〕

で表わ さ れたハ ロ ゲ ン化合物を適当な溶媒、 例えばァ せ 卜 二 卜 リ ル、 ジメ チルホルム ア ミ ド、 エチレ ング リ コ ー ル、 ェ チレ ング リ コ ールのエ ー テル誘導体、 ジエ チ レ ン グ リ コ ールのエーテル誘導体、 水等の中で、 50〜

1 8 0で の反応温度で、 放射性 ヨ ウ素金属塩 と交換反応 させる 。 得 られた化合物 （ I ) は T L Cま た は H P L C

等の一般的方法に よ り 精製する こ と ができる 。

本発明において放射性の ヨ ウ素原子と しては、 柄えば

I - 1 23 , 1 - 1 2 5. 1 - 3 1 . I 一 1 3 2な ど

ΟΜΡΙ

WIF ) が例示さ れ、 好 ま し く は I 一 1 2 3 ， 1 - 1 2 5 , I 一 1 3 1 である 。 放射性 ヨ ウ素金属塩 と は上記放射性 ヨ ウ 素の金厲塲を意味 し 、 放射性 I — イ オ ンを与えるもので あればよ いが 、 好 ま し く は例えば ヨ ウ化ナ 卜 リ ウ ム 、 ョ ゥ化カ リ ウム 、 ヨ ウ化 リ チウムのよ う なアルカ リ 金属塩 である 。 式 （HI ) に おけ るハ ロ ゲ ン イ オ ン と し て は 、 例 えば塩素、 臭素、 ヨ ウ素等の陰イ オ ンが例示さ れ、 式

(IV ) に おけ るハ ロゲン原子 と し て は 、 例 えば フ ッ素原 子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨ ウ素原子を僳示する こ と が で き る。

本発明 に よ り得 られる放射性 2— ョ ー ドス ピ ロ ベ リ ド ール （I ) を患者に 静脈注射 し 、 軽時的に シ ン チグ ラム を と り 、 も し く はプロ ーブ法で放射能を瀏定 し 、 当該化 合物 （ I ) の特定器官への取 り 込みを測定する こ と に よ り 、 病渠の部位範囲およ び疾患の程度を簡便かつ適確に 診断す る こ と が可能である 。

ま た 、 本発明 に 関わる放射性 2 —ョー ドス ピロ ペ リ ド ールは脇の疾患お よび乳癌等の診断に有用で あるが 、 そ の他 ド ーパミ ン受容休の変化に 由来する各種疾患の診断 お よ び治療に も有用 である 。

以下に実旃例をあげて本発明を さ ら に具体的に説明す ί> α

参考例

8— ( 4 - ( 4一フ ルオ ロ ー 2— ョ ー ド フ エニル ） 一 4 一 才 キソ ブチル ） 一 1 一 フ エ二ルー 1 , 3， 8— 卜 リ ァザス ピロ （ 4 , 5 〕 デカ ン一 4一オン （ 2— ョ ー ドス ピロ ペ リ ドール ） の製造

2—ア ミ ノ ス ピロ ペ リ ド ール （ 4 1 0 «? ) を 2 N -塩 酸お よびァセ 卜二 卜 リ ルに し 、 得られた懇漏液に永 冷下、 亜销酸ナ ト リ ウム （ 9 5 W ) の水溶液を滴下す る。 得られた混合物を 5で以下で 3 0分囿摄拌 し、 生 じたジ ァゾニ ゥム塩に氷冷下、 ヨ ウ化カ リ ウム の 水溶液を滴下する。 滴下後、 得られた混合物'を周 S度で 1 . 5時簡摄拌する。 反応後、 反応混合物を アルカ リ 性 と し 、 溶媒抽出 し 、 溶媒を留去すれぱ粗生成物を得る。 このものをシ リ カゲルカ ラムク πマ 卜 グラ フ ィ 一 に よ り 精製 し 、 2— ョ ー ドス ピロ ペ リ ドール （ 4 2 7 を得 る。

»点 ： 1 70〜 1 7 5で

I R ( C H C ） ot _¹ ： 1 7 1 0 ( C - 0 )

1H - N M R ( C D C ） _δ ( ΡΡΒ ) ：

1 . 4 0— 3. 1 8 ( 1 4 Η , 黼 ， メ チ レ ン ） 4. 7 2 ( 2 Η , s ， - H C H_L =： )

6. 3 1 〜 7. 7 9 ( 8 Η , ·,ベ ンゼ ン環 H ) マススペク ト ル （ 70 eV)議 /e :5 2 1 ( M + 〕 . 2 4 4 実旃例 1

〔 ¹²⁵ I 〕 一 8— 〔 4一 フルオロ ー 2—ョ ー ドフエ二 ル ） 一 4一 才キソプチル ） 一 1 一フ エ二ルー 1 , 3 , 8 一 卜 リ アザス ピロ （ 4 , 5 〕 デカ ン一 4一オ ン

( 〔 ¹²⁵ I 〕 一 2—ョ ー ドス ピロ ペ リ ドール ） の製造

、 "

. 2 — ア ミ ノ ス ビ ロ ペ リ ド ール と 、 2 N — 硫酸 と 亜硝酸ナ 卜 リ ゥム と を用い て ¾製 し た ジァゾニ ゥ ム塲に 、 氷冷下、 Ka ¹²⁵ I ( 2 黼 CM ) を参考例 と周様 に し て 反応さ せ 、 得 ら れた粗生成物 を 、 H P L G ( カ ラ ム ： Licrosorb ^ R P— 1 8 ) に よ り 精製 し 、 〔 ¹²⁵ I 〕 — 2— ョ ー ドス ピ ロ ペ リ ド ール （ 1.4 RC i ) を得る 。 本品 は T L Cお よ び H P L Cの R f 値が参考例で得た標 品 と一致 し た 。

実施例 2

Na ¹²³ I に よ る （ ¹²³ I ) — 2 — ョ ー ドス ピロ ペ リ ド ールの製造

Na ¹²³ I ( 5 mC i ) を用 い 、 実飽例 1 と同様な方法 に よ り 、 （ ¹²³ I 〕 - 2 — ョ ー ドス ピ ロ ペ リ ド ー ル

( 1 . 4 BC ί ) を得る 。 本品 は T L Cお よ び H P L C の R f 値が参考例で得た標品 と一致 し た 。

実施例 3

交换法 に よ る 〔 ¹²⁵1 ) — 2 — ョ ー ドス ピ ロ ペ リ ド ー ルの製造

参考例の方法で合成 し た 2 — ョ ー ドス ピ ロ ベ リ ド ール ( 3 9 ) に 、 ジ メ チルホルム ア ミ ド （ 1 0 W ^ ) 及び Na ¹²⁵ I ( 2 . 2 iC i ) を加え 、 更に微量の 0. 1 N 硫酸を加え 、 得 ら れた 混合物を加熟する 。 反応後、 粗生 成物を H P L Cに て精製 し 、 （ ¹²⁵1 ) — 2 — ョ ー ドス ピ ロ ペ リ ド ール （ 0. 9 iC i ) を得る 。 本品 は T L C 及び H P L Cの R f 儘が参考 で得 ら れた標品 と 一致 し n

oo

Claims

請求の範囲

c 式中 、 X は放射性 ヨ ウ素原子を表わす ） で表わさ れ

1 0 た放射性 2 — ョ ー ドス ピ ロ ペ リ ドール。

(式中、 Z — は八 □ゲンィ オンまた は H S 0₄ 'で示さ れる陰ィ ォンを表わす 〕 で表わさ れたジ ァゾ化合物に 放射性ヨ ウ素金 S塩を反応させる こ とを特徴とする、 放射性 2 — ョ ー ドス ピロ べ リ ドールの製造方法。

5. 放射性ヨ ウ素金属塩が放射性ヨ ウ素アルカ リ 金 « 塩である請求の範囲第 4項に記載の齲造方法。

6. 放射性 ヨ ウ素ァル力 リ 金 JR塩が放射性ョ ゥ素ナ 卜 リ ウ厶である請求の範囲第 5項に記載の翳造方法。

7. 放射性ヨ ウ素が I - 1 2 3 , 1 - 1 2 5 . I 一 1 3 1 又は r - 3 2である講求の範囲第 4項に記載 の褽造方法。

8. 放射性ヨ ウ素が 1 — 1 2 3 , I — 1 2 5又は I 一 1 3 1 である請求の範囲第 4項に記載の製造方法。

9. 式

〔 式中 、 Yはハ ロ ゲン原子を表わ す ） で表わさ れた 2 一ハ ロ ゲンス ピ ロ ペ リ ド ールを放射性 ヨ ウ素金属塩 と 交換反応さ せる こ と を特徴 と する 、 式

0

( 式中 、 Xは放射 .性の ヨ ウ素原 を表わ す 〕 で表わさ れた放射性 2 — ョ ー ド ス ピ ロ ペ リ ド ールの製造方法。

10. Yが ヨ ウ素原子である請求の範囲第 9項 に 記載の 製造方法。

11. 放射性 ヨ ウ素金属塩が放射性 ヨ ウ素 アルカ リ 金属 塩である請求の範囲第 9項に記載の製造方法。

12. 放射性 ヨ ウ素 アルカ リ 金属塩が放射性 ヨ ウ素ナ 卜 リ ウ 厶である請求の範囲第 1 1 項に 記載の製造方法。

13. 放射性 ヨ ウ素が I — 1 2 3 , 1 - 1 2 5 , I -

1 3 1 又は し一 1 3 2である請求の範囲第 9項に 記載 の製造方法。

14. 放射性 ヨ ウ素が 1 — 1 2 3 , I — 1 2 5又は I 一 3 1 である請求の範囲第 9項に 記載の製造方法。