WO1982002383A1 - Novel thiazole compounds,process for their preparation,and medicinal composition containing same - Google Patents

Description

i l)

明 発 - 明 の 名 新規 チア ゾー ル化合物、 その ¾造 _;去 ¾ らびにそのチ ァ ゾー ル化合物を含有する医葵柯成 ^ 分 本癸明は免疫調節作用を有 し、 従って · 拦関節 リ ュ ー マ チの よ う な免疫疾患に対 して治療効杲を有 し、 ウ ィ ル ス 性疾患ま たは抗癌免疫療法に も 有用 新^ ¾ チァ ゾ一 ル化合物、 その製法る らびにその化合 ¾7を含有する医薬 組成物に関する。

従来、 リ ュ ーマ チな どの 自 己免疫疾患に対 し、 ス テ ィ ド系お よび非ステ ロ イ ド系の抗炎症剤が、 床的に も 数多 く 使われてい る。 しか しる力； ら、 これ ら 多 く の荚剤 は、 その薬理効果、 副作用、 毒^ どの点で未だ充分満 足出来る も の ではる い。 本癸明者 らは、 免疫応答に関与 する細跑へ特異的効果を及ぼ し、 宿主の免疫 ΓΕ答を変え る 働ら き を有する化学物質にっ き ^意 究の^杲、 本発 明に よ 、 優れた免疫調節作^を有 し、 かつ、 毒作用の 小さ い、 医薬と して ^めて望ま しい キサ ミ ド化 合物を得る こ と に成功 した。 明 の 本発明は、 一般式（1)、

( 式中、 は水素原子、 ハ π ゲ ン 原子、 低級ア ル キ ル基. 低級ア ル コ キ シ基、 置換ま たは非置換の フ エ ノ キ シ基、 ニ ト σ ¾又はシ ァ ノ 基を表わ し、 は水素原子、 低級ァ ル キ ル基、 又は低級ア ル キ ルチ才基を表わ し、 I は - ハ ロ ゲ ノ ア ル キ ル基であるか又は、 式、

一 C CNH八 S ¾

で表わされる基である ）

で示される チア ゾー ル化合 ¾J よびその製造法 らびに その チア ゾー ル化合 ¾を含有する医荬組成物に関する も のである。

さ ら に し く 言えば、 本発 は、 免疫詞節作用を有 し. 従って谩 ^関節 リ ユ ー マ チ の よ う 免疫疾患に対 して効 杲的で、 ウ ィ ル ス性疾患ま た： ί抗ガ ン '免疫療法に も有用 で、 しか も 毒作用が弱い と い う 、 医案 と して極めて望ま しい住質を有する上記一設式 )で示される新規 チア ゾ ー ル化合 ¾を提供する も のであ 、 ま た、 そのチア ゾ ー

Cr.iFI ル化合物の製造法 らびにそのチア ゾ―ル化合物を含有 する医薬組成物を提供する も の であ る。

本発明に係る上記一 ¾式（1 )で表わさ れる 化台^はァ ミ ン型 と イ ミ ン 型の互変異 ^を示す。 したがっ て、 本発 明の化合物には、 これ ら全ての互変異^ が ^含される も のである。

本発明の化合物の代表的 も のを例示する と以下の如 く である。

N， N'— ビ ス ( 4 一 フ エ 二ル チ ア ゾール ー 2 — ィ ノレ ') 才 キ サ ミ ド。

N， N '— ビ ス 〔 4 一 ( ー ク π π フ エ - ノレ ) チ ア ゾーノレ 一 2 - ィ ル 〕 ォ キ サ ミ ド 。 ，1^ ー ビ ス 〔 4 一 一 ク ロ 口 フ エ ニ ル ） チ ア ゾ ー ル 一 2 ー ィ ノレ 〕 ォ キサ ミ ド ウ

N , Ν'— ビ ス 〔 4 一 ( 0 ー ク π 口 フ エ - ノン ） チ ア ゾーノレ

2 - ィ ル 〕 ォ キ サ ミ ド

Ν , Ν'— ビ ス 〔 4 一 （ ρ - ブ モ フ ェ - ノレ ) ァ ゾ一ル 2 - ィ ル 〕 ォ キ サ ミ ド 。 Ν， N'— ビ ス 「 4 一 （^ 二 ー ブ ロ モ フ エ 二 ノレ ) チァ ゾ一ノレ 一 2 - ィ ル 〕 ォ キ サ

Ν，Ν' — ビ ス 〔 4 一 （ c 一 プ ロ モ フ 二 ノン ) ァ ゾ，一ル 2 — ィ ノレ 〕 ォ キ サ ミ ト-'

Ν , Ν' - ビ ス 〔 4 - ( ー メ チ ノレ フ ェ ニ ノン ) チァ ゾ一ノレ

2 - ィ ル 〕 才 キ サ ミ ド

C:.:?I

、/, 1，；^ ー ビ ス 〔 4 一 ( m — メ チ ノレ フ エ 二 ノレ ) チ ア ゾ ー ル 一 2 — ィ ル 〕 才 キ サ ミ ド。

N， N'— ビ ス 〔 4 一 ( 0 — メ チ ノレ フ エ 二 ノレ ) チ ア ゾ ー ル - 2 - ィ ル 〕 才 キ サ ミ ド 。

1^， _ ビ ス 〔 4 一 ( p ー メ ト キ シ フ エ ニ ル ） チ ア ゾ ー ル — 2 _ ィ ル 〕 才 キ サ ミ ド 。

N， N' - ビ ス 〔 4 一 （ 二 — メ ト キ シ フ エ 二 ル ） チ ア ゾ ー ル ー 2 - ィ ル 〕 ォ キ サ ミ ド 。

N , N - ビ ス 〔 4 一 ( c — メ ト キ シ フ エ 二 ル ） チ ア 'ゾ ー ル ー 2 - ィ ル 〕 ォ キ サ ミ ド 。

Ν,Ν'— ビ ス 〔 4 一 （ ρ — フ エ ノ キ シ フ エ ニ ル ) チ ア ゾ 一ル ー 2 - ィ ル 〕 才 キ サ ミ ド 。

Ν,Ν'— ビ ス 〔 4 一 ( ？ 一 （ 4 一 ク ロ ロ フ エ ノ キ シ ） フ ェ ニ ル ） 一 5 — メ チル チ ア ゾ ー ル ー 2 - ィ ル 〕 才 キ サ ミ

Κ ο

Ν， ー ビ ス し 4 — ( ？ 一 二 ト フ エ 二ノレ ) チ 了 ゾ一ノレ 2 - ィ ル 〕 才 キ サ ミ ト

Ν,Ν' — ビ ス 〔 4 一 ( 二 一 二 ト ロ ェ ニ ノレ ) チ ア ゾ ー ル 2 - ィ ル 〕 ォ キ サ ミ ド。

Ν， - ビ ス 〔 4 一 （ つ - ― ト Π フ エ 二 ノレ ) チ ァ ゾ一ノレ 2 - ィ ル 〕 ォ キ サ ミ ド

Ν， N'— ビ ス 〔 4 一 ( r — シ ァ ノ フ エ ニ ル ) チ ア ゾ ノレ 2 - ィ ル 〕 才 キ サ ミ ド

N , — ビ ス 〔 4 一 （ 二 — シ ァ ノ フ エ ニ ル ） チ ア ゾ ー ル

ΟΙ.ΓΡΙ 一 2 - ィ ル 〕 ォ キ サ ミ ド 。

Ν,Ν'— ビ ス 〔 4 一 （ ー シ ァ ノ フ ニ ニ ル ) チ 了 ゾ一ル — 2 - ィ ル 〕 ォ キ サ ミ ド 。

Ν , — ビ ス （ 5 — メ チ ル チ オ 一 4 一 フ エ 二 ル チ ア ゾ

ル ー 2 - ィ ル ） ォ キ サ ミ ド ο

2 — ( α — ク ロ 口 ： ° コ ビ 才 ル ァ ノ ） 4 フ エ 二 ル チ ア ゾ ー ル 。

2 — （ α — ブ ロ モ プ ロ ビ；^ ニ ル ァ ミ ノ ） — 4 — フ エ 二 ル チ ア ゾ ー ル 。 '

2 - ( α — ク ロ ロ ー ニ ー ブ チ リ ル ァ ミ ノ ) 一 4 一 フ エ ル チ ア ゾ ― ノレ

2 - ( a ー ブ ロ モ ー こ 一 プチ リ ノレ ア ミ ノ ) 一 4 一 フ エ ル チ ア ゾ一ノレ

2 - ( a 一 ク ロ ロ ー Q; ー メ チ ノレ 7= ロ ビ ォ ニ ノレ ア ミ ノ )

4 一 フ エ 二 ノレ チ ア ゾ ー ノレ o

2 - ( a ー ブ ロ モ ー ひ 一 メ チ ノレ プ ロ ビ 才 ニ ル ァ ミ ノ ）

4 一 フ エ 二 ル チ ア ゾ 一 ル o

2 - ( a 一 ク ロ 口 へ キ シ リ ノレ 了 ミ ノ ) 一 4 一 フ エ ニ ノレ

チ ア ゾ 一ル 。

本発明 の上記一 ¾式 ά)のチ ア ゾ ー ル 化合物は 、 ー設式

(2)、

つ

f C. PI ヽ ィ' V» ?0 ( 式中、 i お よび は前述の定義を有する ）

で示される 2 — ア ミ ノ チ ア ゾ 一 ル頹と一 a:式 ）、

X - C O - R (3) ( 式中、 Rは前述の定義を有 し、 X はハ ロ ゲ ン原子であ る ）

で示される ¾ ハ ラ イ ドと を反応させる こ と に よ ]? 製造す る こ とができ る。

この反応は一般式（2)で示される 出発绚質 （ これは適当 ¾酸付加塩の形態で用いる こ とができ る ） を兹嫫に溶解 するか、 ま たは ^澤させてお き 、 こ れに才 キ ザ リ ルク ロ リ ドを獰下する どの方法で添加する こ と に よ ]? 行わせ る こ とができ る。 反応成分の使用量は通常、 化学量 的 に計算される量で充分である 。

この反応の際に用いる溶媒と しては、 例えば、 ベ ン ゼ ン 、 ト ル エ ン 、 キ シ レ ン 、 了 セ ト ン 、 ェ チ ノレ メ チ ノレ ケ ト ン 、 'ク オ キ サ ン 、 2 - 'ク メ ト キ シ ェ タ ン 、 テ ト ヒ ド 口 フ ラ ン 、 N , N — ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド どが適当であ る。 反応進行の際に生成 して く るハ c ゲ ン化水素を除去 する 目 的で、 ピ リ ゾン ゃ ト リ エチ ル ァ ミ ン の よ う る有 ¾ 塩基ま たは炭酸ナ ト リ ゥ ム 、 炭 カ リ ゥ ム 、 炭酸水素ナ ト リ ウ ム の よ う ^機塩基を ^いて も' よい。 この ' ISは 通常室温以下の ^ ¾で も進行するが、 を加速するた めに溶媒の ^点ま での温度に加 ^する こ と も可能である:

—設式（2)で示される 出発物質である 2 - ァ ミ ノ - 4 ― o:. ?i フ エ 二 ル チ ア ゾ ー ル類の殆ん どの化合物は公知化合物で あ り 、 例えば文款 C Jacq es "：. lie -zge r, ed. " The Chemi- stry of He terocyclic Coni o nis, " Vol 34 ： Thiazole And I s Deri a tives, Pa r z T o， J GLn TTi le y & Sons,

( 1979 ) 〕 に詳述さ 'れている。

本発明の ifr記一^式 ίι)で表わされる化合物は、 葵理的 活性を有 して る。 锌堇すべき こ と は これ らの化合物が ^れた免疫調節作用を有する こ と であ ]? 、 しか も こ の本 発明の化合物は毒性が弱いの で医荬 と して極めて有用 ¾ も のである。

本発明の化合 ¾Jの薬理的活性は次の如 く して確認され た。

動物を用いて免疫調節作用 を試験する為に多教の実験 系が常用 されているが、 その中で最 も 代表的る試.镜であ る遅延型過敏反応の増強試験の ^杲を以下に示す。

塩ィヒ ビク リ ル （ 2 — ク ロ π — 1 ,3, 5 一 ト リ ニ ト 口 ベ ン ゼ ン ） を皮,膚に塗布する こ と に よ マ ウ ス に誘導される 遅延型過敏症は典型的る總胞^免疫現象 と して知ら'れて お ]? 、 実赣系 と しては世界的に汎用されている 系の一つ である ( Asherson. G. L. a d ？ -.a , 77. ： Contac and delayed yp e r s e n s ι ΐ i v i zy i- "is 二つ，ニミ e I . Ac ti e sensi ti zati on nd p ssi e 二 railミ： fsr. ェニ unolo y, 15， 405 ~ 416 ( 1968 ) ) 。

こ の実续系を遅延型；^敏疰増 ¾試 に用いた。 試験例 1 遅延型過敏反応の増強試 ^

試^方法 ： ICR 系维性マ ウ ス ^:重 30 ? 前後の も のを 1 群 8 匹 と して使甩 した。

慼作は、 才 リ ー ブ油 と ア セ ト ン を 4 ： 1 に溶 した液 に 3 と な る よ う ：て塩化ピク リ ルを溶解 した も のを、 剃 毛 したマ ゥ スの愎部に塗布 して行 つえ。

感作 と 同時に本発明の化合物を 0.2 カ ル ボキ シ メ チ ル セ ル 口 ー ス生理食塩液に溶解ま たは 濁 した も の を、 マ ウ ス体重 1 k あた 50 ragrの割合で I口投与 した。 '対照 群は Ό .2 カ ル キ シ メ チ ル セ ル π —ス生理食塩液を同 様に投与 した。

遅延型過敏症の惹起 （ チ ヤ レ ン ジ ) は惑作か ら 7 日後 に、 1 の塩化 ビタ リ ルを溶 '解 したォ リ 一ブ油を滲み込 ま せたフ ェ ル ト を 子に卷ぃた も のて、 マ ウ ス の耳をは さんで塗布 して行なった。 チ ャ レ ン ジ T と チ ヤ レ ン の 24時間後のマ ウ ス の耳の厚さ を測定 し厚さの増加率 （ 8 匹の両耳の平均値 ） を表 1 に示 した。

お比較と して レ バ ミ ゾー ル塩酸塩を ¾いて同様に試 験 した結果 も 示 した。

試 ^結果について F* t検定を行 、 対照群に対 して 危険率 P く 0.05で有意 も のには ^、 ？ く 0.01で有意 も のには 爭印を付 した _c

結杲 ： 本発明の化合窃を ¾作と 同時 与する と 、 チ ャ レ ン ジに よ 惹 ¾される運 望遏 Λ . .は増強された:

OMPI 本発明の化合物は比較に用いた レ バ、 ミ ゾ ー ル と 同等 い しそれ以上の活性が認め られた。 .

すなわち、 本発明の化合物は マ ウ ス の 性免疫 答 を調節する作用 （ 免疫調節能 ） を有 している と考え られ る

遅 ¾E型過敏反応の增 ¾試 . 被 検 化 合 }耳の厚さの増加案 ( 式で示す ） i ( )

30 - 3

0 0

0 C QO)

〇 •N

36.1 ί

Sへ NHC0CHCH₃

レ ノ ソ 一ル 31.2

次に、 結核菌 ァ -クニバ ン ト を注射する こ と に よ 発症 する ラ ッ ト のァ ヅュバン ト 関節炎は ヒ ト墁性関節 リ ュ ー マ チ の実験モ デ ル と して頻月されている 。

本症の発疰機構は十分 ¾ らか されてい ¾いが、 細泡 性免疫が重要な役割を演 じている こ とが知 られて る。 この公知のァ ヅュハン ト a節炎試験を用いて、 本発明の 化合钫の免疫調節作^を靈¾ベた。

試験例 2 ァ ヅュパ ン ト ϋ節炎試験 （ 表 2 )

試験方法 ： SD系 ϋ ¾ラ ッ ト 8 週令を用い ヒ ト 型結核菌 ( Myco ac erium tu rc icsis ) 乾燥死菌体 0.4 を流 動ハ⁰ ラ フ ィ ン 0.1 πτ£ φ 濁させて、 右 ¾肢足篛皮内に 注入 した。 本発明の化合 ¾はァ 'ジ ュ ン ト 注入前後計 9 回皮下投与 した。 化合—J , 0.2 ¾ カ ル ポ キ シ メ チ ル セ ル 口 ー ス生理食塩 ¾に ^ ¾ま たは 浸 して、 体重 1 あた Ϊ) 5 ^の割合で投与 した - ア ジュパ ン ト 注入 日 よ ]? 試験 · an

了ま で左後技の浮噴の容積測定を行 ¾ い

¾率を算定 した。 尚、 比鉸 と して レバ ミ ゾ 一ル塩 ¾塩を ^いて試験 を行った。 試 .餘結杲について F' t 検定を行 い 0.2 ^ 力 ル ボ キ シ メ チ ル セ ル π — ス生理食垮 ';夜のみを ¾与 した対 照群に対 して危険銮 P く 0.05で有考の も のに： 印、 P < 0.01で有意の も のには 印 を付 した。 結杲 ： 本発明のィヒ合物 よ ア ジュバン ト ¾節炎の 2 次炎症は強 く 抑制され、 その作用は対照群に対 し統計学 的に有意であつえ。 ま た太癸明の化合 · は比較に用 ^た レバ ミ ゾール と 同等乃至それ以上の活性が認め られた。 す ¾わ ち、 本発明の化合 ¾は免疫 i 節作用、 ま た、 抗関 節炎作用を有 している と考え られる。 表 2 ア ジュ ン ト 関節炎試験

I ^^に対 被 化 合 ； る ¾¾抑 ¾1室

( 式で示す ) ( 163〜20曰 欸 -っ平均倚 )^)

a2)

本発明の化合物は試禁例 1 と試験^ 2 に示 した よ う に 優れた免疫調節作用を有 してお 、 従って免疫機能の低 下ま たは異常が斧 う こ とが^ られている疾患、 例えば慢 性関節 リ マチ ¾ どの 自 己免疫疾患の治療に有効であ O "

次に本癸明の医薬の有効成分' o毒性試漦について、 試

. 洌 3 にこれを示す。

試験例 3 经ロ投与に よ るき 毒^試

OMPI (

試験方法 ： d dY 系雄性マ ウ ス 、 1 群 5 匹を用い生理食 塩水に溶 ¾ま たは懸.濁 した薬物を ロ投与 した。 投与後 7 日 間経過を観察 し、 推定 LD_{5 C}值を求めた。

^果 ： 本癸明の医薬の有効成 ^の ¾定 LD₅。値は 1 0 0 0 / / k 以上であった。 こ の笸は レ パ ミ ゾ ー ル · 塩 塩の 推定 LD₅。 2 00〜3 0 0 に比べる と はる かに大 き く 、 本 発明の化合物の毒性は弱い と考え られる。

本発明の化合物は、 それを医荬と して利用する場合は 遊鮮塩基のま ま 製剤原料 と して使用する こ と も 可 ^:§であ るが、 医葵 と して許容される種頷の埴 と して、 これを製 剤原料に用いる こ と も でき る。

本発明の医薬は通常の免疫調節剤ま たは制癌剤 と 同様 の剤型お よ び投与方法に よ こ れを用いる こ とができ る。 例えば経口投与剤 と しては、 カ プ セ ル剤、 頸粒剤、 丸剤、 細粒剤、 ^剤、 シ ロ ッ プ剤 ど と して用いる こ と がで き る。 ま た直湯内投与剤 と しては坐剤が適当であ 、 注射 剤と しては皮下、 筋肉内、 ま たは静 内投与萍- ¾ どを用 いる こ とができ る。

本発明の新規化合物の免疫 ^ 1 作^を利用する翳の適 用疾患と しては、 免疫機能の異常を斧 う こ とが られて いる疾患、 例えば慢性関節 リ ュ ー マ チ 、 多発性筋炎 ど の 自 己免疫疾患、 各種の感染症、 各種の ¾ どがあ 、 本発明の化合 ¾を ^いる こ と に よ それ ら の ^患の患者 の免疫機能の正常化を期侍する こ と がで き る _c

OM?r 本発明の新規化合 ¾を医薬と して用い る際の投与法お よ び剤型はその疾患の種類、 患者の 態な どに応 じて適 宜選択する こ とが望ま しい。 投^量は経口投与の場合に は体重 1 あた ]? の 1 日量は 0.5 い し 100 、 好ま し く は 1 い し 30 が ¾当であ 、 直 ¾內投与の場合 には 1 ¾い し 100 、 等！^内投与の場合には 1 卿ない し 10 、 皮下投与ま たは筋肉内投与の場合には 1 Wない し 30 ^がそれぞれ適当 であるが、 これ らの投与量につい てはその疾患の種類、 患者の状 ^ どに応 じてさ らに適 当量を選定する こ とが望ま しい。 ま たその疾患の種類、 患者の状態に よっては必要に応 じて の薬剤を併用する こ と に よ 、 本癸钥の有効成分の治療効果を増大させる こ と も可能である。 例を あげれば^の化学療法剤、 例え ばア ル キ ル化剤、 代篛拮抗剤 どが患者の免疫能を低下 させる 副作用を持っているので、 その よ う 薬剤を投与 する場合に本発明の有効成分を ^ mする こ と に よ ]) 、 そ れ ら薬剤の副作用の癸現を防止 して ¾乗的に治療効杲を 高める こ とが期待でき る。

以下に本発明の実旌例を記载する。

実施例 1

2 — ァ ミ ノ 一 4 一 フ エ 二 ル チ ア ゾ ·~ル 17.6 お よび ト リ ェチ ル ァ ミ ン 10.0 をテ ト ラ ヒ ド コ フ ラ ン 中に溶 解 し、 5 てに冷刦する。 こ 〇 ^ ¾： ォキザ リ ルク ロ リ ド 6.4 ^ を含有する テ ト ラ ヒ ド - フ ラ ン 溶 ¾を漓下 した。 滴下終了後、 室温で 4 時間 ft拌 したあ と 、 析出 した結晶 を 別 し、 さ らに水、 メ タ ノ ー ル で ，次 ¾淨 した。 得 ら れた結晶を N， N — 'ゾ メ チ ル ホ ル ム ァ ミ ド ょ 再結晶 し、 Ν,Ν' — ビ ス ( 4 — フ エ 二 ル チ ア ゾール ー 2 ー ィ ル ) ォ キ サ ミ ド 7.5 ^ を得た。

¾点 ： 292〜293'C

元素分析値 ： C₂₀H₁₄N₄G₂S₂ と して

C S

理論値 ） 59.10 3.47 13.78 15.78 ' 実験値 ） 58.97 3.43 13.81 15 ,51

I^R^ma _ ： 3440 , 1690， 1555， 1480, 1435 , 1330 ,

1280 , 1080 , 1070 , 1035， 870 , 860 ,

745 , 705

上記実施例 1 の操作に章 じて、 当する原料化合 ¾Jか ら下記実施例 2 〜： 12の化合 ¾Jを製造 した。

実施例 2

N， Ν'— ビ ス 〔 4 一 ( ρ —ク ロ 口 フ エ ニ ル ) チ ア ゾーノレ 一 2 - ィ ル 〕 才 キ サ ミ ド

融点 ： 〉 300'C

元素分析（直 ：

C ：-： ZL ：： S 理論値（ ） 50.53 2.5 14.92 11.78 13.49 笑験値（ ) 50.71 2.51 15.01 11 - 98 13.30

13(レ^ a - ) ： 3370, 1685, 1540, 1425， 1095 , 1015 v ―.. ⁷ 835, 745

実称例 3

Ν,Ν'— ビ ス 〔 4 - ( — ク ロ 口 フ エ - ル ） チ ア ゾ ノレ 一 2 - ィ ル 〕 ォ キ サ ミ ド

融点 ： 284〜 287 'C

元素分析値 ：

η Η

理論値 50.53 2.54 14.92 11.78 13.49 実験値 ） 50.39 2. 9 15.01 11.57 13.40'

： 3240, 1703, 1663, 1602， 1555， 1540,

1435 , 1315 , 1285， 850, 845 , 735 実施例 4

^,1^ー ビ ス 〔 4 ー （ 一 メ チノレ フ エ - ノレ ) チ 了 ゾー ル 一 2 - ィ ル 〕 ォ キサ ミ ド

融点 ： 〉 300 'C

元素分析値 ：

H S

理論値（） 60.81 4.18 12.89 1 .76

実験値 ） 61.04 4.09 13.00 14.87

IR(v an ¹) ： 3380， 1695 , 1535 , 1490 , 1435 , 1330

1305, 1280 , 860, 830, 745 , 740 実施例 5

N， 一 ビ ス 〔 4 ― ( - メ ト キ シ フ エ 二ル ） チア ゾ ル 一 2 — ィ ノレ ォ キ サ ミ ト" ατ)

融点 ： > 300'C 元素.分析 t ：

c H N 理 .論値 ( 56.64 3.89 12.01 13.75

実験値 (¾) 56.87 3.91 12.16 13.66

ェ , Β

∑ (ン cm ： 3360， 1615， 1555， 1490 , 1440, 1290 ,

1260， 1180 , 1035， 890 , 745

実施例 6

Ν,Ν'— ビ ス 〔 4 一 ( ρ — ニ ト ロ フ ニ 二 ノレ ) ァ ゾ一ル 一 2 - ィ ル 〕 ^ キ サ ミ ド 融点 ： 〉 300*C

元素分析値 ：

C H N 理論値（ ） 8.38 2.44 16.93 12.92

実験値 ） 48.34 2.45 16.79 12.77

,ΚΒ:

R ( χ ) ：

， c"m"'¹ソ ' 3400 , 1690 , 1600 , 1535, 1520 1430

1350， 1290 , 1015， 850， 740 実施例 7

N，N^/ — ビ ス 〔 4 一 ( — 二 ト 口 フ ニ 二 ノレ ) ァ ゾ一ル 一 2 — ィ ル 〕 ォ キ サ ミ ド 融点 ： > ZOO'C 元素分析値 ：

r ν

理論値^) 48.38 2.44 16.93 12.92

実 HI ( 48.52 2.51 1 55 12. 7 Q8)

IR(v f ξ crrT¹) ： 3440 , 1685， 1665, 1555 , 1545 , 1520，

1370', 1365， 1340 , 1290 , 860 , 840， 740 実施例 8 ：

，^ ー ビ ス 〔 4 - ( 3 — シ 了 ノ フ エ ニ ル ） チ 了 ゾ ー ル 一 2 — ィ ル 〕 才 キ サ ミ ド

融点 ： 〉 300て

元素分析値 ：

C H S

理論値（） 57.88 2.65 18.41 14.05

実験値 ） 57.78 2.58 17.99 . 13.98

： 3440 , 2250, 1755, 1620， 1540， 1505 ,

1325, 1300, 850, 820, 765

実施例 9

Ν,Ν'— ビ ス 〔 4 一 （ ρ — （ 4 - ク ロ 口 フ エ ノ キ ン ） フ ェ - ル ） 一 5 — メ チ ル チ ア ゾ ー ル ー 2 - ィ ル 〕 才 キ サ ミ Κ

融点 ： 〉 300'C

元素分析値 ：

、τ S

理論値（ 59.39 3.52 9.31 8.15 9.33

実験 直（ ） 59.12 3.45 9.61 8.06 9.55

： 330, 1695 , 1550 , 1545 , 1490， 1440

1280 , 1265， 1250， S55 , 825

実旌例 10 ο:.ί?ι Ν,Ν' - ビ ス 〔 5 — メ チ ル チ ^ · 4 一 フ エ - ル チ ア ゾ ル ー 2 一 ィ ル 〕 才 キ サ ミ ド

融点 ： 274〜 275 'C

元素分析喧 ：

κ S

理論爐 ） 52.99 3.64 11.24 25.72

実験埴 ） 52.95 3.55 11.17 25.55

R(v |^ cm'¹ ) ： 3200, 1680 , 1525， 1410 , 1300 , 1275 ,

1130 - 実施例 11 -

N , Ν' - ビ ス 〔 4 ― ( Ώ 一 メ チ ル フ エ ニ ル ） チ ァ ゾ一 ノレ 一 2 - ィ ル 〕 才 キ サ ミ ド

融点 ： 260〜 262て

元素分析値 ：

η Η S

理論値^ 60.81 4.18 12.89 14.76

実験 60.72 4.08 13.00 14.71

IRO^三 m—¹ ) ： 3220, 1700, 1660 , 1550， 1530, 1440，

1320 , 1280， 855, 840 , 790 , 730， 720 実施例 12

Ν,Ν'— ビ ス 〔 4 ― ( ρ — フ ノレ コ フ エ ニ ル ) チ ア ゾ - ル ー 2 - ィ ル 〕 才 キ サ ミ ド

融点 ： 〉 300'C

元素分折； ：

C PI <2ひ

C E F S

理誇値（ 54 - 29 2.73 8 -59 12.66 14.49 実^値（ 54.39 2.79 8.61 12.67 14.45

： 3360, 1690 , 1545 , 1540， 1485， 1428 ,

1275， 1225 , 1160 , 1060， 840， 750， 740 実 例 13

2 — ア ミ ノ ー 4 一 フ エ二ル チ ア ゾー ル 12.5？ お よ び ト リ エ チ ル ァ ミ ン 7.0 をア セ ト ン 50 m£中に加え -10' 20 •Cに冷却 した。 こ の混合液 び - ク a 口 プ ロ ビ si"二フレ ク 口 ラ ィ ド 11.7^ を徐々 に 下 した。 ^下終了後、 室温で 3 時間 ¾拌 し、 反 混合物を水 500 ^中に投与 し、 生 じ た油状 を 酸ェチル で抽 し、 抽出液を希塩獒、 水で 順次洗浄 し、 乾燥後減圧下に^ ¾ヱチ ル を除去 し、 残留 物をエ ー テ ル と n — へ キ サ ン の 合溶媒か ら再結晶を行 ¾ぃ 2 — ( 0： — ク ロ 口 プ ロ ピ才二ノレ ァ ミ ノ ） 一 4 一 フ エ 二 ル チ ア ゾー ル 13.2 を得た。

融点 ： 98〜99'C

元素分析値 ： CiaHnCZlTaOS と して

C H ZJL

理誇値 ） 54.03 4.16 13.29 10.50 12 -02 実驗暄（ ） 53.95 4.09 13.36 ' 9.99 11 - 98 I ： 3150 , 2900，

1705， 1610 , 1570， 1550，

1490 , 1450 , 1340 , 1280 , 1 If 0 , 1080， 1000， 910, 740 , 700 _ρρΏ) 1.70 ( 3 H

， d , J = 8.0 Hz ) , 4.40

( 1 H , つ-， J = 8.0 Hz ) , 7.16 ( 1 H， s ) 7.3〜7.9 ( 5 H， ) , 10.45 ( 1 H, s D₂〇で消失 ）

実施例 14

2 — ア ミ ノ ー 4 フ エ 二 ル チ ア ゾー ル 3.5 ^ お よ び ト リ エチ ル ァ ミ ン 2 , 0 f をテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 50 中に力 [I え 0 〜 - 5 'Cに冷却 した。 こ の混合液に ブ σ モプ ロ ピオ ニ ル ブ _α マ イ ド 4.3 を ^下 した。 滴下終了後； 室 温で 1 時間攢拌 し、 反応混合物を减圧下に漫縮 し、 残留 物をク ロ ホ ル ム中に取 ]? 出 し、 水 した。 ク ロ 口 ホ ル ム を除去 して得 られ 粗生成物を シ リ カ ケ、、ル カ ラ ム ク 口 マ ト ダ ラ フ ィ ー に付 し、 ク 口 口 ホ ル ム 一 メ チ ノレ ア ル コ ー ル （ 40 ： 1 ：) の混合 媒で溶出 し、 更にエ ー テ ル と シ ク 口 へキサン か ら な る混合溶媒で再結晶を行 い 2 一 ( a 一 ブ ロ モ ° 口 ピ オ ニ ル ァ ミ ノ ） — 4 一 フ エ 二 ル チ ア ゾー ル 4.2 を得た。

融点 ： 113.5〜： L 15て

元素分析〈直 ： Ci2HnBrN_z0S と して

B

理論値 ） 46.31 3.56 25.68 9.00 10。30.

実験鍵（ ） 46.45 3.49 25.71 8.97 10.32

7.0 Hz ) , 4.24

( 1 ： -:， q， ： = 7.0 Hz ) , 7.18 ( 1 H , ε )

〇Μ?Ι 7.4— 7.9 ( 5 ?：, a ) , 12.1 ( l K, bs : D₂0で消失 ）

上記実施例 13〜 14の操作に i¾ して、 下記実 ¾例 15、 16の化合物を製造 した。

実施例 15

2 — ( 0： — ブ ロ モ — コ 一 プ チ リ ル ァ ミ ノ ） 一 4 一 フ エ 二 ノレ チ ア ゾール 。

融点 ： 85〜 86.5て 元素分析値 ： C₁₃H₁₃5rN₂0S と して

C H 3r S 理論値（） 48.01 4.03 2 .57 8.61 9.86 実験値 ） 48.18 4.13 24.61 8 -51 9.78

_ppai) ： 0.64 ( 3≡, t, J = 7.0 Hz ), 1.84 ( 2H， m ) , 3.72 ( 1 ::， ΐ， J = 7 - 0 Hz ) , 7.13 ( 1：-：, s ) , 7-3— 7.84 ( 5 H, n ) 実施例 16

2 — ( ct 一 プ ロ モ ー α — メ チノン プ ロ ビォ ニ ルア ミ ノ ）

- 一 フ エ 二 ル チ ア ゾ ール。 融点 ： 93.5〜 94.5'C

元素分析值 ： C₁₂E₁₂BrN₂CS と して

C ≡ ΞΓ Ν S

理論 直（ 8.01 4.03 2 .57 8.61 9.86 実験值 ( ) 47.99 3 - 96 24.67 8.59 9.87 ppm) ： 2.00 ( 6Ξ, ミ ：)， 7.20 ( 1：—:， s )， 7.4—7.9

( 5 ，二 ）， 9.92 ( 1 H , bs ： Cでァ肖 )

Claims

(23) 求 の ) 一般式

( 式中、 Riは水素原子、 ハ ロ ゲ ン 原子、 ¾ ア ル キ ル 基、 低級ア ル コ キ シ基、 置換ま たは非 *挣 C フ エ ノ キ シ基、 二 卜 口 基又は シ ァ ノ ¾を表わ し、 ？-₂は水素原子， 低級ア ル キ ル基、 又は低級ア ル キ ルチ才基を表わ し、

Rは α - ハ ロ グ ノ ア ル キ ル基であるか又は、 式、

で表わされる基であ る ）

で示される チア ゾ ー ル化合物。

) —般式（1 )において、 Rが、 式

一 C〇NH

であ ]? 、 が水素原子、 塩素原子、 メ チ 基、 メ' ト キ シ基、 フ エ ノ キ シ基、 二 ト = 基又 シ ァ ノ 基で、 ¾が 水素原子、 メ チ 基又は メ チ ル チ オ基である特許請求 の範 1項記载の化合物。

O PI (24)

) —般式（1)において、 よ び ₂が、 それぞれ水素原 子であ 、 R が な -位にハ ロ ケ、' ン原子を含む炭素原子 数 2 以上の低級ア ル キ ル基である特許請求の範囲第 1 項記載の化合 ¾J 。

) 一般式

(2)

？ 入 Sへ NH_¾

( 式中、 、 は前述の定義を有する ） ' で示される 2 - ァ ミ ノ 一 チア ゾー ル誘導体と 、 一般式

(3)

R - C O - X (3)

( 式中 、 Rは前述の定義を有 し、 X はハ ロ ゲ ン原子で

¾>る )

で示される鼓ハ ラ イ ドと を反応させる こ と を特徵 とす る id—設式（1)のチア ゾール イヒ合物の製造法。

) 前記 —設式（υで示されるチア ゾ ール化合物を有効成 分と して含有する こ と を とする免疫調節作用を有 する医薬組成物。

) 医薬 と して許容 し得る希^剤ま たは担体と結合させ た特許請求の範 g第 5 項記 の免疫調節作用を有 _;する 医薬組成 。

) 谩性闋 |ό リ ユ ー マ チの治 に ^ される特許請求の 範 第 EC o免 ¾ =¾ s.- f≡ =を有する医薬 ^成物。

O FI ) ガ ン の免疫療法に利用される特許請求の範囲第 5 項 記載の免疫調節作 ^ を有する 医薬 成物。

CI.iFI WT？。