WO1981000109A1 - Process for preparing imidazole derivatives - Google Patents
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- C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
Definitions
- R and R represent lower alkyl groups
- R 2 and R 3 represent lower alkyl groups, respectively
- the present invention relates to a novel process for producing imidazo mono derivatives or their salts represented by
- the imidazo mono 'derivative of the formula (I) or a salt thereof obtained by the invention of the present invention is known to have a histamine H 2 -antagonistic action, and is used as an antiulcer agent. And useful.
- the production method of the present invention is represented by the following formula.
- ] ? is a halogen, a malecapto group, a nitrogen-containing 5-membered aromatic heterocycle-N-vinyl group or a compound of the formula -S (0) n- Z, where Z is a hydroxy group. Or an alkylene group, and n represents 1 or 2, respectively) is a halogen, a methyl group, a cyanamide group, or a nitrogen-containing 5-membered aromatic compound.
- Production method 1 is carried out by reacting compound (H) with compound (II).
- the lower alkylene group represented by R 1 may be methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, or isopropyl.
- Lower alkylene groups represented by R 3 include methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pentamethylene, and the like.
- a branched alkylene group is mentioned, and the lower alkylene groups of R 2 and R 3 may be the same or different.
- Examples of the lower alkyl group represented by R 4 in the other starting compound ( ⁇ ) include the same groups as the lower alkyl group represented by R 1 .
- Ha Russia represented by X 1 Ha Russia represented by X 1
- OMPI Chlorine, bromide, brode and the like are used as gens, and nitrogen-containing 5-membered aromatic complexes.
- 1-Virazolyl and 1- 1-Pyrrol, 1,2,3-Triazo 1-Pinole, 3,5-Dimethylinole 1-Pyrazolone, 1 , 2,4-triazonole-4 -inole and the like are represented by the formula -S (0) n -Z as a sulfino group, a sulfo group, a methinole No.7-Nore, No.2 Nore, No.2, No.7. Mouth-Pinore.
- This reaction is usually carried out in a solvent, and the solvent may be methanol, ethanol, pranol, butanol, or phenol.
- OMPI WIPO Etc. are exemplified.
- the reaction temperature is not particularly limited, but the reaction is usually carried out at room temperature and at about the boiling point of the solvent.
- a base such as -5-indene
- a compound in which X 1 is a mercapto group in the aforementioned general formula (1Q) is used as a starting material.
- a compound in which X 1 is a mercapto group in the aforementioned general formula (1Q) is used as a starting material.
- heavy metal compounds such as mercury, silver, and lead.
- halogenated alkylene group and the halogen represented by X 2 , the nitrogen-containing 5-aromatic heterocycle -N-yl group and the group -S (0) n -Z are respectively The same as exemplified in the above-mentioned production method 1 is exemplified as it is.
- This reaction is carried out in a solvent similar to that in Production Method 1 described above, usually without cooling or at room temperature.
- the above-mentioned “Production method 3” is carried out by reacting compound (VI) with cyanamide (H) or a salt thereof.
- Examples of the salt of cyanamide (VE) include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt.
- This reaction is usually carried out in a solvent, and preferred solvents include, for example, methylene chloride, acetonitrinole, dimethylenol honoleamide, and the like.
- the reaction temperature is not particularly limited, but the reaction is usually carried out under heating or heating.
- the reaction can be carried out in the presence of a base as exemplified in the above-mentioned production method 1.
- the imidazole derivative (I) produced by the method of the present invention can be isolated and purified from the reaction mixture by a conventional method, and the free compound (I) can be purified by a conventional method. May lead to a desired salt such as hydrochloride.
- any of the raw material compounds used in the method of the present invention can be produced by the methods described in the examples or the similar methods.
- reaction mixture After stirring for 1 hour at the same temperature, the reaction mixture is placed in an ice bath.
- vmax 3240, 2200, 1621, 1512, 1418,
- V max 3280, 2200, 1660, 1645, 1540,
- V ma X 329 0, 3 1 60, 2 190, 1650, 1608, 1523, 1460, 1415, 1 380, 1 325. 1263, 1 232. 1215, 1203, 1105, 1 060, 10 28, 10 03, 727cm '
- V max 3330, 3110, 2660, 2170, 1575, 1518,
- V max 3400, 3270, 3130, 2760, 2650, 2190,
- the cyanide (0.8) was added to the reaction mixture containing formamidine.
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Description
明 細
ィ ミ ダゾ—ル誘導体の製造法 この発明は一般式
R2一 S-R3一 NH - (I)
HN、 N
( 式中、 R および R は低級ア ル キ ル基 R2および R3は 低級ア ル キ レ ン基をそれぞれ意味する ）
で示される ィ ミ ダゾ一ノレ誘導体ま たはその塩の新規る 製造法に関する ものである
の発明で得られる式 （I) のィ ミ ダゾ一 ノレ'誘導体ま たはその塩は ヒ ス タ ミ ン H2 -拮抗作用を有する も のと して知 られており 、 抗潰瘍剤と して有用である。
この発明の製造法を式で示すと次の通り である
製造法 1 ：
R1 R2 - S - R3 -亂
HN^N CE)
(II)
R -
R2 - S - R。 -NH-C (I)
NH-R'
_ O PI /., WIPO
製造法 2 ：
製造法 3 : 十 2 -S -β3 -NH- (VI)
NH2CN
〔 式中、 B2、 およ び ·は前記と 同 じ意味であ
]? 、 はハ ロ ゲ ン 、 メ ノレ カ プ ト 基、 窒素含有 5 員芳香 複素環- N - ィ ノレ基または式 -S (0) n-Z ( こ こ で Z は ヒ ド ロ キ シ 基またはア ル キ ノレ基、 n は 1 または 2 をそれ ぞれ意味する ） で示される基、 はハ ロ ゲ ン 、 メ ノレ 力 ブ ト 基、 シ ァ ナ ミ ド基、 窒素含有 5 員芳香複素環 - N
OMPI
- ィ ル基ま たは式 - S (0)rl - Z ( こ こで Z お よ び n は 前と 同 じ意味 ） で示される基、 X3はハ ロ ゲ ンま たは式
- S (O) n - Z ( こ こて ' Z お よび n は前記と同 じ意味 ） で示される基をそれぞれ意味する 〕
この発明の方法の う ち、 「製造法 1 」 は化合物 （H) に化合物 （II) を作用 させる こ と に よ り行なわれる。
原料化合物 （辽） にお て、 R1で表わされる低級ア ル キ ノレ基と しては、 メ チ ル 、 ェ チ ル 、 プ ロ ピ ル、 イ ソ プ 口 ピ ル 、 ブチ ル 、 ィ ソ ブチノレ 、 第 3 級ブチル 、 ペ ン チ ル 、 へ キ シ ル等の炭素数 1 〜 6 個を有する直鎖状も し く は分校鎖状のア ル キ ル基が挙げ られ、 ま た お よび
R3で表わされる低級ア ル キ レ ン基と してはメ チ レ ン 、 エ チ レ ン 、 ト リ メ チ レ ン 、 テ ト ラ メ チ レ ン 、 ペ ン タ メ チ レ ン 、 へ キ サ メ チ レ ン 、 2 ー メ チ ノレ ト リ メ チ レ ン 、 2, 2 - ジ メ チル ト リ メ チ レ ン等の炭素数 1 〜 6 個を有 する直鎖状も しく は分枝鎖状のア ル キ レ ン基が挙げ ら れ、 R2お よび R3の低級ア ル キ レ ン基は同一であって も 異なって て も よ 。
も う 一方の原料化合物 （ΙΠ ) において R4で表わされる 低級ア ル キ ル基と しては、 前記の R1の低級ア ル キ ル基 と同様な基が例示さ れる。 ま た、 X1で表わされるハ ロ
OMPI
ゲ ン と しては ク ロ ル、 ブ ロ ム 、 ョ ー ド等が、 窒素含有 5 員芳香複.素環 -. N - イ ノレ基と しては 1 - ビ ラ ゾ リ ル、 1 - イ ミ ダ ゾ リ ル 、 1 _ ピ ロ リ ル、 1， 2， 3 - ト リ ァ ゾ 一ノレ一 1 - ィ ノレ 、 3, 5 - ジ メ チ ノレ ー 1 - ピ ラ ゾ リ ノレ 、 1， 2， 4 - ト リ ァ ゾー ノレ - 4 - ィ ノレ等が、 式 - S (0) n - Z で表わ さ れる基 と してはスル フ ィ ノ 基、 ス ル ホ基、 メ チノレ .ノレ 7· ィ - ノレ、 ェ .チ ノレス ノレ フ ィ.二 ノレ.、フ。 口 -ピノレ.ス ノレ ブ イ - ノレ、 ィ ソ フ。 口 ピノレス ノレ フ ィ ニ ノレ、ブチノレス ノレ フ.ィ ニ ノレ、ィ ソ ブチ ノレス ノレブ イ - ル 第 3級ブチ ノレス ノレ フ ィ ニ ノレ、.ペ ン チ ノレス レ フ ィ - ノレ 、 へ キ シ ル ス ノレ フ ィ ニ ル等の炭素数 1 〜 6 個を 有する ア ル キ ル ス ル フ ィ 二 ノレ基お よび メ チ ノレ ス レ ホ ニ ノレ 、 ェ チ ノレ ス ノレ ホ ニ ノレ 、 ブ ロ ピ ノレ ス ノレ ホ ニ ノレ 、— イ ソ ブ 口 ピ ノレ ス ノレ ホ ニ ノレ 、 ブ チ ノレ ス ノレ ホ 二 ノレ 、 ィ ソ ブ チ ノレ ス ノレ ホ ニ ノレ 、 第 3 級 ブチ ノレ ス ノレ ホ ニ ノレ 、 ペ ン チ ノレ ス ノレ ホ ニ ル 、 へ キ シ ル ス ル ホ ニ ノレ等の炭素数 1 〜 6 個を有す る ァ ル キ ノレ ス ル ホ ニ ル基カ 例示さ れる。
こ の反応は通常溶媒中で行なわれ、 溶媒 と しては メ タ ノ 一ノレ 、 エ タ ノ ー ノレ 、 プ ロノく ノ 一 ノレ 、 ブ タ ノ ー ノレ 、 ィ ソ フ' 口 ピ ノレ ア ノレ コ ー ノレ等の ァ ノレ コ ー ノレ 、 ァ セ ト ニ ト リ ノレ 、 塩ィ匕 メ チ レ ン 、 ジ メ チ ノレ ホ ゾレ ム ア ミ ド 、 ジ メ チ ノレ ス ノレ ホ キ サ イ ド 、 ジ ォ キ サ ン 、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン
OMPI WIPO
等が例示される。 反応温度は特に限定され ¾いが、 通 常室温 し溶媒の沸点程度の温度で反応が行なわれ る
なお、 前記の一般式 （II) において X がハ ロ ゲ ン 、 ス ル フ ィ ノ基ま たはス ル ホ基である化合物を原料物質と して使用する場合には、 ト リ エ チ ノレ ア ミ ン 、 ピ リ ジ ン，
N - メ チ ノレ ア - リ ン 、 1， 5 - ジ ァ ザ ビ シ ク ロ 〔 5. 4. 0
〕 - 5 - ゥ ンデセ ン等の塩基の存在下に反応を行 ¾ う のが好ま しく 、 ま た、 前記の一般式 （1Q ) にお て X1が メ ルカ プ ト 基である化合物を原料物質と して使用する 場合には、 水銀、 銀、 鉛等の重金属化合物の存在下に
'反応を行 う のが好ま し 。 ま た、 原料化合物 （m) の う ち、 X1が ス ル フ ィ ノ基ま たはス ル ホ基である化合物 は塩の形で使用する こ と も でき 、 その よ う な塩と して はナ ト リ ウ ム 、 カ リ ウ ム等のア ル カ リ 金属塩、 1, 5 - ジァ ザ ビ シ ク ロ 〔 5. 4. 0 〕 - 5 - ゥ ン デセ ン塩等がそ の代表例と して挙げ られる。 また、 こ の発明の方法の う ち、 前記の 「製造法 2 I は化合物 （IV) に化合物 （V) を作用 させる こ と に よ り行なわれる。
原料化合物 （Π0 お よび （V) にお て R1お よび R4で表 わされる低級ア ル キ ル基、 R2お よび R3で表わされる低
ΟΜΡΙ
ヾ WIPO
級ア ル キ レ ン基な らびに X2で表わされるハ ロ ゲ ン 、 窒 素含有 5 氫芳香複素環 - N - ィ ル基および基- S (0) n- Z と しては、 それぞれ前記の製造法 1 で例示 したよ う も のがそのま ま こ こでも例示される。
こ の反応は前記の製造法 1 と 同様な溶媒中、 通常冷 却下な い し室温で行 われる。
さ らに、 この発明の方法の う ち、 前記の 「製造法 3 」 は化合物 （VI) にシァ ナ ミ ド （H) ま たはその塩を作用 させる こ と に よ り行 ¾われる。
原料化合物 （VI) において R1および R4で表わされる低 級ァ ノレ キ ル基、 R2および R3で表わされる低級ア ル キ レ ン基な らびに X3で表わされるハ コ ゲ ン および基 - S (0)n - Z と しては、 それぞれ前記の製造法 1 で例示 した よ う ¾ も のがそのま ま こ こでも 例示される。
シ ァ ナ ミ ド （VE) の塩と して は、 ナ ト リ ウ ム塩、 カ リ ゥ ム塩等のア ル力 リ 金属塩が例示される。
こ の反応は通常溶媒中で行 われ、 好ま しい溶媒と しては、 塩化メ チ レ ン 、 ァ セ ト ニ ト リ ノレ 、 ジ メ チ ノレ ホ ノレ ムア ミ ド ¾ どが例示される。
反応温度は特に限定され いが、 通常'加温も しく は 加熱下に反応が行るわれる。
お、 シ ァ ナ ミ ド を遊離の状態で使用する場合 には、 前記.の製造法 1 で例示 したよ う 塩基の存在下 に反応を行 う こ とができ る。
この発明の方法に よ り 生成するィ ミ ダゾー ル誘導体 ( I ) は常法に よ り 反応混合物か ら単離 し、 精製する こ と がで き 、 ま た遊離の化合物 （I ) は常法によ り塩酸塩 の如き 所望の塩に導いて も よ い。
なお、 この発明の方法で使用される原料化合物はい ずれも実施例に記載の方法ま たはそれら と同様の方法 に よ り 製造する こ とができ る。
次に、 こ の発明の方法を実施例によ り 説明する。
実施例 1
(1)塩素 （ 8 2. 6 9 ：) およ びク ロ 口 ホ ム （ 5 0 0 m£ ) から な る溶液を N - シ ァ ノ - JST, S - ジ メ チ ノレ イ ン チ ォ尿素 （ 6 0 9 ：) お よびク ロ 口 ホ ル ム （ 6 0 O mf ) か らま る溶液に 0 〜 5 °Cで 3 0 分間を要 して加え、 同温 度で 1. 5 時間攪拌 したのち、 減圧下に溶媒を留去する c 残渣を乾燥ベ ン ゼ ン で洗浄 し、 減圧下に乾燥する。'得 られる白色粉末状物質を乾燥ァ セ ト ン （ 2 5 0 ml ) に 熱時溶解する。 不溶物を泸去 したの ち、 泸液をシ リ 力 ゲル （ 6 0 9 ) の カ ラ ム に通 し、 塩化メ チ レ ン で溶出
する。 溶出液を減圧下に濃縮 し、 残渣をア セ ト ン - 石 油エ ー テ ル.か ら再結晶する と、 N - シ ァ ノ - メ チ ルク ロ 口 ホ ル ムア ミ ジ ン （ 3 6. 8 9 ：) を得る。 収銮
6 7. 4 ^ 本 -ロ-をベ ン ゼ ン — ァ セ ト ンか ら 2 回再結晶 を く り 返すと、 mp 1 3 0. 5 3 1. 5 °C の白色結晶 を得る。
元素分析 ： C3H40 N3 計算値 ： C 3 0.6 0， H 3.4 3. N 3 5.7 5, CJL 3 0.1 6 実験値 ： C 3 0.6 9 , H 3.2 5 , N 3 5.6 3 , 2 9.8 2 I R ( ヌ ジ ョ ーノレ ) fma x ： 3 240, 3 020， 2220, 1 625, 1540, 1403, 1 3 1 8， 1 272, 1 257, 1 172, 10 95， 1 048» 10 20 , 73 3, 722 cm'1 1 H - ISTM ( CD OD ) δ ： 2. 9 2 ( S , Me )
(2)上言己で得た Ν - シ ァ ノ - N' - メ チノレ ク ロ ロ ホ ル ムア ミ ジ ン （ 0. 8 2 ^ ) を 2 - ( 5 - メ チ ノレ イ ミ ダゾ一ノレ - 4 ー ィ ノレ メ チ ル チ オ ） ェ チ ノレ ア ミ ン （ 1. 0 9 ) および ト リ エ チ ノレ ア ミ ン （ 0. 7 1 9 ) の メ タ ノ — ノレ溶液 （ 2 0 ) に加え、 5 0 〜 5 5 °C で 7. 5 時間 攪袢する。 溶媒を留去 したのち、 残渣をシ リ カ ゲ ル
?ゝ EA
OMPI
WIPO
ク ロ マ ト グ ラ フィ に付 し、 ク ロ ロ ホ ノレ ム 一 メ タ ノ ー ル ( 1 0 ： 1. ) で溶出する。 得られる粗生成物を水 （ 3 m£ ) に加え、 酢酸ェ チ ノレ で く り 返 し抽出する。 酢酸ェ チ ル抽出液を硫酸マ グ ネ シ ウ ム で乾燥し、 減 E下に濃 縮する。 濃縮液中に析出する結晶を泸取 し、 酢酸ェ チ ノレで洗浄する と 、 mp 1 3 4 〜 1 3 7 °C の シ ァ ノ — メ チ ノレ - N" — 〔 2 — （ 5 - メ チ ノレ イ ミ ダゾ一ノレ - 4 - ィ ノレ メ チ ノレ チ ォ ） ェ チ ノレ 〕 グ ァ ニ ジ ン （ 0. 3 3 ） を得る。 収率 2 2. 4 % 。
実施例 2
N - シ ァ ノ - メ チ ノレ イ ソ チ ォ尿素の 1， 5 - ジ ァ ザ ビ シ ク ロ （： 5. 4. 0 〕 - 5 - ゥ ン デ セ ン塩 （ 0. 5 3 4 9 ) 、 2 — （ 5 — メ チ ノレ イ ミ タ" "ゾーノレ 一 4 一 イ ノレ メ チ ル チ オ ） ェ チ ル ア ミ ン （ 1. 0 3 9 ) . 酸化水銀 （ 0. 8 6 8 ：） お よ び無水硫酸ナ ト リ ゥ ム （ 2 を ァ セ ト ニ ト リ ル （ 2 に懸濁 し、 これを厳 しく 攪拌 し が ら 2 0 時間加熱還流する。 反応液を熱時泸過 し、 液を減圧下に濃縮する。 残渣を シ リ カ ゲ ル ， ク ^1 マ ト グ ラ フィ に付 し、 ァ セ ト ニ ト リ ノレ と メ タ ノ ー ル と の混 液 （ 4 ： 1 ：) で溶出する と 、 粗生成物を得る。 こ れを 齚酸ェ チノレ と メ タ ノ ー ノレ と 2 8 % ア ン モ ニ ア水溶液と
の混液 （ 1 0 ： 1 ： 1 ：) を展開溶媒とする シ リ カゲノレ 薄層ク ロ マ.ト グ ラ フ ィ に よ り 精製 し、 ァセ ト - ト リ ノレ 力 ら再結晶する と 、 mp 1 3 6 〜 1 3 8 での ^[ - シ ァ ノ - メ チ ル - N - 〔 2 - ( 5 - メ チ ルイ ミ ダ ゾ一 ノレ — 4 一 イ ノレ メ チ ノレ チ 才 ） ェ チ ノレ 〕 グ ァ - ジ ン （ 3 8. 4 ） を得る。 収率 7. 6 %。
実施例 3
(l) m - ク ロ 口過安息香酸 （ 純度 8 0 %、 3 8.8 ） のア セ ト ン溶液 （ 1 2 0 m« ) を N - シ ァ ノ - N: S - ジ メ チル イ ソ チォ尿素 （ 1 9. 4 9 ) お よ び ア セ ト ン （ 7 0 0 mi ：) か らなる懸濁液に 2 0 〜 2 5 °Cで滴下する。
同温度で 1 時間攪拌 したのち、 反応混合物を氷浴中で
1 時間冷却する。 析出物を 取 し、 ア セ ト ン で洗浄す る と 、 mp 1 1 5. 5 〜 1 1 6 °Cの - シ ァ ノ - N - メ チ ノレ ー メ チ ノレ ス ノレ ブ イ ニ ノレ ホ ノレ 厶 ア ミ ジ ン （ 1 3. 6 5 9 ) を得る。 収率 6 2. 8 %。
元素分析 ： C4H7N3OS
計算値 ： C 33.09, H 4.86 , 28.94 , S 22.07
実験値 ： C 33.08， H 4.78. N 28.7 9 , S 22.1
I R ( ヌ ジョーノレ )
vmax： 3240, 2200, 1621, 1512, 1418，
O PI ΛΑ¾ WIPO"
393， 1282, 1 173, 1073, 1033
883， 74： 3cm -1
NMR C DM S O - dg )
8 ： 2. 8 2 (S) , 2. 8 4 (S)
なお、 母液から も m p 1 1 2 〜 1 1 2. 5 °Cの本品 （
2. 6 0 ） を得る。
(2)上記で得た N - シ ァ ノ - - メ チ ル - メ チ ルス ル フ ィ ニ ノレ ホ ノレ 厶 ア ミ ジ ン （ 4 9 3 ） および 2 - ( 5 ー メ チ ノレ イ ミ ダゾーノレ - - ィ ル メ チ ル チ オ ） ェ チ ノレ ア ミ ン （ 6 8 4 をァ セ ト ニ ト リ ノレ （ 2 0 ^ ) に溶 解 し、. 室温で 4時間攪拌する。 反応液を減圧下に濃縮 したのち、 残渣を シ リ カ ゲ ル · ク ロ マ ト グ ラ フィ に付 し、 ァ セ ト ニ ト リ ノレ と メ タ ノ ー ル と の混液 （ 4 ： 1 ) で溶出する。 溶出液を常法に よ り処理 し、 得 られる生 成物をァ セ ト ニ ト リ ルか ら再結晶する と 、 mp 1 3 6
'II
1 3 8 °C の N - シ ァ ノ - N - メ チ ル 〔 2 - （
5 - メ チ ノレ イ ミ ダゾー ル _ 4 — ィ ル メ チ ル チ オ ） ェ チ ノレ 〕 グ ァ ニ ジ ン （ 6 8 4 ） を得る。 収率 7 9. 7 ¾
実施例 4
(1)ピ ラ ゾー ノレ （ 5. 8 4 9 ) を 5 0 %油性水素化ナ ト
リ ウ ム （ 5. 8 4 9 ) の テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン懸濁液に室
OMPI ,
温以下の温度で加え、 1 時間攪拌する。 こ の混合物に 実施例 3 -.(1)と同様に して得た N - シ ァ ノ - J - メ チ ノレ ー メ チ ノレ ス ノレ フ ィ ニ ノレ ホ ノレ ム ア ミ ジ ン （ 8. 3 2 9 ) を加え、 室温で 3 時間攪拌する。 反応液か ら減圧下に 溶媒を留去 したのち、 残渣を水に溶解 し、 エ ー テルで 洗浄する。 水層を 1 0 %塩酸で氷冷下に PH 4に調整 し、 析出物を泸取 し、 水洗、 乾燥する 一 （ N — シ ァ ノ - N - メ チルア ミ ジ ノ ） ピ ラ ゾー ノレ （ 7. 5 2 9 ) を 得る。 泸液か ら も本品 （ 0. 2 9 ：) を得る。 これを合わ せ、 酢酸ェ チノレか ら再結晶する と 、 mp 1 6 6. 5 〜 1
6 8 °Cの精製品 （ 6. 1· 2 9 ) を得る。 収率 7 1. 1 % 元素分 Γ
計算値 C 48.3 1 , H 4.7 3 , N 46.9 6
実験値 C 48. 0 , H 4.6 9 , N 46.8
R (ヌ ジョーノレ）
V max ： 3280, 2200， 1660, 1645, 1540,
1421, 1387, 1348, 1268， 1207,
173, 1084, 1040， 985， 922，
908, 838， 765, Ί 02 cm'
NM ( DM S O - d6 )
δ ： 3.1 3 ( 3 H, S )， 6.6 5 ( 1 H, d d = 2 H z , 3 Hz
), 7.9 5 ( 1 H, d, J = 2 H z ), 8.53 ( 1 H, d， J
= 3 H z )
(2)上記で得た 1 - ( N - シ ァ ノ - N' - メ チルア ミ ジ ノ ） ピ ラ ゾ ー ノレ （ 3 7 3 »¥ ) お よ び 2 - ( 5 - メ チ ノレ ィ ミ タ * ゾ ー ノレ一 4 ー ィ ル メ チ ノレ チ ォ ） ェ チ ノレ ア ミ ン （
5 0 3 を ァ セ ト ニ ト リ ル （ 1 5 ) に溶解 し、 2
4時間加熱還流する。 反応混合物を減 E下に濃縮し、 残渣をシ リ カ ゲル · ク ロ マ ト グ ラ フ ィ に付 し、 ァ セ ト 二 ト リ ルと メ タ ノ ールと の混液 （ 4 ： 1 ) で溶出する' 粗生成物をァ セ ト ニ ト 'リ ノレ か ら再結晶する と、 mP 1 S 7〜 1 3 8. 5 °C の N - シ ァ ノ - N — メ チル — N — C
2 一 ( - メ チ ル イ ミ タ * ゾ ー ル ー 4 ー ィ ノレ メ. チ ノレ チ ォ
：) ェ チ ル 〕 グ ァ - ジ ン （ 3 5 9 W ) を得る。 収率 5 6.
9 %
実施例 5
(1) N - シ ァ ノ - N - メ チノレ イ ソ チ ォ尿素の 1, 5 - ジ ァ ザ ビ シ ク ロ 〔 5. 4. 0 〕 ― 5 - ゥ ン デセ ン塩 （ 1 0 9
) よび水 （ 2 0 ^ ) か らな る溶液を、 3 5 %過酸化 水素水 （ 2 1. 8 ) . タ ン グ ス テ ン酸ナ ト リ ウ ム ' 2 水和物 （ 0. 1 ) お よび水 （ 4 0 ^ ) カゝ ら ¾ る溶液に 氷冷下に加え、 室温で 1. 5 時間攪拌する。 反応液中の
0 ίΡΙ
WIPO
析出物を泸去 し、 泸液を減圧下に濃縮 し、 残渣を非ィ オ ン性吸着.樹脂、 ダ イ ヤ イ オ ン H P - 2 0 (商標、 三菱 化成工業株式会社製 ） の 力 ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ に付 して精製する と、 シ ァ ノ イ ミ ノ ― メ チノレア ミ ノ メ タ ン ス ル ホ ン酸の 1, 5 - ジ ァ ザ ビ シ ク ロ 〔 5. 4. 0 〕 - 5 - ゥ ン デセ ン塩 （ 1. 5 9 ：) を得る。 収率 1 2. 7 %。
本品をさ らにィ ソ ブ ロ ピノレ ア ノレ コ ー ル力ゝ ら再結晶す る と、 m p 1 3 5 〜 1 3 6 での精製品を得る。
元素分析 ： C1 2H21 N503 S 計算値 ： C 4 5.7 0， H 6.7 1 , N 2 2.2 1 , S 1 0.1 6 実験値 ： C 4 5.8 2， H 6.7 1 , N 2 2.2 0 , S i 0.1 2 I R ( ヌジョ一ノレ )
V ma X ： 329 0, 3 1 60, 2 1 90, 1 6 50, 1608， 1 523, 1460， 14 1 5， 1 380， 1 325. 1263, 1 232. 1215,1203,1105 , 1 060 , 10 28, 10 03, 727cm'
(2)上記で得たシ ァ ノ ィ ミ ノ - メ チ ノレ ア ミ ノ メ タ ン ス ル ホ ン酸の 1, 5 - ジ ァ ザ ビ シ ク ロ 〔 5. 4. 0 〕 - 5 - ゥ ン デセ ン塩 （ 0. 7 0 9 ) お よ び 2 — ( 5 - メ チ ル イ ミ ダゾ一ノレ — 4 — イ ノレ メ チ ノレ チ ォ ） ェ チ ル ァ ミ ン （ 0. 5 7 9 ) をエ タ ノ ー ノレ （ 1 に溶解 し、 これを 7 時 間加熱還流する。 反応液か ら減 下に溶媒を留去 した
OMPI
WIPO
のち残渣を シ リ 力 ゲル · カ ラ ク ロ マ ト グ ラ フ ィ に付 し、 ァ セ ト .二 ト -リノル と メ タ ノ ー ノレ の混液 （ 4 ： 1 ) で 溶出する。 溶出液を減 下に濃縮 したのち、 濃縮物を シ リ カ ゲ ル の薄層ク ロ マ ト グ ラ フィ 〔 展開溶媒 ： 酢酸 メ チ ル と メ タ ノ ー ノレ と 2 8 % ア ン モ ニ ア水の混液 （
0 ： ： 1 ) 〕 に付 し、 さ ら に メ タ ノ ー ノレ と ァ セ ト ニ ト リ ル の混液か ら再結晶する と 、 mp 1 0 〜 1 4 1
°C の N - シ ァ ノ ー N — メ チ ノレ ー ] - 〔 2 - ( 5 - メ チ jレ イ ミ タ' ゾ ー ノレ - 4 - イ ノレ メ チ ノレ チ ォ ) ェ チ ノレ 〕 グ ァ 二 ジ ン （ 0. 1 8 ） を得る。 収率 3 2. 4 %。
実施例 6
(1)シ ァ ナ ミ ド （ 1 8. 5 ） お よ び N - シ ァ ノ - S - メ チ ノレ - N - 〔 2 一 ( 5 — メ チ ノレ イ ミ ダ ゾ ー ル - 4 一 イ ノレ メ チ ノレ チ 才 ） ェ チ ル 〕 ィ ソ チ ォ尿素 （ 1 0. 7 6 9
) を金属ナ ト リ ゥ ム （ 1. 0 1 9 ：) の エ タ ノ ー ノレ溶液 （
1 2 0 i ：) に加え、 得 られる混合物を 1. 5 時間加熱還 流する。 反応液を減圧下に濃縮 し、 残渣を冷水 （ 5 0 に加え、 1 0 %塩酸で pH 4. 5 に調整 したのち、 氷浴中で 1 時間冷却する。 析出物を 取 し、 水洗、 乾 燥する と 、 粗生成物 （ 7. 4 3 9 ：) を得る。 本品をエ タ ノ ー ル と水の混液 （ 1 ： 1 ) か ら再結晶する と 、 m p
1 8 3 〜 1 8 6 °Cの N， N' - ジ シ ァ ノ ー N"— C 2 - C 5 ー メ チ ノレ イ. ミ タ'ゾーノレ - - ィ ノレ メ チノレチ ォ ） ェ チ ノレ 〕 グァ - ジ ン （ 5. 1 7 ） を得る。 収率 4 9. 2 %。
元素分析 ： C1 ()H13N7S
計算値 ： C 4 5.6 1, H4.9 8, N 37.24 , S i 2.1 8
実験値 ·' C 4 5.5 9 , H 4.9 9 , 36.5 1 , S i 2.17
I R (ヌジョ一ノレ)
V max ： 3330， 3110， 2660, 2170, 1575, 1518,
1435, 1378, 1348, 1310， 1230， 867m" NMR C DMS 0 - d6 + D20 )
d ： 2.3 2 ( 3 H, S ), 2.4 - 2.7 ( 2 H， m )， 3.2 6 ( 2 H, t， J = 7 H z ), 3.8 3 ( 2H, S ) , 8.77 ( 1 H, S ) (2)上記で得た N, N' - ジシ ァ ノ - N"_ 〔 2 - ( 5 - メ チ ノレ イ ミ タ *ゾーノレ - 4 - ィ ル メ チ ノレ チ ^" ) ェ チ ノレ 〕 グ ァ ニ ジ ン （ 5 2 7 ） をメ チ ル ア ミ ン の エ タ ノ ー ノレ溶 液 （ 4 0 % . 3. 1 9 ：) に加え、 室温で 4 7 時間攪拌す る。 反応液を減圧下に濃縮 し、 残渣をァセ ト ニ ト リ ル で粉末化する。 不溶の原料物質を泸去 し、 炉液を滅圧 下に濃縮する。 残渣を シ リ カ ゲ ル · ク ロ マ ト グ ラ フ ィ に付 し、 ァ セ ト ニ ト リ ノレ と メ タ ノ ー ル の混液 （ 4 ： 1
) で溶出する。 溶出液を減圧下に濃縮 し、 濃縮液を シ
ΟΜΡ
"WIP
リ カ ゲ ノレ薄層ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 〔 展開溶媒 ： 酢酸ェ チ ル と メ タ ノ .一ノレ と 2 8 %ア ン モ ニ ア水の混液 （ 1 0
： 1 ) 〕 に付 し、 さ らにァ セ リ ノレか ら再結晶 する m p 3 5 3 7 ° の — シ ァ ノ - ]^ ー メ
チ ノレ ー N - 〔 2 — ( 5 - メ チ ノレ イ ミ ダ ゾー ノレ - 4 ー ィ
ル メ チ ノレ チ ォ ） ェ チ ル 〕 グ ァ - ジ ン （ 1. 0 ） を得る c
実施例 7
(1) 2 - ( 5 — メ チ ル イ ミ ダ ゾ 一 ノレ - 4 - ィ ル メ チ ル チォ ） ェ チ ノレ イ ソ チ オ シ-ァ ネ 一 ト （ その塩酸塩力ゝ ら製 造 ） （ 4. 1 7 ^ ) の ク ロ ロ ホ ゾレ ム溶液 （ 2 0 ^ ) を、 シ ァ ナ ミ ド （ 1. 0 5 9 ) お よ び 1， 5 - ジ ァ ザ ビ シ ク ロ
〔 5. 4. 0 〕 - 5 - ゥ ン デセ ン （ 3. 8 0 ：） の ク ロ ロ ホ
ノレ ム溶液 （ 5 0 r ) に加え、 一夜攪拌する。 反応液を 濃縮後、 残渣を水 （ 3 0 ^ ) に溶解 し、 エ ーテノレ で洗 浄 し、 活性炭で処理 したのち、 氷冷下に 1 0 %塩酸で
pH 5 に調整する。 析出物を泸 ¾ し、 水洗、 乾燥する と 、 mp 1 5 8 〜 1 6 1 °Cの シ ァ ノ - 〔 2 '-
( 5 _ メ チ ル イ ミ ダ ゾ ー ル - 4 _ イ ノレ メ チ ノレチ才 ） ェ チ ル 〕 チ ォ尿素の 1 水和物 （ 3. 5 7 9 ) を得る。
元素分析 CgH13N5S2. H20
計算値 C 39.54, H 5.53 , N 25.6 2 , S 23.46
WIPO -
実験値 ： C 39.7 1， H5.4 4， 25.6 9, S 22.7 3
I R ( ヌジョ一 rノレ )
V max ： 3400， 3270, 3130， 2760, 2650, 2190,
1652, 1540， 1470， 1430, 1381, 1362, 1278， 1237, 1217» 1205， 1103. 1088, 967, 837cm"1
NM C DMS 0 - d„ + D„ 0 )
δ ： 2.3 2 C 3 H, S ), 2. - 2.8 ( 2 H, m , 3.0 - 3.67
( 2 H, ra ), 3.8 7 ( 2 H, S ), 8.9 3 ( 1 H, S ) (2)上記で得た N - シ ァ ノ - - 〔 2 - ( 5 - メ チ ル ィ ミ ダ ゾ一ル — 4 — イ ノレ メ チ ノレチォ ） ェチノレ 〕 チォ尿 素の 1 水和物 （ 7 6 5 ） の塩化メ チ レ ン溶液 （ mi
) に乾燥塩化水素 ガスを氷冷下に数分間導入 したのち、 5 塩化燐 （ 1. 2 5 9 ) を加え、 室温で 3時間攪拌する。
N - シ ァ ノ ー N - 〔 2 - ( 5 - メ チ ノレ イ ミ ダ ゾ一ノレ 一 4 - ィ ル メ チ ノレチ ォ ) ェ チ ノレ 〕 ク ロ ロ ホ ノレ ム ア ミ ジ ン を含むこ の反応混合物を濃縮し、 濃縮液を塩化メ チ レ ン （ 5 mf ) で希釈 したのち、 一 5 °Cに冷却する れ に メ チ ノレ ア ミ ン の エ タ ノ ー ノレ溶液 （ 4 0 % . 1 5 ml ) を 3 0 °C以下で加え、 室温で 2 0 時間攪拌する。 こ の 反応混合物を泸過 し、 泸液を濃縮する。 濃縮液をァ セ
C ?I ν, ΡΟ
ト ニ ト リ ルで希釈 し、 再び沪過する。 ^液を濃縮乾固
し、 残渣を.カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 〔 シ リ カ ゲル * ァ
セ ト - ト リ ル - メ タ ノ ー ノレ （ 4 ： 1 ) ：) に付 し、 さ ら
に薄層ク ロ マ ト グ ラ フィ （： シ リ カ ゲノレ · 展開溶媒 ： 酢
酸ェチノレ - メ タ ノ. ノレ 2 8 %ア ン モ ニ ア水 （ 0
1 ： 1 ) 〕 に付して精製 したのち、 ァ セ U ノレ
ら再結晶する と、 mp 1 3 6. 5 〜 1 3 8 °Cの N - シ ァ
ノ - N - メ チノレ - N - C 2 — ( 5 - メ チ ノレ イ ミ ダ ゾ一
ル ー 4 ー ィ ル メ チ ノレチォ ） ェ チノレ 〕 グァ ニ ジ ン （ 1 0.
4 ） を得る。 収率 1. 5 %。
実施例 8
1ST — メ チ ノレ - ク ロ 口 ホ ノレ ム ィ ミ ド ィ ノレ ク ロ ラ イ ド (
1. 1 2 9 、 2 - ( 5 — メ チ ノレ イ ミ ダ ゾ一ノレ - 4 — ィ
ノレメ チ ルチオ ） ェ チ ノレア ミ ン （ 0. 8 5 5 9 ) お よび 1,
5 - ジ ァ ザ ビ シ ク ロ 〔 5. 4. 0 〕 — 5 - ゥ ン デセ ン （ 0.
9 8 8 を塩ィ匕メ チ レ ン （ 1 6 ^ ) に加え、 6 時間
加熱還流する。 Ν - メ チ ノレ - Ν - 〔 2 - ( 5 - メ チ ル
ィ ミ タ * ゾー ル — 4 - イ ノレメ チ ノレ チ ォ ェ チ ノレ 〕 ク ロ 口
ホ ルム ァ ミ ジ ンを含む反応混合物にシ ア ナ ( 0. 8
4 9 ) お よ び 1， 5 - ジ ァ ザ ビ シ ク ロ 〔 5. 4. 0 〕 一 5
ゥ ン デセ ン （ 3. 0 4 9 ) を含む塩化メ チ レ ン （ 1 6
O PI
舊 0 \,
) 溶液を加え、 1 5 時間加熱還流する の反応液か ら溶媒を留去 し、 残渣をシ リ カ ゲ ル · ク ロ マ ト グ ラ フ ィ に付 し、 ァ セ ト ニ ト リ ル と メ タ ノ ー ルの混液 （ 4
1 ) で溶出する。 溶出液を濃縮 し、 得 られる 物 をシ リ カ ゲノレ薄層ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 〔 展開溶媒 ： 酢酸 ェ チ ノレ メ タ ノ 一ノレ と 2 8 %ァ ン モ - ァ 水の混液 （ 1
) 〕 に付 し、 さ らにァ セ ト ニ ト リ ルか ら再 晶する と m p 3 9 1 °Cの N - シ ァ ノ - Ν
- メ チ ル — Ν - 〔 2 - C 5 - メ チ ルイ ミ ダゾ一ソレ ー 4 — イ ノレ メ チ ル チ オ ） ェ チ ノレ 〕 グ ァ ニ ジ ン （ 0. 2 4 ^ ) を得る。 収率 1 9. 0 %
0^.^=1
Claims
SB 求 の 範 囲
― 式
R1 「 • — R2-S-R3-NH,
HN ^、^N 一 .
5 ( 式中、 R1は低級ア ル キ ル基、 R2お よび R3は低級ア ル キ レ ン基.をそれぞれ意味する-) で示される化合物に一般式
o 〔 式中、 は低級ア ル キ ル基、 X1はハ ロ ゲ ン 、 メ ル カ ブ ト 基、 窒素含有 5員芳香複素環 - ィ ル基ま たは 式 - S (0)η- Ζ ( こ こ で Ζ は ヒ ド ロ キ シ基ま たはア ル キ ル基、 ηは 1 ま たは 2 をそれぞれ意味する ） で示さ れる基をそれぞれ意味する 〕 5 で示さ れる化合物を作用 させて、 一般式 1
( 式中、 R1、 R2、 R3お よび R4は前記と 同 じ意味 ） で示 されるィ ミ ダゾー ル誘導体を得る こ と を特徵とするィ 0 ミ ダゾー ル誘導体の製造法。
2.—般式 ，
R1-]! 一 S一 R3 -NH-C'
H ^N ゝ X2
〔式中、 は低級ア ル キ ノレ基、 およ び は低級ア ル キ レ ン基、 は /ヽ ロ ゲ ン 、 メ ノレ カ プ ト 基、 シ ア ナ ミ ド 基、 窒素含有 5 員芳香複素環 - Ν - ィ ル基または式 -S (Ο) η-ζ ( こ こ で ζ は ヒ ド ロ キ シ基ま たはア ルキ ノレ基、 η は 1 または 2 をそれぞれ意味する ） で示され る基をそれぞれ意味する 〕
で示される化合物に一般式
Ε4-ΝΗ2
( 式中、 H4は低級ァ ノレ キ ノレ基を意味する ）
で示される化合物を作用させて一般式 4
( 式中、 丑1、 2 、 お よび B4 は前記 と同 じ意味 ） で 示される ィ ミ ダゾ一 ノレ誘導体を得る こ と を特徵とする ィ ミ'ダゾー ノレ誘導体の製造法。
3.—般式
R4
〔 式中、 β½>、よ び n4は低級ア ル キ ル基、 およ び は
-
低級ア ル キ レ ン基、 X3はハ ロ ゲ ンま たは式 - s (0)n- Z
( こ こで は ヒ ド ロ キシ基ま たはァ ノレ キ ル基、 n は 1 ま たは 2 をそれぞれ意味する ） で示される基をそれぞ れ意味する 〕
で示さ れる 化合物にシァ ナ ミ ドま たはその塩を作用さ せて一般式
( 式'中、 R1 、 R2、 R3および R4は前記と同 じ意味 ） で示 される ィ ミ ダゾー ル誘導体を得る こ とを特徵とするィ ミ ダゾー 誘導体の製造法。
' ΟΜΡΙ
、 ^— 0.
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- 1980-07-04 EP EP82111790A patent/EP0080739A3/en not_active Ceased
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| EP0081859A2 (en) | 1983-06-22 |
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