JPS62192364A - Ｎ−シアノ−ｎ′−メチル−ｎ″−〔２−〔〔（５−メチル−１ｈ−イミダゾ−ル−４−イル）メチル〕チオ〕エチル〕グアニジンの製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 Ｃ産業上の利用分野］ 本発明は、通常シメチジンとして知られている式（■）
： ■ であられされるＮ−シアノ−Ｎ“−メチル−Ｎ”　−［
２−［［（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル
）メチル］チオ］エチル］グアニジンの製法に関する。

［従来の技術］ 式（１）であられされる化合物は重要な薬理学的性質を
示す。すなわち、実際それはヒスタミンＨ２−レセプタ
ー拮抗薬であり、胃液酸（ｇａｓｔｒｉｃａｃｌｄ）分
泌を効果的に抑制しうるので胃潰瘍および十二指腸潰瘍
の治療に非常に有用である。

それゆえ、シメチジンの合成方法におけるいかなる改良
も技術の分野において非常に有用であると考えられるこ
とは明らかである。

シメチジンは長いあいだ知られており、その製造のため
の多くの方法が記載されている。

たとえば、ＤＯ８−２３４，４８８号明細書には、２−
［［（５−メチル−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メ
チル］チオ］エチルアミン（１）から出発して、これを
Ｎ−シアノ　−ビスー（メチルチオ）−ホルムイミン（
８）と反応させ、ついでえられたＮ−シアノ−Ｃ−メチ
ルチオ−Ｎ’−［２−［［（５−メチル−ＩＨ−イミダ
ゾール−４−イル）メチル］チオ］エチル］ホルムアミ
ジン（至）をメチルアミンと反応させることからなる化
合物（１）の製法が開示されている。

ＣＨ３−８” 圓 オランダ特許出願第７５１０３３４号明細書には他の方
法、すなわちアミン（Ｉ）をＮ−シアノ−Ｎｏ−メチル
−Ｃ−メチルチオホルムアミジンＭと縮合させて直接化
合物（Ｉ）をうる方法が開示されている。

一　　６　− ［発明が解決しようとする問題点］ しかしながら、これら２つの方法はいくつかの重大な欠
点を有している。まず、前者の方法および後者の方法で
それぞれ用いられる式（２）であられされる化合物およ
び式Ｍであられされる化合物はうるのが難しい。

事実、それらは不安定な化合物であり、やや低い収率で
もほとんどえられることがなく、それゆえそのような合
成における必須の中間体としては不適である。

さらに、どちらの方法においても反応によって副生成物
としてメチルメルカプタンが放出される。そのような毒
性と悪臭であまねく知られた化合物は、安全性と環境面
で重大な問題をひきおこす。

他の無視しえない面は、最終生成物の収率と純度がわる
いということである。シメチジンそのものが弱い化合物
であり、それゆえ精製するのが難しい。

したがって、高価で入手困難な試薬を用いることなく高
純度の化合物を高収率でうるような合成方法を見出すこ
とは非常に重要である。

［問題点を解決するための手段］ いまや驚くべきことに、式■： ■ であられされる２−［［（５−メチル−ＩＨ−イミダゾ
ール−４−イル）メチル］チオ］エチルアジドを式＠： Ｐ（Ｃｓ　Ｈｓ　）ｓ　　　　　　　　　　　　　＠で
あられされるトリフェニルホスフィンと反応させ、えら
れた式−二 であられされるトリフェニル−［２−［［（５−メチル
−ＩＨ−イミダゾール−４−イル）メチル］チオ］ニチ
ルコイミノホスホランを今度は式Ｅ。

ＣＨ３−Ｎ−Ｃ−００Ｘ） であられされるメチルイソシアネートと反応させて酸化
トリフェニルホスフィン［（Ｃｏ　Ｈｓ　）ａ　ＰＯ］
および式（２）： であられされるＮ−メチル−Ｎ’−［２−［［（５−メ
チル−１１１−イミダゾール−４−イル）メチル］チオ
］エチル］カルボジイミドをえ、つぎに弐閃の化合物を
式（ＸＩ）： ＮＨ２−Ｃ＝Ｎ　　　　　　　　　（Ｘ　Ｉ　）であら
れされるシアナミドと反応させることによってシメチジ
ン（１）が有利にえられることが見出された。

［実施例］ 第１の反応工程、すなわちアジド（資）とトリフェニル
ホスフィン■とのあいだの縮合は、これら２つの試薬を
化学量論比またはほぼ化学量論比で用い、適当な溶媒中
において０〜１１０℃の温度、好ましくは反応混合物の
沸点で行なわれる。

試薬および生成物にわるい影響を与えないようないかな
る溶媒をも用いることができ、とくに直鎖もしくは分岐
鎖脂肪族エーテル、またはたとえばトルエンもしくはキ
シレンなどの芳香族炭化水素のような他の非プロトン溶
媒が用いられる。無水エチルエーテル、無水テトラヒド
ロフランまたは無水トルエンが好ましい。ホスホラン働
は、それが反応混合物から沈澱しン濾過によって容易か
つ簡単に回収される、ため、９２％より高い収率で、し
かも非常に高い純度でえられる。それゆえ、溶媒中には
いかなる不純物も残らない。

中間体■とメチルイソシアネート園とのあいだの反応に
よって化合物■かえられ、化合物■は単離することなく
直接化合物（ＸＩ）と反応して最終生成物かえられる。

こうして工程操作が単一となる。

つぎに所望の温度で適当な溶媒中に中間体■を溶解もし
くは懸濁させ、インシアネート（財）を加え、中間体間
の生成が完了するのに充分な時間反応させたのちシアナ
ミド（ＸＩ）を加えることによって化合物■の最終化合
物への反応が行なわれる。

化合物■と化合物口との反応は０〜１００℃の温度で行
なわれるが、室温が好ましい。化合物置と化合物（ＸＩ
）とのあいだの反応は０〜１００℃、好ましくは室温〜
５０℃で行なわれる。

溶媒としては、試薬および生成物に不活性ないかなる溶
媒をも用いることができ、とくにベンゼン、トルエン、
キシレンのような芳香族炭化水素；アセトニトリルのよ
うな脂肪族ニトリル；塩化メチレン、クロロホルム、テ
トラクロロエタンのようなハロゲン化脂肪族炭化水素な
どが用いられる。好ましい溶媒はトルエン、キシレンお
よびクロロホルムである。

最終化合物は常法によって回収される。本発明の方法に
よれば、高価で危険なもしくは容易に入手できない試薬
を用いることなく、穏和な反応条件で所望の化合物（Ｉ
）、シメチジンを非常に高い収率（８２％より高い）で
しかも非常に高い純度でうることかでき、したがって最
終の精製が一層簡単で非常に安価になる。

つぎに本発明を実施例を用いてさらに詳しく説明するが
、本発明はもとよりこれらに限られるものではない。

実施例１ トリフェニル−［２−［［（５−メチル−ＩＨ−イミダ
ゾール−４−イル）メチル］チオ］エチル］イミノホス
ホラン（化合物■）の製造 ２−［［（５−メチル−ＩＩＩ−イミダゾール−４−イ
ル）メチル］チオ］エチルアジド１９．７ｇ　（１００
ミリモル）およびトリフェニルホスフィン２６．２ｇ（
１００ミリモル）を無水エチルエーテル２５０　ｍｌ中
に溶解させた。反応混合物を撹拌しながら約１時間還流
するまで加熱させた。白クリーム色沈澱かえられ、これ
をポンプ清適して新しいニ一チルで洗浄した。

粗生成物のホスホラン（１１４３ｇ（収率：　９９．７
％）かえられ、これをイソプロピルエーテル／石油エー
テルから結晶化させて精製した。純粋な目的化合物の融
点は１７８℃であり、ＮＭＲ、ＩＲスペクトルおよび元
素分析値は斜上の化学式と一致した。

実施例２ エチルエーテルのかわりにテトラヒドロフランを用いた
ほかは実施例１と同様に操作してイミノホスホラン■４
０ｇをえた（収率：　９２．８％）。

実施例３ エチルエーテルのかわりにトルエンを用いたほかは実施
例１の操作をくり返した。溶媒の実質的部分を蒸発させ
、濃縮液に石油エーテルを加えてイミノホスホラン■を
沈澱させた。イミノホスホランｆｉ４１．５ｆかえられ
た（収率：９６．３％）。

実施例４ Ｎ−シアノ−Ｎｏ−メチル−Ｎ”−［２−［［（５−メ
チル−ＩＨ−一　　１２　− イミダゾール−４−イル）メチル］チオ］エチルコグア
ニジン（化合物（Ｉ））の製造 トルエン　１５０　ｍｌに溶解したイミノホスホラン■
２１．５５　ｇ　（５０ミリモル）を、窒素雰囲気下に
おいて無水トルエン２５ｍ１に溶解したメチルイソシア
ネー）ＯＸ）　２．９ｇ　（５０，９ミリモル）で処理
した。

ホスホラン■が完全になくなるまで（薄層クロマトグラ
フィーでチェック）反応混合物を室温で撹拌した。ホス
ホラン働がなくならないならば、トルエン５　ｍｌに溶
解したメチルイソシア＊　−）ＯＫＩ　Ｏ，２ｇ　（３
，５ミリモル）を加えなければならない。

トルエン５０ｍ１に溶解したシアナミド（ＸＩ）２．５
ｇ　（５９ミリモル）を加えた。温度を４０℃に３時間
だもち、トルエン溶液を冷却し、５％ＨＣｌ）　ｌ　５
０　ｍｌで、ついで１００　ｍｌで抽出した。有機層を
捨て、酸性水をアンモニア水で処理してｐＨ８，９にし
、清適してイソプロピルアルコールから結晶化させた。

白色結晶としてシメチジン（■）１］、５ｇかえられた
（収率：　９１．３％）。融点は１４０〜１４４℃であ
った。

実施例５ トルエンのかわりにキシレンを用いたほかは実施例４と
同様の操作を行なって化合物（Ｉ）１１．２５　ｇをえ
た（収率：　８９．３％）。融点は１４２〜１４５℃で
あった。

実施例６ トルエンのかわりにクロロホルムを用いたほかは実施例
４と同様の操作を行なって化合物（Ｉ）１０．４ｇをえ
た（収率：　８２．５％）。融点は１４３℃であった。

手続補正書（ＦＩ釦 昭和６１年９月１日

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １　式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） であらわされる２−［［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾ
   ール−４−イル）メチル］チオ］エチルアジドを式（V
   II）： Ｐ（Ｃ＿６Ｈ＿５）＿３（VII） であらわされるトリフェニルホスフィンと反応させ、え
   られた式（VIII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） であらわされるトリフェニル−［２−［［５−メチル−
   １Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］チオ］エチル
   ］イミノホスホランを式（IX）： ＣＨ＿３−Ｎ＝Ｃ＝Ｏ（IX） であらわされるメチルイソシアネートで処理し、ついで
   えられた式（Ｘ）： ▲数式、化学式、表等があります▼ であらわされるＮ−メチル−Ｎ′−［２−［［（５−メ
   チル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］チオ］
   エチル］カルボジイミドを式（Ｘ I ）： ＮＨ＿２−Ｃ≡Ｎ（Ｘ I ） であらわされるシアナミドと反応させることからなる式
   （ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） であらわされるＮ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ″−［２
   −［［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）
   メチル］チオ］エチル］グアニジンの製法。 ２　式（Ｘ）であらわされるＮ−メチル−Ｎ′−［２−
   ［［（５−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メ
   チル］チオ］エチル］カルボジイミドを単離することな
   く単一の工程で式（Ｘ I ）であらわされるシアナミド
   と反応させる特許請求の範囲第１項記載の製法。 ３　式（VI）であらわされる２−［［（５−メチル−１
   Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］チオ］エチルア
   ジドと式（VII）であらわされるトリフェニルホスフィ
   ンとの反応がエーテル性もしくは芳香族炭化水素の非プ
   ロトン溶媒中において０〜１１０℃の温度で行なわれる
   特許請求の範囲第１項または第２項記載の製法。