WO1980000024A1 - Novel piperidine derivatives - Google Patents

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WO1980000024A1
WO1980000024A1 PCT/JP1979/000141 JP7900141W WO8000024A1 WO 1980000024 A1 WO1980000024 A1 WO 1980000024A1 JP 7900141 W JP7900141 W JP 7900141W WO 8000024 A1 WO8000024 A1 WO 8000024A1
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WO
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keto
compound
alkyl
solution
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PCT/JP1979/000141
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English (en)
French (fr)
Inventor
N Nakamizo
K Kubo
H Obase
Y Kasuya
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Kk
N Nakamizo
K Kubo
H Obase
Y Kasuya
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Publication date
Application filed by Kyowa Hakko Kogyo Kk, N Nakamizo, K Kubo, H Obase, Y Kasuya filed Critical Kyowa Hakko Kogyo Kk
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention is directed to novel bidiridine derivatives and acid addition salts thereof, and pharmaceutical compositions containing them.
  • the piperidine II conductor has the general formula (I):
  • Q is one — one — or one ⁇ -(R / is a hydrogen atom, alkyl group
  • R represents a hydrogen atom or an alkyl group
  • Z represents a substituted penzimidazole group.
  • Viridin ring is a compound represented by the following formula: The position of the viridin ring is a divalent or a direct bond.]), ⁇ Compound and its pharmaceutically acceptable acid The added clay has a blood pressure lowering effect and is useful as a medical plan.
  • Some compounds are known in which aromatic benzene groups with a carbon number of J ⁇ are continued.
  • the following compound is used as a trafficizer.
  • Model Null base Concrete H is key card A, j-* — Meto key 7 A, A thing-Metiroki: Cell, 41 1 ”— Tome key F, A I'm a kid
  • a r is Napuchi ⁇ is / Ichina methyl group, a ⁇ over Na 7 methyl group,
  • Alkyl group of R / represents carbon number / 1 ⁇ > Nitrite or branched alkyl, and specific examples are methyl, ethyl, a-bu-si-bil, i-bu-bil, and n-butyl ⁇
  • the alkanoyl group of R has the same definition as that of the above-mentioned alkyl block in the alkyl group, and specific examples thereof include acetyl, butyl and the like.
  • the alkyl group in R has the same O definition as the alkyl group in I.
  • , ', 3 ⁇ 4 3 ⁇ 4 are water * atoms, alkyl groups, a * noyl groups
  • Alkyl * Alkyl * Alkyl group has the same definition as Alkyl group * Alkanoyl group has the same definition as Alkyl group * Alkyl group has the same definition as Alkyl group * Le group is refreshing — 4 €> Al-Aki ⁇ Carpo A-le-t-Mori, Metoki-Carpo ⁇ Le, Eto-ki-Repo-Pul, Bu >> Boki ⁇ Car-A-L, t-I-Butoki ⁇ 8 carpals, etc.
  • the chemical compound represented by the general formula (I) is a soot furnace, hydrogen gasification, hydrogen gasification, hydrogen monoxide, V
  • a solution or suspension solution is prepared by dissolving or suspending a compound showing IC in physiological saline water.] J. This is placed in the mouse flag cavity (ij?). wZK
  • Table * also shows the hypotensive effect of the test compound on the rat (Experiment J).
  • mice Male mice (use body weight as / group / animal) ⁇ Compounds shown in Table 1 are dissociated or suspended in physiological water to form gizzards or suspensions !? , Subcutaneous or oral administration
  • Mihiro Moto is Proc, soo. ⁇ Biol MED vol fO ⁇ -2Sf37 ⁇ /? IO)
  • Wistar-type male rat (body: 1.2 P—) for each test compound for J animals ⁇
  • Hon-Soo is edited by Kyosuke Tada et al .: The Pharmaceutical Potency (1) Pharmaceutical Testing Method (Medium) (Pharmaceutical Products W Origin 3 ⁇ 4 »Za V) ) # ⁇ How to make a purchase
  • compound / and ⁇ yabu-jin which is an anti-hypertensive drug, was used.
  • the bases are organic bases such as triethylamine, lower alkoxides of metals such as sodium methoxide and sodium methoxide, caustic soda, caustic , Carbon dioxide realm, which root base is used one two
  • the amount of the reaction is ⁇ 1 / ⁇ J »equivalent to the amount of the reaction.
  • ⁇ Equivalent moles of the reaction raw material are usually used.
  • inert solid medium examples include ⁇ -form * zita- ⁇ -lumene, dimethylform "r-mido, benzene, toluene, tetrahdrate” plan, methanol, ethanol, isolobanol and other reactions, and ⁇ arrowheads are used.
  • ⁇ Reactions are usually conducted in C ⁇ and completed in one J cycle.
  • the glare compound has the general formula (R) obtained above
  • Examples of the reduction method include a method of treating with a metal sodium in a medium such as methanol or ethanol, a method of adding lithium hydride aluminum, sodium borohydride, or the like, a method of reducing platinum, platinum, and platinum. Methods such as non-reduced corrosion of single carbon, nickel, copper, etc., and catalytic reduction in the presence of hydrogen are commonly used. These reactions are preferably carried out in the presence of a diluent or solvent at 0 to ⁇ r 0 at B release or in a closed vessel under reduced pressure. And HO type and ⁇ group "beta is applied directly ⁇ depending
  • the compound is represented by Formula (V) obtained in (2) above.
  • the target compound is obtained by reacting the compound (V) with an acylating agent in an inert solvent.
  • the facilitating agent include an anhydride (pure or pure) such as a carboxylic acid or a carboxylic acid, such as acid beta-ride, or methane ft-mide.
  • anhydride pure or pure
  • carboxylic acid or a carboxylic acid such as acid beta-ride, or methane ft-mide.
  • methane ft-mide such as acid beta-ride, or methane ft-mide.
  • Mixed sulphate (hydrated), intramolecular anhydride (ketene, etc.) is used ⁇
  • the inert solvent there can be used, for example, taloform, dichloromethane, dimethylformamide, tetrahydrofura, etc.
  • the above reaction is preferably carried out with an organic solvent such as triethylamine, sodium hydride, * dimethylamino viridine. Performed in the presence of an inorganic base.
  • the acylating agent is used in an equivalent amount of /. To /./double equivalent to compound (V). Complete with ⁇
  • the alkylation is represented by the reaction formula 2fclC.
  • alkyl halides include alkyl eyes, alkyl salts, alkyl sulfides, sodium hydroxide, potassium hydride, sodium methylate, sodium methylate, and triethylamine. 4 are used,
  • inert solvents examples include octaform, methylformamide, dichloromethane, etc.
  • the target product is a hydrogenated food (ff) or a hydrogenated food (V), which can be hydrogenated by reacting it with a silicon compound.
  • the reaction is carried out in an inert port medium in the presence of a solvent and hydrogen at a temperature between room temperature and / 0 ox, 1 f-This reaction is preferably carried out in the presence of monstrous conditions, for example, in the presence of brutality, patience, etc. (AJ ⁇ L, - ⁇ Toshinada as palladium carbon, Raney-Pquel 4 etc. Are used for / ⁇ / (* / w) for lightning charges,
  • Menol, enol, dioxane, etc. are used as the inert solvent.
  • Hydrogenation reaction requires reaction material ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • reaction is carried out in a solvent> 0-i in any solvent such as ⁇ -form, methylene chloride, benzene, tetrahydrofuran, etc.
  • purification of the target compound is carried out by a standard method such as * shrinkage, extraction, recrystallization, etc.
  • the target compound is generally easy to form a spear crystal, and the reaction solvent is extracted after the reaction of ⁇ -( ⁇ ), and the residue is recrystallized from a suitable solvent.
  • ⁇ In the oily state in the free state, with a seed * acid: 3 ⁇ 4 It can lead to a spear crystal state as a salt.
  • K acid In addition, those which do not crystallize with the addition of K acid are free compounds. Chromatography using silica dal, alumina, etc. results in purification by K5.
  • the compound can be produced by the following reaction.
  • the nitrogen on the biberidine beam is usually protected with the protecting group P. and then select a 3 ⁇ 4 thing and door is preferably ⁇ One? Thing one
  • H Compound (VI), which is a raw material used in the previous production method of the target compound, can be prepared by the following method.
  • reaction mixture (diester form) obtained in the first half of the reaction was mixed with an inert organic solvent such as xylene or toluene to form sodium or sodium hydride.
  • the reaction is usually carried out by searching for an inert solvent such as sodium hydride in an amount of about 2 to 2 times the molar amount of the reaction raw material.
  • the dissolved solution is gradually added at room temperature to 1C and then at the boiling point of the solvent. 2.
  • the reaction is carried out by the following reaction. It is carried out according to the method of purification of the compound represented by I).
  • the target compound as a salt it is usually obtained by reacting the corresponding acid with a free base in a suitable solvent.
  • Hydrochloride is prepared by adding hydrogen chloride gas in a solvent containing a free base.
  • other known methods for producing acid addition salts can be applied *
  • the compound of the present invention can be adapted to various forms of Ohi confection for the purpose of administration by observing the antihypertensive effect.
  • ⁇ base or Yabumura A specific compound in an effective position in the form of to-fill is iterated with a carrier accepted as a pharma- ceutical agent to form a homogeneous * mixture.
  • This carrier is desirable for administration and can be made in any form or form, depending on the scope of the pharmaceutical composition.
  • These pharmaceutical compositions are preferably administered orally or * for injection by injection. It is desirable to be in the form of a sedative dose.
  • the syrup in the case of the parent product of Oral Domestic Boar, in the case of the parenteral drug, the syrup, the so-called oral solution, water alcohol, sleeves, alcohols, etc.
  • paints, mmm binders, disintegrators, toys, and other useful materials In the case of powders, powders, pills, capsules and tablets, it is possible to use paints, mmm binders, disintegrators, toys, and other useful materials.
  • Coloring agents such as glucose and lactose
  • disintegrating agents such as starch and sodium alginate
  • lubricating agents such as magnesium stearate, paraffin sulfate and luk
  • Oral, ethanol, gelatin, etc. are used.
  • the active ingredient to be administered ⁇ : adult / daily / 1 / w, especially f 0 i 0 w for oral administration.
  • Example 4 and Example 4 are followed to obtain a crude crystal * if.
  • Zori-l) -bipezine can be produced as follows.
  • ⁇ -(X-ethoxy-/-Penzi midazolyl) -biperidine is obtained as an oil.
  • the crystals were added to methanol, and hydrogen chloride gas was blown into the mixture to change the hydrochloric acid soot *.
  • the obtained modified food ⁇ was suspended in ft methanol 20 PW.
  • V gin is obtained.
  • Sozykum Hydride / ⁇ ff ( ⁇ () oil suspension) is dried and suspended in Kilen J, and the product obtained in the above reaction / J f is dissolved in Xylene ⁇ 2 Heat the solution slightly to start the reaction by heating to the ⁇ -TC.After the reaction is almost complete, heat the mixture with ⁇ to complete the reaction. The organic solvent is separated and dried. After drying, the solvent is traded off. 7. A crude product of Jf is obtained as an oily product.
  • Example 1 suspended in a mixed solvent of ethanol and J ⁇ ?
  • a crude crystal of H f can be obtained by performing a hydride / fife reaction.
  • Example 7 The product /, obtained in Example 2, was dissolved in methanol J, and the sodium borohydride // f was dissolved under the same conditions as in Example 7.
  • Dimethylformamide is distilled off under reduced pressure, and the residue is dissolved in ethyl acetate ⁇ 2 ⁇ Triethylamine ⁇ f is added to the solution, and then the solution is washed twice with water and the solvent is dried.
  • ether (/: /) ⁇ mixed solvent, /-[J-Hydroxy-Bxy-J- (Jt-dimethyl ketone)] (Building)- ⁇ ⁇ -(3-cetyl-keto-/-penzi mizonil)-biperidine / / J / f is obtained ⁇
  • the starting material used-( «2-keto- ⁇ tokinecarbon-//-penzimidazolyl-)-piperidine ⁇ hydrochloride is prepared by the following method,
  • Example 3 i (Example of creating O O O O O ⁇ )
  • the tablet is pressed by a tableting machine (Kikusui Seisakusho: Model HU-7) using a round-shaped punch with a diameter of ⁇ , and the diameter LO »thickness ⁇ 2 ⁇ , Get heavy if W agent /.
  • Example J f Example of powder preparation
  • the above ingredients are mixed in a mixture for 0 minutes, and homogenously 3 ⁇ 4made into a mixture (powder).

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Description

明 細 瞢 発明の名称
新規 ビペリ ジン »導体
〔技術分野〕
本発明は新規るビぺリジン誘導体 よびその酸付加塩並びにそ れらを含有する医藥組成物に闕する。
該ピペリジン耪導体は一般式（I ) ：
ΑΓ - Q - CHR - Z ( I ) 〔式中 Arはナ 7チル基、 フエ -ル基又は置換フエ -ル基を示し、
Qは 一 — 一 — ま は一 <ρ - （R/は水素厘子、 アルキル基
0 ' OR/
アルカノィル基またはアルコキシ力ルポ-ル基を示す） を示し、 Rは水素原子またはアルキル基を示し、 Zは置換ペンズイ ミダゾ リ -ル基を示す。 ビぺリ ジン環: の被線はビぺリジン環の 位 が鲩和ま は二直結合であるととを示す〕で表わされる化合物で あ])、 陔化合物 よびその医薬上許容される酸付加埴は血圧降下 作用を有し、 医案として有用である。
〔徒来技術〕
一般式（ I ) と構造が類似する化食物として一般式（ I )にお けるビぺリ ジン環上の窒索に、 末端に芳香族置換基を有し、 脂肪
. 族 »分の炭素数が J〜 の芳香糜坊族炭化水素基が續合した く つかの化合物が知られて る · !えば下 化合物がトラ キラ ィザ一として布脤されている ·
—フル才ロ ー *一〔 ^一 （ J一ォキソペンズィ ミ ゾリ ン一 / 一ィル） ビペリ ドー /一ィル〕プチ フエノン（商品名：ぺ ^"《リド^
Figure imgf000004_0001
, 一 { /一〔 ー （ ρ—フルォ アェ -ル ） ー ーォキソブチル〕 一/, JI A ーテ ト ラヒ ド ー ^ービリジル ） 一 J一ペンズィ ミ ダ ゾリン （商品名 ： ド ペリ ドール ）
Figure imgf000004_0002
/ 一 { /一〔 一ビス （ p—フル才 フエ-ル ） ブチル 〕 ー ービペリ ジル } 一《2 べンズィ ミ ダゾリノン（商品名 ： ビモジグド）
0
II
- N ΚΞ
Figure imgf000004_0003
便れた案理活性を有する化合物は常に求められている。 この目 的の達成の為にビぺリ ジン誘 体につ て研究の結果、 一般式 (I) で表わされる新規なビぺリジン耪 *体が血圧降下作用を有する t とが見出された。 i O ? I 〔HII 麵承：！
本 ¾ !ttlMB—敫式（ Ϊ )で表お《れ*化会物》よびそ 蒙付 加煤 よびそれ 蔡として 用途 IC Wす * ·
ー 式（ I ) * ける各配 定義 f つ て しく観鴨す ， 置摸プ ル基 ける置換基は炎素数/一 I の直鎖スは 分核状€>アル 3午シ遂、 水戮基、 ペ ^ルオキ^基ま は炭素數 / 一 アルキレ yジォキシ基を示し、 置換フエ ル基は れら
O置煥基 /〜 ·ぺ ゼ 環 有する ·
贿置集基€>例はメ トキ * Λ トキ 、 a—ブ nボキ 、 iーブ »ボキ 、 t一ブトキ 等 アル aキ^ 、 ベンジルォキ^ 、 メチレ yヅ才キ 、 Xチレ 3 ジ^キ^ ¾ ブ》ビレ オキ^等の ア キレ ォキ 基等である ·
置摸ヌェ ル基 具体 Hは ー ド キ ェ Aル、 j - *— メ トキ 7ェ ル、 A事ーメチレ ォキ : ェ -ル、 41 1" — ト メ トキ^フェ Aル、 Jt ー ペ ル オキ^フェ-ル I J ーぺ 才キ^ ルである ·
Arがナプチ である具体^は/一ナ チル基， ^ーナ 7チル基 である，
Q ©定義中 © R/のアルキル基は炭素数/ 一 《> ¾銕又は分杈状 のアルキルを示し、 そ 具体例はメチル、 ェチル、 a ブ si ビル、 i ブ ビル、 n—ブチルである · R,のアルカノィル基はそのァ ルキル I»分が上記アルキル塞と同一の定肇 有し、 その具体^は ァセチル、 ブ ビォ ル等てある ·
Rに けるアルキル基は I けるア キル基と同一 O定義を
-. O PI 一 一
有ナ
》ま は * ) 横《式で お れ 置食べ メイ /rゾ 9ュル基 承す ·
、 ' , ¾ ¾は水 *Λ子、アルキル基、 ア *ノィル基
7 、ま はア 3キ *ルポュル基を示す ·
¾) はアルキル基奁示す ·）
Figure imgf000006_0001
よび に け アルキル *は け *ア キル基と两 一の定義を有する · ¾ : け *アルカノィル基は けるアル *ノィル基と興一わ定義 有す * · ¾ IC けるアル =rキ *ル -ル基は爽素歡 — 4€>アル aキ^カルポ Aル t濠昧し、 メ トキ カルポ《ル、 エ トキ^力ルポ ·¾■ル, ブ》ボキ^カル Aル、 t 一ブトキ^カルポ ル等が 8示 ¾れる ·
一般式 (I)で表わ れる化会 康付加煤 は麵機蒙繳俩えば 煤欲爐、 美化水素蒙堪、 ゥ化水素襞埴、 蒙煤、 V
Figure imgf000006_0002
有接 ικ¾«えば 蒙讒、 安底眷蒙埴、 マレイ 歌爐、 7マ—ル康 、 -ハタ戮 、 酒石蒙 、 エ ¾¾煤、 ^ ウ ¾¾、 ダリオキ ル康塩 * ァスバタギン酸 ¾» メ yスルホ ¾绂等でもる ·
Q^PI R 次に本発明化食物の具体例が第/表にそれらの化食物 O構造が第 «2表》 物性が奠 J f^/ *表に示される · 化食 ¾番号は後述の実 尨 ¾の番号に対応する ·
第 表 化 合 物 名
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000008_0001
Figure imgf000009_0001
Figure imgf000010_0001
，
_0 m 2 化合物の構造
0
Figure imgf000011_0001
または
Figure imgf000011_0002
表に ける略号は下紀を意味する。
Ac ： Cfij CO— ！£· ： CHj— ∑t ： CHj--
Figure imgf000011_0003
HO
^一3 ： HO - - 一7 : o
Ar一 ：
Figure imgf000011_0004
― CMFI ヽ /寸 sod/6f13J
Figure imgf000012_0001
o
ー~ "
Figure imgf000013_0001
一/ «2一
Figure imgf000014_0001
一 "一
第 J表 物性（繳点、 IR、 NMR、元素分析修）
(1) 形 »は物性を測定し と食の化食物の状餞を示す ·
無 IS入 ： 鎮堪基
HC/ ： 堪¾埴
HBr ： 具化水素酸埴
(2) 赤外艨吸収スぺタ トル（IR)は XBr 剤法による跌轵の特微 点を示す β
(3) 核磁気共糠スぺク トル （ m)は ージメ チルホルムアミ ド 中（化合物番号ん7 )、 一ジメチルスルホキヅド中（化合物 番号》2 t一 3 s t JJ")、 重 B口ホルム中（化合物番号
S , SS に ける から © *值を示す ·
(4) 触点に ける東印は分解点を示す *
(5) 元素分析馥 -
A ： 針算鍰
T- ： .爽橱條
Figure imgf000016_0001
、• *2
U 3
.7J1.
、
.2
■
Figure imgf000017_0001
一 "一
第 J J表 物性（元素分析鎵）
A ：針算紘 t示す ·
F ：実糊爐を示す ·
Figure imgf000018_0001
OMPI - /7-
Figure imgf000019_0001
OMPI //3006 ίJS : 08 OA
Figure imgf000020_0001
一 /f- 次に本 S明の化合物の急性毒性 よび ώ圧降下作用を実麟 fc
よ ]?説明する，
実 俐 /· 〔象性毒性〕
44系雄性マウス （体重 ·2 ± / f ) ¾：各被検化合物に対して
J匹用いた ·
第麥表 IC示す化合物を生理食埴水に溶解または懸濁して溶液ま たは懸棟液をつく ]J、 これをマウスの旗腔内（ij?)に Λ？ wZK
ま は経口的 (Ρ·¾)に / ^ ^投与し、 7日間観察し死亡数を 数えた。 結果を第 *表に示す。
第 *表には被検化合物のラッ トに ける血圧降下作用（実 験例 J ) もあわせ示す，
OMPI WIPG ノ τ 第 表
B P 圧降下の ¾度
卄 血圧が/ / ii Jfel上降下
ώ圧が 一 / ο #降下
Figure imgf000022_0001
ΟΜΡ
WiP 一 J/一
^ 〔A性毒性（LD )〕
系雄性マウス（体重 を /群/ 匹として用 ^ 第 表に示す化合^を生理籴埴水に港解または懸»して癢液ま たは懸濁液をつく ！？ 、 これ マウス廒胜内、 皮下ま は経口投
した β 投与後 7日間観察してこの閣の死亡率からリッチ 7ィールド.
¾«fルコクソン法 J. plArma ol ixper i.era¾ fi ,†9 /9 ？)〕に
よって LDwを求めた。 m
Figure imgf000023_0002
実黢俐よ 〔血圧降下作用〕
本実廣は Proc, soo. Εχρ· Biol MED vol fO¥- 2Sf37{/?iO)
紀載の方法に準じて行った。
ウイスタ一系雄性ラッ ト （体: 1·2 P— ）を各被検化 合物に対して J匹用 · 核ラグ トの左総蘩¾脤に血圧測定用
力-ユーレを揷入した， 第 我に示す化合物を ft J « (T r)C C
( カルホ，キシメ チルセルロ ース ）ナト リウム埴水溶液に
Figure imgf000023_0001
の饞度と るよう溶解した。 該溶液を前妃ラッ トへ体重 f o o t
O\-:FI '
! 0
、 ' 一 一
あ; tl> 検化食物として 量で経口投專し、 ¾ ¾ の最大 圧降下を铡定した * 續条 t第 表に示す ·
爽麟例 * 〔觎 的方法による血圧降下作用〕
本爽 は》田恭介ら編：藥効の肝儸 (1}藥理試敎法（中） （医薬 品 W発基 ¾»座 V )地人眷賄（陌和 * 年 月 / <?日発行） # 〜 買記戴の方法 車じて行っ ·
ウィスター系雄性ラット （体重《¾ 〜 ）を /群 匹 として用いた。 眩ラッ トにウレ^ン 4 よびな一ク ラロ ース W ^を旗腔内投 して麻静させた。 ラッ ト 左総 靖動屎に力-ユーレを揷入し、 J&圧を圧ト ラ スジューサーを介 してイ ンタ · オシ》グラフィ一に e録した，
つ で第 表に示す化合物にツイ ーン 〔非イオ 界面活性 剤の商標、 Atla* powder CO. (米）、 ボリ才キ ェチレ ルビ ン 撖肪 Kエステル〕を«检化食物約 J o i,f i /嬢添加し た。得られた混合物を/ " （ )ァラビアゴム生理籴堪水懸海 液に/ の *度と 4るように廳 »した β との懸溝液 <:ラグ トの腹腔内に . J "ノ /^f (被検化合物として J 投 与した， 第 表に示される蒔閣における血圧変化（《 ）を投專直 前を基準 )として第 i表に示す（ 匹の平均）。
/：■ 〇 一 一 第 表
Figure imgf000025_0001
実繳例よ 〔 ¾耪投与による血圧変化〕
本実験は Spout氣 n*oue¾r H3n?*rt*neiy# rats ( SHR) ：
Guideline β for Breeding % care ¾ d XT黡 * (SHR¾議会発行 )
{ ?7έ / /頁に記載の方法に単じて行っ ·
自然発症离血圧ラット （ / /週令） よび D0CA
( deoxycorticoeterone «rcet&te)—今; ¾t 荷高 圧ラッ f て 的 ¾高血圧ラグトの一種） （片肾摘出後 遢閫後のもの）を各/ 群 匹として用 た ·
化合物/を J (^ )c M C水溶液に J wZ"に るように 溶解した。 該溶液を前記ラットに/ nl//00 f (化合物として j 0 n/^ )の： I：で / 日 /園 f 日間 ¾锈経口投与した ·
投与直前から投与 日目までの血圧変化（》H )を尾動厥ブレチ スモグラフィ法（上記文献参照）て測定した。 結果（ 匹の平均） を第 7表に示す。 一 ー
第
Figure imgf000026_0001
実驗例 . 〔用量反応曲線。ベ -ジンとの
自然発症 ¾血圧ラッ ト （ / 通令） よび 籴堪 荷 高 A圧ラグ ト （片腎摘 »後 通闖 もの）を各/群 Eとして 用いた。
被検化食物としては化合物/ よび K知の降圧蓟である镢藪ぺ -ジンを用いた ·
¾検化食物 ί: Α J 1> ( r )Cl£C水椿液 :溱解し、 肇液を前 紀ラットに/ ク f経口投与した，投 される港液量は ツト の卑位重：■：当 等しく与えられ、 第 表に示される量の化合物が 投与されるように溶液の化食物の濠度を変化させた， 投与後の最 大血 E降下 ¾:尾動嵌ブレチスモグラフィ法によ 測定した， 投与 直前の血圧を基準（ o )として各用量に ける最大血圧降下
(«Hf)を求め、 第 表に示す（ 匹の平均）。
Rヒ A
OMPI
,Λ. 寶 0 一 S- 第 表
搶化^ 4fe ラ グ ト 用 量 （ ノ ）
OJ QJ O tO O 自 然 発 痃 ー ， -J
真 4圧 ラ ク ト 一 to 一 7 ベm二ジン 同 上 -/ 7 一 一 一
D0CA 一 食 塩
化^ 一" 一 -2Ϋ →i
荷高舰ラット
mm
ベタ-ジン 同 上 ― 一 一 JT
次に一艘式 (I)で表わされる化合物の製法が基 Qの種類によって 示される。
(1) ー敫式 (I)に て Qが -γ"である化合物の摁法
- 0 弒化合物は次の反 ιε式で示される反応に ¾つて製造される，
Figure imgf000027_0001
(式中 Ar、 R、 zは前 £と同意義 あらわし、 Xは Ci、Br ¾どの ハ ゲン、 0S "^~C¾ 、 0S0j C¾ ¾どの基をあらわす · 上紀反応は埴基の存在下不活性瘩鍈中で行なわれる * 塩基と しては、 ト リェチルァ ミ ン等の有機塩基類、 ソジゥムメトキサイド、 ソジゥムェ トキサイ ド等の金属の低級アルコキシド頻、苛性ソー ダ、 苛性力 リ、 炭酸力 リ ゥム ¾どの無根の塩基が用 られる · 一 "二
堪基は反応《 [料に対して "一 /· J »当量が用 られる。 两反 応原料は通常等モルが用 られる。
不活性瘠媒としてはク βホルム * ジタ ηルメ ン、 ジメチ ルホルム" rミ ド、 ベンゼン、 トルエン、 テ ト ラハイ ド》プラン、 メタノール， ヱ ノール、 イ ソブロバノール等反応に興与し δ 鏃が用 られる ·反応は通常 C一 Ρでで行われ、 一 J 埒間で完了する。
Arが置換基として水酸基を有する置換 7ェ-ル基である場合 化合物 00は一般に水酸基を預め保護基で保護し 後埒^られる · 反応後常法によ乡保護基を除去するととによって目的化合物が 得られる。
(2) 一艘式 (I)にお て Qがー -である化合物の製法
0Η 眩化合物は上 で得られる一般式 (R)
Figure imgf000028_0001
iff)
(式中 A ¾ R、 Zは前紀の意義をあらわす）の化合物を ¾元する ととによって JS4せられる。
還元方法としてはメタノール、 エ ノール等の菘媒中で金属 ナト リゥムで ½理する方法、 水素化リチウムアル ミ -ゥム、 水素化ホウ素ナト ゥム等を加えて還元する方法、 白金、 バラ ジゥム一炭素、 -ッケル、 銅等の還无蝕搽および水素の存在下 接触還元する方法等が遍用される。 これらの反応は好ましくは 稀釈剤ま は溶媒の存在下で 0 〜 <r 0でで B放または密閉した 容器内で^圧下に行 ¾われる · S元剤あるいは蝕媒は、 Ar、 ¾ および H O種類および置痰基《 応じて適直遷択される β
(3) — ft式 Iで Qが- —（ は銹配と同一の童義を示す，ただし
0Β
R, = Hの場合を除く ）である化合物の軀法
該化会物は上記 (2)で得られる一敉式 (V)
Ar -
Figure imgf000029_0001
(式中 Ar、 I *は前記 意義をあらわす）
(V)
の化合物をァシル化するかアルキル化する tとによ 得られ ¾ ( ー / ) ァシル化 目的物は化合物 (V)とァシル化剤と ¾：不活性癢媒中で反応させ るととによって得られる， ァシ 化剤としては基 R/に粗当する力ル ン蒙、または そのカルボン酸の蒙ハライ ド裯えば酸タ βライ ド、 蒙ブ ftマ ィ ド等、 滚無水物（純粋または混合黻麵水物）、 分子内無水 物（ケテン等）が用 られる β
不活性溶媒としてはタ ロホルム、 ジク ロメ ン、 ヅメ チルホルムァミ ド、 テ ト ラヒ ドロフラ 等が用 られる · 上記反応は好ましくはト リエチルァ ミ ン、 ソジゥムハイ ドラ ィ ド、 * ジメチルア ミ ノ ビリ ジン等の有機、 無機塩基の存 在下に行 ¾われる · ァシル化剤は化合物 (V)に対し/. 〜 /. /倍当量使用し、 反 応は で一室湩で行 ¾われ、 /〜·2 *蒔闞で完了する · 一 -
( 一 J )アルキル化
アルキル化€>反¾式 2fclC示される。
Figure imgf000030_0001
GO <yi)
(R/=Hの場合を除く） アルキル化は化合物 (V)とアルキルハライ ドとを埴基め存在 下不活性溶媒中室温〜/ ^* O¾度で反応させるととによ b行 4われる β
アルキルハライ ドの例はアルキルアイ 才ダイ ド、 アルキルタ 口ライ ド、 アルキルブ Βマイ ド筹であも 堪基として、 ソジ ゥムハイ ドライ ド、 カ リ ウムハイ ドライ ド、 ソジゥムメチラ ー ト、 ソジゥムェチラー ト、 ト リヱチルアミン 4どが用 ら れる，
不活性溱媒の例はク 口ホルム、 ヅメ チルホルムアミ ド、 ジクロロメ ン¾どである
アルキルハライ ド、 埴基は化合物 (V)i 対して /. 一 /. /倍当 量が用いられる β
(4) —舷式 (I)に て Qがー CH^ -である化合物の製法
目的物は化食物（ff)ある は化食物 (V)を接敫的に水素化する ケィ素化合物と反応させるととによ^製造する ϋとができる · 一 / )接触的水素化
反応は不活性港媒中舦媒及び水素の存在下に室温〜/ 0 ox, の温度で行われる， 一 f - この反応は蒙性条件下、 例えば璧戮、 堪 ¾ ¾ど€>存在下に行 のが好まし （AJ^ ^L, -ΤΛ 敏灘としてはパラ ジゥム炭素、 ラネー -プケル 4どが ¾雷赢料に対して /〜/ ( */w)用 られる，
不活性溶媒としてはメ ノール、 エ ノール、 ジォキサン等 が用いられる，
( *一 J )ケィ素化合物による水素化
水素化反応は反応虽料を 》 ンフル才ライ ド、 煤化アル ミ ユウム等 Oルイ ス蒙、 ト フルォ 酢蒙、 蚱 ¾等 有機 ¾、 または堪化水素、 «敷、 具化 *索蒙等の無機埴 存在下 iC ト リアルキル ^ラン、 アルキルァ リ ール^ラ 等のナイ素化 合物と 〜 e «cの温度で反応させることによ ]>行われる， ト リフル才》鮮酸、 辭酸等は繆歲をかねるが、 の反応は ク pt ホルム、 ジタ e メ 等の不活性湊媒中で行うとと もできる， ケィ素化食物、 よび酸は反応原料に対し J一/ 倍モル用いられる，本発明の目的化合物は上 の他に次に示 す方法によって製造するととができる ·
(5) 一般式 (I)の化合物中、 一般式（VI)
Figure imgf000031_0001
(式中、 Ar、 Rは前記と同じ意義を示す〉であらわされる化合 は次の反応式に ¾つて製造するととができる ·
Figure imgf000032_0001
(VI) ( ）
► ¾ または
Figure imgf000032_0002
(VI)
Figure imgf000032_0003
(VI) (IX—
Figure imgf000032_0004
(VI-*)
Figure imgf000032_0005
(VI)
(式中 ^はメ チル、 ェチル ¾どの ft級アルキル基をあらわす ·
ΑΓ、 ¾ は前 Κと同じ意義を示す） ·
上 Ε①の反応、 および ®の反応の前半は Η*1τ· Ciiiia Acta /"、 ？) Jtl Tetrahedron Le ., ¥JL ¥T//Q f^ に紀載の方法に单じて行うことができる · ¾反応原料は よそ 一 /- 等モル用 られる · 本反応はー紋 I 不活性高渗点溶媒、 えば キシレン、 トルエン、 グライ ム頻、 ジメチルホルムアミ ド ど の中で反応 fi度 0 - 1 でで行 *われる ·
上 JE®の反応の ¾半は前記 (3)に述べたァシル化、 アルキル化 と两搛の条件下に行 *われる ·
(6) ー毅式 (I)で表わされる化合物にお て Z - - - の
Figure imgf000033_0001
化会物は 下の反応式で示される反応によって製造するととが できる ·
Figure imgf000033_0002
(VI-*) (VI)
(式中 Ar、 Q、 ¾ は前 ¾と同意嫠をあらわす）。
ここに Qが CH(OH)の場合は、ベンズィ ミ ゾリ -ル基の J位に ¾ 7 ^入されると同蒔に Qの CH(0H)も CH(0¾)と ¾る（との場合 は必然的に R/ = Rj る）· Qが CH(OIV)の場合は、 R/、 ¾を それぞれ異¾つたものある は同一のものとするととができる。 当賅反応は前 JE(3}に述べたァ ル化、 アルキル化と同様の条件 下に行うととができる。
(7) —般式 (I)で表わされる化合物に て、 ∑; の化会物
Figure imgf000033_0003
は ·¾ΓΚ€?反応式で示される反応 よって製造することができる。
OMPl 0
OR,
H ( ^ i
( ー氣） ( X )
(式中 ΑΓ、 <ι、 ιι、:¾ は前 Εと同意義をあらわす）
ことで Qが CH(OH)の場合はべンズィ ミダゾリ-ル基の《2位のケト 基がアルキル化されると同時に Qの CH(OH)は ΟΗ(ΟΙΙΛ)と る（こ の場合必然的 と *る） · Qが C^OR/ )の場合は R ¾ をそれぞれ異¾ク も€)ある は同一のものとする tとがてきる · (RJ)JO+BF は反応原料 | 対して通常当モル〔 *が CH(0H)O場合 は2倍モル ）用 られる ·
反応は反応 > 関 し 湊媒、 たとえば ロ βホルム、 メチレン ク ライ ド、 ベンゼン、 テトラヒ ド フ ラン どの溶媒中 0〜 i での籙庹で行るわれる ·
次に目的化合物の举蘼精製は *縮、 抽出、 再結晶、 タ》マトダ ラフィ一等の常法によ ^行 4われる ·
す： 3：わち目的化合物は一般に鎗晶を生成しやす oで、 前 ¾ω〜 (^の反応後反応溶媒を资出し、 残渣を適当 溶媒中から再結晶す れぱ、 專雔、 粍製を行¾ うる · また遊離状態で油状 ものは、 種 *の酸付： ¾塩として鎗晶状態に導くととができる · さら K酸付 加塩にお て結晶しな ものは、 遊離状の化合物をシリカダル、 アルミナ ¾どを用 るクロマトグラフィ一を行うとと Kよって精 製し 5る.
次に上 ¾方法の反応原料につ て鋭明する。 一 JJ—
(f) 上記 ( €>方法 O赢料である一殺式 HlQ-2 で表わされる化 合吻 O製法 κ:つ て説明する ·
0
Ζ = - ( ¾は前記と同一の意義を示す）
Figure imgf000035_0001
で表わされる化食物は ¾知でぁ乡、 そ ©製法は特開昭 / . f 3 1 o号公報に ¾載されて る，
z 同一の意義を示す）、 で表わされる
Figure imgf000035_0002
化合物は次 :示す反応によって製造できる。
Figure imgf000035_0003
( ここに pは後に鋭明するビベ ジン藿の窒素の保襲基をあら わし Rjは齒述と同意義を示す） ·
ベンズィ ミダゾリニル基の j位のケト基をアルキル化するに先 立ってビべリジン粱上の窒素が通常保護基 Pで保護される · 保護基 pとしてはその税離時 ic背酸 反応条件を必要とし¾ ものを選択するととが好まし β 一 ·？事一
好まし 保護基 > !はべ ヅル、 ぺ ル才キシカル -ル、 t一ブチ 才キ 力ル - 、 ト フルオルァセチルである · との様にして得られ ビぺリジン環上の童素が保護され （ ーケトー /一^ ζンズィ ミ rゾリ-ル ）ービぺ 9 ジン»導体 メ一ルバ、ィ ン試藥（ ト 9 アルキルォキソ-ゥムフルォ cボ 一 ト ） と反応させるとべンズィ ミグゾリ -ル基の《2位のケト基が アルキル化され 誘導体が得られる · メ一ルバイン試藥は反応 累料に対して通常等モル用 られる · との反応は、 反応に興与 し * 湊媒先とえばク ロ 》ホルム、 ジ 》ルメ ン、 テトラハ ィ ドロ フ ラン、 ベンゼン、 トルエン 4ど€>中で 0 〜 の温 度で行 4われる。
ip) 目的化食物の前 叛法で甩 られる厘料である、 化合物
00はその多くのものが文献上既知化合物であ
Γ J. ioae. C3i«. SOC.f 、 19 i ( / f ^ S ) % Paraaco Id, Sci^
J. lied. Ch.9M,f Λ 0 3，麥（ /，77〉等〕、 れらの文献にその 合成法が e載されている。 ま 少数 未知の化合物につ ても 上 文献の方法に ¾つて容易に合成しうる ·
H 目的化合物の前 の製法で用 られる原料である、 化合物 (VI)は次の方法によって飆造することができる。 ArC¾†醒
―—— >
Figure imgf000036_0001
_ O _ 一 "一
上 反応 O前半は Bull Ch m, so¾ jap^ J */ ( fJf)に R裁 方法 | 章じて行 われ^ β C¾
Figure imgf000037_0001
あらわされる 化合物は反応 JK料に対し J一 / ?倍 *ル用 られる · こ ©化合 物は *常湊媒をかねるが、 エ^ノール等の不活性溶媒を用^て もよ 。 反応は溶媒の沸点で遣 ¾し¾が 行： ¾われ/ 0 蒔間.で完了する ·
また上 ¾€>反応€>後半は J. AB. Ch«a . Soc" 、 2fi {/? 7
J. Heterocyclic Cliea.f 2 A½(/WJ")に記載の方法に单じて 行うことができる.
す¾わち、 '前半の反応で得られた反応廩料（ジエステル体）を キシレン、 トルエン等の不活性有機湊媒中てナ ト リ ウム、 ソジ ゥムハイ ドライ ドもしぐはソジゥムエ トキ^ド どと反応させ る， 通常反応原料に対し、 /· ゾ 〜 /. 2倍モルのソジゥムハイ ド ライ ド等を不活性溶媒に懸探し、 次 で懸揮液に反応原料の不 活性箨媒へ瘠解した箨液を室温〜 1Cで少しずつ如え、 つい で溶媒の沸点に て ¾¾する 2：とによって反応は行 ¾われる · 生成した反応原料 O卑維精叛は餘 ¾した一^式 (I)て表わされ る化合物の单繽精製法に举じて行 われる，
目的化合物を漦付 ¾塩として得るには通常相当する酸と遊齷塩 基とを適当 ¾溶媒中で反応させることによって得られる， また 塩酸塩は遊齷塩基を含有する溶媒中に塩化水素ガスを導入する ことによって得られる · その他公知の酸付加塩の製法が適応で きる *
次に本発明の医薬組成物について脱明する。
0MPI 一 "一
一 K式 (I)O化会物が 降下炸用を有するととは前述 O種 * O 実敏デー から明らかである ·
本 ¾明の化合物は、 そ€>降圧作用 んがみて、 投与目的に対 する各種 O飆菓形態に 合する とができる， 本発明€>軀蘗組成 物を詞製するためには， 性成分として ©塩基ま は藪村： to填の 形態にある有効 ¾置の特定化合物を、 医藥として受容し る担体 と itく ¾和して、 均一 *混合物とすれぱょい。 こ 担体は投与に 対して望まし 製割の形態 :応じて * 範囲 Ο形窻をとるとと ができる， これらの製薬組成物は、 好ましくは経口的、 *鳋ロ的 注射による投与に対して邃する单位服用形態にあるととが望まし 。 たとえば、 経口服用形猪にある親成物の興製に て、 mm 剤、 シロップ剁の ¾き経口液 謂製 の場仓に てはえとえば 水 グ コ ール類、 袖類、 アルコ ー 類 ¾ど、 ある は粉剤、 丸 剤、 カプセ 剤および錠剤の場合にお ては赋彩剤、 mm m 結 合剤、 崩溱蒴 ど、 のょう 、 任 ¾©有用 ¾製案媒体を使用する ととができる * 賦彩剤としてはブドウ糖、 乳糖等、 崩襲剤として はデンプン、 アルギ 酸ナ ト リ ゥム等， 满滑剤としてはステアリ ン酸マグネシウム、 硫酸バラフィン、 ルク等、 結合剤としては ^口ッブ、 エタノール、 ゼラチン等が用 られる · 投与せしめる べき活性成分の：■：は成人/日当 / 一 / w、 特に経口投与に お て f 0 i 0 wである。 一 " 一
〔発明を実施するため O最戾の形態〕
^下 本発明 趣様を示す実施例 示す，
突施俐 z
¥■ - ( 2 -ケ ト - / -ペンズィ ミ rゾリ -ル ） — ビベリ ジン
/. f 2 f % ト リェチルァ ミン α 7 f 、 タ e pホルム ； z e の溶 液に、 it ^ -ジメ トキシ - Λ -ブ》モアセ ト フエノン / f を 添加する · J でで 時間攬拌下 反応させる · 反応後の後処理 として溶媒を滅圧下に *去する， 残濠に水を加えて授拌後^過す る。 結晶を水、 エ ノールで洗浄後乾燥する。 ·2.# f の粗結晶 を得る · 次^で目的^も塩酸塩として得る めに、 粗結晶をメ タ ノール J 懸濁し、 のものに乾燥塩化水素な《2 * f メタ ノール 溶液を添加する · 得られた溶液も滅圧下に濃綰する · 残澄 ©結晶を醉酜ェチルと共に浐暹し、 乾燥すると、 * f の塩 酸塩が得られる · とのものをエタノールよ]?再結すると、 · - 〔《2 —才キソ - - ( ·¾ - ジメ トキシフェ-ル ) - / —ェチル〕 - Ψ - ( 2 -ケ ト - / -ベンズィ ミダゾ -ル ） - ビペリ ジン · 塩酸塩 / i が得られる ·
実施例《2
¥■ - ( 2 - ケ ト - / -ペンズィ ミダゾリ -ル ） - ビペリ ジン 3. S S f % ト リエチルァ ミン /· f 、 ジクロルメ タン i? irf€>溶 液に、 -メ チレンジ才キシ - α -ブ口モアセ ト フエノン " f を添加する。
溶液を J でで 時間攪拌した後、 溶媒を滅圧下に留去する · 残 渣に水を加えて、 攪拌後 過する · 結晶を水、 エタノールで洗浄
OMPI WIP0- - —
後乾燥する · * * f 粗转晶を得 Ε» · 粗 *をメ声ノールから再 結し、 7 f © / - 〔《2 -ォキソ - «2 - ( -メ チレンジォキ シフエュル ) 一 / -ェチル〕 - ¥■ - ( ー ケ ト 一 / —ペンズィ ミ ダゾリ -ル） -ビぺ ジンを得る ·
実施例
■ - ( J - ケ ト - / —ペンズィ ミダゾ -ル ） - ビペリ ジン
S. 0 f ト ェチルァミン /. 、 クロ itホルム ί? の溶液に α -ブ Βモ - «2 -ァセトナ: 7 トン f t添加する · 得られる溶 液を S でで J時閟投拌する ·
実施例/と两橡 4後 理を行い、 粗結晶 * i f を锊る。 とのも のをエタノールから再結すると の / - 〔 J -ォキソ - «2 一 ( 《2 -ナフチル 〉 一 / ーェチル〕 - ( «2 - ケ ト 一 / 1ン ズィ ミダゾリ -ル 〉 - ビペリ ジ を得る ·
実施例 *
^ - ( J - ケ ト — J -ァセチル - / —ペンズィ ミダゾリ -ル ) ー ビペリ ジン ·塩酸塩 /. S 9 ^ ト リ ェチルァ ミン / · / ,、 クロ 口 ホルム J <7 W溶被に ^ - ジメ トキシ -な " ブ ァセ ト フエノ y A 3 2 f を添加し、 室温で一夜攪拌する。 実施例 /と同様の後 処理を行って、 粗結晶 A 2 7 f を得る。 このものをメ ノールか ら再結するヒ /.0 t O / - 〔 J -才キソ - «2 - ( ^ -ジメ トキ シフエ-ル ) - / ェチル〕 - φ - ( 2 ，ケ ト ，ァセチル， / -べンズィ ミダゾリ -ル ） -ビペリジンが得られる ·
実施俐
- ( J -エ ト キシ - / -ペンズイ ミダゾリ -ル ） - ビペリ ジ
> _JXMPt - WIP«T" - Sf - ン /· 7 ，、 ト ェチルァ ミン 7 J ^ W、 クロ》ホルム *2 I ^ Ί * -メ チレンジォキシ - な - ブ ァ "k ト フヱノン /7 f を添加する ·
得られる溶液を *c、 時 K搅拌後、 実麁例/と同橡の後処理 を行うと粗 晶 /. ! " f が得られる · とのものをエタノールよ ]?再 結すると / - 〔 ·∑ -ォキソ - «2 - -メ チレンジォキシフエ ル ) - / ーェチル〕 - ¥■ - ( 2 -ェ ト キシ - / -ベンズィ ミダ ゾリ -ル） - ビペリ ジンが /· f得られる ·
原料として用いられる - ( J -エ トキシ - / -ペンズィ ミダ
ゾリ -ル ） - ビペ ジンは次の様にして製造 TSれる。
/ - % - ブチルォキシカルボ-ル - ■ - ( 2 - ケ ト - / -ペン ズィ ミダゾリ ュル） - ビペリ ジン A J" f 、 ト エ トキソユウムフ ル才 Bボレー ト J S 0 »9 メ チレンク ライ ド / 0
Figure imgf000041_0001
J でで J 時間携拌する。 との反応液を 0でに^却し、 冷 / N 炭酸ソーダ水箨欲で P H とする · 有機層を水で数回抚浄した 後乾燥する · 溶媒を賓去ナると ΟΉ の結晶が得られる ·
ものを n -へキサンから再結すると ·2 t ブチル才 キ^カルポュル - 屮 一 ( - エ ト キン - / -ベンズィ ミダゾリエ ル） -ビペリジンが得られる ·
融 点 ， 0 Ί〜 f 0 ？
赤外 t权スペク トル / <?· f " 0、 / S cm-^ 上記と同様にして得られる - "ブチル才キシカルボ-ル - ¥■ - ( 2 -エ ト キシ - I -ベンズィ ミダゾリ -ル ） - ビペリ ジン i / を でに冷却したト リ フルオ ^酸 /· i r f 中に添加す ヽ c;
/ίΓο — ¥-0—
る · 同 ¾変で /· 時 |W搜拌後、 減圧下にト リフル才-称賺を《去 する ·
残流に水 を加えて溶液とし、 のものにト リエチルァミ ン ^ W<:加える · 遊離し 油状物 tク Pホルムで抽出後ク la ホル *層を水洗， 乾燥する， ク η βホルムを蘩去すると J
^ - ( X -エ トキシ - / -ペンズィ ミダゾリ -ル） -ビペリ ジンが油状物として得られる · とのものはク B Btホルム、 メ ノ ール、 齚酸、 水、 / 0 ： / 0 I / I / Ό {容： 1比 · ^下同様）の 下層を展開溶媒として用いたクロマ トグラフィーで Ri J / に ワンスボグ トを える · 赤外 ¾収スぺク トル
Figure imgf000042_0001
次の反応にはとのまま甩 てさしつかえ いが、 2：のものと 等モルの塩化水素を加えて酢 1¾ェチル中塩酸塩とする · 塩酸塩の 融点は J 〜 7 で（分解）である ·
元素分析傢
Figure imgf000042_0002
として
計算値 C =J* 7 E = 7 / J- = / ¾ f /
実 ½镇 C= 9.？ 2 ϋ^7.0 Ϋ Ν = / # よ 実施例
実錄麴《2と同様にして得られる / - 〔 ·2 -ォキソ ^"
-メ チレンジ才キシフエ-ル ) - / -ェチル〕 ， - ( «2 ケ ト - -ペンズィ ミダゾリ -ル ） ，ビペリジンをメ タノール中実施 例 Ζと同様 してその塩酸塩を得る ·
該塩酸塩《2 J 9を乾燥' ク cロメタン J 0 Wに懸濁する · 懸探液 を でに冷却し、 ボロント リブロ マイ ド J f ¾：添加する · 懸濁 液を室温下一夜攬拌する。 その後萨通し、 得られる粉末をク β η
. ら ニ Λ f 一 ΟΜΡΙ 、 - WIFO ホルムで洗浄する · 一 ^/ —
の粉末 t氷水にあける · よく攪拌しt後^ ϋする， の粉末を 水、 エ ノールで洗浄する · 乾燥す; &と J. 粗結具を耨る · とのものをェ ノールから再結すると ^ f の / - 〔 J -ォキソ - Λ - ( ジヒ ド》キシフエ-ル 〉 - / -ェチル〕 - 一
( 2 -ケ ト - / -ペンズィ ミ ゾリ -ル ） -ビペリ ジン奥化水素 酸塩が得られる ·
実施例 7
実施例 と同様 して得られる / - 〔 -才キソ
-メチレンジ才キシフエエル ) - / -ェチル〕 - ¥■ - ( 2 -ケ ト 一 / -ペンズィ ミダゾリ -ル ) - ビペリ ジン J.O f をメ タノール
•2 ^ に懸濁させる ·.このものに室猩下ソジゥムボロハイ ドラ ィ ド Α f を少しずつ J ί>分間にわ って添加する， 添加後 0 ^て《2時閩搜拌する， 反応液を Wまで饅縮する · 篌縮液に水 3 を加えて携拌後遊維し 鎗晶を ^暹、 乾燥する · 粗結晶を メ タノ一ルから再結し、 /. f f O / - 〔 J - ヒ ドロキシ - - ( ·¾ -メ チレンジォキシフエ-ル ） - / -ェチル〕 - ^ - ( 2 -ケト - / ""ベンズィ ミダゾリ -ル ） 一ピぺリ ^ンを得る。
実施例
突施^! /と同様にして得られる / - 〔 《2 -ォキソ ， 《2 - ( 4 ージメ ト キシフエ-ル ) 一/ -ェチル〕 - - ケ ト /一 ベンズィ ミ ダゾリ -ル ） - ビぺリ ジンの粗結晶 /. S 9 ^ 2 0 0 wi の乾燥テトラヒ ドロフランに溶解する · 溶液を Cに冷却し、 リ チウム了ルミ ニゥムハイ ドライ ド tf. f を少しずつ添加する · 添 加後室饈まで徐*に加温し、 室籙で/時間'摱拌する， — ^2— 反応鲛を氷水の中にあける · ¾合物にク》 »ホルム 加えてよく 攪拌し 後、 ^通し、 将られた残流を ¾らにタ》 »ホルムで法浄 する · 液と洗净液を合せ J層 分液し、 ク C »ホルム層 水洗 する · ク》» ホル 屠を乾燥、 錄艨すると、 ュ fが待ら れる。
結晶もメタノールに加え塩化水素ガスを吹きこんで塩酸煤 * 変えた後、 メ ノールお "~ ^酸ェチルの混合溶媒から再結すると、
/. S 9 <D f - 〔 J - ヒ ド laキ'ン - J - ( ^ -ジメ トキシフエ- ル ) - / -ェチル〕 - ( Λ -ケト - / -ベンズィ ミダゾリ - ル〉 - ビペリジン塩酸塩が裨られる · 実施例^
/ - «2 - ヒ ド》キ'ン - ( 4 * —ジぺンジルォキ'ンフエ- ル） - / -ェチル〕 - Ψ - ( 2 -ケト ― メ -ベンズィ ミ *ゾ 二 ル） - ビぺリ ジン爐酸塩《2. / f をメ タノール ^ に溶解す る · パラジウム炭素（ · 0 、 f を添加し、 とのものを常圧 下水素気流中激しく捩量する ·
水素の »驭がやんだ後、 »媒を萨逢して除き、 母液を饑綰する · 藓渣のシ ッブ状物に齚酸ェチルを加えてよく搜拌する， 粉末状 に ¾つた生成物を^遏し、 ^酸ヱチルでよく洗浄し乾燥する · / - 〔 — ヒ ド キシ - «2 - ( - ジヒ ド prキシフエ ル〉 一 /
-工チル〕 - ( «2 - ケ ト - / -ベンズィ ミダゾリ -ル） - ビ ベリジン塩酸塩が " f 、 無定形粉末として得られる · とのも のは、 ク ホルム、 メ ノール、 醉酸、 水 = / ； / ： / ： / ^下層を用いた薄腼ク マトダラフィ一で R i O. / にワンス
— -一-
. " ι = '- ' ο:.:?ΐ 一 ^ J一
ボッ トを与える ·
当反応の赢料として用いられる / - 〔《2 -ヒ ド》キヅ - - (
3, ¥■ - ジペンジル才キシフエ-ル ) - / -ェチル Ί - ¥■ - ( 2 - ケ ト - / -ベンズィ ミダゾリ ル） - ビペリ ジン埴戮瘼は次の様 にして製造 ¾れる，
^ - ( «2 — ケ ト ペンズイ ミ ダゾリ -ル） - ビペリ ジン
9、 ト リェチルァ ミン / · J f 、 ジクロルメ タン J" Wの溶液 に、 Ji ^ - ジぺンジルォキシ - な - ブ モアセ ト フエノン Ji tf f を添加する · との溶液を J で一夜撹拌、 実施例/と同禄: &後 処理搡作を行クと、 粗結晶よ 7 f が得られる， このものをエタノ ール、 ^酸ェチル（ 2 J、 容量比） 混合溶媒から再結品する と、 よ 9 - 〔 《2 -ォキソ - 《2 - ( ^ - ジベンジル才キシ フエ-ル ) - / -ェチル〕 ¥■ - { Λ - ケ ト - / -ベンズィ ミ *ゾ リュル） - ビペ ジンを得る ·
m 点 / / 〜/ <2 で
赤外吸収スペク トル / " 0、 / 700 <*- 元素分析 Cj JJNJO として
計算値 C = 7 ¾ S 6 H = 0 7 Ν = 7 ^ 7
実測値 C = 7 « J j H = * / N = 7. ^
得られた化食^の f tメタノール 2 0 P Wに懸棟させ、 次
で室温下ソジゥム Ϊ Βハイ ドライ ド J f を/時間かかって添加す る。 添加後/時間室温で'攙拌し 溶液を篌籲する。 残渣に水を加 え、 遊離する油状敉を 酸ェチルで抽出する。
有機溶媒層を水洗、 乾燥後、 溶媒を窗去する ·
、：一 ひ、 一 0;,:H Vv IPO ί、' 一 一
残滚を乾燥し 豫ェチ 溶かし、 溶液 乾燥埴化水素ガスを 吹き tんで煤蒙煤 Kする · 》Aを浐港し乾搡する · fの粗埴 蕨塩が得られる · tれをエ ノールから再結し ， / Ψ / '
C Λ - ヒ ド&キ - ( -ジベンジルオキ^フエュル ) - / -ェチル〕 - - ( «2 —ケト 一 ' - ペンズィ ミ ダゾ -ル ） - ビペ ジン塩酸埴を得る ·
m 点 , 卜 i ψ o
赤外吸収スペク トル / ？ 《ー'
元素'分析 C^H^C Ν Ο* として
計算値 C - 7 H = / N = 7 / 7 実測値 C ^ Ϋ. 7 7 Η - Ν = 7. ,2 ^
実施例 Ζ 0
実施例 Jと同様にして得られる / - 〔 -ォキソ - ナフチル ) 一 / - チル〕 - ¥■ 一 ( 2 -ケ ト - / 一ペンズィ ミダ ゾリ -ル） -ビペリ ジン /. fをメタノール P Wに懸¾させる · ソジクムポロハイ ドライ ド P. f を少しずつ盍籙下に加える · 添加後、 /· 時間室温下 a拌を続け 後、 水 ^ を反応液中 に加える · 沈澱物を萨遏し、 乾燥する，
ェクノールから再結して / 一 〔 ·2 - ヒ ド》キシ - ( J -ナフ チル） - / -ェチル〕 - - ケ ト - / - ベンズィ ミダゾリ
-ル ） -ピペリジン / ί 3 f を得る。
実施例 / /
実施例 と同様にして得られる / - 〔 -ォキソ -
-メ チレンジ才キシフエニル ) - / -ェチル〕 一 Ψ - ( 2 - エ ト
ΟΜΡ
wi? — H —
キン ペンズイ ミダゾリ -ル） - ビペリ ジン / # 7 f メ タ ノール 2 ^ W愚濁液を《？〜 に冷却する · ¾舍物に J W90 ソジゥムボ πハイ ドライ ドを J 分闞で加える · 添加後《2時間
〜 でて捷拌を続けた後、 «圧下にメタノールを臂去する · 残 潦 水、 齚酸ェチルを加え、 有櫬溶媒層を分離し、 水洗、 燥し 獲 Sする · 残流 ©結晶をエタノールから再結すると / - 〔 J - ヒ ドロキシ - «2 - ( i ¥■ - メ チレンジ才キシフエエル ) - / -ェチ ル〕 - Ψ - ( 2 -エトキ - / -ペンズィ ミダゾリ -ル ) - ビべ
Vジンが ·. I f得られる ·
実施例/ ^
/ - 〔 J - ( -メチレンジ才キシフエュル 〉 - > -ェチル〕 - 3 ""エ ト キシカルポ-ル - - ビペリ ドン f % 0 - フエ- レンジァミン ュ 、 キシレン /の溶液を / J でに加熟し、 生成す ¾水もディーンスタ一タの装置を用 て除去する . 時間 後加熱 it拌を止め、 キシレンを留去する · 残渣にエーテル J 0 を加え挽拌すると結晶が遊離してくる， 結晶を 逼し、 乾燥する と / · f ©粗結晶が得られる · とのものをエ ノールから再結す ると /.0 / 一 〔 ( i -メ チレンジォキシフエ-ル ） - / ーェチル〕 - ¥■ - ( 2 -ケト / ベンズィ ミダゾリ -ル ) 一 /, -テト ラヒ ド ctピリジンが得られる。
出発物質と して用いられる / - 〔 J - ( 4 メチレンジォキ シフエニル ) ― / -ェチル〕 - j -エ トキシカルボ-ル - ^ - ビ ペリ ^ンは次の様にして製造される。
i f- -メ チレンジ才キシフエ-ルェチルァ ミン / S f 、 ェチ
Ci PI » 一 "一
ルァクリレート * d f の混合物 <：油浴上て *時間還流する · 飱却後滅圧下 K:錄鏑を行って逷剰のェチルァク レートを賓去す ると / I f の Ν, Ν - ビス - -エ ト キ^カルボュルェチル） - ≠ -メチレンジ才キシフエ-ルェチルァ ミ ンを得る ·
ソジクムハイ ドライ ド /· f f 〔 ^ ( )オイルサスベンジ sン 〕を乾燥し キ^レン J に懸瀕する， とのものに、 上 の反応で得られた生成物/ J f をキシレン《2 に溶解した溶液 を少しつ'っ漓下する · ^ 〜 TCに加温して反応を開始させる · ほぼ反応が終了し 後、 ' Λ でま-で加熱して反応を完結させる · 冷却後水を加えて、 有機溶媒屠を分液する， 乾燥後、 溶媒を貿去 すると、 7. J f の粗生成物が油状物として得られる · これを齚酸 ェチルに涛解し、 溶液当モルの'乾燥 EC^ガスを添加して塩酸塩 変える， とのものをエ ノールから再結晶すると、 / f の / - C Λ - ( 4f- -メ チレンジ才キ^フェエル ) - / -ェチル 〕 - 3 -ェ トキ *ンカルポ-ル - - ビペリ ドン ·塩酸塩を得る ·
点 t Ί i〜
赤外 R驭スペク トル / 7 <?、 / S 0 m"
元素分析 C/7¾ C NO として
針算値 C = J" 7. «J ? H = . J J N = A ^ ^
実測値 C = J" 7 <i f E - έ.3 S N = A ^
実施例 / ^
実施例 / Λと同様にして得られる / - 〔 ·2 - ( -メチレン ジ才キシフエ-ル ) - / -ェチル〕 ' ^， ( 2 - ケ ト - / -ペン ズィ ミ ダゾリ ュル ） ·- t, ί -テ ト ラヒ ドロ ビリ ジン /. f 、 — 7 —
^藪 / 7 f ノー / 0 0 mt、 バラジウム炭素 Λ f€>U 僉物もオートタレーブ中水素圧/ e〜 叛圧、 * tで振重する， 時闞後振量を止め、 触媒 ^遏する · 《液を缀鵜し残濠を水 溶解する · / 1ί -力 ½イソーダで P Hを / A 7 あわせる · 遊 離した結晶を^ ϋし、 水抚乾燥する，
粗結晶をメ ノール中で塩酸塩に変換して粗塩酸塩/ 0 f が得ら れる。 これをメタノール中から再結して 0. 9 f <D f - - {^ -メ チレンジ才キシフエュル ) - / -ェチル〕 - ≠ - ( 2 - ケ ト - / -ベンズィ ミダゾリ -ル） -ビペ 'クン塩酸塩が得られる · 実施例/ ^
実施例 f と同様にして得られる / - 〔 - ヒ ド^キシ - - ( Jl - ジメ トキシフエ-ル ) -ェチル〕 - - f J - ケ ト - / -ベンズィ ミ ダゾリュル ） - ビペリ ジン /· 9 f をト リ プル オル齚酸に溶解する · との溶液にト リエチル リ ルハイ ドライ ド Z- ^ f を添加し、 *時間漱しく攪拌する。 滅圧下にト リ 7ルォ β酴酸、 ト リヱチルシ ルハイ ドライ ドを膏去する · 残法を醉酸 ェチル / <?« に溶解し、 との溶液に榛硫酸を白沈が生成し *く ¾ るまで加える · 生成沈殿物を ^過する · 沈殿物を乾燥後水 / ^ に溶解し、 ΡΗを J H - カセイソーダ溶液で/ に調整する。 タ c口ホルムで铀出する β 抽出タ π Βホルム屠を水洗、 乾燥する。 クロ βホルムを留去すると /· J / f の粗製物が得られる。 とのも のを酡酸ェチルから再結晶すると / - 〔 2 - ( 4 - ジメ トキシ フエ-ル ) - / -ェチル〕 - - ( «2 - ケ ト - / —ベンズィ ミダ ゾリ -ル） - ビぺリジンが f得られる。 — -t —
実施例ゾ
実施例/ と同様にして得られる / - 〔 J メチレン ジオキ^フェュル ) - / -ェチル〕 - - ( - ケ ト - / —ペン ズィ ミダゾリュル〉 - ビべ ジン塩藪爐 / f をタ ホルム
に懸濁する · 室¾下にポ cン ト リブ》マイ ド J. Fも添加し、 と の反応液を J日閟室温下に攪拌する · 反応液を ^適し、 生成沈殿 物をク口 ホルムでよく洗浄する · 沈殷物を氷中に投入し、 よく 攙拌し 後萨逼する · 析出物を水、 エタノールで洗浄後、 結 ¾を 乾燥するとな f の粗結晶を得る · -とのものをエ ノールから再 結晶して、 / - C -2 - ( - ジヒ ド キ'ンフエ-ル ） - メ ーェ チル - - ( 2 -ケ ト - / -ペンズィ ミダゾリエル ) -ピベリ ジン兵化水素藪塩 . f f を得る ·
実施僴 /
- ( Λ -ケ ト 一 / -ペンズィ ミダゾリ -ル） - ビペリ ジン《2 f 、 ト リェチル了ミン ^ f をクロ ホルム 2 C W 溶かした 溶液にゾ 一 ( - ジメ ト キ'ンフェ -ル ） - -ブ モブ バノ ン J. 3 f を添加する。 溶液を油浴上 時間遺流させる · 実施例 /と同様の後処理をほどとし粗生成物 J f を得る · もの をエ ノールから再結して《2.7 f © / - 〔 -才キソ - -ジメ ト キシフエ-ル） ブ ビル〕 - ( «2 - ケ ト 一 / -ペンズィ ミダゾリ -ル ） - ビペリジンを得る ·
実施例/ 7
¥■ - ( 2 - ケ ト - / -ベンズィ ミダゾリエル ） - ビペ リ ジン
^ Λ f % ト リェチルァ ミ ン f 、 ク》 »=ホルム J" / - ( J, ^ __c: ri 一 一
-メ チレンジオキ^フエ ル ) - *ブ》モブ 13パノン Jt O f を 実施例/ と同一条件下 > 反応 せると粗結 & 7· ύ yが得られる， メ ノールから再結晶してよ 7 ,の / - 〔 J -ォキソ - J .( 4t -メ チレンジォキシフ Λ·»ル ) - Λ -ブ ρ ビル〕 - - ( -ケ ト - / -ペンズィ ミ ゾリ -ル） -ビぺリ ジンを得る。
実施例/ r
実施例/ 7と同様にして得られる / - 〔 3 -ォキソ - - (
-メ チレンジ才キシフエ-ル ) - - ブ B ビル〕 一 一 ( Λ - ケ ト - I -ペンズィ ダゾリ -ル ) - ビペリ ジン / ^ f をメタノー f 0 に懸棟し、 乾燥埴化水素ガス 0. / 3 f をメ ノール J i^ に溶解した溶液を加える · 溶液を室温で 分閬挽拌した後溶媒を 滅圧下に «去する。 残滚にエーテル / Wを加えて搜拌し、 萨遏 する ·
.32 9 O f - 〔 S -ォキソ - J - ( 3, ¥■ メチレンジ才キシフ ェュル ) - -ブ B ビル〕 - - ( 2 -ケ ト / ，ベンズィ ミダ ゾリ -ル ） -ピペリジン塩酸塩が粉末として得られ £> · との の を / の乾燥ベンゼン 懸濁し、 よ J" f のボ ン ト リ ブ c マイ ドを加える， 室温で J *時間攙拌後^遏する · 結晶に水を加えよ く攙拌した後、 ^遇する，
結晶を乾燥すると粗生成物 9 I1が得られる · tのものを水中か ら再結晶すると 7 f の / - 〔 J -ォキソ ( -ジヒ ド 口キシフヱ ル ) - »2 -ブ》ビル〕 一 ^ 一 ( 2 - ケ ト - / ベン ズィ ミグゾリ -ル ） -ビペリジン具化水素酸塩が得られる · この ものは n -ブ ノール ： ^酸：水 = ^ ： / ： /を展開溶媒 した
OMFI 一 SO —
シ カゲルタ マ トダラフィ一て A にワンヌボグ トを える · ^¾ ¾ 9
実 *例/ 7と罔様 ICして褥られ 4 - 〔 -ォキソ - - ( ーメチレンジオキ^ 7ェュル ) - J -ブ Siビル〕 - ¥■ - ( «2 ー ケ ト - / -ペンズィ ミダゾリ -ル ） -ビペ リ ジン ·2·«Τ ^をメ ノー ル J" Wに懸锞させる · tのものに室温下な 2 f のソジクムボ ハイ ドライ ドを J 分閫にわたつて添加する · 添加後 κ 加温する · J時間後反応液に水/ ^ も添如し^逼する · 残潦 を水、 メ ノールで ¾浄し乾搡すると粗結晶 .0 f を得る。 tの ものをメ タノールから再結晶すると、 /· f / - 〔 J - ヒ ド キシ - ( ≠ -メチレンジ キシフエュル） -ブ β ビル〕 - ■ - ( J -ケ ト - / -ペンズィ ミ *ゾリエル ） - ビペリ ジンが 褥られる，
実施例《2 0
/ - 〔 J - ド キ^ - J - ( ¥■ -ジベンヅル才キシフエ - ル ) ， 2 -ブ πビル -ケ ト ベンズイ ミダゾ
ル ） -ピペ ジン /· 7 *のメ タノール / S <? 1 ^溶液 |C塩化水 素ノ 2 のメ ノー / 溶液を加え、 さらにパラジウム炭素 Λ J f を加える， 室 ¾下 水素気流下激しく攪拌する · 一夜搜拌 後触媒を萨遏し、 母液を滅圧下 «縮する， 得られた油状物に n
-ブタノールを少量加えて結晶化させた後、 俨遏乾燥して、 粗結 晶 f を得る · とれを n -ブ ノールよ 再結晶して融点
/ 7〜 / " での / - 〔 《? - ヒ ドロキシ - -ジヒ ド ロキシフエ-ル ) - ブロビル〕 - ≠ - ( Λ -ケ ト - / ；ン 一 V —
ズィ ミダゾリ ル） - ビぺリ ジン埴 K煤が A f耨られる。
原料として用いられる / - ヒ ド》キ^ - ジ ベンジルォキシフエエル ) - 2 - ブ e ビル〕 - - ( -ケ ト 一
/ -ペンズィ ダゾリ -ル） -ビペ ジンは次の様にして製造 ¾ れる ·
¥■ - ( 2 -ケ ト 一 / -ベンズィ ミダゾリ -ル） 一ビぺ ジン
/. S 2 f ^ ト ェチルァミ ン A f f 、 タ β βホルム ·？ «^、 /一 ( 3t ¥■ - ジペン' ルォキシフエ-ル ) - -ブ &モブ》パノン
f を用い実旌俐 / iと同一条件下 反応 せる · 得られる粗 生成物^ f をエーテル中から再鎗^して / - 〔 ·？ -才キソ - J 一 ( ^ -ジぺンジル才キシフエュル ) - Λ -ブ la ビル〕 - ¥■ - ( «2 - ケ ト - / —ベンズィ ミダゾリ -ル ） - ビペ ジン を 得る，
融 点 7〜f i?で
赤外阪权スペク トル Ο Ο〜ί i f O 一'
元素分析
Figure imgf000053_0001
として
針算値 C = 7 J L i i Ν = 7· 4
実測値 C = 7 J. f 2 π = ί. / 1 Ν = 7 J
上 ¾と同様にして得られる / - 〔 -ォキソ - J - ( Jl ^ -ジ ペンジルォキシフエ-ル ) ブ ビル〕 - ¥■ - ( - ケ ト 一
/ -ペンズィ ミダゾリ -ル ) - ビベリ ジン f をメ タノール
ュ 0 、 エタノール J <? Wの混合溶媒 懸濁させ、 実施例/ ？と 同様にソジゥムボ》ハイ ドライ ド /· f ife反応させると、 H f の粗結晶が得られる · とのものをエ^ノールから再結晶すると、
OMPI
WiPひ / 一"一
/ - 〔 J - ヒ ド》キ *ン - -ジペンヅル才キ'ンプェ ル )
- 2 -ブ et ビル〕 - * - ( J -ケト - / -ペンズィ iダゾ ル )
-ビペリジンが f得られる ·
融 点 / 〜 / ！: で
赤外吸织スペク トル 1 70 0 «- 元素分析 Η として
針算値 C = 7 ょ 7 H - N = 7. ^
実測值 C = 7 4ζ 4ί 7 Η = i. J" ^ N = 7 *2
実施例 J
/ - 〔 3 -ォキソ - ( i -ベンジル才キシフエ-ル ) - 2 -ブ ピル〕 - ^ - ( 2 -ケト - / -ベンズィ ミダゾ ュル） - ビペリ -クン β 7 をメ ノール ！ ^に溶解し、 のものに A / 塩化水素メ ノ一ル溶被（メ ノール / ）を添加する · さらにパラ' ウム炭素 A <2 f 如えた溶液をォートクレーブ中 1 入れ水素圧/ 気圧で室猩下に振重して還元する。 時間後反 応液を泸通し、 母液を滅圧下に湊綰する · 残濠 醉酸ェチルを加 えて萨通する · 乾燥すると f の粉末として / - 〔 - ヒ ド ロキシ - ( 3 - ヒ ドロキシフエ-ル ) - ·2 —ブ》ビル〕 - ー
( 2 -ケ ト - / -ペンズィ ミダゾリ ュル） ビペリ ジン埴黧塩が 得られる ·
出発物質として用いられる / - 〔 3 -ォキソ - ， （ 3 -ぺン ジル才キシフエニル ) - 2 -ブロ ビル〕 - ■ - ( ュ - ケ ト - / - ベンズィ ミダゾリ -ル） -ビペリジンは次の様にして製造される。
V- - ( 2 -ケ ト 一 / -ベンズィ ミダゾ -ル〉 - ビベリ ジン
. こ-つ 一 一
L tゝ \ ^ェチルァ ミ ュ《2 f O^ n »ホルム i 溶^に / - ( 3 - ；ンジル才キシフエ ル ) - 2 -ブ ■*ーブ パノン f を添加する · 溶液を铀浴上 時間 S流させる， 爽施俐/と同様 の滎処理をほど 2：し、 粗生成物 ,を得る · と€>も ©を酢藪ェ チルから再結品して《2. 9 - 〔 J -才キソ - 一 ( J -ペン ジル才キシフェュル ) - 2 - ブ ビル〕 - - ( 2 -ケ ト - /一 ベンズィ ミダゾリ -ル） - ビペリ ジンを得る ·
融 点 f i t〜 0
赤外阪驭スペク トル / 7 0 S , / A 9 t rf
元素分析 C H^NJOJ として
針箅値 C = 7 A f «2 H =.^ * «2 N = « J ί
実糊值 C - 7 JL I" (7 H == H - f. / 3 実 ½例《2 2
実施例/ ^と同様にして得られる / - 〔 -ォキソ - 4 -(4 ージメ トキ、ンフエ ル ) - «2 -ブ ビル〕 - - ( «2 -ケト ー / -ペンズィ ミダゾリエル） - ビペリ ジン /, f をメ タ ノール W中に懸濁させ、 実埯例/ ，と同様にソジゥムボ》ハイ ドライ ド -2 J Wと反応させると 粗結晶 /. S f を得る · メ タノールよ ]? 再拮晶して / - J f O / - 〔 - ヒ ド キシ - - ( ^ ^ - ジメ ト キ，ン： 7ェ ル ) - 2 -ブ ビル〕 - ¥■ 一 ( J - ケ ト - / -ベンズ ィ ミグゾ ニル） - ビペリジンを得る ·
実施例《2 J
実施例 7と同様にして得られる / - 〔 J - ヒ ド πキシ - - メ チレンジ才キシフエ ル 〉 - / -ェチル - - ( 2 — S≠ —
- ト - / -ペンズィ ミダゾリ ル） - ビベ ジン / f をジメチ ルホルムアミ ド 7 に溶解し、 とのものに無水 ^¾·2 7ク Wを でで添加す 添加後一夜萤饞て授拌し 後、 弒圧下にジメチル ホルム了 ドを留去する · 残渣をク口 itホルム J Wに溶解す; &· 溶液にト リ エチルァ ミ ン / Wを添加し授拌し 後水を加えてよく ふ！）まぜク & » ホルゥ層を分被する ·
さらにク ti etホルム層を数回 / 0 の永で洗铮後乾燥する · ク》 nホルムを 去すると、 /· 0 f の粗生成 を得る。 と ものをク 口 ttホルムを展開溶媒としたシリ カゲルクロマトグラフィーで精 製すると 0. f の / 一 «2 -了セ ト キシ - ( -メ チレン ジ才キシフエ-ル ) - / ーェチル〕 一 ■一 ( 2 ーケ ト 一 / 一ペン ズィ ミダゾリ -ル ） -ピペリジンが油状物として得られる。
突施例《2 f- -ケト ペンズイ ミダゾリ -ル ） ビペリ ジン
J J[ f 、 ト リェチルァ ミ ン / f 、 クロ B ホルム の溶液に、 フエナシルプロマイ ド ■： f を添加し、，実施例/と同条件下に反 応させ、 後処理を行って、 粗生成物 i f を得る · とのものをェ タノール、 醉酸ヱチル（ 《2 ： 、 容 i比）の混合溶液から再結晶 すると、 . 《2 f の / - 〔 《2 -才キソ ·2 - 7ェ-ル， / -ェチ ル 〕 一 ^ - ( «2 -ケ ト - / -ベンズィ ミダゾリ -ル ） -ビペ リジ ンを得る。
実施例《2
実施例《2 で得られた生成物/, をメ タノール J に溶 解し、 ソジゥムボロハイ ド^イ ド / / f を実施例 7と同一条件下
p WII- 一 " 一
に反応 ¾せ租生物 /· J f を得る · tれをエ ノール ら再結晶 して、 / - 〔 ·Ζ - ヒ ド ttキ'ン - ·2 - フエ-ルー / -ェチル〕 - * 一 ( «2 -ケ ト - / -ベンズィ ミグゾリ -ル） - ビぺ 'クン /. J f を得る ·
実 例
- J -ェチル - / - ベンズィ ミダゾリ -ル ） -ビぺリ ジン. 塩酸塩/. / 、 ト ェチルァ ミン . f 、 4 ^ -メチレンジ才キ シ - な - ブロ ァセ ト フエノン f <? W、 ジク Bルメ タン《2 《/ の溶液を実施例 と同条件下に反応させ、 後処理を行うと、 粗結 晶 /. f が得られる · とのものをエ ノール中から再結晶する と、 ゾ - 〔 J -ォキソ - -メチレンジォキヅフエ-ル）
- / -ェチルー ¥■ - ( J -ェチルー — ケ ト - / ^ンズィ ミダ ゾリ -ル ） -ビペリ ジンが /. ·2 f得られる。
実旎俐《2 7
実施例 で得られた生成物 /· «2 f をメ タノール ) ^に箨 解する · ソジゥムポ口ハイ ドライ ド Wを J 分 わたつて 室温下に加えた後、 同温度下に /時間撹拌する。 実施例/ /と同 様の後処理を行 *つて粗生成物を得る， とれをエタノールから再 結晶すると、 / - 〔 《2 - ヒ ド キシ - - ( ^ -メ チレンジォ キシプェ -ル ) 一 ゾ ーェチル Ί - ¥- 一 ( 3 -ェチルー 《2 — ケ ト 一 / -べンズィ ミ ゾリ -ル） -ビペリジンな fが得られる ·
実施例 ·2 ^
- ( «2 - ケ ト - / -ベンズィ ミダゾリ -ル ） ビペリ ジン f 、 ト リェチルァミン 7 、 クロ eホルム / 《 ©溶液に、
"BURSAL
、 o 一 " 一
44 - ト リメ トキ な -ブ βモアセ ト フエノン《2 f を添加 する， っ^で爽¾例/と同様に Λ理してに" f の粗結 得る · こ Οものを酢酸ェチルから再結して の / - 〔 《2 -才キノ - - ( ·* - ト メ. トキシプェニル） - / -ェチル〕 - 一
( -ケト - / -ペンズィ ミダゾリ -ル ） -ビペ ジンを得る， 実旌 !M 9
突施剝 /と同様にして得られる / - 〔 2 -ォキソ - «2 - ( ¼ S - ト リメ トキシフエ-ル ） - / -ェチル〕 - Ψ - ( — ケ ト - / -ペンズィ ミダゾリ -ル ） - ビペリ ジンの粗結
Figure imgf000058_0001
e f を
/ のメ タノールに溶解する · 溶液 室温下ソジゥムホ ハ ィ ドライ ド を /時間かかって添加する · 添加後/時間室 箧で携拌後溶液を H縮する， 残渣に水を加え、 遊離す 油状物を 醉酸ェ ルで抽出する · 有機層を水洗、 乾燥後、 溱媒を蘩去し、 粗結 ¾ : «2 f を得る，
のものをエ^ノールよ ]?再結晶して f の / - 〔 《2 -ヒ ド P キシ - ( 3, ¾ ^ - ト リメ トキシフエ ル ) - / -ェチル〕 - 4ί - ( Λ -ケ ト 一 / -ベンズィ ミダゾリ -ル） - ビペリ ジンを得る · 実施例^ Ρ
V- - ( ·2 - ケ ト - / -ペンズィ ミ ダゾリ -ル ） - ビペリ ジン
3 ¥■ 9 ト リェチルァ ミ ン ， / をク ta ptホルム Wに溶か した溶液 / - ( ¼ ^一 ト メ トキシフエ-ル ） - 2 -ブ Ϊ2モ ブロバノン ん 0 4 f を添加する · 溶液を油浴上 f 時間爱流させる · 実施例/と同様の後処理をほどこし粗生成物 2 i f を得る · との ものをエ ノールから再結して の / 〔 -ォキソ ， J -
WIPO - J-7 _
- ト リメ トキ^プエ-ル） - «2 -プ》 ビル〕 - ー （ - ケ ト - / -ペンズィ ゾリ ル 〉 - ビぺリ ジンを将る ·
実施例
実施例 J ^と同様にして得られる / - 〔 -ォキソ - J - ( Jt
« - ト リメ ト キヅフエ二ル - ブ σ ビル〕 - - ( J ーケ
ト - / -ベンズィ ミダゾリ -ル ） - ビペリ ジン 7 f をメ タノー
ル 7 中に懸濁させ、 実施例/ 9と同様にソジゥムボ口ハイ ド
ライ ド » wと反応 ¾せると粗結晶 r f を得る · のものを
ェタノールょ 再結晶して《2·*" ·? ΫΟ / - 〔 - ヒ ド Bキ，ン - J
- （ 3, ^ - ト リメ トキシフエ-ル ） - «2 -ブ ビル〕 - ^ - ( 2 -ケ ト - f -ベンズィ ミダゾリ -ル ） - ビぺリ ジンを得る ·
実施例 J J
I 一 〔 - t ド キシ - J - ( I, -ジメ トキシフ ル 〉 - •2 -ブ ビル〕 - V- - ( -ケ ト - / -ペンズィ ミダゾ ^ -ル）
ー ビペリ ジンュ 9 % -ジメ チルア ミ ダビリ ジン f, Λ f ©ジメ
チルホルムァ ミ ド / Wの溶液に無水^酸 i. 0 ϋ tを添加し、 室
温下に / 時間攪拌する · ジメ チルホルムアミ ドを滅圧下に賓去
し、 残笙を齚酸ェチル J に溶解する。 溶液にト リェチルァミ
ン f、 f ，を加えた後、 溶液を Λ 0 の水で 回洗浄する · 乾燥後
溶媒を 去し、 残滚を酢酸ェチルから再結晶すると / - 〔 J -ァ
セ ト ォキシ - J ( J. ^ ジメ ト キシフヱ-ル ) - 2 -ブ σ ビル〕
- 屮 - ( 3 -ァセチル - «2 - ケ ト / —ベンズィ ミ ダゾリ ル )
- ビぺリ ジンが / f得られる，
OMPI
.A,-, wiper ,^ > 一 iT一 ノ 一 〔 J - ヒ ド》ォキ、ン - ·! - - ジメ トキ フエ-ル ）
- 2 -ブ β ビル〕 一 Ψ - ( 2 - ケ ト - / —ベンズィ ミ *ゾリュル） -ビペリ ジン 0 ¾ ^ - ' メチルアミノビ $ ジン 47.4 f のジメ チルホルムアミ ド / 0 « の溶液を室温下に/ J時閱授拌する。
ジメ チルホルムアミ ドを滅圧下に留去し、 残渣を酴酸ェチル《2 に溶解する · 溶液にト リ ェチル了 ミ ン Λ f を加えた後、 溶液 を《2 水で 回洗浄する， 乾燥後溶媒を賓去し、 残渣をジォ キサン， エーテル（ / ： / )©¾合溶媒から再結晶すると、 / - 〔 J - ヒ ド Bキシ - J - ( Jt -ジメ トキ'ンフエ-ル） ブ 口 ビル〕 - ¥■ - ( 3 -了セチル - ケ ト - / -ペンズィ ミ ゾ ニル） - ビペリ ジンが / · J / f得られる ·
実施例 J ^
/ - ^ -ァセ ト才キシ - ( ¥■ -ヅメ ト キシフエ-ル） - 2 -ブ Bビル〕 - - ( 3 -ァセチル - ケ ト ― / —ペンズ イ ミダブリ ル ) - ビペ ジン 7 f をク ホルム《2 、 メ ノール / に溶解する · 溶液に逼塩素酸マグネシウム A 7 f を添 加し、 室温で · 分閫攪拌する · 反応液に水を加え、 撐拌後クロ B ホルム展を分雜する · タ B eホルム層を J阖水洗後乾燥しクロ P ホルムを賓去する · 残渣をジォキサンから再結晶して ^ Wの / - 〔 J ァセ ト才キシ - J - ( ^¾ - ジメ トキシフエ-ル ） 2 -ブ ビル〕 一 Ψ - ( 2 - ケト - / ベンズィ ミダゾ -ル） - ビぺリジンが得られる · 一 一
爽餾俐 J ^
Ψ - ( J -ケト - J -エトキ^力ル -ル - I -ペンズィ ミダ ゾ 9 -ル） - ペ ジン ·埴蒙 ¾ /· * J f 、 ト 9ヱチルァ ミ ン
/ ， Wのク n nホル / a /溶液 K：、 4 -ジメ トキ'ン - な - ブ モアセ ト 7ェノン / · / f t:添加し、 室湿で 時閣挽拌する · 溶液を湊館し、 残泫 水と齚酸ェチルを加えてふ まぜえ後分液 する。 有機眉を水洗、 乾燥後溶媒を滅圧で蘩去すると残潦に油状 犊を得る， とのものも のアセ トン 溶解し、 3ハク黢《Τ «2 0 Wを添加し搜拌する， 生成した結晶を口遏し乾燥する · 結晶をジ ォキサン中よ]?再結晶すると /. -の / - 〔 》2 -才キソ - <2 - ( ^ -ジメ トキ i フエ ル） - / -ェチル〕 - - ( «2 - ケ ト
- 3 -ェ トキ'ンカルボ ル - / -ベンズィ ミダゾリ -ル ) - ビぺ リ ジン · aハク联埴が得られる ·
出発物質として用いた - ( «2 -ケト -ヱトキ'ンカルボ-ル - / -ペンズィ ミダゾリ -ル） -ピぺリ ジン ·塩酸塩は ^下の方 法で製造される，
Wゥムハイ ドライ ド / よ Wをテ ト ラハイ ド》3 フラン / に けんだく した液を でに冷却して 、き、 これに窒素気流下に / - t 一ブチル才キシカルボ-ル - ■ - ( 2 - ケ ト - / —ベンズィ ミ ダゾリ -ル ） - ビペリ ジン f をテ ト ラハイ ド フラン / t mi 溶解した溶液を J 0分で滴下する， 滴下終了後室温で ·2時閫挽 拌後ェト キシカルボ-ルクロ ライ ド 7 ί 0 Wを添加する， 室温で ノ時間攪拌後さらにエ ト キシカルボ-ルクロ ライ ド J を加 えて / «2時間授拌する， 反応液を氷中にあけ、 油状物を齚酸工^ _
0MP1 VtflPO 一 io一
ルで抽凼する · 抽出 水洗、 乾燥後、 酢 Kェチルも《去する · 残滚 ίτη -へキサンから再結 ftすると . 90 / - X -ブチル才 キシカル *r JCル - - ( 2 - ケ ト - エ ト キ ^カルボエルー / 一ベンズィ ダゾリエル ) -ビペリジンが得られる ·
m /で
赤外 职スペク トル / 7 S 0 t / 7 / 0 «-/
元素分析 ¾-Η/7Νίί^ として
針算镇 C = /. / / = 9 9 Ν = / 0.7 ？
実測値 C = ^ Έ - 7. 0 7 = / 0, 7 S
/ 一 t - ブチルォキシカルボ-ル - ¥■ - ( 2 - ケ ト - «I -エ ト キシカルボエル - / ：ンズィ ミダゾリ -ル ) - ビペ リ ジン
を醉酜ェチル に溱解する · 溶液をク ¾に冷却し、 のも のによ 7 塩¾ 踭酸ェチル瀋液/ f Wを滴下する · /· 時闆 でで撹拌後、 生成した結晶を B過し、 乾燥すると fの -
( J — ケ ト - J — エ ト キシカルボ-ル - / ベンズィ ミ ダゾリ - ル ） ，ビぺリ ジン e塩酸塩が得られる。
m 点 / ^〜/ で
赤外 スペク ト ル / 790, / 7 ¥■ St / 73 Ot / έ 9 S,
/ i t 2t* ^
元素分析
Figure imgf000062_0001
として
f†算僮 C = - Jt J H = ^ / 9 Ν = / 2.9 0
実測値 C = J"よ（？ H - Ν = / 7
実施例 3 i { O O O O嫠作成例 )
化合物 7 S 0 f 一 /一
ステアリン酸マグネシウム f
結晶セ β—ス Ί i t
を混合機で 分閼混会する · この ¾ 》末を打錠接（菊水製作所： モデル H U - 7 )で直径 鹏の稱丸平面の杵を用 て打錠 し、 直径 L O » 厚さ <2. 《、 重 if Wの 剤 / を 得る。
実施例 3 7
化合物 9 i 9
ステアリン酸マグネシウム 9- f
結晶セル 口 ース 7 /
を実施例 <ί と同様に処理して綻剤を得る。
実施例
化合物ュ 0 S i t
ステア ン酸マグネ^ ^ム
結晶セル a—ス マ ¥■ 0 ,
を実旌例 と同様に処理して^剤を得る ·
実施例 J f (散剤作成例 )
化合物《2 / / / O f
'乳 糖 f 9 0 f
上記成分を混合接で / 0分閼混合し、 均一 ¾混合物（散剤）とする · 実施例 0
化合物 / / 0 9 f
乳 糖 ！ I 9
上記成分を混合機で / 分閏混合し、 均一 ¾混合物（散剤）とする。

Claims

一 "一 請 求 の 範 囲
(1) ー 式（ I )
Ar— Q - CH— ^- Z ( I ) R
〔但し、 式中の各 ¾号は次の意義を示す*
Ar はナフチル基， フエ-ル基または置換フエ-ル基を示す。
Qは一 C一， 一C 一まえは一 CH— （但し、 は水素原子，
S I
0 OR/ アルキル基, アルカノィル基またはアルコキシ力ル -ル基を 示す）
Rは水素原子またはアルキル基を示す，
Zは置換べンズイ ミダゾリ -ル基を示す、 ビぺリ ジン環 ©破線 はビぺ ジン環 © 3 , *位が <¾和されているか二重結合である ことを示す， 〕で表わされ^ビぺリ ジン耪導体および製案上許 容される酸付: ¾塩*
·(¾ 餒酸付: to塩が塩 ¾塩， 典化水素酸塩， sゥ化水素酸塩， 镟漦 塩， リン酸塩， 齚酸塩， 安息香酸塩， マレイン酸塩， フマール 酸埴， コハク酸塩， 酒石酸塩， クェン酸塩， シユウ漦埴， グリ ォキシル酸塩， ァスバラギン漦塩， メ ンスルホン联塩から邇 ばれる特許請求の範囲第 /項 e載のビぺ ジン誘導体の酸付如 塩。
(3) ΑΓ が置換フエ-ル基であって、 該量換基がヒ ド crキシ, ァ ルコキシまたはアルキレンジォキシ基である特許請求の範囲第 一 " 一
/項記載 ビベリ ジン踩導体 よびそ ©¾付加堪， ) A r が置換プェ -ル基であって該置換基がフエ-ル環 I / — を有する特許請求の範囲第/項 e裁 化合物。
(5) Ar - ジヒ ド siキシフエ-ル, J - ヒ ド eキシフエ- ル, - ジメ ト キシフエ-ル， - メ チレンジォキシフエ -ル, 4 *5 一 ト リ メ ト キシフエ-ル, 4 - ジベンジル； ί"キ シ フエュル, j -ベンジル才キシフエエル, フエ-ルまたは - ナフチルである特許請求の範囲第/項記載の化合狳*
(6) Qが一 C 一 ， 一 CH—または一 C¾一である特許請求の範囲
0 0H 第/ ¾± 項記載の化合物。
(7) Qがー CH— であって R /がアルカノィル基である特許耩求
、 1
0 . 範囲第 項紀載の化合物 ·
(8) R/ がァセチル基である特許請求の範囲第 項記載の化合物 ·
(9) Zが
Figure imgf000065_0001
(式中 は水素原子， アルキル基， アルカノ ィ ル基またはァ ルコキシカルボ二ル基を示す · はアルキル基を示す） である特許請求の範囲第 /項記載の化合物。 a« zが であって、 ¾が水素， ェチル， ァセチルま
Figure imgf000065_0002
一 一
はェチルォキシカルボ-ルである特許精求の範囲第 f 項 E载 の化合物 ·
W であって、 がェチルである特許請求の範
Figure imgf000066_0001
囲第 f 項 ©載の化合物。
不活性 *担体 よび活性成分としてのー姣式
Figure imgf000066_0002
R
〔式中 Arはナフチル， フエ-ルま は置換フエ-ルを示し、
Qは一 C一 ， 一 C¾一または一 CH— （ R, は水素， アルキル，
8 I
0 OR/ ア カノ ィ ルま はアル-キ ^カルボ-ルを示す）を示し、 R は永素またはアルキルを示し、 Zは置換べンズイ ミダゾリ -ル を示し、 ビぺリジン環の破線はビペリジン環 位が跑和 されているか二重結合であることを示す〕で表わされる化合^ および製案上許容される酸付加埴から ¾る群よ乡運ばれる化合 物から ¾る製莱組成物 ·
該製藥組成^が経口投与形態にある特許錶求の範囲第/ 項 記載の製案組成物 ·
^ 該製案組成^が懸濁剤， シロ ップ剤， 粉剤， 丸剤， カブセル 剤または錠剤の形態にある特許請求の範囲第 / J又は/ 項記載 の製案組成物 ·
0 PI
WiPO
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