UA97974C2

UA97974C2 - Похідні ксантину, що маютьантигістамінну та антиалергічну дію, та спосіб їх отримання

Info

Publication number: UA97974C2
Application number: UAA200909559A
Authority: UA
Inventors: Сергей Данилович Южаков; Ольга Самуиловна Фоминова; Нелли Михайловна Сазонова; Елена Максовна Долгинова; Вадим Александрович Шорр; Михаил Викторович Боровков; Валентина Васильевна Аснина
Original assignee: Общество С Ограниченной Ответственностью "Фармвинг"
Priority date: 2007-03-29
Filing date: 2008-03-20
Publication date: 2012-04-10
Also published as: RU2333212C1; RU2333212C9; RU2333212C3

Abstract

Запропоновано ряд оригінальних похідних ксантину, заміщених у положеннях 1- і 7-фрагментами бензгідрил-4-піперазиніл-1-алканів.Розроблено спосіб отримання 3-метил-7-[4-(бензгідрил-4-піперазиніл-1)бутил]ксантину та його солей з органічними та неорганічними кислотами шляхом алкілування 7-калієвої солі 3-метилксантіну 1,4-дибромбутаном з наступною взаємодією 7-(4-бромбутил)-3-метилксантіну, що утворюється, з 1-бензгідрилпіперазином та нейтралізацією отриманої основи 7-[4-(4-бензгідрилпіперазиніл-1)бутил]-3-метилксантіну органічною або неорганічною кислотою.

Description

Незважаючи на вельми велику номенклатуру антигістамінних препаратів, які застосовуються у медичній практиці як антиалергічні засоби, пошук нових блокаторів Н-1 гістамінових рецепторів залишається актуальною задачею у зв'язку з тим, що більшість існуючих препаратів цього класу не позбавлені недоліків, таких як: короткочасність дії, наявність побічних ефектів з боку центральної нервової системи та ін. (М.Д. Машковський, Лікарські засоби, Москва "Нова хвиля", 2005 р., 15 видання, с. 285-297). У зв'язку з цим, особливий інтерес має пошук оригінальних антигістамінних (антиалергічних) лікарських засобів з новою хімічною структурою та, окремо, у ряду похідних ксантину, серед яких є ряд високоактивних природних сполук (теофілін, теобромін, кофеїн), які мають цінні фармакотерапевтичні якості.

Метою винаходу є розширення номенклатури антигістамінних (антиалергічних) лікарських засобів.

Вказана мета досягається за допомогою синтезу та оцінки біологічної активності оригінальних хімічних сполук, в основі яких лежить структура ксантину, особливо, похідних 1- та 7-І-о-(бензгідрил-4- піперанініл-1)алкіл|-3-алкілксантинів, включаючи їх рацемати або оптичні ізомери, а також їх фармацевтично прийнятні солі та/або їх гідрати, загальних формул

І та ІІ: в. ше а деки 4 | х ра М есрі

М шо

Ії - у

І. о св (СН м

В: шен ТК) зннек -ф«МУ "

Я М с

М

Х | / й Мор бом М ї Ф

Х

Н. де В-Н, Ме, СНеРИ; В'-Ме, н - СаН»е; п-0-3 х НН, он, ОСОосСнсСнсСооН; Х та у - Н, СІ, Е; які мають антигістамінну антиалергічну активність та можуть бути використані у медицині для виготовлення на їх основі нових високоактивних та малотоксичних антиалергічних лікарських засобів.

Заявлені сполуки синтезують наступними способами:

Спосіб А.

Похідні ксантину загальних формул ЇЇ та ІМ, де В - Н, Ме, СНегРИ; В'-Ме, н - СаНо;

а ех | Ка ї Ми

Дрю МБ М у шві;

ЕЕ ї

І. ІМ. які отримують за класичним методом Траубе (К.В. Вацуро, Г.Л. Міщенко, Іменні реакції в органічній хімії, Москва, Видавництво "Хімія", 1976, с. 400; П.М. Кочергін та співр., ХГС, 1995 р., Ме9, с. 388), алкілують у вигляді солі із лужним металом (Ма, К) с,о-дібромалканами загальної формули У:

Ві((СнНе) пВіг (У, де п-2-5)

Ф-бромалкілксантини загальних формул МІ и МІЇ, що утворюються, де Я - Н, Ме, СНеРр; В - СНвз, н- СаНе; п. - 2-5, "шия о що

Кк чи СНОВе Е ор НВ

Кк в

М. МІ. обробляють у присутності йодистого калію заміщеними бензгідрилпіперазинами загальної формули МІ: чі

СН мя дела з Н, Сі, КЕ. в ра х / ря

Ж

М. при цьому отримують заявлені сполуки І та ІЇ, де Х - Н (Таблиця 1).

Спосіб Б

Згідно з цим способом похідні ксантину ПШ та ІМ, де АВ - Н, Ме, СНоРИ; В" - Ме, н - СаНое; обробляють епіхлоридгідрином. При цьому в залежності від умов реакції (безводне або водне середовище) утворюються заміщенні 1- або 7-(2,3-епоксіпропіл) ксантини (ІХ та Х, де 7 - СНОСН») або 1- та 7-(З-хлор-2-оксіпропіл) - ксантини (ІХ та Х, де 7 - - СН(ОН)-СНоСІ). о о сн.

Кк Ї ее ЦІЙ

Ван М К ще ч т ї

ЇХ. Х. (НУ. Ро, Реасіюоп ої Шеорпуїїйпе апа Теобготіпе м/йп 1,2-ерохіде5, Аг. РНапт., 1959, 292, 234- 238; У. Мед. Спет., 1985, 28, Мо5, 652).

При взаємодії ІХ та Х із бензгідрилпіперазином та його похідними отримують заявлені сполуки І та

І, де Х « ОН; п - 1 (Таблиця 1).

Біологічна активність похідних 1- та 7-(о-(бензгідрил-4-піперазиніл-1)алкіл|-3З-алкілксантинів (І та

І).

Дослідження антигістамінної активності заявлених сполук проводили за відомими методиками (Керівництво з експериментального дослідження нових фармакологічних речовин, Москва, 2005 р., с. 489) на ізольованій клубовій кишці морських свинок (пригнічення спазмогенного ефекту гістаміну) та на наркотизованих морських свинках (антагонізм по відношенню до бронхоконстрикторного ефекту гістаміну). У дослідах на цілих тваринах речовини вводили внутрішньовенно (за 5 хвилин до введення гістаміну) та внутрішньо (за 2 години до початку дослідження).

При оцінці тривалості антигістамінної дії сполуки вводили внутрішньо за 22-24 години до початку дослідження.

Найбільш активну сполуку Пж (де А - Н; А: СНз;п - 2; Х Н; М - У е Н) досліджували також на несплячих морських свинках, з використанням моделі свербіжу, викликаного інстиляцією в око тварини розчину гістаміну (антигістамінна дія), а також у щурів на моделі пасивної шкірної анафілаксії (протиалергічний ефект); (Керівництво з експериментального вивчення нових фармакологічних речовин, Москва, 2005 р., с. 511).

Заявлені сполуки І та ІІ вивчали в порівнянні з близькими за фармакологічною дією препаратами, які широко використовуються у медичній практиці: цетиризіном, лоратадіном та азеластіном (Машковський М.Д., Лікарняні засоби, "Нова хвиля", 2005 р., 15 видання, с. 285-297).

СІ іш сх : ; о. СОЮ в: ШО шва 0-7 й і не цетиризін й і з - В

Сі 54 | Ще о ! -й а ШЕ; жо й Не (Й сть це : о оон поратадін азепастін

Результати досліджень антигістамінної активності та токсичності заявлених сполук І та ІІ показані у

Таблиці 2.

Як слідує з наведених даних, більшість заявлених сполук в умовах іп міо та іп мімо за антигістамінною активністю (показники ІКсо та ЕдДво відповідно) не поступаються цетиризіну та лоратадіну, але менш активні у порівнянні із азеластіном. Виключенням є сполука ж, яка на ізольованій кишці морських свинок суттєво перевищує за активністю цетиризін та лоратадін, хоча незначно поступається азеластіну. Разом із тим, в умовах іп мімо при внутрішньому введенні сполука

Іж більш активна, ніж усі вказані до цього препарати порівняння; при внутрішньому введенні (за 2 години до початку дослідження) сполука ІЇж за силою дії перевершує цетиризін та лоратадін та східна з азеластіном.

Необхідно підкреслити, що за тривалістю антигістамінної дії сполука ж перевершує усі препарати порівняння, включаючи азеластін. Так, на моделі гістамінного бронхоспазму, сполука ІІж, цетиризін, лоратадін та азеластін після внутрішнього введення у дозі З мг/кг забезпечують ефективну блокаду

Ні-гістамінових рецепторів бронхів протягом 72, 48, 18 та 48 годин відповідно. На моделі свербежу, що був викликаний гістаміном, захисний ефект сполуки ІЇж у дозуванні З мг/кг внутрішньо, зберігається на стабільному рівні дві доби та зменшується лише через 72 години, тоді як аналогічний ефект цетиризіну і азеластіну при такому ж дозуванні вже через 48 годин значно зменшується, а за 72 години зовсім зникає. На моделі пасивної шкірної анафілаксії сполука ж та цетиризін у дозуванні 1 та

З мг/кг відповідно, надають помірну та схожу антиалергічну дію.

Дуже важною обставиною є той факт, що сполука ж менш токсична, ніж азеластін та цетиризін.

Сполука ІЇж термічно стійка, легко розчинна у воді та на відміну від лоратадіну, може бути використана для виготовлення як твердих лікарських форм, так і крапель.

Отримані результати дозволяють зробити висновок, що отриманий та досліджений нами ряд похідних 1- та 7-(о-(бензгідрил-4-піперазиніл-1)алкіл|-3-алкилксантинів (І та ІІ), серед яких знайдені речовини, які мають високу антигістамінну та антиалергічну активність, відкриває нові перспективи в лікуванні алергічних захворювань (Таблиця 2).

Пропонується спосіб отримання похідних ксантину, а саме, З-метил-7-(4-(бензгідрил-4-піперазиніл- 1)бутиліксантину та його солей з органічними та неорганічними кислотами загальної формули ХІ, які мають антигістамінну (антиалергічну) активність.

Цільові сполуки Хі синтезують з 7-калієвої солі З-метілксантину (ХІІ) алкілуванням 1,4- дібромбутаном з наступною взаємодією 7-(4-бромбутил)-3-метілксантину (ХІІ), що утворюється, з 1- бензгідрилпіперазином (ХІМ) та нейтралізацією отриманої основи ХІ органічною або неорганічною кислотою, згідно схеми: о (о у КСНодіВе гр ВИСНО, ВЕ. ММ ГГ р св ОН, її п

Р ! і

Х 00000 ис що ще; Рв міо ВК | У Ще пот жменька ря

Кс у

СН; ях Ре

Їх З І де НХ - органічна або неорганічна кислоти.

Зважаючи на той факт, що ХІМ та основа ХІ можуть зв'язувати Нрг, що виділяється у процесі реакції ХІЇЇ з ХІМ, спочатку були спроби отримати ХІ шляхом нагрівання ХІІ з ХІМ в різноманітних розчинниках. Однак, такий процес проходив повільно (біля 30 годин) та супроводжувався утворенням великої кількості побічних продуктів.

Не дали позитивного результату й спроби каталізувати реакцію ХІПІ з ХІМ добавкою К..

Суттєвого прогресу в покращенні цієї реакції було досягнуто шляхом взаємодії ХІІ з ХІМ при нагріванні у ацетонітрилі у присутності триетіламіну. У таких умовах процес отримання основи ХІ протікав гладко та закінчувався у межах 2-3 годин. Перетворення основи Хі у відповідну соль виконано стандартними методами, що використовуються у препаративній органічній хімії - шляхом обробки розчину або суспензії основи ХІ розчином органічної або неорганічної кислоти.

Не дивлячись на те, що усі отримані солі (ХІ) були рівноцінними за рівнем фармакологічної (антигістамінної) активності, найбільш зручною для практичного застосування і з добрими фармакотерапевтичними якостями (відсутність гігроскопічності, гарна термічна стабільність, розчинність у воді і потрібна рН водного розчину) виявилася сполука ХІ у вигляді солі з бурштиновою кислотою (сукцинат).

Говорячи про користь заявлених сполук, зокрема, сукцинату 7-/4-(4-бензгідрилпіперазиніл- 1)бутил/-3-метилксантину (ХІ, НХ - бурштинова кислота), потрібно підкреслити, що ця сполука за своїми фармакотерапевтичними якостями (активності та тривалості блокади Н':і-гістамінових рецепторів, низької токсичності, розчинності у воді) перевершує сучасні антигістамінні (антиалергічні) препарати: цетиризін, лоратадін та азеластін.

Приклад 1

Отримання 1-(4-бромбутил)-3-метил-7-бензилксантину (МІК, В - СНеОРИ; В! - СН», п - 4).

До 60 мл абс. СНЗОН, що містить 2,79 г (0,0517 моль) метилату натрію, додають 10,0 г (0,039 моль) З-метил-7-бензилксантину (І, А - СНР, В" - СН).

Суспензію кип'ятять при перемішуванні 30 хвилин; реакційну масу випарюють насухо; у кінці процесу залишки метанолу видаляють з відгонкою толуолу, отримують 10,86 г 1-натриевої солі 3- метил-7-бензилксантину.

До розчину 42,3 г (24,4 мл; 0,196 моль) 1,4-дібромбутану у 100 мл діметилформаміду (ДМФА) додають 10,86 г (0,039 моль) 1-натрієвої солі З-метил-7-бензилксантину і кип'ятять (при температурі приблизно 150 "С) при перемішуванні 3,5 години. Масу випарюють у вакуумі, до залишку додають воду та бензол, перемішують, бензольний шар виділяють, промивають водою, висушують над сульфатом натрію і фільтрують крізь шар окисі алюмінію.

Фільтрат випарюють до об'єму близько 30 мл та додають рівну кількість гексану. Отриманий залишок відфільтровують та висушують. Отримують 12,16 г (79,6 95), 1-(4-бромбутил)-3-метил-7- бензилксантину, температура плавлення 90-92 "С (із метанолу), М" 391.

Приклад 2

Отримання З-метил-7-(4-бромбутил)ксантину (Мік, АВ - Н, В" - СН», п - 4).

До розчину 42,3 г (0,196 моль; 23,4 мл) 1,4-дібромбутану у 100 мл ацетонітрилу додають 10,0 г (0,049 моль) 7-калієвої солі З-метилксантину.

Суспензію кип'ятять при перемішуванні 28 годин, охолоджують, отриманий залишок відфільтровують, промивають до нейтральної реакції водою, потім метанолом і висушують.

Отримують 9,0 (61 95) технічного З-метил-7-(4-бромбутил)ксантину (МІЇ, А - Н, АВ - СН», п - 4), після подвійного очищення технічного зразка за допомогою кристалізації з суміші бензолу і метанолу, а потім діметисульфоксиду, температура плавлення 218-220 "С, М: 301.

Аналогічно синтезують інші сполуки МІ та МІ! (див. Таблицю 3).

Приклад З

Отримання 1-(2,3-епоксипропіл)-3,7-діметилксантина (ІХ, де 7 - СНОСН», В - В! - СНз). Суспензію

Зг (0,148 моль) натрієвої солі З,7-диметилксантину (ПШ, 1-Ма соль; А - В' - СНз) та 20 мл епіхлоргідрину нагрівають при змішуванні при 65-70 "С протягом 20 годин. Після охолодження осад відфільтровують та промивають хлористим метиленом. Отриманий розчин ІХ у хлористому метилені упарюють, олієподібний залишок розтирають в абсолютному ефірі, отримують 2,7 (77 Ус) 1-(2,3- епоксіпропіл)-3,7-діметилксантину, температура плавлення 115-119 С, М" 236 (2-С. Разсаї еї аї,».

Мед. Спет., 1985, Мо28, Ме5, 647-652, температура плавлення 116-117 С).

Аналогічно із Ма-солі З-метил-7-бензилксантину (Ії, 1-Ма-соль, АВ - СНоРИ; В"! - СНз) синтезують 1- (2,3-епоксіпропіл)-3-метил-7-бензилксантин (ІХ, де 7 - СНОСН», В - СНеРИ; В! - СН»), вихід 80 б, температура плавлення 90-95 "С, М" 312.

Приклад 4

Отримання -7-(4-бромбутил)-3З-метилксантину (ХП).

До розчину 42,2г (0,196 моль; 23,4 мл) 1,4-дібромбутану у 100 мл ацетонітрилу додають 10 г (0,049 моль) 7-калієвої солі З-метилксантину (М.В.Рубцов, А.Г.Байчиков. Синтетичні хіміко-фармацевтичні препарати. Видавництво "Медицина", Москва, 1971 р., с.288).

Суспензію кип'ятять при перемішуванні 28 години, охолоджують до кімнатної температури, осад, що випав, відфільтровують, промивають до нейтральної реакції водою, потім метанолом та висушують. Отримують 9,0 г (61 95) технічного 7-(4-бромбутил)-3-метилксантину; після кристалізації із суміші бензолу-метанолу, а потім діметилсульфоксиду, температура плавлення 218-220 "С; М-- 301.

Приклад 5

Отримання 7-/4-(4-бензгідрилпіперазиніл-1)бутил/-3-метилксантину.

Суспензію 50 г 92 95-го ХІІ, 43,7 г 97 95-го ХІМ та 23,4 мл триетіламіну у 750 мл ацетонітрилу кип'ятять при перемішуванні З години. Реакційну масу охолоджують до кімнатної температури, фільтрують, осад ретельно промивають водою, ацетонітрилом та ізопропанолом, сушать, отримують 65,9 г основи 7-/4-(4-бензгідрилпіперазиніл-1)бутил/-3-метилксантину, температура плавлення 193- 194 7С (із метанолу).

Розраховано, 9: С 68,62; Н 6,83; М 17,78.

С27НзгМвО»

Знайдено, 90: С 68,41; Н 6,93; М 17,78.

ЯМР-спектр (СОСІ», 6, м.д): 1,46 (м, 2Н, у СН»); 1,87 (М, 2Н, р-СН»); 2,35 (тр., 2Н, 6-СН»); 4,23 (тр., 2Н, о-СН»); 2,15-2,60 (уш.с. 8Н-протони піперазинового циклу); 3,51 (с, ЗН, МОН»); 4,17 (С, 1Н, СН); 7,10-7,42 / м, ТОН, 2(СеН5б)/; 7,53 (с, 1Н, С8 Н); 9,00 (уш.с.,1Н, МН).

Мас-спектр (ЕУ, 70 е.), т/2: 472 /М/н

Дигідрохлорид, температура плавлення 220-222 7С (з 90 95 етанолу); рН водного розчину 2,45.

Розраховано. 90: С 59,45; Н 6,28; М 15,40

С27НзаМеО2 сі»

Знайдено, 95: С 58,84; Н 6,60; М 15,28; НгО 2,30

Сукцинат, температура плавлення 187-189 "С (з 95 Фо-го етанолу); рН водного розчину 4,85.

Розраховано, 96:С 63,04; Н 6,48; М 14,23.

СзіНзвМеОв

Знайдено, 95: С 62,88; Н 6,74; М 14,17

УФ-спектр (95 Фо-ий етанол): макс 273 НМ, мін 245 нм

Оксалат, температура плавлення 128-130 "С(з ацетону); рН водного розчину 3,44

Розраховано, 9: С 61,91; Н 6,09; М 14,94

СгоНзаМеОв

Знайдено, до: С 61,45; Н 6,83; М 14,94.

Приклад 6

Отримання 1-(4-(бензгідрил-4-піперазиніл-1)бутил|-3-метилксантину дигідрохлориду (І, де А - Н,

В -сСНзХ е Н, п - 2, М-У 2 Н) з 7-бензил-1-(4-бромбутил)-3-метилксантину (МІ, де А - бензил, В -

Ме).

Розчин 2,1 г (0,005 моль) 95 95-го 7-бензил-1-(4-бромбутил)-3-метилксантину у 50 мл метанолу та 0,21 г 20 95-го гідроокису паладію на вуглеці гідрирують при 40 "С до припинення поглинання водню (приблизно 1,5 години). Каталізатор відфільтровують, промивають гарячим метанолом, фільтрат упарюють, отримують 1,35 г 1-(4-бромбутил)-З-метилксантину (МІ, де А - Н, В' - Ме, п - 4).

Суміш 1,35 г останнього, 1,13 г (0,045 моль) бензгідрилпіперазину (МІ, де М - У" - Н), 0,036 (0,00022 моль) йодистого калію та 30 мл ацетонітрилу кип'ятять при перемішуванні 15 годин.

Реакційну масу упарюють, залишок розчиняють у 25 мл 5 95-0ї соляної кислоти, розчин промивають хлороформом та на солянокислий розчин діють лугом твердим бікарбонатом натрію до рН -8.

Отриману масу екстрагують хлороформом, екстракт промивають насиченим водним розчином хлористого натрію та сушать сульфатом магнію.

Хлороформний розчин упарюють, залишок розчиняють у 5 мл ізопропанолу, до розчину додають насичений розчин хлористого водню у ізопропанолі до рН 2. Після охолодження (5-7 "С, 16 годин) осад відфільтровують та кристалізують з суміші метанол-ізопропанол, отримують 1,38 г (50,7 Фо) 1-(4- (бензгідрил-4-піперазиніл-1)бутил|-З-метилксантину дигідрохлориду, температура плавлення 198- 198 76.

Знайдено 95: С 59, 41; Н 6,54; М 15,06.

С27НзагМеО»-2 НОСІ

Розраховано 9: С 59,45; Н 6,28; М 15,40.

Аналогічно з 1-(4-бромбутил)-3-бутил-7-бензилксантину (МІ, де В - СНеРИ; В! - н-Ви; п - 4) та бензгідрилпіперазіну (МІП, де мМ - М 0 - Н) отримують 1-(4-(бензгідрил-4-піперазиніл-1)бутил|-3- бутилксатін дигідрохлорид (І. де В - Н, А" - н-Ви, Хе Н, п - 2, М - Ме Н), вихід 42,2 965, температура плавлення 215-217 "С; М. 514.

Знайдено 9в: С 60.29; Н 7,44; М 13,93; Н2гО 2,55.

СзоНзвМеО»2.-2 НСІ-0,75 Н2гО

Розраховано 90: С 59794; Н 7,04; М 13,98; НгО 2,25.

Приклад 7

Отримання 1,3-диметил-7-(2-окси-3-(бензгідрил-4-піперазиніл-1)пропіл|ксантину дигідрохлориду (ІЇ, де 8-8 -СНз,п-1,Х-ОН, У- У Н).

Суміш 2,45 г (0,009 моль) 1,3-диметил-7-(2-окси-З-хлорпропіл)ксантину (Х, де 7 - -СН(ОН)-СНеСІ) (див. Н.). Воїн, Агсй. РНагпт., 1959, 292, 234-238), 2,27 г (0,009 моль) бензгідрилпіперазину (МІП, де У -

У Е Н), 1,38 г поташу, 0,08 г (0,00005 моль) йодистого калію та 50 мл ацетонітрилу кип'ятять при перемішуванні 20 годин.

Масу упарюють, залишок розчиняють у хлороформі, розчин промивають водою, сушать сульфатом магнію. Після відгонки хлороформу, залишок кристалізують з етилацетату, отримують 2,61 госнови ІІ (де В - В - СНз;п - 1, Х - ОН, М - У - Н), яке розчиняють у 70 мл ізопропанолу.

До отриманого розчину додають розчин хлористого водню у ізопропанолі до рН -2, осад, що випав, відфільтровують та сушать. Отримують 3,34 (66 95) 1,3-диметил-7-(2-окси-3-(бензгідрил-4- піперазиніл-1)пропіл|ксантину дигідрохлориду, температура плавлення 224-226 76.

Знайдено 90: С 57,32; Нб,10; М 14,86.

С27НзгМвОз-2 НОСІ

Розраховано 9: С 57,75; Нб,10; М 14,97.

Приклад 8

Отримання 1,3-диметил-7-(2-карбоксиетилкарбонілокси-3-(бензгідрил-4-піперазиніл-1)пропіл) ксантину (ІІ, де А - В' - СНз; п - 1; Х - ОСОСНСНСООН; У - У: Н).

Суміш 2,0 г (0,004 моль) 1,3-диметил-7-(2-окси-З(бензгідрил-4-піперазиніл-1)пропіл|ксантину (ІЇ, де

А- В :СсСНз;п-1;Х ОН - У ЕН), 0,5 г (0,005 моль) ангідриду бурштинової кислоти та 20 мл дихлоретану кип'ятять 4 години та упарюють до висушування.

Залишок кристалізують з абсолютного етанолу, отримують 2,04 г (86,7 95) 1,3-диметил-7-(2- карбоксиетилкарбонілокси)-3-(бензгідрил-4-піперазиніл-1)пропіл|ксантину, температура плавлення

183-18576.

Знайдено 9в: С 63,28; Н 6,53; М 14,32.

СзіНзвМвО».

Розраховано 9в: С 63,25; 6,16; М 14,28.

Приклад 9

Отримання 1-(2-окси-3-(бензгідрил-4-піперазиніл-1)пропіл|-3,7-диметилксаніин дигідрохлориду (дей - В'- СНу;п-1;Х ОН У - У - Н).

Суміш 1 г (0,0042 моль) 1-(2,3-епоксипропіл)-3,/7-диметилксантину, 1,26 г (0,0044 моль) бензгідрилпіперазину та 30 мл ізопропанолу кип'ятять при перемішуванні З0 годин. Після охолодження осад відфільтровують, промивають ефіром та сушать. Отримують 1,96 г (95 Фо) 1-(2- окси-3-(бензгідрил-4-піперазиніл-1) пропіл|-3,7-диметилксантину: - основа, температура плавлення 120-122 С, М.- 488; - дигідрохлорид, температура плавлення 196-198 "С; М.- 488.

Аналогічно синтезують: - 1-(2-окси-3-(41-хлорбензгідрил-4-піперазиніл-1)пропіл|-3,7-диметилксантин (І, де А - В' - СНз; п. - 1;х-он:М-СІ; М - Н): - основа, вихід 67 95, температура плавлення 152-155 С; - дигідрохлорид, температура плавлення 192-194 76. - 1-(2-окси-3-(бензгідрил-4-піперазиніл-1)-пропіл|-3-метил-7-бензилксантин (І, де А - СНеРНИ, А! -

Ме;п -1;Х- ОН; У - У - Н), вихід 50 95, температура плавлення 98-100 "С. - 1-(2-окси-3-(41-хлорбензгідрил-4-піперазиніл-1)пропіл|-З-метил-7-бензилксантин (І, де А - СНеРИ,

А -Ме;п -1;Х ОН; М 5 СІ; У 2 Н), вихід 50 95, температура плавлення 170-172 26.

Дані речовини розширяють номенклатуру антигістамінних (антиалергічних) лікарняних засобів пролонгованої дії, а запропонований спосіб дозволяє скоротити час на проведення повного технологічного циклу у порівнянні із відомими способами.

Таблиця 1

Похідні 1-та 7-(о-(бензгідрил-4-піперазиніл-1)алкіл|-З-метилксантинів (І та ІІ, де В" - СН)

Температура |Мас-спектр сюліп ХМ У 00 Брилоєформула | павлоння "о БУ тугу ми ла То |ніні|ні| сСнНаРи | Сенимеб»ансьо | 200-210 | 534 16 |1|ніні|ну| сСнНаРиИ | СзнаемеО»ансї | 1877189 | 548 ів (17 |нінуі|сі| сСНеРи |СзнасімеО»онсіюьнЬо| 189-192 | 582 ід || ні ніна внеСНЬ о СззнаєМеО»оНсЇ | 224-226 | 566 з || нініну снесоКк | СеникмеоогівнОо | 146748 | - і Т2геі|нініні| сне | СзнНамеб»онсї | 145-146 | 562 ко Т2геі|нінінуІаРеніСнь| СзНеємеО»онсї | 1547157 | 580 ім Т2| нів | СНР (СзНзромеОб»2НсМ, БНО! 171-173 | 598 ін Із|ніну|ну| СНР | СзНоМмеО»енсі | 207-208. | 576 лю |З|нНі|в|Р | СНаРИ | СзензароМеО»аНСІі | 189-192. | 612 по Ізініні|ну| 4 9(оно | СеНемеб»онсюБбнНоО | 210-212 | 444 р То | нів оно 1 СоНераМеОхоНСїЇ | 202-205 | 480 іф |2|ніні|сі| Но | СенасСімоеенськОо | 1923194 | 506 ле |т1Іонініну| Сни | СезнНемеоз | 98-100 | 564 лю |т1ТІонініні| Сни | СззнаСіМоОз | 170-172 | 598 ма То |ніні|ну| сне | СенНомеО»енсі | 240-242 | 458 мб |о|нін/|сі| сне | СеНебімеб»ансІ | 241-243 | 492 пів То | нів 4 (осн | СоНегомеО»оНСІЇ | 237-238 | 494 пд (| нНі|ні|ну| 4 49ооно 1 СномеО»ансї | 258-260. | 458 б Тоні нісі; сн | СенаСімеоОзенсьно | 232-234 | 522 лк фонів | в снЬе | СонюрамеО»оНнсї | 225-227. | 524

Таблиця 2

Антигістамінна активність та гостра токсичність 1- та 7-І(Іо-(бензгідрил-4-піперазиніл-1)алкіл|-3-метилксантинів (І та Ії, де В! - СНз) о- ШЕТе тн ЛЕ ШЕ

Сполука клубова кишка ЛД5БО, мг/кг, миші, морських свинок, | введення ЕдДво, введення ЕдДво, перорально

61 геолог | 77777777 хлообоЮ лік | міо | 77777771 хло00оЮ о Лоратадін, | 47251,35107 | 03 | 09 4 ющ | 40000" " Огіді Ю. Егаї, Сіхсадіап (іте-дерепавєа аїйегепсез іп тигіпе іегапсе о пе апіїіпізіатіпіс адепі

Іогайідіпе, Спгопорбійої, Іпієг, 2005, 22 (3), 499-514. "7 ЖХесне! Н.У. еї а), Рпаптасоіодіса! апа (охісоіодіса! ргорейіез ої Агеїавійпе, ої поме апіаегдіса! адепі, Аггпейтійеног5пипо, 1981, 31 (8), 1184-1193.

Таблиця о Температура Мас-спектр ЕУ т/аг; семе|»| я нях |Ленеюю | меекуретя

Мід | з | А-ЕСенаСНЬ | сСнз | 66 | 123-125 | -(К 395.щЖ БюКгК

Мч (4 сні | сні | 60 | гола | 77 3157

Міг |з сні | сні | 60 | 131-133 | щ-(ХБ з 747

Мід | 3 НН | сні | 60 | 126-128 | ---оо2871

Claims

1. Похідне 1- або 7-( 2 -(бензгідрил-4-піперазиніл- І )алкіл |-3-алкілксантину загальної формули І 1 І: (в) в (СН) Ж -я м Спушоно 2 ще | х Чий М М о сн в! М І (в) У" йо ни ШЕ є) я М сн в! і М «п де В-Н, Ме, СНоРИ; В/-Ме, н-СаНо; п-0-3; Х-Н, ОН, ОСОСТСНСООН; У-У!-Н, СПЕ; за умови, що ЕВ та В! одночасно не є метилом, або його фармацевтично прийнятні солі та/або їх гідрати.

2. Сполука за п. 1, а саме 7-|4-(бензгідрилпіперазиніл-1)бутил |-3-метилксантину дигідрохлорид (сполука П, де ВАН; К/-Ме; п-2; Х-Н; У-У!-Н), яка має антигістамінну та антиалергічну дію.

3. Спосіб отримання 3-метил-7-|4-(бензгідрил-4-піперазиніл- І )бутил |ксантину та його солей з органічними та неорганічними кислотами загальної формули Хі: (в) дна не Ще еле М РП о Ії нх Ми РА сн, Хі де НХ - органічна або неорганічна кислота; при якому проводять алкілування 7-калієвої солі 3-метилксантину 1,4-дибромбутаном з наступною взаємодією 7-(4-бромбутил)-3-метилксантину, що утворюється, з 1- бензгідрилпіперазином та нейтралізацію отриманої основи 7-|4-(4-бензгідрилпіперазиніл- 1)бутил |-3-метилксантину органічною або неорганічною кислотою.

4. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що процес алкілування 7-калієвої солі 3- метилксантину 1,4-дибромбутаном, а також взаємодію 7-(4-бромбутил)-3-метилксантину з 1- бензгідрилпіперазином проводять у органічному розчиннику, наприклад у ацетонітрилі.

5. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що взаємодію 7-(4-бромбутил)-3- метилксантину з 1-бензгідрилпіперазином проводять за наявності органічної основи, наприклад триетиламіну.