UA80126C2 - Etonogestrel esters, uses thereof, contraceptive and kit for hormone replacement therapy - Google Patents
Etonogestrel esters, uses thereof, contraceptive and kit for hormone replacement therapy Download PDFInfo
- Publication number
- UA80126C2 UA80126C2 UA20041109287A UA20041109287A UA80126C2 UA 80126 C2 UA80126 C2 UA 80126C2 UA 20041109287 A UA20041109287 A UA 20041109287A UA 20041109287 A UA20041109287 A UA 20041109287A UA 80126 C2 UA80126 C2 UA 80126C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- etonogestrel
- hrt
- undecanoate
- contraception
- decanoate
- Prior art date
Links
- GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N etonogestrel Chemical class O=C1CC[C@@H]2[C@H]3C(=C)C[C@](CC)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GCKFUYQCUCGESZ-BPIQYHPVSA-N 0.000 title claims description 106
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 title claims description 20
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 title claims description 7
- 230000002254 contraceptive effect Effects 0.000 title claims description 6
- 229960002941 etonogestrel Drugs 0.000 claims description 98
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 18
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 9
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 10
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 abstract description 9
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 12
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 7
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- -1 patch Substances 0.000 description 6
- SZHOJFHSIKHZHA-UHFFFAOYSA-N tridecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC(O)=O SZHOJFHSIKHZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 5
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 5
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 4
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 4
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-M pentadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940095055 progestogen systemic hormonal contraceptives Drugs 0.000 description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 3
- 206010013935 Dysmenorrhoea Diseases 0.000 description 3
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 3
- 206010027295 Menometrorrhagia Diseases 0.000 description 3
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 3
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M heptanoate Chemical compound CCCCCCC([O-])=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 208000007106 menorrhagia Diseases 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 230000021595 spermatogenesis Effects 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N [(3s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-17-acetyloxy-6,10,13-trimethyl-1,2,3,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 3-cyclopentylpropanoate Chemical compound O([C@@H]1C=C2C(C)=C[C@H]3[C@@H]4CC[C@]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)(OC(=O)C)C(C)=O)C(=O)CCC1CCCC1 WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229940127234 oral contraceptive Drugs 0.000 description 2
- 239000003539 oral contraceptive agent Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 4-cyano-1-(2,4-dichlorophenyl)-5-(4-methoxyphenyl)-n-piperidin-1-ylpyrazole-3-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C#N)C(C(=O)NN2CCCCC2)=NN1C1=CC=C(Cl)C=C1Cl MCNQUWLLXZZZAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033830 Hot Flashes Diseases 0.000 description 1
- 206010060800 Hot flush Diseases 0.000 description 1
- 206010021639 Incontinence Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010030247 Oestrogen deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 102000004451 Pituitary Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010081865 Pituitary Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Chemical class 0.000 description 1
- 206010047791 Vulvovaginal dryness Diseases 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Chemical class 0.000 description 1
- 210000003756 cervix mucus Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920005596 polymer binder Polymers 0.000 description 1
- 239000002491 polymer binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009933 reproductive health Effects 0.000 description 1
- 230000006965 reversible inhibition Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Chemical class 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940044953 vaginal ring Drugs 0.000 description 1
- 239000006213 vaginal ring Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
- C07J1/0088—Substituted in position 17 alfa and 17 beta the substituent in position 17 alfa being an unsaturated hydrocarbon group
- C07J1/0096—Alkynyl derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/565—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/16—Masculine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/18—Feminine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
- A61P5/34—Gestagens
Description
Опис винаходу
Винахід стосується контрацепції (жінок та чоловіків), гормонозамісної терапії (НКТ) (жінок та чоловіків) 2 та лікування/попередження гінекологічних розладів.
Способи контрацепції для чоловіків та жінок важливі для всесвітнього репродуктивного здоров'я.
Однак, поки відсутні ефективні та дієві способи контрацепції чоловіків..
Контрацепція чоловіків націлена на пригнічення сперматогенезу пригніченням гона-дотропін-лютеостимулюючого гормону (ЛГ) та фолікулостимулюючого гормону (ФСГ)- Це призводить до 710 виснаження внутрішньояєчкового тестостерону та призупинення сперматогенезу.
Застосування прогестагену призводить до залежного від дози пригнічення гіпофізар-них гонадотропінів, а отже, зниження рівня тестостерону та оборотним інгібування сперматогенезу. Потрібен екзогенний андроген для компенсації зниженого рівня тестостерону. Таким чином, ГЗТ чоловіків можна здійснити заміною тестостерону екзогенним андрогеном, який є безпечнішим для простати ніж ендогенний тестостерон. 12 Відоме використання прогестогенів разом з андрогенами як контрацептивів для чоловіків ((Сицегіп та КоїІеї (1988), Іпіегпайопаї! дошигпаї! ої Апагоіоду 11,187-199).
Однак, застосування специфічних естерів етоногестрелу для контрацепції чоловіків та ГЗТ чоловіків не запропоновано.
Крім того, відоме застосування прогестогенів разом з естрогенами при контрацепції жінок М. ТашзкК, У.Н.Н.
Тпі)взеп, Т).В. мап М/ітегета ОСгеїдапив, "РпаптакКоіодіе дег Ноптопе", Сеогд Тпіете Мегіад, ЗішНодагії, 1986).
Прогестагени широко використовують для контрацепції жінок та у ГЗТ жінок. У контрацепції найбільш широко використовують комбіновані прогестаген-естрогенові перора-. льні контрацептиви. Застосування такої комбінації призводить до ряду наслідків: вони блокують овуляцію, заважають фазовому розвитку ендометрію, який зменшує шанс успішної імплантації, та викликають такий ступінь в'язкості цервікального слизу, що це заважає с проникненню сперми. Більшість таблеток тільки з прогестагеном (ТП) націлені тільки на останній названий (3 вплив.
ГЗТ жінок спрямована при поповненні ендогенного естрогену на лікування жалоб до та після менопаузи (приливів, сухості піхви), та для попередження симптомів довготермінового дефіциту естрогенів. Останнє охоплює остеопороз, коронарно-артеріальну хворобу, урогенітальне нетримання, і також, можливо, хворобу о
Альцгеймера та колоректаль-ний рак. Недолік довготермінового безальтернативного застосування естрогену Га пов'язаний з підвищенням проліферації ендотермію, яка, у свою Чергу, підвищує ризик колоректального раку. З цієї причини прогестагени співзастосовують у довгостроковому режимі внаслідок їх здатності зменшувати -- профілеративну активність ендометріального епітелію та індукувати секреторну конверсію. Га»)
Однак, застосування конкретних естерів етоногестрелу для контрацепції жінок, ГЗТ жінок та 3о лікування/попередження гінекологічних розладів не запропоновано. со
Згідно з винаходом запропоновано нові естери етоногестрелу, наприклад, етоногес-трел деканаат, етоногестрел ундеканоат, та етоногестрел додеканоат, які мають, як було несподівано знайдено, кращий фармакокінетичний профіль, ніж інші естери етоногестрелу. Ці естери надають можливість застосування « одноразової дози прогестогену з тривалим часом дії. З 70 Згідно з винаходом запропоновано нові естери прогестогену, наприклад, етоногестрел деканоат, с етоногестрел ундеканоат, етоногестрел додеканоат та їх використання для контрацепції чоловіків та жінок і ГЗТ
Із» чоловіків та жінок.
Крім того, розглянуто застосування цих естерів для лікування та попередження гінекологічних розладів жінок, ендометріозу, менорагії, менометрорагії, передменструального синдрому та дисменореї.
Фігури
Ме Фіг ав! Хімічні структури етоногестрел гептаноату (етоногестрел енантату), етоногестрел нонаноату, етоногестрел щщ деканоату, етоногестрел ундеканоату, етоногестрел додеканоа-ту, етоногестрел тридеканоату, та етоногестрел пентадеканоату. ма 70 Фіг. 2а
Вплив однієї внутрішньом'язової (1М) ін'єкції етоногестрелу, етоногестрел гептаноату (етоногестрел с енантату), етоногестрел нонаноату та етоногестрел ундеканоату на рівень етоногестрелу у плазмі інтактного самця кроля.(Значення та стандартна помилка для М-3.)
Фіг. 25 29 Вплив однієї внутрішньом'язової (1М) ін'єкції етоногестрел гептаноату (етоногестрел енантату),
ГФ) етоногестрел нонаноату, етоногестрел деканоату, етоногестрел ундеканоату, етоногестрел додеканоату, етоногестрел тридеканоату на рівень плазми етоногестрелу інтактного самця кроля. Значення та стандартна о помилка для М-3.
Згідно з винаходом запропоновано сполуки етоногестрел деканоат, етоногестрел ундеканоат, та 60 етоногестрел додеканоат.
Згідно з винаходом запропоновано контрацептив та/або комплект ГЗТ, що містить контрацептивно та/або терапевтично ефективну кількість етоногестрел деканоату та/або етоногестрел ундеканоату та/або етоногестрел додеканосату для контрацепції чоловіків та жінок та ГЗТ.
Згідно з винаходом подалі запропоновано застосування контрацептивно та/або терапевтично ефективної бо кількості етоногестрел деканоату та/або етоногестрел ундеканоату та/або етоногестрел додеканоату для отримання медикаменту для контрацепції та/або.
ГЗТ. У переважному втіленні медикамент призначено для контрацепції чоловіків та/або ГЗТ чоловіків. В іншому втіленні, медикамент призначено для контрацепції жінок та/або ГЗТ жінок.
Згідно з винаходом подалі запропоновано спосіб контрацепції та/л"або ГЗТ, що полягає у застосуванні до суб'єкта контрацептивно та/або терапевтично ефективної кількості етоногестрел деканоату та/або етоногестрел ундеканоату та/або етоногестрел додеканоату. У переважному втіленні, суб'єктом є чоловік, в іншому втіленні, суб'єктом є жінка.
Згідно з винаходом додатково запропоновано застосування терапевтично ефективної кількості етоногестрел 7/о декансату, та/або етоногестрел ундеканоату, та/або етоногестрел додеканоату для отримання медикаменту для лікування та/або попередження гінекологічних розладів жінок, як-то ендометріозу, менорагії, менометрорагії, передменстру-ального синдрому та дисменореї.
Згідно з винаходом подалі запропоновано спосіб лікування та/або попередження гінекологічних розладів жінок, як-то ендометріозу, менорагії, менометрорагії, передменст-руального синдрому та дисменореї, що /5 полягає у застосуванні до жінки терапевтично ефективної кількості етоногестрел деканоату, та/або етоногестрел ундеканоату, та/або етоногестрел додеканоату.
Сполуки згідно з винаходом можна застосовувати будь-яким придатним шляхом, доступним фахівцю.
У разі перорального застосування запропоновано тверду дозовану одиницю, як-то таблетка або капсула.
Сполуки винаходу можна формувати з фармацевтично прийнятним носієм, як--о описаним у стандартному 2о посиланні (Сеппаго еї аії, Кеттіпдіюп:. Зсіепсе та Ргасіїсе ої Рпагтасу, (201 ей., Пірріпсої УМіПШатве 8 УМІКіп5, 2000, особливо дивись Частину 5: Фармацевтичне виробництво)Ї. Сполуки винаходу та фармацевтично прийнятний носій можуть бути спресовані у тверді дозовані одиниці, як-то пілюлі, таблетки, або перетворені у капсули або супозиторії. За допомогою фармацевтично придатних рідин сполуки можна також застосовувати як препарати для ін'єкцій у формі розчину, суспензії, емульсії, або спрею, наприклад, назального спрею. Для сч г створення дозованих одиниць, наприклад, таблеток, запропоновано застосування звичайних адитивів, як-то наповнювачів, барвників, полімерних зв'язуючих, змащувачів, підсилювачів плинності), ковзних засобів та (8) подібних. Взагалі, можна застосовувати будь-які фармацевтично прийнятні адитиви, які не взаємодіють з активними сполуками. Сполуки винаходу можна також уводити в імплантат, вагінальне кільце, пластир, гель та подібне. «о зо Придатні носії, із якими можна застосовувати композиції, містять лактозу, крохмаль, похідні целюлози та подібне, або їх суміші, використані у придатних кількостях. с
Доза та режим застосування сполук винаходу або їх фармацевтичної композиції залежатимуть від «- терапевтичного ефекту, який треба досягти, та змінюватимуться залежмо від способу застосування, віку та стану конкретного суб'єкта, до якого застосовують медикамент, та/або конкретного контрацептива або режиму ГЗТ. о
Типовими дозованими кількостями є 0.001-5мг на кг ваги тіла. со
Даний винахід подалі описано у наступному прикладі, що не обмежує рамки заявленого винаходу.
Приклад - Кінетичні параметри естерів етоногестрелу С7. С9. СЮ. С11. С12 та С13 у кролів
Одержані та випробувані на кролях такі естери етоногестрелу:
Етоногестрел гептаноат «
Етоногестрел нонаноат в с Етоногестрел деканоат
Етоногестрел ундеканоат ;» Етоногестрел додеканоат
Етоногестрел тридеканоат
Одержано також етоногестрел пентадеканоат
Го! Фіг.1 показує хімічну структуру цих сполук.
Як посилання також уведено етоногестрел. о Отримання естерів етоногестрелу - Загальну методологію отримання естерів із спиртів можна знайти, наприклад, у |ОСгеепе, Т.МУ. еї аї, 5о "Ртоіесіїме дгоирз у огдапіс зупіпевів", дойп УМПеу 8: Зопв, МУ, 1999 (третє видання)). Отримання естерів із ю третинних спиртів (подібних етоногестрелу) можна проводити кількома способами, наприклад, 1) третинний
Ф спирт, карбонова кислота, ангідрид трифлуороцтової кислоти, (ОЕ 1013284 (1956)Ї; 2) третинний спирт, хлорангідрид, піридин, |МУаївоп, Т.0. еї аїЇ, З(егоїдз 41, 255 (1983)); 3) третинний спирт, хлорангідрид,
ПОБЕЄ Зпайее, А. еї аїЇ, Зіегоїдз 41, 349 (1983)), 4) третинний спирт, ангідрид карбонової кислоти, Т5ОН, 5Б бензол, (Чоппзоп, А.Ї., біегоїаз, 20,263 (1972)); та 5) третинний спирт, ангідрид карбонової кислоти, ОМАР,
СНоСІ», |ЗНайее, А. еї аї, Зіегоїаз 41,349 (1983)).
Ф) Отримання (17а)-13-етил-11-метилен-17-((1-оксононіл)окси|-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ін-3-он. (етоногестрел ка нонаноат) а) Розчин нонанової кислоти (1.95г) у сухому толуолі (8 мл) охолоджували до 0 «С та обробляли ангідридом бо трифлуороцтової кислоти (2.6г). Після /Ф) хвилин перемішування додавали (17а)-13-етил-17-гідрокси-11-метилен-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ін-3-он (етоногестрел, 2.0г) у сухому толуолі (15мл) та реакційну суміш перемішували 17 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш промивали водою, насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію, водою, та розсолом. Органічну фазу висушували над сульфатом натрію та концентрували під зниженим тиском. Залишок очищали хроматографією на колонці б5 (толуол/етилацетат 95:5). Продукт (2.08г) розчиняли у етилацетаті (40мл), охолоджували до 0 С та перемішували з водним гідроксидом натрію (1 М. 1Змл) 2 години. Суміш екстрагували етилацетатом; об'єднані органічні фази промивали льодяним водним гідроксидом натрію (1 М), водою та розсолом, висушували та концентрували під зниженим тиском. Хроматографія на колонці дала /(170)-13-етил-11-метилен-17-|(1-оксононіл)окси|-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ін-З-он (1.25 г) "Н-ЯМР (СОСІД): 5 5.89 (т, 1Н), 5.08 (рев, 1Н), 4.85 (рев, 1Н), 2.82 (аа, їн, У - 14.8,9.5 та 6.3 Гу), 2.73 (а, 1Н, У - 12.8 Гу), 2.69-2.19 (т), 2,63 (8, 1Н), 2.11 (т, 1Н), 1.90-1.21 (т), 1.15 (т, 71Н), 1.05 (5, ЗН, у - 7.5 Гу), 0.88 (ї, ЗН, у - 7.1 Гц). Визначена маса МАНІ" 465.3358. Розрахована маса МАНІ" 465.3363.
Способом, аналогічним описаному вище, одержані етоногестрел гептаноат, етоногест-рел деканоат, етоногестрел ундеканоат, етоногестрел додеканоат, етоногестрел тридекано-ат, та етоногестрел пентадеканоат: б) (170)-13-етил-11-метилен-17-|(1-оксогептил)окси|-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ін-3-он (етоногестрел гептаноат). "Н-ЯМР (СОСІЗ): 5 5.89 (т, 1Н), 5.08 (рев, ІН), 4.85 (рв, 1Н), 2.82 (444, 1Н, 2 - 14.8, 9.5 та 6.3 Гц), 2.73 (а, 1Н, 2 - 12.6 Гц), 2.68-2.19 (т), 2.63 (в, 1Н), 2.11 (т, 1Н), 1.90-1.24 (т), 1.15 (т, МН), 1.05 (1, ЗН, 2 - 7.5 Гц), 0.89 (ї, ЗН, 9 - 7.1 Гц). Визначена маса МАНІ" 437.3027. Розрахована маса МАНІ" 437.3050. т5 в) (170)-13-етил-11 -метилен-17-|(1 -оксодецил)окси|-18,19-д инорпрегн-4-ен-20-ін-3-он (етоногестрел деканоат). "Н-ЯМР (СОСІЗ): 5 5.89 (рев, 1Н), 5.08 (рев, ІН), 4.84 (рев, 1Н), 2.82 (т, 1Н), 2.73 (а, 71Н, У - 12.6 Гц), 2.67-2.18 (т), 2.63 (в, 1Н), 2.11 (т, 71Н), 1.90-1.21 (т), 1.15 (т, 71), 1.06 ( ЗН, 7. - 7.5 Гу), 0.88 (ї, ЗН, У - 7.1 Гц). Визначена маса МАНІ" 479.3508. Розрахована маса МАНІ" 479.3519. г) (170)-13-етил-11-метилен-17-((1-оксоундецил)окси|-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ін-3-он (етоногестрел ундеканоат). "Н-ЯМР (СОСІв): 5 5.89 (т, 1Н), 5.08 (рев, 1Н), 4.85 (рв, 1Н), 2.82 (444, ЯН, у - 14.8, 9,5 та 6.3 Гц), 2.73 (й, тн, 7 -12.6 Гу), 2.68-2.18 (т), 2.63 (в, 1Н), 2.11 (т, 1Н), 1.90-1.21 (т), 1.06 (ї, ЗН, У - 7.5 Гц), 0.88 (ї, ЗН, У - 7.1. Гц). Визначена маса (М--Н)" 493.3664. Розрахована маса МАНІ" 493.3676. д) (170)-13-етил-11 -метилен-17-((1 -оксододецил)окси|-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ін-З-он (етоногестрел с додеканоат). "Н-ЯМР (СОСІз): 5 5.89 (рев, 1Н), 5.08 (рев, 1Н), 4.85 (рев, 1Н), 2.82 (т, 1Н), 2.73 (а, 1Н, У - (о) 12.6 Гц), 2.65-2.18 (т), 2.64 (в, 1Н), 2.11 (т, 71Н), 1.90-1.20 (т), 1.15 (т, 1), 1.06 ( ЗН, 7 .- 7,5 Гу), 0.88 (ї, ЗН, у - 7.1 Гц). Визначена маса МАНІ" 507.3829. Розрахована маса МАНІ" 507.3832. е) (170)-13-етил-11 -метилен-17-((1 -оксотридецил)окси|-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ін-3-он (етоногестрел «о тридеканоат). "Н-ЯМР (СОСІ»): 5 5.89 (рев, 1Н), 5.08 (ре, 1Н), 4.85 (рев, 1Н), 2.82 (т, 1Н), 2.73 (й, 1ІН, У - сч 12.6 Гц), 2.65-2.18 (т), 2.64 (в, 1Н), 2.11 (т, 71Н), 1.90-1.20 (т), 1.15 (т, 71), 1.06 ( ЗН, 7. - 7.5 Гу), 0.89 (ї, ЗН, У - 7.1 Гц). Визначена маса МАНІ" 521.4007. Розрахована маса ІМ--НІ 521.3989. «-- ж) (170)-13-етил-11 -метилен-17-|(1 -оксопентадецил)окси|-18,19-динорпрегн-4- о ен-20-ін-З-он (етоногестрел пентадеканоат). "Н-ЯМР (СОСІз): 5 5.89 (ре, 1Н), 5.08 (рев, 1Н), 4.85 (зв,
Зо 1Н), 2.82 (т, 1), 2.73 (0, ЯН, 9 - 12.6 Гц), 2.65-2.19. (т), 2.63 (в, 1Н), 2.11 (т, 1Н), 1.90-1.20 (т), 1.15 со (т, 1Н), 1.06 (ї, ЗН, У - 7.5 Гц), 0.89 (ї, ЗН, У - 7.1 Гц). Визначена маса МАНІ" 549.4278. Розрахована маса (МАНІ 549.4302.
Фармакокінетичні дослідження на кролях « дю Для визначення фармакокінетичного профілю різних естерів етоногестрелу після парентерального - застосування було вибрано модель внутрішньом'язового застосування замість підшкірного стосовно с кастрованого кроля. Коротше, кролям уводили одноразово (доба 1) зазначені естери етоногестрелу при 20 мг/кг :з» в арахісовій олії (концентрація - 4Омг/мл). На добу 1, 2, 3, 4, 5,6, 7, 8, 10, 12, 14, 21, 28, 35, 49, 63, 77, 92, 106, 120 та 133 кров збирали з артерії вуха у пробірки з ЕДТА. Плазму з ЕДТА одержували (1500г, 15 хвилин) та зберігали при -209С. Кількість вихідної сполуки (етоногестрелу) у цих зразках визначали за о но допомогою РХ-МСМОС. Нижня межа цього дослідження дорівнює О.5нмол/л, у межах 0-250нмол/л одержана лінійна характеристика з коефіцієнтом кореляції 0,9998. («в) Як показано на Фіг.2а, етоногестрел сам по собі дав дуже високі пікові рівні (20О0нмол/л), які спадають за - 28 діб до рівнів етоногестрелу нижче інмол/л. Етоногестрел ге-птаноат також дав підвищення до високих вихідних пікових рівнів етоногестрелу (120нмол/л). Етоногестрел нонаноат дає нижчий піковий рівень та іме) розтягнуту довжину рівня етоногестрелу у сироватці вище Інмол/л. У порівняні з іншими двома естерами на Фіг.
Ф 2а, етоногестрел ундеканоат дав найбільш оптимальний баланс між вихідним піковим рівнем у сироватці (максимум 1Знмол/л після семи діб) та тривалістю дії (більше ніж 92 днів вище Інмол/л).
Як показано у Фіг. 20, етоногестрел деканоат дає вихідний піковий рівень 24нмол/л після 5 діб там, де етоногестрел додеканоат дає вихідний піковий рівень ОУнмол/л після 8 діб. З етоногестрел тридеканоатом вихідних рівнів етоногестрелу не спостерігали. (Ф) На Фіг.2а та 25 можна бачити, що кращими естерами етоногестрелу є етоногестрел деканоат, етоногестрел
Ге ундекансоат, та етоногестрел додеканаоат. бо
Claims (12)
1. Етоногестрел ундеканоат або етоногестрел деканоат.
2. Контрацептив, що містить контрацептивно ефективну кількість етоногестрел ундеканоату та/або етоногестрел деканоату та/або етоногестрел додеканоату. бо З.
Контрацептив за п.2 для контрацепції чоловіків.
4. Контрацептив за п.2 для контрацепції жінок.
5. Комплект для гормонозамісної терапії (ГЗТ), що містить терапевтично ефективну кількість етоногестрел ундеканоату та/або етоногестрел деканату, та/або етоногестрел додеканоату.
6. Комплект за п.5 для ГЗТ чоловіків.
7. Комплект за п.5 для ГЗТ жінок.
8. Застосування етоногестрел ундеканоату та/або етоногестрел деканоату, та/або етоногестрел додеканоату для отримання медикаменту для контрацепції та/або ГЗТ.
9. Застосування за п.8, де медикамент призначено для контрацепції чоловіків. 70
10. Застосування за п. 8, де медикамент призначено для контрацепції жінок.
11. Застосування за п.8, де медикамент призначено для ГЗТ чоловіків.
12. Застосування за п.8, де медикамент призначено для ГЗТ жінок. с щі 6) (Се) с «- «в) г) -
с . и? (ее) («в) - з 50 4) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP02077119 | 2002-05-30 | ||
| PCT/EP2003/050187 WO2003102012A2 (en) | 2002-05-30 | 2003-05-22 | New etonogestrel esters |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA80126C2 true UA80126C2 (en) | 2007-08-27 |
Family
ID=29595014
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20041109287A UA80126C2 (en) | 2002-05-30 | 2003-05-22 | Etonogestrel esters, uses thereof, contraceptive and kit for hormone replacement therapy |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7323454B2 (uk) |
| EP (1) | EP1513861B1 (uk) |
| JP (1) | JP4716726B2 (uk) |
| KR (1) | KR20050009723A (uk) |
| CN (2) | CN101100480A (uk) |
| AR (1) | AR040130A1 (uk) |
| AT (1) | ATE349458T1 (uk) |
| AU (1) | AU2003238081B2 (uk) |
| BR (1) | BR0311254A (uk) |
| CA (1) | CA2487722C (uk) |
| CO (1) | CO5631449A2 (uk) |
| DE (1) | DE60310714T2 (uk) |
| DK (1) | DK1513861T3 (uk) |
| ES (1) | ES2277085T3 (uk) |
| HK (1) | HK1072609A1 (uk) |
| HR (1) | HRP20041101A2 (uk) |
| IL (1) | IL165087A0 (uk) |
| IS (1) | IS2421B (uk) |
| MX (1) | MXPA04011797A (uk) |
| NO (1) | NO20044898L (uk) |
| NZ (1) | NZ536619A (uk) |
| PE (1) | PE20040068A1 (uk) |
| PL (1) | PL373855A1 (uk) |
| PT (1) | PT1513861E (uk) |
| RS (1) | RS97604A (uk) |
| RU (1) | RU2325910C2 (uk) |
| SI (1) | SI1513861T1 (uk) |
| TW (1) | TW200403065A (uk) |
| UA (1) | UA80126C2 (uk) |
| WO (1) | WO2003102012A2 (uk) |
| ZA (1) | ZA200410410B (uk) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW200400041A (en) * | 2002-05-30 | 2004-01-01 | Akzo Nobel Nv | Use of new etonogestrel esters |
| WO2007011708A2 (en) | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Micell Technologies, Inc. | Stent with polymer coating containing amorphous rapamycin |
| KR101406415B1 (ko) | 2005-07-15 | 2014-06-19 | 미셀 테크놀로지즈, 인코포레이티드 | 제어된 형태의 약물 분말을 함유하는 중합체 코팅 |
| AU2007243268B2 (en) | 2006-04-26 | 2013-06-13 | Micell Technologies, Inc. | Coatings containing multiple drugs |
| US11426494B2 (en) | 2007-01-08 | 2022-08-30 | MT Acquisition Holdings LLC | Stents having biodegradable layers |
| JP5603598B2 (ja) | 2007-01-08 | 2014-10-08 | ミセル テクノロジーズ、インコーポレイテッド | 生物分解層を有するステント |
| BRPI0910969B8 (pt) | 2008-04-17 | 2021-06-22 | Micell Technologies Inc | dispositivo |
| JP2011528275A (ja) | 2008-07-17 | 2011-11-17 | ミセル テクノロジーズ，インク． | 薬物送達医療デバイス |
| US20100239635A1 (en) | 2009-03-23 | 2010-09-23 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
| JP2012522589A (ja) | 2009-04-01 | 2012-09-27 | ミシェル テクノロジーズ，インコーポレイテッド | 被覆ステント |
| EP3366326A1 (en) | 2009-04-17 | 2018-08-29 | Micell Technologies, Inc. | Stents having controlled elution |
| EP2453834A4 (en) | 2009-07-16 | 2014-04-16 | Micell Technologies Inc | MEDICAL DEVICE DISPENSING MEDICINE |
| EP2531140B1 (en) | 2010-02-02 | 2017-11-01 | Micell Technologies, Inc. | Stent and stent delivery system with improved deliverability |
| EP2560576B1 (en) | 2010-04-22 | 2018-07-18 | Micell Technologies, Inc. | Stents and other devices having extracellular matrix coating |
| WO2012009684A2 (en) | 2010-07-16 | 2012-01-19 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
| WO2013012689A1 (en) | 2011-07-15 | 2013-01-24 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
| US10188772B2 (en) | 2011-10-18 | 2019-01-29 | Micell Technologies, Inc. | Drug delivery medical device |
| EP2967803B1 (en) | 2013-03-12 | 2023-12-27 | Micell Technologies, Inc. | Bioabsorbable biomedical implants |
| KR102079613B1 (ko) | 2013-05-15 | 2020-02-20 | 미셀 테크놀로지즈, 인코포레이티드 | 생흡수성 생체의학적 임플란트 |
| RU2595818C1 (ru) * | 2015-05-25 | 2016-08-27 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научный центр проблем здоровья семьи и репродукции человека" | Способ комплексного лечения дисфункции яичников при применении гормонального контрацептива имплантата "импланона" |
| CN111057120B (zh) * | 2019-12-27 | 2021-04-27 | 苏州翔实医药发展有限公司 | 一种依托孕烯衍生物a及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1013284B (de) | 1956-03-22 | 1957-08-08 | Schering Ag | Verfahren zur Einfuehrung der Reste wenig reaktionsfaehiger Carbonsaeuren, insbesondere des ª‰-Cyclopentyl-propionylrestes, in die 17ª‡-staendige Oxygruppe solcher Steroide, die am Kohlenstoffatom 17 neben der Oxygruppe eine Acetylgruppe tragen |
| GB845442A (en) | 1956-03-22 | 1960-08-24 | Schering Ag | Manufacture of steroid compounds |
| GB8313921D0 (en) * | 1983-05-19 | 1983-06-22 | World Health Org | Contraceptive compositions |
| DE4227989A1 (de) | 1992-08-21 | 1994-06-09 | Schering Ag | Mittel zur transdermalen Applikation enthaltend 3-Keto-desogestrel |
| DE4240806A1 (de) | 1992-12-01 | 1994-06-09 | Schering Ag | Mittel zur transdermalen Applikation enthaltend 14alpha,17alpha-Ethanoestra-1,3,5(10)-trien-3,17beta-diol |
| JPH07101884A (ja) | 1993-10-01 | 1995-04-18 | Sanei Gen F F I Inc | 水溶性ヘミセルロースを含有する製剤 |
| AU692504B2 (en) | 1993-12-27 | 1998-06-11 | Akzo Nobel N.V. | Percutaneously absorbable preparation |
| DE19613698A1 (de) | 1995-07-17 | 1997-01-23 | Schering Ag | Mittel zur transdermalen Applikation enthaltend Ester des 13-Ethyl-17ß-hydroxy-11-methylen-18,19-dinor-17alpha-pregn-4-en-20-yn-3-ons |
| WO1997003709A1 (de) * | 1995-07-17 | 1997-02-06 | Schering Aktiengesellschaft | Mittel zur transdermalen applikation enthaltend ester des 3-ketodegestrel |
| AU4513099A (en) | 1998-06-19 | 2000-01-10 | Akzo Nobel N.V. | Cycloalkyl-carboxylic acid esters of 7.alpha.methyl-estr-4-en-3-one 17.beta.-ol (19-nor 7.alpha.-methyltestosterone) |
| EP1087986B1 (en) | 1998-06-19 | 2002-04-10 | Akzo Nobel N.V. | 7.alpha.-methyl 19-nortestosterone undecanoate with androgenic activity |
| US6180682B1 (en) | 1999-01-26 | 2001-01-30 | Virgil A. Place | Buccal drug delivery system for use in male contraception |
| TW200400041A (en) * | 2002-05-30 | 2004-01-01 | Akzo Nobel Nv | Use of new etonogestrel esters |
-
2003
- 2003-05-19 TW TW092113489A patent/TW200403065A/zh unknown
- 2003-05-22 UA UA20041109287A patent/UA80126C2/uk unknown
- 2003-05-22 BR BR0311254-3A patent/BR0311254A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-05-22 AU AU2003238081A patent/AU2003238081B2/en not_active Ceased
- 2003-05-22 PL PL03373855A patent/PL373855A1/xx unknown
- 2003-05-22 CN CNA2007101028610A patent/CN101100480A/zh active Pending
- 2003-05-22 SI SI200330679T patent/SI1513861T1/sl unknown
- 2003-05-22 WO PCT/EP2003/050187 patent/WO2003102012A2/en active IP Right Grant
- 2003-05-22 RU RU2004138807/15A patent/RU2325910C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2003-05-22 PT PT03735713T patent/PT1513861E/pt unknown
- 2003-05-22 KR KR10-2004-7019330A patent/KR20050009723A/ko not_active Application Discontinuation
- 2003-05-22 MX MXPA04011797A patent/MXPA04011797A/es active IP Right Grant
- 2003-05-22 ES ES03735713T patent/ES2277085T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-22 AT AT03735713T patent/ATE349458T1/de not_active IP Right Cessation
- 2003-05-22 CA CA2487722A patent/CA2487722C/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-22 RS YU97604A patent/RS97604A/sr unknown
- 2003-05-22 EP EP03735713A patent/EP1513861B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-22 DE DE60310714T patent/DE60310714T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-22 US US10/516,402 patent/US7323454B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-05-22 DK DK03735713T patent/DK1513861T3/da active
- 2003-05-22 NZ NZ536619A patent/NZ536619A/en unknown
- 2003-05-22 JP JP2004509703A patent/JP4716726B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-22 CN CNB038123754A patent/CN1314701C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-05-28 PE PE2003000517A patent/PE20040068A1/es not_active Application Discontinuation
- 2003-05-28 AR ARP030101859A patent/AR040130A1/es unknown
-
2004
- 2004-11-08 IL IL16508704A patent/IL165087A0/xx unknown
- 2004-11-10 NO NO20044898A patent/NO20044898L/no not_active Application Discontinuation
- 2004-11-15 IS IS7528A patent/IS2421B/is unknown
- 2004-11-22 HR HRP20041101 patent/HRP20041101A2/xx not_active Application Discontinuation
- 2004-12-22 CO CO04127949A patent/CO5631449A2/es not_active Application Discontinuation
- 2004-12-23 ZA ZA200410410A patent/ZA200410410B/xx unknown
-
2005
- 2005-06-28 HK HK05105350A patent/HK1072609A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA80126C2 (en) | Etonogestrel esters, uses thereof, contraceptive and kit for hormone replacement therapy | |
| JP4368945B2 (ja) | 新規１９―ノループレグネン誘導体類 | |
| CZ278094A3 (en) | Competitive progesteron antagonist and use thereo competitive progesteron antagonist and use thereof f | |
| JP2019034969A (ja) | プロゲステロン受容体アンタゴニスト剤形 | |
| RU2322986C2 (ru) | Применение новых сложных эфиров этоногестрела | |
| US20050234027A1 (en) | 17alpha-fluorosteroids, pharmaceutical compositions containing 17alpha-fluorosteroids and a method of making them | |
| RU2294332C2 (ru) | Стероидное соединение, его применение и способ лечения | |
| US3840568A (en) | Estratriene derivatives | |
| EA006387B1 (ru) | 4-галогенированные 17-метиленстероиды, способ их получения и содержащие эти соединения фармацевтические композиции | |
| AU2002339536A1 (en) | 17alpha-hydroxy-14beta-steroids with hormonal effect |