PT1513861E - Novos ésteres de etonogestrel - Google Patents
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Description
ΕΡ 1 513 861 /PT
DESCRIÇÃO "Novos ésteres de etonogestrel"
DOMÍNIO DO INVENTO O presente invento refere-se ao domínio da contracepção (feminina e masculina), da terapia de substituição hormonal (TSH) (feminina e masculina) e do tratamento/prevenção de doenças ginecológicas.
ANTECEDENTES
Os métodos contraceptivos para homens e mulheres são importantes para a saúde reprodutiva à escala mundial.
Contudo, não estão ainda disponíveis métodos eficazes e eficientes para a contracepção masculina. A contracepção masculina procura suprimir a espermatogénese através da supressão da hormona luteinizante de gonadotropinas (LH) e da hormona estimulante dos folículos (FSH). Isto resulta na depleção da testosterona intratesticular e na cessação da espermatogénese. A administração de progestagénio resulta numa supressão dependente da dose das gonadotropinas pituitárias e, consequentemente, numa diminuição dos níveis de testosterona e numa inibição reversível da espermatogénese. É requerido um androgénio exógeno para compensar os níveis de testosterona reduzidos. Do mesmo modo, pode ser conseguida TSH masculina, resultante na substituição da testosterona por um androgénio exógeno que seja mais seguro para a próstata do que a testosterona endógena. A utilização de progestagénios em conjunto com androgénios para utilização como contraceptivos masculinos é conhecida (Guerin e Rollet (1988), International Journal of Andrology 11, 187-199).
Em DE 19613698 descrevem-se ésteres de etonogestrel para contracepção. 2
ΕΡ 1 513 861 /PT
Contudo, a utilização de ésteres de etonogestrel específicos para contracepção masculina e TSH masculina não foi sugerida.
Adicionalmente, a utilização de progestagénios em conjunto com estrogénios para utilização na contracepção feminina é conhecida (M. Tausk, J.H.H. Thijssen, Tj.B. van Wimersma Greidanus, "Pharmakologie der Hormone", Georg Thieme Verlag, Estugarda, 1986) .
Os progestagénios são amplamente utilizados para a contracepção feminina e na TSH feminina. Na contracepção, os contraceptivos orais da combinação de progestagénio-estrogénio são os mais amplamente utilizados. A administração de uma tal combinação resulta num certo número de efeitos: bloqueia a ovulação, interfere com o desenvolvimento fásico do endométrio que diminui a oportunidade de uma implantação bem sucedida, e faz com que o muco cervical se torne tão viscoso que impede a penetração do esperma. A maior parte das pílulas apenas de progestagénio (POP) tem como objectivo apenas este último efeito mencionado. A TSH feminina tem como objectivo a substituição de estrogénio endógeno para o tratamento de problemas peri- e pós-menopausa (rubores quentes, secura vaginal) e para a prevenção de sintomas de deficiência de estrogénio a longo prazo. Esta última inclui a osteoporose, doenças das artérias coronárias, a incontinência urogenital e possivelmente também a doença de Alzheimer e o cancro colorrectal. Uma desvantagem da administração de estrogénio não antagónico a longo prazo é o aumento associado de proliferação do endométrio que, por seu lado, pode aumentar o risco de cancro do endométrio. Por essa razão, os progestagénios são co-administrados em regimes de longo prazo, devido à sua capacidade de reduzir a actividade proliferativa do epitélio endometrial e de induzir a conversão secretória.
Contudo, não foi sugerida a utilização de ésteres específicos de etonogestrel na contracepção feminina, na TSH feminina e no tratamento/prevenção de doenças ginecológicas. 3
ΕΡ 1 513 861 /PT Ο presente invento descreve novos ésteres de etonogestrel, i.e. decanoato de etonogestrel, undecanoato de etonogestrel e dodecanoato de etonogestrel, que se verificou surpreendentemente terem melhor perfil farmacocinético do que outros ésteres de etonogestrel. Estes ésteres permitem a administração de uma única dose de um progestagénio com uma longa duração de acção.
SUMÁRIO DO INVENTO 0 presente invento proporciona novos ésteres de progestagénio, i.e. decanoato de etonogestrel, undecanoato de etonogestrel e dodecanoato de etonogestrel e suas utilizações quer para a contracepção masculina quer feminina e para a TSH masculina e feminina.
Adicionalmente, está também contemplada a utilização destes ésteres para o tratamento e prevenção de doenças ginecológicas femininas, tais como a endometriose, menorragia, meno-metrorragia, síndroma pré-menstrual e dismenorreia.
FIGURAS
Figura 1
Estruturas químicas de heptanoato de etonogestrel (enantato de etonogestrel), nonanoato de etonogestrel, decanoato de etonogestrel, undecanoato de etonogestrel, dodecanoato de etonogestrel, tridecanoato de etonogestrel e pentadecanoato de etonogestrel.
Figura 2a
Efeito de uma injecção intramuscular (IM) de etonogestrel, heptanoato de etonogestrel (enantato de etonogestrel), nonanoato de etonogestrel e undecanoato de etonogestrel, nos níveis plasmáticos do etonogestrel em coelhos intactos machos. Médias e SEM para N=3.
Figura 2b
Efeito de uma injecção intramuscular (IM) de heptanoato de etonogestrel (enantato de etonogestrel), nonanoato de etonogestrel, decanoato de etonogestrel, undecanoato de etonogestrel, dodecanoato de etonogestrel, tridecanoato de 4
ΕΡ 1 513 861 /PT etonogestrel, nos níveis plasmáticos do etonogestrel em coelhos intactos machos. Médias e SEM para N=3.
DESCRIÇÃO DETALHADA DO INVENTO 0 presente invento proporciona os compostos decanoato de etonogestrel, undecanoato de etonogestrel e dodecanoato de etonogestrel. 0 presente invento contempla um kit contraceptivo e/ou para TSH, compreendendo uma quantidade eficaz como contraceptivo e/ou terapeuticamente eficaz de decanoato de etonogestrel e/ou undecanoato de etonogestrel e/ou dodecanoato de etonogestrel para a contracepção e a TSH, tanto masculinas como femininas. 0 presente invento proporciona ainda a utilização de uma quantidade eficaz como contraceptivo e/ou terapeuticamente eficaz de decanoato de etonogestrel e/ou undecanoato de etonogestrel e/ou dodecanoato de etonogestrel, para a preparação de um medicamento para a contracepção e/ou a TSH. Numa concretização preferida, o medicamento é para contracepção masculina e/ou TSH masculina. Noutra concretização, o medicamento é para contracepção feminina e/ou TSH feminina. 0 presente invento contempla ainda um método de contracepção e/ou de TSH compreendendo a administração a um indivíduo de uma quantidade eficaz como contraceptivo e/ou terapeuticamente eficaz de decanoato de etonogestrel e/ou undecanoato de etonogestrel e/ou dodecanoato de etonogestrel. Numa concretização preferida, o indivíduo é um indivíduo do sexo masculino. Noutra concretização, o indivíduo é um indivíduo do sexo feminino. 0 presente invento proporciona adicionalmente a utilização de uma quantidade terapeuticamente eficaz de decanoato de etonogestrel e/ou undecanoato de etonogestrel e/ou dodecanoato de etonogestrel para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou a prevenção de doenças ginecológicas meno- femininas, tais como endometriose, menorragia, metrorragia, síndroma pré-menstrual e dismenorreia. 5
ΕΡ 1 513 861 /PT Ο presente invento contempla ainda um método de tratamento e/ou prevenção de doenças ginecológicas femininas, tais como endometriose, menorragia, meno-metrorragia, sindroma pré-menstrual e dismenorreia, compreendendo a administração a um indivíduo do sexo feminino de uma quantidade terapeuticamente eficaz de decanoato de etonogestrel e/ou undecanoato de etonogestrel e/ou dodecanoato de etonogestrel.
Os compostos do presente invento podem ser administrados através de qualquer via adequada disponível aos especialistas na matéria.
No caso da administração oral, está contemplada uma unidade de dosagem sólida, tal como um comprimido ou uma cápsula. Os compostos do invento podem ser formulados com um transportador farmaceuticamente aceitável, tal como descrito na referência padrão, Gennaro et ai., Remmington: The Science and Practice of Pharmacy, (20 a ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2000, ver especialmente Part 5: Pharmaceutical Manufacturing). Os compostos do invento e o transportador farmaceuticamente aceitável podem ser prensados em unidades de dosagem sólidas, tais como pílulas, comprimidos ou ser processados em cápsulas ou supositórios. Através de líquidos farmaceuticamente aceitáveis os compostos podem ser também aplicados na forma de uma preparação para injecção sob a forma de uma solução, suspensão, emulsão ou como pulverização, e.g. uma pulverização nasal. Para produzir unidades de dosagem, e.g. comprimidos, está contemplada a utilização de aditivos convencionais, tais como cargas, corantes, ligantes poliméricos, lubrificantes, promotores de escoamento, agentes de deslizamento e outros do género. Em geral, pode ser utilizado qualquer aditivo farmaceuticamente aceitável que não interfira com a função dos compostos activos. Os compostos do invento, podem ser também incluídos num implante, num anel vaginal, num emplastro, num gel e outros similares.
Os transportadores adequados com os quais as composições podem ser administradas incluem a lactose, amido, derivados de celulose e outros similares, ou suas misturas, utilizados em quantidades adequadas. 6
ΕΡ 1 513 861 /PT A dose e o regime de administração dos compostos do invento, ou uma sua composição farmacêutica, a serem administrados, dependerão do efeito terapêutico a alcançar e variarão com a via de administração e a idade e condição do indivíduo a quem o medicamento vai ser administrado, e/ou o contraceptivo particular ou regime de TSH em que é utilizado. As quantidades de dosagem típicas são de 0,001-5 mg por kg de peso corporal. O presente invento é ainda descrito no exemplo seguinte que não pretende limitar de nenhuma maneira o domínio do invento tal como reivindicado. EXEMPLO - Cinética dos ésteres C7, C9, CIO, Cll, C12 e C13 de etonoqestrel em coelhos
Os ésteres de etonogestrel seguintes foram preparados e testados em coelhos: • heptanoato de etonogestrel • nonanoato de etonogestrel • decanoato de etonogestrel • undecanoato de etonogestrel • dodecanoato de etonogestrel • tridecanoato de etonogestrel O pentadecanoato de etonogestrel foi também preparado. A Figura 1 mostra a estrutura química destes compostos.
Como referência, o etonogestrel foi também incluído.
Preparação de ésteres de etonogestrel A metodologia geral para a preparação de ésteres a partir de álcoois pode ser encontrada em e.g. Greene, T.W. et al., "Protective groups in organic synthesis", John Wiley & Sons, NY, 1999, (terceira edição). A preparação de ésteres a partir de álcoois terciários (como o etonogestrel) pode ser conseguida através de várias técnicas, por exemplo: 1) álcool terciário, ácido carboxílico, anidrido de ácido trifluoroacético, DE 1013284 (1956); 2) álcool terciário, 7
ΕΡ 1 513 861 /PT cloreto ácido, piridina, Watson, T.G. et al., Steroids 41, 255 (1983); 3) álcool terciário, cloreto ácido, TlOEt, Shafice, A. et al., Steroids 41, 349 (1983), 4) álcool terciário, anidrido de ácido carboxilico, TsOH, benzeno, Johnson, A.L., Steroids, 20, 263 (1972); e 5) álcool terciário, anidrido de ácido carboxilico, DMAP, CH2C12, Shafiee, A. et al., Steroids 41, 349 (1983).
Preparação de (17a)-13-etil-ll-metileno-l7-[[(1-oxononil) oxi]-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-ona (nonanoato de etonogestrel) a) Uma solução de ácido nonanóico (1,95 g) em tolueno seco (8 ml) foi arrefecida a 0°C e tratada com anidrido do ácido trifluoroacético (2,6 g) . Após 30 min de agitação, foi adicionada (17a)-13-etil-17-hidroxi-ll-metileno-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-ona (etonogestrel, 2,0 g) em tolueno seco (15 ml) e a mistura reaccional foi agitada durante 17 h à temperatura ambiente. A mistura reaccional foi lavada com água, uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, água e salmoura. A fase orgânica foi seca sobre sulfato de sódio e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (tolueno/acetato de etilo 95:5). O produto (2,08 g) foi dissolvido em acetato de etilo (40 ml), arrefeceu-se a 0°C, e agitou-se com hidróxido de sódio aquoso (1M, 13 ml) durante 2 h. A mistura foi extractada com acetato de etilo; as fases orgânicas combinadas foram lavadas com hidróxido de sódio aquoso (1 M) arrefecido com gelo, água e salmoura, secas e concentradas sob pressão reduzida. A cromatografia em coluna originou (17a)-13-etil-ll-metileno-17-[ [ (1- oxononil)oxi]-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-ona (1,25 g) . XH RMN (CDCI3) : δ 5,89 (m, 1H), 5,08 (sl, 1H), 4,85 (sl, 1H), 2,82 (ddd, 1H, J = 14,8, 9,5 e 6,3 Hz), 2,73 (d, 1H, J = 12,8 Hz), 2,69-2,19 (m), 2,63 (s, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,90-1,21 (m), 1,15 (m, 1H) , 1,05 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 0,88 (t, 3H, J = 7,1 Hz). Massa medida [M+H]+ 465,3358.
Massa calculada [M+H]+ 465,3363.
De maneira análoga ao procedimento descrito atrás, foram preparados heptanoato de etonogestrel, decanoato de etonogestrel, undecanoato de etonogestrel, dodecanoato de etonogestrel, tridecanoato de etonogestrel e pentadecanoato de etonogestrel: b) (17a)-13-etil-ll-metileno-17-[[(1-oxo-heptil)oxi]-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-ona (heptanoato de etonogestrel). XH RMN (CDCI3) : δ 5,89 (m, 1H), 5,08 (sl, 1H), 4,85 (sl, 1H), 2, 82 (ddd( , 1H, J = 14,8, 9,5 e 6, 3 Hz) , 2,73 (d, 1H, J = 12, r 6 Hz), 2,68-2,19 (m), 2,63 (s, 1H) , 2,11 (m, 1H), 1,90 -1, 24 (m), 1,15 (m, 1H), 1,05 (t/ , 3H, J = 7,5 Hz) , 0,89 (t, 3H, J = 7,1 Hz). Massa medida [M+H]+ 437,3027.
Massa calculada [M+H]+ 437,3050. c) (17a)-13-etil-ll-metileno-17-[[(1-oxodecil)oxi]-18,19- dinorpregn-4-en-20-in-3-ona (decanoato de etonogestrel). XH RMN (CDC13) : δ 5,89 (sl, 1H) , 5,08 (sl, 1H), 4,84 (sl, \—1 2,82 (m, 1H), 2, 73 (d, 1H, J = 12,6 Hz), 2,67- 2,18 (m) , 2,63 (s, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,90-1,21 (m), 1,15 (m, 1H), 1,06 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 0,88 (t, 3H, J = 7,1 Hz) . Massa medida [M+H]+ 479,3508. Massa calculada [M+H]+ 479,3519. d) (17a)-13-etil-ll-metileno-17-[[(1-oxoundecil)oxi]-18,19- dinorpregn-4-en-20-in-3-ona (undecanoato de etonogestrel). :Η RMN (CDCI3) : δ 5,89 (m, 1H), 5,08 (sl, 1H), 4,85 (sl, 1H), 2,82 (ddd, 1H, J = 14,8, 9,5 e 6,3 Hz), 2,73 (d, 1H, J = 12,6 Hz), 2,68-2,18 (m), 2,63 (s, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,90-1,21 (m), 1,06 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 0,88 (t, 3H, J = 7,1 Hz). Massa medida [M+H]+ 493,3664. Massa calculada [M+H]+ 493,3676. e) (17a) -13-etil-ll-metileno-17-[[(1-oxododecil)oxi]-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-ona (dodecanoato de etonogestrel). XH RMN (CDCI3) : δ 5,89 (sl, 1H) , 5,08 (sl, 1H) , 4,85 (sl, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,73 (d, 1H, J = 12,6 Hz) , 2,65-2,18 (m), 2,64 (s, 1H), 2,11 (m, 1H), 1, 90-1,20 (m), 1,15 (m, 1H), 1, 06 (t, 3H, J = 7, 5 Hz), 0,88 (t, 3H , J = 7,1 Hz).
Massa medida [M+H]+ 507,3829. Massa calculada [M+H]+ 507,3832. f) (17a)-13-etil-ll-metileno-17-[[(1-oxotridecil)oxi]-18,19- dinorpregn-4-en-20-in-3-ona (tridecanoato de etonogestrel). ΧΗ RMN (CDC13) : δ 5,89 (sl, 1H), 5,08 (sl, 9
ΕΡ 1 513 861 /PT 1Η), 4,85 (sl, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,73 (d, 1H, J = 12.6 Hz), 2,65-2,18 (m), 2,64 (s, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,90- 1.20 (m), 1,15 (m, 1H), 1,06 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 0,89 (t, 3h, j = 7,1 Hz). Massa medida [M+H]+ 521, 4007. Massa calculada [M+H]+ 521,3989. g) (17a) -13-etil-ll-metileno-17-[[(1-oxopentadecil)oxi]- 18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-ona (pentadecanoato de etonogestrel) . ΧΗ RMN (CDCI3) : δ 5,89 (sl, 1H), 5,08 (sl, 1H), 4,85 (sl, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,73 (d, 1H, J = 12.6 Hz), 2,65-2,19 (m), 2,63 (s, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,90- 1.20 (m), 1,15 (m, 1H), 1,06 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 0,89 (t, 3H, J = 7,1 Hz). Massa medida [M+H]+ 549, 4278. Massa calculada [M+H]+ 549,4302.
Estudos de farmacocinética no coelho
Para a determinação do perfil farmacocinético dos diferentes ésteres de etonogestrel após aplicação parentérica, foi escolhida aplicação i.m. no modelo de coelho castrado em vez de s.c.. Resumidamente, os coelhos foram injectados uma vez (dia 1) com os ésteres de etonogestrel indicados a 20 mh/kg em óleo de amendoim (com uma concentração de 40 mg/ml) . Nos dias 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 21, 28, 35, 49, 63, 77, 92, 106, 120 e 133, foi recolhido sangue na artéria da orelha, para tubos contendo EDTA. O plasma com EDTA foi preparado (1500 g, 15 min) e armazenado a -20°C. Com LC-MSMS a quantidade de composto de partida (etonogestrel) foi determinada nestas amostras. O limite inferior deste novo ensaio é de 0,5 nmol/1, e foi obtida uma curva linear para 0-250 nmol/1 com um coeficiente de correlação de 0,9998.
Tal como mostrado na Figura 2a, o próprio etonogestrel resultou em niveis de pico muito elevados (200 nmol/1) que diminuíram em 28 dias até níveis de etonogestrel abaixo de 1 nmol/1. O heptanoato de etonogestrel também dá origem a altos níveis de pico iniciais de etonogestrel (120 nmol/1). O nonanoato de etonogestrel originou níveis de pico inferiores e uma maior duração com níveis séricos de etonogestrel acima de 1 nmol/1. Em comparação com os outros dois ésteres na Figura 2a, o undecanoato de etonogestrel originou o melhor equilíbrio óptimo entre os níveis de pico iniciais (máximo de 10
ΕΡ 1 513 861 /PT 13 nmol/1 após oito dias) e a duração da acção (mais de 92 dias acima de 1 nmol/1).
Tal como mostrado na Figura 2b, o decanoato de etonogestrel originou um nivel de pico inicial de 24 nmol/1 após 5 dias enquanto que o dodecanoato de etonogestrel originou um nivel de pico inicial de 9 nmol/1 após 8 dias. Com o tridecanoato de etonogestrel, não se observaram niveis iniciais de etonogestrel. A partir das Figuras 2a e 2b, pode ser visto que os ésteres de etonogestrel preferidos são o decanoato de etonogestrel, o undecanoato de etonogestrel e o dodecanoato de etonogestrel.
Lisboa,
Claims (9)
- ΕΡ 1 513 861 /PT 1/1 REIVINDICAÇÕES 1. Undecanoato de etonogestrel ou decanoato de etonogestrel.
- 2. Kit contraceptivo e/ou de TSH compreendendo uma quantidade eficaz como contraceptivo e/ou terapeuticamente eficaz de undecanoato de etonogestrel e/ou decanoato de etonogestrel e/ou dodecanoato de etonogestrel.
- 3. Kit de acordo com a reivindicação 2 para contracepção masculina e/ou TSH masculina.
- 4. Kit de acordo com a reivindicação 2 para contracepção feminina e/ou TSH feminina.
- 5. Utilização de undecanoato de etonogestrel e/ou decanoato de etonogestrel e/ou dodecanoato de etonogestrel para a preparação de um medicamento para contracepção e/ou a TSH.
- 6. Utilização de acordo com a reivindicação 5 em que o medicamento é para contracepção masculina e/ou TSH masculina.
- 7. Utilização de acordo com a reivindicação 5 em que o medicamento é para contracepção feminina e/ou TSH feminina.
- 8. Utilização de undecanoato de etonogestrel e/ou decanoato de etonogestrel e/ou dodecanoato de etonogestrel para a preparação de um medicamento para o tratamento e/ou prevenção de uma doença ginecológica feminina.
- 9. Utilização de acordo com a reivindicação 8 em que a doença ginecológica feminina é seleccionada do grupo constituído por endometriose, menorragia, meno-metrorragia, síndroma pré-menstrual e dismenorreia. Lisboa,
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