RU2322986C2 - Применение новых сложных эфиров этоногестрела - Google Patents

Применение новых сложных эфиров этоногестрела Download PDF

Info

Publication number
RU2322986C2
RU2322986C2 RU2004138809/15A RU2004138809A RU2322986C2 RU 2322986 C2 RU2322986 C2 RU 2322986C2 RU 2004138809/15 A RU2004138809/15 A RU 2004138809/15A RU 2004138809 A RU2004138809 A RU 2004138809A RU 2322986 C2 RU2322986 C2 RU 2322986C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
undecanoate
ment
contraceptive
ethonogestrel
effective amount
Prior art date
Application number
RU2004138809/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2004138809A (ru
Inventor
НЕЙС Хенрик ДЕ (NL)
НЕЙС Хенрик ДЕ
Дер Ворт Хендрикус Адрианус Антониус Ван (NL)
ДЕР ВОРТ Хендрикус Адрианус Антониус ВАН
Дирк ЛЕЙСЕН (NL)
Дирк Лейсен
Арей Ян ГРОТЕНХЕЙС (NL)
Арей Ян ГРОТЕНХЕЙС
ДЕР ЛОУ Яп ВАН (NL)
ДЕР ЛОУ Яп ВАН
Original Assignee
Н.В.Органон
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Н.В.Органон filed Critical Н.В.Органон
Publication of RU2004138809A publication Critical patent/RU2004138809A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2322986C2 publication Critical patent/RU2322986C2/ru

Links

Images

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/565Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol
    • A61K31/568Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone
    • A61K31/569Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, estradiol substituted in positions 10 and 13 by a chain having at least one carbon atom, e.g. androstanes, e.g. testosterone substituted in position 17 alpha, e.g. ethisterone
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/16Masculine contraceptives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18Feminine contraceptives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00Drugs for disorders of the endocrine system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/18Drugs for disorders of the endocrine system of the parathyroid hormones
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26Androgens
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30Oestrogens
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00Drugs for disorders of the cardiovascular system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине и описывает фармацевтическую композицию на основе масла для инъекционной контрацепции и/или для заместительной гормонотерапии (HRT), включающую контрацептивно и/или терапевтически эффективное количество этоногестрелдеканоата и/или этоногестрелундеканоата и/или этоногестрелдодеканоата. Также описан способ контрацепции и/или заместительной гормонотерапии (HRT). Применение специфических сложных эфиров этоногестрела обеспечивает хороший фармакокинетический профиль и дает возможность применять однократное введение прогестогена с длительным периодом действия. 3 н. и 7 з.п. ф-лы, 5 ил., 2 табл.

Description

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Объект данного изобретения относится к области (мужской и женской) контрацепции, (мужской и женской) заместительной гормонотерапии (hormone replacement therapy - HTR) и лечения/профилактики гинекологических расстройств.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Методы контрацепции для мужчин и женщин имеют большое значение для репродуктивного здравоохранения во всем мире.
Однако до сих пор не разработаны эффективные и рациональные способы мужской контрацепции.
Методы мужской контрацепции основаны на достижении подавления сперматогенеза через подавление гонадотропинов, лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Оно приводит к подавлению продуцирования интратестикулярного тестостерона и прекращению сперматогенеза.
Введение прогестагена приводит к зависимому от дозы подавлению гипофизарных гонадотропинов и, как следствие, снижению уровней содержания тестостерона и обратимому ингибированию сперматогенеза. Для компенсации сниженных уровней тестостерона необходим экзогенный андроген. Таким образом может осуществляться и мужская HRT с заменой тестостерона экзогенным андрогеном, который является более безопасным для простаты, чем эндогенный тестостерон.
Применение прогестогенов в сочетании с андрогенами в качестве мужских противозачаточных средств и в HRT для мужчин описано в литературе (Guerin and Roller (1988), International Journal of Andrology 11, 187-199).
Однако применение специфических сложных эфиров этоногестрела для мужской контрацепции и в HRT для мужчин предложено не было.
Кроме того, в литературе описано применение прогестогенов в сочетании с эстрогенами для женской контрацепции и в HRT (M. Tausk, J.H.H. Thijssen, Tj.B. van Wimersma Greidanus, "Pharmacologie der Hormone", Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1986).
Прогестагены широко используются для женской контрацепции и в женской HRT. Наиболее широко в контрацепции применяются сочетания прогестагена и эстрогена в качестве пероральных контрацептивов. Введение такого сочетания приводит к ряду эффектов: оно блокирует овуляцию, нарушает фазовое развитие эндометрия, что приводит к снижению вероятности успешной имплантации, а также приводит к тому, что слизь, выделяемая шейкой матки, становится настолько вязкой, что препятствует проникновению сперматозоидов. Большинство таблеток, содержащих только прогестаген (POP's), предназначены только достижения последнего упомянутого эффекта.
Применение эндогенного эстрогена в женской HRT предназначено для лечения пери- и постменопаузальных жалоб («приливы», вагинальная сухость) и для профилактики симптомов длительной недостаточности эстрогена. Последние включают остеопороз, заболевание коронарной артерии, урогенитальное недержание, а также, возможно, болезнь Альцгеймера и рак толстой кишки. Недостатком длительного некомпенсированного введения эстрогена является сопровождающее повышение пролиферации эндометрия, которое, в свою очередь, может повышать риск развития эндометриального рака. По этой причине совместно в режиме длительного применения вводятся прогестагены ввиду их способности снижать пролиферативную активность эндометриального эпителия и вызывать секреторную конверсию.
Однако применение специфических сложных эфиров этоногестрела для женской контрацепции в женской HRT и для лечения/профилактики гинекологических расстройств не было предложено.
Предмет данного изобретения относится к сложным эфирам этоногестрела с длиной жирной цепи С7-С15, предпочтительно С10-С12, которые обладают хорошим фармакокинетическим профилем и дают возможность применять однократное введение прогестогена с длительным периодом действия.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Предмет данного изобретения предоставляет набор для мужской и женский контрацепции и/или HRT, включающий контрацептивно и/или терапевтически эффективное количество сложного эфира этоногестела длительного действия с длиной жирной цепи С7-С15, предпочтительно С10-С12.
Кроме того, рассматривается также применение указанных сложных эфиров для лечения и профилактики женских гинекологических расстройств, таких как эндометриоз, меноррагия, менометроррагия, пременстуальный синдром и дисменорея.
ФИГУРЫ
Фиг. 1
Химические структуры этоногестрелгептаноата (этогонестрелэнантата), этоногестрелнонаноата, этоногестрелдеканоата, этоногестрелундеканоата, этоногестрелдодеканоата, этоногестрелтридеканоата и этоногестрелпентадеканоата.
Фиг. 2а
Влияние одной внутримышечной (IM) инъекции этоногестрела, этоногестрелгептаноата (этоногестрелэнантата), этоногестрелнонаноата и этоногестрелундеканоата на уровни содержания этоногестрела в плазме по времени в опыте на самцах интактных кроликов. Представленные результаты представляют собой средние значения и стандартную ошибку средней для N = 3.
Фиг. 2b
Изменение содержания этоногестрела в плазме по времени при одной внутримушечной (IM) инъекции этоногестрелгептаноата (этоногестрелэтантата), этоногестрелнонаноата, этоногестрелдеканоата, этоногестрелундеканоата, этоногестрелдодеканоата, этоногестрелтридеканоата в опыте на интактных самцах кроликов. Представленные результаты представляют собой средние значения и стандартную ошибку средней для N = 3.
Фиг. 3
Химическая структура MENT-ундеканоата, MENT-буциклата, тестостеронгептаноата (тестостеронэнантата) и тестостеронундеканоата.
Фиг. 4
Изменение содержания в плазме MENT или тестостерона (Т) во времени при одной подкожной инъекции 20 мг/мг MENT-ундеканоата (MENT-U), MENT-буциклата (MENT-B), тестостеронгептаноата (тестостерон-энантата (ТЕ)) и тестостерон-ундеканоата (TU) в опыте на кастрированных самцах кроликов. Результаты представляют собой средние значения для N = 3.
Фиг. 5
Фармакокинетические влияния тестостеронэнантата, тестостеронундеканоата и тестостеронбуциклата на уровни содержания в плазме сывороточного тестостерона при разовой внутримышечной инъекции в указанных дозах в опыте на мужчинах с гипогонадальным синдромом. Обычная область содержания тестостерона в сыворотке показана прерывистой линией (получена из публикации E.Nieschlag and H.M. Behre. Testosterone Therapy. In: Andrology, Male reproductive health and dysfynction., edited by E. Nieschalag and H.M. Behre, Berlin, Heidelberg and New York: Springer-Verlag, 1997, p. 297-309).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Предмет данного изобретения предоставляет контрацептивный и/или HRT набор, включающий контрацептивно и/или терапевтически эффективное количество сложного эфира этоногестрела длительного действия с длиной жирной цепи С7-С15, предпочтительно С10-С12.
В одном воплощении набор дополнительно включает контрацептивно и/или терапевтически эффективное количество сложного эфира андрогена, предпочтительно MENT-ундеканоата.
В другом воплощении набор дополнительно включает контрацептивно и/или терапевтически эффективное количество эстрогена, такого как местранол, этинилэстрадиол, этинилэстрадиолсульфонат, эстрадиол, эстрадиолвалерат, эстриол, эстриолсукцинат, хинестрол, эстропипат, эстронсульфат натрия или эквилинсульфат натрия.
Предмет данного изобретения дополнительно предполагает применение контрацептивно и/или терапевтически эффективного количества сложного эфира этоногестрела длительного действия с длиной жирной цепи С7-С15, предпочтительно С10-С12, для получения лекарственного средства для контрацепции и/или HRT.
В одном воплощении сложный эфир этоногестрела применен в сочетании с контрацептивно и/или терапевтически эффективным количеством сложного эфира андрогена длительного действия для получения лекарственного средства для мужской контрацепции и/или мужской HRT. Сложный эфир андрогена длительного действия предпочтительно представляет собой MENT-ундеканоат.
В другом воплощении сложный эфир этоногестрела применяется в сочетании с контрацептивно и/или терапевтически эффективным количеством эстрогена для получения лекарственного средства для женской контрацепции и/или женской HRT для лечения и/или профилактики гинекологического расстройства, такого как эндометриоз, меноррагия, менометроррагия, предменструальный синдром и дисменорея.
Предмет данного изобретения включает также способ контрацепции и/или HRT, включающий введение субъекту контрацептивно и/или терапевтически эффективного количества сложного эфира этоногестрела длительного действия с длиной жирной цепи С7-С15, предпочтительно С10-С12.
В одном воплощении контрацептивно и/или терапевтически эффективное количество сложного эфира андрогена длительного действия, предпочтительно MENT-ундеканоата вводится в сочетании со сложным эфиром этоногестрела.
В другом воплощении контрацептивно и/или терапевтически эффективное количество эстрогена вводится в сочетании со сложным эфиром этоногестрела.
Предмет данного изобретения дополнительно предоставляет способ лечения и/или профилактики женского гинекологического расстройства, включающий введение субъекту женского пола терапевтически эффективного количества сложного эфира этоногестрела длительного действия с длиной жирной цепи С7-С15, предпочтительно, С10-С12, эффективного для лечения и/или профилактики расстройства.
В описанных выше аспектах предмета данного изобретения контрацептивно и/или терапевтически эффективное количество MENT-ундеканоата составляет 50-400 мг, и контрацептивно и/или терапевтически эффективное количество сложного эфира этоногестрела составляет 25-200 мг.
В предпочтительном воплощении контрацептивно и/или терапевтически эффективное количество MENT-ундеканоата составляет 50-200 мг, и контрацептивно и/или терапевтически эффективное количество сложного эфира этоногестрела составляет 50-100 мг.
В особенно предпочтительном воплощении контрацептивно и/или терапевтически эффективное количество MENT-ундеканоата составляет 100 мг, и контрацептивно и/или терапевтически эффективное количество сложного эфира этоногестрела составляет 50 мг.
Сложные эфиры прогестогена и тестостерона могут приготавливаться растворением их в подходящем количестве маслянистой среды, такой как арахисовое масло, олеиновая кислота, касторовое масло, этилундеканоат, миндальное масло, сезамовое масло, кокосовое масло, оливковое масло, соевое масло, (очищенные) триглицериды, сложные пропиленгликолевые эфиры, этилолеат и т.п., включая смеси масел. Количество сложных эфиров, которое может растворяться, изменяется в зависимости от выбранной среды, но обычно будет находиться в интервале от 100 до 400 мг. Предпочтительным маслом является арахисовое масло или этилундеканоат.
В раствор, если нужно, могут вводиться добавки, обычно добавляемые в жидкости для инъекций. Подходящие добавки известны квалифицированному специалисту в данной области техники. Возможные добавки включают жидкости, которые служат для снижения вязкости препарата, например бензиловый спирт, бензилбензоат, бензилпропионат, этилолеат или этилундеканоат.
Соединения по данному изобретению, как правило, могут вводиться любым подходящим способом, который известен квалифицированному специалисту.
Для перорального введения предназначена твердая единичная дозированная форма, такая как таблетка или капсула. Соединения данного изобретения могут вводиться в препарат с фармацевтически приемлемым носителем, например таким, который описан в публикации, приводимой в качестве стандартной ссылки: Gennaro et al., Remmington: The Science and Practice of Pharmacy, (20th ed., Lippincott Williams & Wilkins, 2000, см. в частности, Part 5: Pharmaceutical Manufacturing). Соединения данного изобретения и фармацевтически приемлемый носитель могут прессоваться с получением твердых единичных дозированных форм, таких как пилюли, таблетки, или могут подвергаться технологической обработке с получением капсул или суппозиториев. При использовании фармацевтически приемлемых жидкостей соединения также могут применяться в форме препарате для инъекции в виде раствора, суспензии, эмульсии или в виде спрея, например назального спрея. Для получения дозировочных форм, например таблеток, применяются традиционные добавки, такие как наполнители, красители, полимерные связующие, лубриканты, добавки для повышения текучести, глиданты и т.п. Обычно может применяться любая фармацевтически приемлемая добавка, которая не оказывает неблагоприятного воздействия на функцию активных веществ. Соединения данного изобретения могут также включаться в имплантат, вагинальное кольцо, пластырь, гель и т.п.
Подходящие носители, с которыми могут вводиться композиции, включают лактозу, крахмал, производные целлюлозы и т.п., или их смеси, используемые в подходящих количествах.
Доза и схема введения соединений данного изобретения или их фармацевтической композиции, предназначенной для введения, будет зависеть от терапевтического действия, которое должно быть достигнуто, и будет изменяться в зависимости от способа введения, возраста и состояния данного субъекта, которому будет вводиться лекарственное средство, и/или конкретной схемы контрацепции или HRT, в которой он будет применяться. Обычные дозировки составляют 0,001-5 кг 1 на кг массы тела.
Далее данное изобретение дополнительно описано с помощью примеров, которые, однако, не предназначены для ограничения объема притязаний данного изобретения.
ПРИМЕРЫ
ПРИМЕР 1 - Кинетика сложных эфиров С7, С9, С10, С11, С12 и С13 этоногестрела в организме кроликов.
Приготавливают и испытывают на кроликах следующие сложные эфиры этоногестрела:
- Этоногестрелгептаноат
- Этоногестрелнонаноат
- Этоногестрелдеканоат
- Этоногестрелундеканоат
- Этоногестрелдодеканоат
- Этоногестрелтридеканоат
Получают также этоногестрелпентадеканоат.
На фиг. 1 представлена химическая структура указанных соединений.
В качестве контрольного соединения приготавливают также этоногестрел.
Получение сложных эфиров этоногестрела.
Общая методика получения сложных эфиров из спиртов приведена, например, в публикации Greene, T.W. et al., "Protective groups in organic synthesis", John Wiley & Sons, NY, 1999 (third edition). Получение сложных эфиров из третичных спиртов (подобных этоногестрелу) может осуществляться несколькими способами, например:
1) третичный спирт, карбоновая кислота, ангидрид трифторуксусной кислоты (DE 1013284 (1956)); 2) третичный спирт, хлорангидрид кислоты, пиридин (Watson, T.G. et al., Steroids 41, 255 (1983); 3) третичный спирт, хлорангидрид кислоты, TIOEt (Shafiee, A. et al., Steroids 41, 349 (1983)), 4) третичный спирт, ангидрид карбоновой кислоты, TsOH, бензол (Johnson, A.L., Steroids, 20, 263 (1972)); и 5) третичный спирт, ангидрид карбоновой кислоты, DMAP, CHCl2 (Shafiee, A. et al., Steroids 41, 349 (1983)).
Получение (17α)-13-этил-11-метилен-17-[[(1-оксононил)окси]-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ин-3-она (этоногестрелнонаноата)
а) Раствор нонановой кислоты (1,95 г) в безводном толуоле (8 мл) охлаждают до 0оС и обрабатывают ангидридом трифторуксусной кислоты (2,6 г). Полученный раствор перемешивают в течение 30 минут, после чего добавляют (17α)-13-этил-17-гидрокси-11-метилен-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ин-3-он (этоногестрел, 2,0 г) в безводном толуоле (15 мл) и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 17 часов. Затем реакционную смесь промывают водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и раствором соли. Органическую фазу сушат над сульфатом натрия и концентрируют при пониженном давлении. Остаток очищают колоночной хроматографией (толуол/этилацетат 95:5). Продукт (2,08 г) растворяют в этилацетате (40 мл), охлаждают до 0оС, добавляют гидроксид натрия (1М, 13 мл) и перемешивают в течение 2 часов. Смесь экстрагируют этилацетатом; объединенные органические фазы промывают охлажденным льдом водным раствором гидроксида натрия (1М), водой и раствором соли, сушат и концентрируют при пониженном давлении. Колоночная хроматография приводит к получению (17α)-13-этил-11-метилен-17-[[(1-оксононил)окси]-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ин-3-она (1,25 г).
1Н ЯМР (CDCl3): δ 5,89 (м, 1Н), 5,08 (уш. 1Н), 4,85 (уш., 1Н), 2,82 (ддд, 1Н, J=14,8, 9,5 и 6,3 Гц), 2,73 (д, 1Н, J=12,8 Гц), 2,69-2,19 (м), 2,63 (с, 1Н), 2,11 (м, 1Н), 1,90-1,21 (м), 1,15 (м, 1Н), 1,05 (т, 3Н, J=7,5 Гц), 0,88 (т, 3Н, J=7,1 Гц). МС: измерено [M+H]+ 465,3358, вычислено [M+H]+ 465,3363.
Аналогично получают этоногестрелгептаноат, этоногестрелдеканоат, этоногестрелундеканоат, этоногестрелдодеканоат, этоногестрелтридеканоат и этоногестрелпентадеканоат:
(b) (17α)-13-Этил-11-метилен-17-[[(1-оксогептил)окси]-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ин-3-он (этоногестрелгептаноат). 1Н ЯМР (CDCl3): δ 5,89 (м, 1Н), 5,08 (уш., 1Н), 4,85 (уш. 1Н), 2,82 (ддд, 1Н, J=14,8, 9,5 и 6,3 Гц), 2,73 (д, 1Н, J=12,6 Гц), 2,68-2,19 (м), 2,63 (с, 1Н), 2,11 (м, 1Н), 1,90-1,24 (м), 1,15 (м, 1Н), 1,05 (т, 3Н, J=7,5 Гц), 0,89 (т, 3Н, J=7,1 Гц). МС: измерено [M+H]+ 437,3027, вычислено [M+H]+ 437,3050.
(c) (17α)-13-Этил-11-метилен-17-[[(1-оксодецил)окси]-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ин-3-он (этоногестрелдеканоат). 1Н ЯМР (CDCl3): δ 5,89 (уш. 1Н), 5,08 (уш., 1Н), 4,84 (уш., 1Н), 2,82 (м, 1Н), 2,73 (д, 1Н, J=12,6 Гц), 2,67-2,18 (м), 2,63 (с, 1Н), 2,11 (м, 1Н), 1,90-1,21 (м), 1,15 (м, 1Н), 1,06 (т, 3Н, J=7,5 Гц), 0,88 (т, 3Н, J=7,1 Гц). МС: измерено [M+H]+ 479,3508, вычислено [M+H]+ 479,3519.
(d) (17α)-13-Этил-11-метилен-17-[[(1-оксоундецил)окси]-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ин-3-он (этоногестрелундеканоат). 1Н ЯМР (CDCl3): δ 5,89 (м, 1Н), 5,08 (уш., 1Н), 4,85 (уш., 1Н), 2,82 (ддд, 1Н, J = 14,8, 9,5 и 6,3 Гц), 2,73 (д, 1Н, J=12,6 Гц), 2,68-2,18 (м), 2,63 (с, 1Н), 2,11 (м, 1Н), 1,90-1,21 (м), 1,06 (т, 2Н, J=7,5 Гц), 0,88 (т, 3Н, J=7,1 Гц). МС: измерено [M+H]+ 493,3664, вычислено [M+H]+ 493,3676.
(е) (17α)-13-Этил-11-метилен-17-[[(1-оксододецил)окси]-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ин-3-он (этоногестрелдодеканоат). 1Н ЯМР (CDCl3): δ 5,89 (уш., 1Н), 5,08 (уш., 1Н), 4,85 (уш., 1Н), 2,82 (м, 1Н), 2,73 (д, 1Н, J = 12,6 Гц), 2,65-2,18 (м), 2,64 (с, 1Н), 2,11 (м, 1Н), 1,90-1,20 (м), 1,15 (м, 1Н), 1,06 (т, 3Н, J=7,5 Гц), 0,88 (т, 3Н, J=7,1 Гц). МС: измерено [M+H]+ 507,3829, вычислено [M+H]+ 507,3832.
(f) (17α)-13-Этил-11-метилен-17-[[(1-оксотридецил)окси]-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ин-3-он (этоногестрелтридеканоат). 1Н ЯМР (CDCl3): δ 5,89 (уш., 1Н), 5,08 (уш., 1Н), 4,85 (уш., 1Н), 2,82 (м, 1Н), 2,73 (д, 1Н, J=12,6 Гц), 2,65-2,18 (м), 2,64 (с, 1Н), 2,11 (м, 1Н), 1,90-1,20 (м), 1,15 (м, 1Н), 1,06 (т, 3Н, J=7,5 Гц), 0,89 (т, 3Н, J=7,1 Гц). МС: измерено [M+H]+ 521,4007, вычислено [M+H]+ 521,3989.
(g) (17α)-13-Этил-11-метилен-17-[[(1-оксопентадецил)окси]-18,19-динорпрегн-4-ен-20-ин-3-он (этоногестрелпентадеканоат). 1Н ЯМР (CDCl3): δ 5,89 (уш., 1Н), 5,08 (уш., 1Н), 4,85 (уш. 1Н), 2,82 (м, 1Н), 2,73 (д, 1Н, J=12,6 Гц), 2,65-2,19 (м), 2,63 (с, 1Н), 2,11 (м, 1Н), 1,90-1,20 (м), 1,15 (м, 1Н), 1,06 (т, 3Н, J=7,5 Гц), 0,89 (т, 3Н, J=7,1 Гц). МС: измерено [M+H]+ 549,4278, вычислено [M+H]+ 549,4302.
Исследования фармакокинетики в опыте на кроликах.
Для определения фармакокинетического профиля различных сложных эфиров этоногестрела после парентерального введения внутримышечную инъекцию на модели кастрированных кроликов выбирают вместо подкожной. То есть кроликам вводят инъекцией один раз (1 день) указанные сложные эфиры этоногестрела в дозе 20 кг/кг в арахисовом масле (с концентрацией 40 мг/мл). На 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 21, 28, 35, 49, 63, 77, 92, 106, 120 и 133 день кровь отбирают из ушной артерии в пробирки, содержащие EDTA. Плазму с EDTA обрабатывают (1500 г, 15 мин) и хранят при -20оС. Количество исходного соединения (этоногестрел) в данных образцах определяют с использованием ЖХ-МСМС. Нижний предел данного нового метода равен 0,5 нмоль/л, в интервале от 0 до 250 нмоль/л получают кривую линейной зависимости с коэффициентом корреляции 0,9998.
Как показано на фиг. 2а, сам по себе этоногестрел приводит к очень высоким пиковым уровням (200 нмоль/л), которые снижаются на 28 день до уровня содержания этоногестрела ниже 1 нмоль/л. Этоногестрелгептаноат также приводит к получению высоких начальных пиковых уровней содержания этоногестрела (120 нмоль/л). Этоногестрелноноат приводит к меньшим пиковым уровням содержания и большей продолжительности содержания этоногестрела в плазме свыше 1 нмоль/л. По сравнению с другими двумя сложными эфирами, представленными на фиг. 2а, этоногестрелундеканоат дает наиболее оптимальный баланс между начальными пиковыми уровнями содержания (максимум 13 нмоль/л после восьми дней) и длительностью действия (более 92 дней содержание сохраняется на уровне выше 1 нмоль/л).
Как показано на фиг. 2b, этоногестрелдеканоат дает пиковый уровень содержания 24 нмоль/л после 5 дней, в то время как этоногестрелдодеканоат дает начальный пиковый уровень содержания 9 нмоль/л после 8 дней. При использовании этоногестрелтридеканоата начальное повышение уровня содержания этоногестрела не наблюдается.
Из фиг. 2а и 2b можно видеть, что предпочтительными сложными этоногестреловыми эфирами являются этоногестрелдеканоат, этоногестрелундеканоат и этоногестрелдодеканоат.
ПРИМЕР 2 - Кинетика двух сложных MENT-эфиров в опыте на кроликах
В данном опыте сравнивают фармакокинетический профиль MENT-ундеканоата и MENT-буциклата с фармакокинетическим профилем тестостеронэнантата и тестостеронундеканоата.
На фиг. 3 представлены химические структуры данных сложных андрогеновых эфиров.
MENT-ундеканоат получают, по существу, в соответствии с методикой, описанной в WO 99/67271. MENT-буциклат получают в соответствии с методикой, описанной в WO 99/67270. Тестостеронэнантат и тестостеронундеканоат получат в виде коммерческих поставок от Diosynth, Oss (Нидерланды).
Изучение фармакокинетики в опыте на кроликах.
Для определения фармакокинетического профиля различных сложных андрогеновых эфиров после подкожного введения в качестве модели, которая наиболее схожа с человеком, выбирают модель кастрированных кроликов. То есть кроликам вводят однократно (день 1) указанные сложные андрогеновые эфиры в дозе 20 мг/кг в арахисовом масле (с концентрацией 100 мг/мл). На 2, 3, 4, 5, 8, 15, 22, 36, 44 и 58 день кровь отбирают из ушной артерии в пробирки, содержащие EDTA. Плазму с EDTA обрабатывают (1500 г, 15 мин.) и хранят при -20оС. Количество исходного соединения (тестостерона или MENT) в образцах определяют с помощью ЖХ-МСМС. Нижний предел данного нового анализа составляет 2 нмоль/л, в интервале от 0 до 500 нмоль/л получают линейную кривую с коэффициентом корреляции 0,9998.
Как представлено на фиг. 4, оба фармакокинетических профиля высвобождения MENT, как установлено, идентичны фармакокинетическому профилю высвобождения тестостерона для контрольного соединения тестостеронундеканоата. Тестостеронэнантат приводит к высокому пику содержания тестостерона в течение 2 дней после инъекции.
Таким образом, в опыте на кроликах для обоих MENT-эфиров, с одной стороны, не наблюдается начального возрастания содержания MENT, а с другой стороны, наблюдается более продолжительное высвобождение MENT, что подтверждает более оптимальное фармакокинетическое поведение по сравнению с используемым в настоящее время качестве стандарта тестостеронэнантаном.
При испытании на людях оптимальные фармакокинетики получают с тестостеронундеканоатом: низкое начальное высвобождение и стабильные уровни большой продолжительности (фиг. 5). Поскольку в опыте на кроликах фармакокинетический профиль двух MENT-эфиров очень схож с фармакинетическим профилем тестостеронундеканоата (фиг. 4), ожидается получение оптимальных фармакинетических профилей для обоих сложных MENT-эфиров и в опыте на людях.
ПРИМЕР 3 - Растворимость и вязкость MENT-ундеканоата и этоногестрелундеканоата в различных растворителях
Для определения растворимости и вязкости MENT-ундеканоата и этоногестрелундеканоата используют четыре разных растворителя:
- этилундеканоат
- этилундеканоат + 50% бензилбензоат
- арахисовое масло
- арахисовое масло + 50% бензилбензоат
При использовании данных растворителей приготавливают следующие растворы:
- 100 мг/мл этоногестрелундеканоата в различных растворителях;
- 50 мг/мл этоногестрелундеканоата в различных растворителях;
- 200 мг/мл MENT-ундеканоата в различных растворителях;
- 100 мг/мл MENT-ундеканоата в различных растворителях;
- 50 мг/мл этоногестрелундеканоата + 100 мг/мл MENT-ундеканоата в различных растворителях.
Получают два объединенных растворителя добавлением 50 граммов этилундеканоата или арахисового масла к 50 граммам бензилбензоата. Раствор этилундеканоат + 50% бензилбензоата фильтруют через 0,22 мкм фильтр Durapore для получения прозрачного бесцветного раствора. Раствор арахисовое масло + 50% бензилбензоат не фильтруют.
Растворимость соединений в растворителях определяют визуально. Вязкость определяют с использованием аппарата Brookfield model DV-III. Вязкость растворов определяют с использованием вязкозиметра Mettler Toledo DA-100M.
Таблица 1:
Внешний вид, вязкость и плотность растворителей
Растворитель Внешний вид Вязкость Плотность
Этилундеканоат Прозрачный бесцветный раствор 2,6 0,861
Этилундеканоат + 50% бензилбензоат Прозрачный бесцветный раствор 3,9 0,975
Арахисовое масло Прозрачный желтоватый раствор 64,1 0,913
Арахисовое масло + 50% бензилбензоат Прозрачный желтоватый раствор 22,9 1,007
Бензилбензоат Прозрачный желтоватый раствор 8,5 1,117
Получение растворов в этилундеканоате, смесях этилундеканоат+50% бензилбензоат и арахисовое масло + 50% бензилбензоат не требует нагрева. Для растворения 200 мг/мл MENT-ундеканоата в арахисовом масле требуется нагрев до приблизительно 50оС.
Испытывают концентрации 100 мг/мл этоногестрелундеканоата, 200 мг/мл MENT-ундеканоата и 50 мг/мл этоногестрелундеканоата + 100 мг/мл MENT-ундеканоата в различных растворителях. Результаты представлены в таблице 2.
Таблица 2:
Внешний вид, вязкость и плотность конечных растворов
Растворитель Этоногестрелундеканоат (мг/мл) MENT-ундеканоат (мг/мл) Внешний вид Вязкость (сП) Плотность (г/мл)
Этилундеканоат 50 - Прозрачный бесцветный раствор 3,2 0,870
- 100 Прозрачный бесцветный раствор 4,0 0,879
50 100 Прозрачный бесцветный раствор
4,4 0,886
Этилундеканоат+50% бензилбензоат 50 - Прозрачный бесцветный раствор 4,7 0,978
- 100 Прозрачный бесцветный раствор 6,1 0,979
50 100 Прозрачный бесцветный раствор 7,0 0,979
Арахисовое масло 50 - Прозрачный желтоватый раствор 76,6 0,919
- 100 Прозрачный желтоватый раствор 97,2 0,924
50 100 Прозрачный желтоватый раствор 99,7 0,935
Арахисовое масло +50% бензилбензоат 50 - Прозрачный желтоватый раствор 28,1 1,006
- 100 Прозрачный желтоватый раствор 35,0 1,009
50 100 Прозрачный желтоватый раствор 39,1 1,008
Сочетание этоногестрелундеканоата и MENT-ундеканоата визуально растворяется при нужной концентрации 50 мг/мл этоногестрелундеканоата и 100 мг/мл MENT-ундеканоата во всех четырех испытываемых растворителях. Этоногестрелундеканоат и MENT-ундеканоат могут растворяться в концентрациях, в два раза больших относительно нужной концентрации во всех четырех испытываемых растворителях. При комнатной температуре не наблюдается выпадения осадка при растворении 50 мг/мл этоногестрелундеканоата и 100 мг/мл MENT-ундеканоата во всех четырех растворителях.
Вязкость этилундеканоата и смеси этилундеканоат+50% бензилбензоат значительно ниже вязкости арахисового масла и смеси арахисовое масло +50% бензилбензоат. При получении желательного препарата состава 50 мг/мл этоногестрелундеканоата + 100 мг/мл MENT-ундеканата в четырех различных растворителях самой низкой (4 сП) является вязкость раствора этилундеканоата, далее этилундеканоат +50% бензилбензоат (7 сП) и арахисовое масло+50% бензилбензоат (39 сП). Вязкость раствора в арахисовом масле значительно выше, чем вязкость других растворов (100 сП).
ПРИМЕР 4 - Фармакологическое действие сложных эфиров этоногестрела в организме особи мужского пола
Фармакологическое действие сложных эфиров этоногестрела в организме особи мужского пола оценивают в опытах на кроликах как активность подавления эндогенного тестостерона в соответствии с методикой, описанной в публикации Wu, F.C., Balasubramanian, R., Mulders, T.M. and Coeling-Bennink H.J., Oral progestogen combined with testosterone as a potential male contraceptive: additive effects between desogestrel and testosterone enanthate in suppression of spermatogenesis, pituitary-testicular axis, and lipid metabolism, J. Clin. Endocrinol. Metab 84 (1):112-122, 1999. То есть отслеживается влияние одной подкожной/внутримышечной инъекции различных сложных эфиров этоногестрела на содержание тестостерона в плазме взрослых самцов кролика на 7 день.
ПРИМЕР 5 - Фармакологическое действие сложных эфиров этоногестрела в организме особи женского пола.
Фармакологическое действие сложных эфиров этоногестрела в организме особи женского пола испытывают в классическом тесте Клауберга (Clauberg test). То есть незрелых самок кроликов, сенсибилизированных эстрадиолом в течение 8 дней, обрабатывают однократно подкожно/внутримышечно различными сложными эфирами этоногестрела (восьмой день, полдень). Вскрытие трупа проводят в полдень 13 дня и прогестероновую активность оценивают на маточных срезах в соответствии с методикой, описанной в публикации McPhail et al., The assay of progestin. J. Of Physiology, 1934, 83: 145-156.

Claims (10)

1. Фармацевтическая композиция на основе масла для инъекционной контрацепции и/или для заместительной гормонотерапии (HRT), включающая контрацептивно и/или терапевтически эффективное количество этоногестрелдеканоата, и/или этоногестрелундеканоата, и/или этоногестрелдодеканоата.
2. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно включающая контрацептивно и/или терапевтически эффективное количество сложного эфира андрогена.
3. Фармацевтическая композиция по п.1, дополнительно включающая контрацептивно и/или терапевтически эффективное количество эстрогена.
4. Фармацевтическая композиция по п.2, где сложный эфир андрогена представляет собой MENT-ундеканоат.
5. Фармацевтическая композиция по п.4, где количество MENT-ундеканоата составляет 50-400 мг и количество этоногестрелдеканоата, и/или этоногестрелундеканоата, и/или этоногестрелдодеканоата составляет 25-200 мг.
6. Способ контрацепции и/или заместительной гормонотерапии (HRT) путем инъекционного введения этоногестрелдеканоата, и/или этоногестрелундеканоата, и/или этоногестрелдодеканоата в масляной среде.
7. Способ по п.6, где масляная среда также включает контрацептивно и/или терапевтически эффективное количество сложного эфира андрогена длительного действия.
8. Способ по п.7, где контрацептивно и/или терапевтически эффективный сложный эфир андрогена длительного действия представляет собой MENT-ундеканоат.
9. Способ по п.8, где контрацептивно и/или терапевтически эффективное количество MENT-ундеканоата составляет 50-400 мг и контрацептивно и/или терапевтически эффективное количество этоногестрелдеканоата, и/или этоногестрелундеканоата, и/или этоногестрелдодеканоата составляет 25-200 мг.
10. Способ женской контрацепции и/или женской заместительной гормонотерапии (HRT) путем инъекционного введения этоногестрелдеканоата, или этоногестрелундеканоата, или этоногестрелдодеканоата в масляной среде в комбинации с контрацептивно и/или терапевтически эффективным количеством эстрогена.
RU2004138809/15A 2002-05-30 2003-05-22 Применение новых сложных эфиров этоногестрела RU2322986C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02077118.4 2002-05-30
EP02077118 2002-05-30

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2004138809A RU2004138809A (ru) 2005-06-10
RU2322986C2 true RU2322986C2 (ru) 2008-04-27

Family

ID=29595013

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2004138809/15A RU2322986C2 (ru) 2002-05-30 2003-05-22 Применение новых сложных эфиров этоногестрела

Country Status (27)

Country Link
US (1) US20050222114A1 (ru)
EP (1) EP1513588B1 (ru)
JP (1) JP2005532336A (ru)
KR (1) KR20050005507A (ru)
CN (1) CN1655848A (ru)
AR (1) AR040129A1 (ru)
AT (1) ATE394140T1 (ru)
AU (1) AU2003246740B2 (ru)
BR (1) BR0311248A (ru)
CA (1) CA2487293A1 (ru)
DE (1) DE60320786D1 (ru)
ES (1) ES2305498T3 (ru)
HK (1) HK1072568A1 (ru)
HR (1) HRP20041127A2 (ru)
IL (1) IL165125A0 (ru)
IS (1) IS7537A (ru)
MX (1) MXPA04011798A (ru)
NO (1) NO20044903L (ru)
NZ (1) NZ536618A (ru)
PE (1) PE20040042A1 (ru)
PL (1) PL373295A1 (ru)
RS (1) RS101004A (ru)
RU (1) RU2322986C2 (ru)
TW (1) TW200400041A (ru)
UA (1) UA80703C2 (ru)
WO (1) WO2003101374A2 (ru)
ZA (1) ZA200409498B (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW200403065A (en) * 2002-05-30 2004-03-01 Akzo Nobel Nv New etonogestrel esters
US20130123523A1 (en) * 2011-11-10 2013-05-16 Klaus Nickisch Methods for the preparation of etonogestrel and desogestrel
DE102012211511A1 (de) * 2012-07-03 2014-01-09 Siemens Aktiengesellschaft Bestimmung der Eignung einer Ressource
MX2020003470A (es) * 2017-10-19 2020-10-01 Evestra Inc Anticonceptivos de profarmacos de progestina de accion mas prolongada.
CN111057120B (zh) * 2019-12-27 2021-04-27 苏州翔实医药发展有限公司 一种依托孕烯衍生物a及其制备方法和用途
WO2021252761A2 (en) * 2020-06-11 2021-12-16 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Monomeric and oligomeric compound embodiments as contraceptives and therapies and methods of making and using the same

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE4227989A1 (de) * 1992-08-21 1994-06-09 Schering Ag Mittel zur transdermalen Applikation enthaltend 3-Keto-desogestrel
DE4240806A1 (de) * 1992-12-01 1994-06-09 Schering Ag Mittel zur transdermalen Applikation enthaltend 14alpha,17alpha-Ethanoestra-1,3,5(10)-trien-3,17beta-diol
JPH07101884A (ja) * 1993-10-01 1995-04-18 Sanei Gen F F I Inc 水溶性ヘミセルロースを含有する製剤
AU692504B2 (en) * 1993-12-27 1998-06-11 Akzo Nobel N.V. Percutaneously absorbable preparation
JPH11509222A (ja) * 1995-07-17 1999-08-17 シェリング アクチェンゲゼルシャフト 13−エチル−17β−ヒドロキシ−11−メチレン−18,19−ジノル−17α−プレグン−4−エン−20−イン−3−オンのエステルを含む経皮投与のための剤
AU756739B2 (en) * 1998-06-19 2003-01-23 N.V. Organon Testosterone derivative
AU4513099A (en) * 1998-06-19 2000-01-10 Akzo Nobel N.V. Cycloalkyl-carboxylic acid esters of 7.alpha.methyl-estr-4-en-3-one 17.beta.-ol (19-nor 7.alpha.-methyltestosterone)
US6180682B1 (en) * 1999-01-26 2001-01-30 Virgil A. Place Buccal drug delivery system for use in male contraception
TW200403065A (en) * 2002-05-30 2004-03-01 Akzo Nobel Nv New etonogestrel esters

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
МАШКОВСКИЙ М.Д. лекарственные средства. Москва, 2001, т.2, с.46-47. *

Also Published As

Publication number Publication date
AU2003246740A1 (en) 2003-12-19
CA2487293A1 (en) 2003-12-11
WO2003101374A2 (en) 2003-12-11
EP1513588B1 (en) 2008-05-07
KR20050005507A (ko) 2005-01-13
US20050222114A1 (en) 2005-10-06
BR0311248A (pt) 2005-03-15
JP2005532336A (ja) 2005-10-27
PE20040042A1 (es) 2004-01-31
IS7537A (is) 2004-11-18
AU2003246740B2 (en) 2009-01-08
UA80703C2 (en) 2007-10-25
WO2003101374A3 (en) 2004-02-26
ES2305498T3 (es) 2008-11-01
EP1513588A2 (en) 2005-03-16
IL165125A0 (en) 2005-12-18
HRP20041127A2 (en) 2005-02-28
MXPA04011798A (es) 2005-03-31
NO20044903L (no) 2005-02-25
ATE394140T1 (de) 2008-05-15
CN1655848A (zh) 2005-08-17
RS101004A (en) 2006-10-27
ZA200409498B (en) 2006-05-31
PL373295A1 (en) 2005-08-22
AR040129A1 (es) 2005-03-16
RU2004138809A (ru) 2005-06-10
DE60320786D1 (de) 2008-06-19
TW200400041A (en) 2004-01-01
HK1072568A1 (en) 2005-09-02
NZ536618A (en) 2007-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2325910C2 (ru) Новые сложные эфиры этоногестрела
JP2002518514A (ja) テストステロン誘導体
RU2322986C2 (ru) Применение новых сложных эфиров этоногестрела
RU2328289C2 (ru) Контрацептивная инъекция масляного раствора, вводимая самостоятельно
SOMNATH Control of Fertility by Steroidal Contraceptives