ES2305498T3 - Uso de nuevos esteres de etonogestrel. - Google Patents
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Abstract
Una composición farmacéutica oleosa para su uso como anticonceptivo y/o HRT que comprende una cantidad anticonceptivamente y/o terapéuticamente eficaz de undecanoato de etonogestrel y/o decanoato de etonogestrel y/o dodecanoato de etonogestrel.
Description
Uso de nuevos ésteres de etonogestrel.
La presente invención se refiere al campo de la
anticoncepción (masculina y femenina) y de la terapia de reemplazo
hormonal (HRT) (masculina y femenina).
Los métodos anticonceptivos para hombres y
mujeres son importantes para la salud reproductiva mundial.
Sin embargo, todavía no están disponibles
métodos eficaces y eficientes de anticoncepción masculina.
La anticoncepción masculina busca suprimir la
espermatogénesis a través de la supresión de las gonadotropinas
hormona luteinizante (LH) y hormona folículo estimulante (FSH). Esto
da como resultado una reducción de la testosterona intratesticular
y el cese de la espermatogénesis.
La administración de progestágenos da como
resultado una supresión dependiente de la dosis de gonadotropinas
pituitarias y, por consiguiente, una disminución en los niveles de
testosterona y una inhibición reversible de la espermatogénesis. Se
requiere un andrógeno exógeno para compensar los niveles de
testosterona reducidos. De la misma forma, puede llevarse a cabo
una HRT masculina, que da como resultado el reemplazo de la
testosterona por un andrógeno exógeno que sea más seguro sobre la
próstata que la testosterona endógena.
Se conoce el uso de progestágenos junto con
andrógenos para su uso como anticonceptivos y HRT masculina (Guerin
y Rollet (1988), International Journal of Andrology 11,
187-199).
Sin embargo, no se ha sugerido el uso de ésteres
de etonogestrel específicos para la anticoncepción y la HRT
masculina.
Además, se conoce el uso de progestágenos junto
con estrógenos para su uso en la anticoncepción y HRT femenina (M.
Tausk, J. H. H. Thijssen, Tj. B. van Wimersma Greidanus,
"Pharmakologie der Hormone", Georg Thieme Verlag, Stuttgart,
1986).
Los progestágenos se usan mucho para la
anticoncepción femenina y en la HRT femenina. En la anticoncepción,
los anticonceptivos orales de combinación de progestágenos y
estrógenos son los que más se usan. La administración de dicha
combinación da como resultado varios efectos: bloquea la ovulación,
interfiere con el desarrollo fásico del endometrio que disminuye
las posibilidades de implantación con éxito y provoca que el mucus
cervical se vuelva tan viscoso que impida la penetración del
esperma. La mayoría de píldoras de sólo progestágenos (POP) se
dirigen solamente al último efecto mencionado.
La HRT femenina se dirige a la supresión de
estrógenos endógenos para el tratamiento de dolencias
perimenopáusicas y postmenopáusicas (sofocos y sequedad vaginal) y
para la prevención de los síntomas de una deficiencia de estrógenos
a largo plazo. Estos últimos incluyen osteoporosis, enfermedad
arterial coronaria, incontinencia urogenital y, posiblemente,
también enfermedad de Alzheimer y cáncer colorrectal. Una desventaja
de la administración de estrógenos sin oposición a largo plazo es
el aumento asociado en la proliferación del endometrio, que a su
vez puede aumentar el riesgo de cáncer endometrial. Por esa razón,
los progestágenos se coadministran en tratamientos a largo plazo,
debido a su capacidad para reducir la actividad proliferativa del
epitelio endometrial y para inducir la conversión secretora.
Sin embargo, no se ha sugerido el uso de ésteres
de etonogestrel C10-C12 específicos para la
anticoncepción femenina y la HRT femenina; el documento WO 97/03709
se centra en ésteres de etonogestrel con una longitud de la cadena
de ácidos grasos de C2, C4 y C6. La presente invención describe
ésteres de etonogestrel con una longitud de la cadena de ácidos
grasos de C10-C12, que tienen un buen perfil
farmacocinético y permiten una administración de una dosis
individual de un progestágeno con una duración de la acción
prolongada.
La presente invención proporciona un kit
anticonceptivo y/o de HRT masculina y femenina que comprende una
cantidad anticonceptivamente y/o terapéuticamente eficaz de un éster
de etonogestrel de acción prolongada con una longitud de la cadena
de ácidos grasos de C10-C12.
En las figuras, cualquier referencia a ésteres
que tienen longitudes de cadena distintas de C10, C11 o C12 no
forman parte de la invención que se reivindica.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Figura
1
Estructura química del heptanoato de
etonogestrel (enantato de etonogestrel), nonanoato de etonogestrel,
decanoato de etonogestrel, undecanoato de etonogestrel, dodecanoato
de etonogestrel, tridecanoato de etonogestrel y pentadecanoato de
etonogestrel.
Figura
2a
Efecto de una inyección intramuscular (IM) de
etonogestrel, heptanoato de etonogestrel (enantato de etonogestrel),
nonanoato de etonogestrel y undecanoato de etonogestrel sobre los
niveles en plasma del etonogestrel en conejos macho no castrados.
Media y ETM de N = 3.
Figura
2b
Efecto de una inyección intramuscular (IM) de
heptanoato de etonogestrel (enantato de etonogestrel), nonanoato de
etonogestrel, decanoato de etonogestrel, undecanoato de
etonogestrel, dodecanoato de etonogestrel y tridecanoato de
etonogestrel sobre los niveles en plasma del etonogestrel en conejos
macho no castrados. Medias y ETM de N = 3.
Figura
3
Estructura química del undecanoato de MENT,
buciclato de MENT, heptanoato de testosterona (enantato de
testosterona) y undecanoato de testosterona.
Figura
4
Efectos dependientes del tiempo de una inyección
subcutánea de 20 mg/kg de undecanoato de MENT
(MENT-U),
buciclato de MENT (MENT-B), heptanoato de testosterona (enantato de testosterona, TE) y undecanoato de testosterona (TU) en conejos macho castrados sobre el MENT o la testosterona (T) en suero. Los resultados son medias de
buciclato de MENT (MENT-B), heptanoato de testosterona (enantato de testosterona, TE) y undecanoato de testosterona (TU) en conejos macho castrados sobre el MENT o la testosterona (T) en suero. Los resultados son medias de
\hbox{N = 3.}
Figura
5
Farmacocinética del enantato de testosterona,
undecanoato de testosterona y buciclato de testosterona después de
una inyección IM en hombres con hipogonadismo con las dosis
indicadas sobre los niveles plasmáticos de testosterona sérica. El
intervalo normal de la testosterona sérica se indica con una línea
de rayas. Obtenido de E. Nieschlag y H. M. Behre. Testosterone
Therapy. En: Andrology, Male reproductive health and
dysfunction., editado por E. Nieschlag y H. M. Behre, Berlín,
Heidelberg y Nueva York: Springer-Verlag, 1997, pág.
297-309.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención proporciona un kit
anticonceptivo y/o de HRT que comprende una cantidad
anticonceptivamente y/o terapéuticamente eficaz de un éster de
etonogestrel de acción prolongada con una longitud de la cadena de
ácidos grasos de C10-C12.
En una realización, el kit comprende además una
cantidad anticonceptivamente y/o terapéuticamente eficaz de un
éster de andrógenos, preferiblemente undecanoato de MENT.
En otra realización, el kit comprende además una
cantidad anticonceptivamente y/o terapéuticamente eficaz de un
estrógeno, tal como mestranol, etinilestradiol, sulfonato de
etinilestradiol, estradiol, valerato de estradiol, estriol,
succinato de estriol, quinestrol, estropipato, sulfato sódico de
estrona o sulfato sódico de equilina.
La presente invención contempla además un uso de
una cantidad anticonceptivamente y/o terapéuticamente eficaz de un
éster de etonogestrel de acción prolongada con una longitud de la
cadena de ácidos grasos de C10-C12, para la
preparación de un medicamento para la anticoncepción y/o la HRT.
En una realización, el éster de etonogestrel se
usa junto con una cantidad anticonceptivamente y/o terapéuticamente
eficaz de un éster de andrógenos de acción prolongada para la
preparación de un medicamento para la anticoncepción masculina y/o
la HRT masculina. El éster de andrógenos de acción prolongada es,
preferiblemente, undecanoato de MENT.
En otra realización, el éster de etonogestrel se
usa junto con una cantidad anticonceptivamente y/o terapéuticamente
eficaz de un estrógeno, para la preparación de un medicamento para
la anticoncepción femenina y/o la HRT femenina.
La presente invención también incluye
tratamientos de anticoncepción y/o HRT que comprenden administrar a
un sujeto una cantidad anticonceptivamente y/o terapéuticamente
eficaz de un éster de etonogestrel de acción prolongada con una
longitud de la cadena de ácidos grasos de
C10-C12.
En una realización, se administra una cantidad
anticonceptivamente y/o terapéuticamente eficaz de un éster de
andrógenos de acción prolongada, preferiblemente undecanoato de
MENT, junto con el éster de etonogestrel.
En otra realización, se administra una cantidad
anticonceptivamente y/o terapéuticamente eficaz de un estrógeno
junto con el éster de etonogestrel.
En los aspectos anteriores de la presente
invención, la cantidad anticonceptivamente y/o terapéuticamente
eficaz del undecanoato de MENT es de 50-400 mg y la
cantidad anticonceptivamente y/o terapéuticamente eficaz del éster
de etonogestrel es de 25-200 mg.
En una realización preferida, la cantidad
anticonceptivamente y/o terapéuticamente eficaz del undecanoato de
MENT es de 50-200 mg y la cantidad
anticonceptivamente y/o terapéuticamente eficaz del éster de
etonogestrel es de 50-100 mg.
En una realización específicamente preferida, la
cantidad anticonceptivamente y/o terapéuticamente eficaz del
undecanoato de MENT es de 100 mg y la cantidad anticonceptivamente
y/o terapéuticamente eficaz del éster de etonogestrel es de 50
mg.
Los ésteres de progestágenos y testosterona
pueden prepararse disolviéndolos en una cantidad adecuada de un
medio oleoso, tal como aceite de cacahuete, ácido oleico, aceite de
ricino, undecanoato de etilo, aceite de almendra, aceite de sésamo,
aceite de coco, aceite de oliva, aceite de soja, triglicéridos
(purificados), ésteres de propilenglicol, oleato de etilo y
similares, incluyendo mezclas de aceites. La cantidad de ésteres
que pueden disolverse difiere en función del medio seleccionado,
pero generalmente estará dentro del intervalo de
100-400 mg. El aceite preferido es aceite de
cacahuete o undecanoato de etilo.
Si se desea, pueden añadirse a la solución
aditivos comunes en fluidos de inyección. Los especialistas en la
técnica conocen aditivos adecuados. Los aditivos posibles incluyen
líquidos que sirven para disminuir la viscosidad de la formulación,
por ejemplo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propionato de
bencilo, oleato de etilo o undecanoato de etilo.
Los compuestos de la presente invención pueden
administrarse principalmente por cualquier vía adecuada disponible
para el especialista.
En el caso de la administración por vía oral, se
contempla una unidad de dosificación sólida, tal como un comprimido
o una cápsula. Los compuestos de la invención pueden formularse con
un vehículo farmacéuticamente aceptable, como se describe en la
bibliografía recomendada, Gennaro et al, Remmington: The Science
and Practice of Pharmacy, (20ª ed., Lippincott Williams &
Wilkins, 2000, véase especialmente la parte 5: Pharmaceutical
Manufacturing). Los compuestos de la invención y el vehículo
farmacéuticamente aceptable pueden comprimirse en unidades de
dosificación sólidas, tales como píldoras y comprimidos, o pueden
procesarse en cápsulas o supositorios. Por medio de líquidos
farmacéuticamente adecuados, los compuestos también pueden aplicarse
como una preparación para inyección en forma de una solución,
suspensión, emulsión o como una pulverización, por ejemplo, una
pulverización nasal. Para preparar unidades de dosificación, por
ejemplo, comprimidos, se contempla el uso de aditivos
convencionales tales como cargas, colorantes, aglutinantes
poliméricos, lubricantes, potenciadores del flujo, emolientes y
similares. En general, puede usarse cualquier aditivo
farmacéuticamente aceptable que no interfiera con la función de los
compuestos activos. Los compuestos de la invención también pueden
incluirse en un implante, un anillo vaginal, un parche, un gel y
similares.
Los vehículos adecuados con los que pueden
administrase las composiciones incluyen lactosa, almidón, derivados
de celulosa y similares o mezclas de los mismos usadas en cantidades
adecuadas.
La dosis de y la pauta de administración de los
compuestos de la invención, o de una composición farmacéutica de
los mismos que se va a administrar, dependerá del efecto terapéutico
a conseguir y variará con la vía de administración y la edad y la
afección del sujeto individual al que se va a administrar el
medicamento, y/o del tratamiento anticonceptivo o de HRT en
particular en el que se use. Son cantidades de dosificación típicas
de 0,001-5 mg por kg de peso corporal.
La presente invención se describe adicionalmente
en los siguientes ejemplos.
Cualquier referencia en los ejemplos a ésteres
que tienen longitudes de cadena distintas de C10, C11 o C12 no
forma parte de la invención que se reivindica.
Ejemplo
1
Se prepararon los siguientes ésteres de
etonogestrel y se ensayaron en conejos:
\bullet Heptanoato de etonogestrel
\bullet Nonanoato de etonogestrel
\global\parskip1.000000\baselineskip
\bullet Decanoato de etonogestrel
\bullet Undecanoato de etonogestrel
\bullet Dodecanoato de etonogestrel
\bullet Tridecanoato de etonogestrel
También se preparó pentadecanoato de
etonogestrel.
La figura 1 muestra estructura química de estos
compuestos.
Como referencia, también se incluyó
etonogestrel.
La metodología general para la preparación de
ésteres a partir de alcoholes puede encontrarse en, por ejemplo,
Greene, T. W. et al, "Protective groups in organic
synthesis", John Wiley & Sons, NY, 1999 (tercera edición).
La preparación de ésteres a partir de alcoholes terciarios (como
etonogestrel) puede llevarse a cabo mediante varias técnicas, por
ejemplo:
1) alcohol terciario, ácido carboxílico,
anhídrido del ácido trifluoroacético, documento DE 1013284 (1956);
2) alcohol terciario, cloruro de ácido, piridina, Watson, T. G.
et al, Steroids 41, 255 (1983); 3) alcohol terciario,
cloruro de ácido, TlOEt, Shafiee, A. et al, Steroids 41, 349
(1983), 4) alcohol terciario, anhídrido del ácido carboxílico,
TsOH, benceno, Johnson, A. L., Steroids, 20, 263 (1972); y 5)
alcohol terciario, anhídrido del ácido carboxílico, DMAP,
CH_{2}Cl_{2}, Shafiee, A. et al, Steroids 41, 349
(1983).
a) Se enfrió una solución de ácido nonanoico
(1,95 g) en tolueno seco (8 ml) a 0ºC y se trató con anhídrido del
ácido trifluoroacético (2,6 g). Después de 30 min de agitación, se
añadió
(17\alpha)-13-etil-17-hidroxi-11-metileno-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-ona
(etonogestrel, 2,0 g) en tolueno seco (15 ml) y la mezcla de
reacción se agitó durante 17 h a temperatura ambiente. La mezcla de
reacción se lavó con agua, una solución acuosa saturada de carbonato
de hidrógeno de sodio, agua y salmuera. La fase orgánica se secó
sobre sulfato sódico y se concentró a presión reducida. El residuo
se purificó mediante cromatografía en columna (tolueno/acetato de
etilo 95:5). El producto (2,08 g) se disolvió en acetato de etilo
(40 ml), se enfrió a 0ºC y se agitó con hidróxido sódico acuoso (1
M, 13 ml) durante 2 h. La mezcla se extrajo con acetato de etilo;
las fases orgánicas combinadas se lavaron con hidróxido sódico
acuoso helado (1 M), agua y salmuera, se secaron y se concentraron a
presión reducida. La cromatografía en columna dio
(17\alpha)-13-etil-11-metileno-17-[[(1-oxononil)oxi]-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-ona
(1,25 g). ^{1}H-RMN (CDCl_{3}): \delta 5,89
(m, 1H), 5,08 (sa, 1H), 4,85 (sa, 1H), 2,82 (ddd, 1H, J = 14,8, 9,5
y 6,3 Hz), 2,73 (d, 1H, J = 12,8 Hz), 2,69-2,19 (m),
2,63 (s, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,90-1,21 (m), 1,15 (m,
1H), 1,05 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 0,88 (t, 3H, J = 7,1 Hz). Masa medida
[M+H]^{+} 465,3358. Masa calculada [M+H]^{+}
465,3363.
De una forma análoga el procedimiento descrito
anteriormente, se prepararon el heptanoato de etonogestrel,
decanoato de etonogestrel, undecanoato de etonogestrel, dodecanoato
de etonogestrel, tridecanoato de etonogestrel y pentadecanoato de
etonogestrel:
b)
(17\alpha)-13-etil-11-metileno-17-[[(1-oxoheptil)oxi]-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-ona
(heptanoato de etonogestrel). ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}): \delta 5,89 (m, 1H), 5,08 (sa, 1H), 4,85 (sa, 1H),
2,82 (ddd, 1H, J = 14,8, 9,5 y 6,3 Hz), 2,73 (d, 1H, J = 12,6 Hz),
2,68-2,19 (m), 2,63 (s, 1H), 2,11 (m, 1H),
1,90-1,24 (m), 1,15 (m, 1H), 1,05 (t, 3H, J = 7,5
Hz), 0,89 (t, 3H, J = 7,1 Hz). Masa medida [M+H]^{+}
437,3027. Masa calculada [M+H]^{+} 437,3050.
c)
(17\alpha)-13-etil-11-metileno-17-[[(1-oxodecil)oxi]-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-ona
(decanoato de etonogestrel). ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}): \delta 5,89 (sa, 1H), 5,08 (sa, 1H), 4,84 (sa, 1H),
2,82 (m, 1H), 2,73 (d, 1H, J = 12,6 Hz), 2,67-2,18
(m), 2,63 (s, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,90-1,21 (m), 1,15
(m, 1H), 1,06 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 0,88 (t, 3H, J = 7,1 Hz). Masa
medida [M+H]^{+} 479,3508. Masa calculada
[M+H]^{+} 479,3519.
d)
(17\alpha)-13-etil-11-metileno-17-[[(1-oxoundecil)oxi]-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-ona
(undecanoato de etonogestrel). ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}): \delta 5,89 (m, 1H), 5,08 (sa, 1H), 4,85 (sa, 1H),
2,82 (ddd, 1H, J = 14,8, 9,5 y 6,3 Hz), 2,73 (d, 1H, J = 12,6 Hz),
2,68-2,18 (m), 2,63 (s, 1H), 2,11 (m, 1H),
1,90-1,21 (m), 1,06 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 0,88 (t,
3H,
J = 7,1 Hz). Masa medida [M+H]^{+} 493,3664. Masa calculada [M+H]^{+} 493,3676.
J = 7,1 Hz). Masa medida [M+H]^{+} 493,3664. Masa calculada [M+H]^{+} 493,3676.
e)
(17\alpha)-13-etil-11-metileno-17-[[(1-oxododecil)oxi]-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-ona
(dodecanoato de etonogestrel). ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}): \delta 5,89 (sa, 1H), 5,08 (sa, 1H), 4,85 (sa, 1H),
2,82 (m, 1H), 2,73 (d, 1H, J = 12,6 Hz), 2,65-2,18
(m) 2,64 (s, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,90-1,20 (m), 1,15
(m, 1H), 1,06 (t, 3H, J = 7,5 Hz) 0,88 (t, 3H, J = 7,1 Hz). Masa
medida [M+H]^{+} 507,3829. Masa calculada
[M+H]^{+} 507,3832.
f)
(17\alpha)-13-etil-11-metileno-17-[[(1-oxotridecil)oxi]-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-ona
(tridecanoato de etonogestrel). ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}): \delta 5,89 (sa, 1H), 5,08 (sa, 1H), 4,85 (sa, 1H),
2,82 (m, 1H), 2,73 (d, 1H, J = 12,6 Hz), 2,65-2,18
(m), 2,64 (s, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,90-1,20 (m), 1,15
(m, 1H), 1,06 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 0,89 (t, 3H, J = 7,1 Hz). Masa
medida [M+H]^{+} 521,4007. Masa calculada
[M+H]^{+} 521,3989.
g)
(17\alpha)-13-etil-11-metileno-17-[[(1-oxododecil)oxi]-18,19-dinorpregn-4-en-20-in-3-ona
(pentadecanoato de etonogestrel). ^{1}H-RMN
(CDCl_{3}): \delta 5,89 (sa, 1H), 5,08 (sa, 1H), 4,85 (sa, 1H),
2,82 (m, 1H), 2,73 (d, 1H, J = 12,6 Hz), 2,65-2,19
(m), 2,63 (s, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,90-1,20 (m), 1,15
(m, 1H), 1,06 (t, 3H, J = 7,5 Hz), 0,89 (t, 3H, J = 7,1 Hz). Masa
calculada [M+H]^{+} 549,4278. Masa calculada
[M+H]^{+} 549,4302.
Para la determinación del perfil farmacocinético
de los diferentes ésteres de etonogestrel después de la aplicación
parenteral, se escogió una aplicación intramuscular en el modelo de
conejo castrado en lugar de subcutánea En resumen, se inyectaron
los conejos una vez (día 1) con los ésteres de etonogestrel
indicados a 20 mg/kg en aceite de cacahuete (con una concentración
de 40 mg/ml). A los días 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 21,
28, 35, 49, 63, 77, 92, 106, 120 y 133 se extrajo sangre de la
arteria de la oreja en tubos que contenían EDTA. Se preparó el
plasma en EDTA (1500 g, 15 min) y se guardó a -20ºC. Con
CL-EM-EM se determinó la cantidad
de compuesto parental (etonogestrel) en estas muestras. El límite
inferior de este nuevo ensayo es de 0,5 nmol/l y se obtuvo una
curva lineal a partir de 0-250 nmol/l con un
coeficiente de correlación de 0,9998.
Como se muestra en la Figura 2a, el propio
etonogestrel dio como resultado niveles máximos muy elevados (200
nmol/l), que se redujeron a los 28 días hasta niveles de
etonogestrel inferiores a 1 nmol/l. El heptanoato de etonogestrel
también dio origen a niveles máximos iniciales elevados de
etonogestrel (120 nmol/l). El nonanoato de etonogestrel dio niveles
máximos menores y una duración más prolongada con niveles séricos de
etonogestrel superiores a 1 nmol/l. En comparación con los otros
dos ésteres en la Figura 2a, el undecanoato de etonogestrel dio el
equilibrio más óptimo entre los niveles máximos iniciales (máximo de
13 nmol/l después de ocho días) y la duración de la acción (más de
92 días por encima de 1 nmol/l).
Como se muestra en la Figura 2b, el decanoato de
etonogestrel dio un nivel máximo inicial de 24 nmol/l después de 5
días, mientras que el dodecanoato de etonogestrel dio un nivel
máximo inicial de 9 nmol/l después de 8 días. Con el tridecanoato
de etonogestrel, no se observaron niveles iniciales de
etonogestrel.
A partir de las Figuras 2a y 2b, puede
observarse que los ésteres de etonogestrel preferidos son decanoato
de etonogestrel, undecanoato de etonogestrel y dodecanoato de
etonogestrel.
Ejemplo
2
El perfil farmacocinético del undecanoato de
MENT y del buciclato de MENT se comparó con el enantato de
testosterona y el undecanoato de testosterona. La Figura 3 muestra
las estructuras químicas de estos ésteres de andrógenos.
El undecanoato de MENT se preparó esencialmente
como se describe en el documento WO 99/67271. El buciclato de MENT
se preparó como se describe en el documento WO 99/67270. El enantato
de testosterona y el undecanoato de testosterona se obtuvieron en
el mercado de Diosynth, Oss, Holanda.
Para la determinación del perfil farmacocinético
de los diferentes ésteres de andrógenos después de la aplicación
subcutánea, se seleccionó el modelo de conejo castrado como el
modelo que es más similar a los seres humanos. En resumen, se
inyectaron los conejos una vez (día 1) con los ésteres de andrógenos
indicados a 20 mg/kg en aceite de cacahuete (con una concentración
de 100 mg/ml). A los días 2, 3, 4, 5, 8, 15, 22, 36, 44 y 58 se
extrajo sangre de la arteria de la oreja en tubos que contenían
EDTA. Se preparó el plasma en EDTA (1500 g, 15 min) y se guardó a
-20ºC. Con CL-EM-EM, se determinó la
cantidad de compuesto parental (testosterona o MENT) en estas
muestras. El límite inferior de este nuevo ensayo era de 2 nmol/l y
se obtuvo una curva lineal a partir de 0-500 nmol/l
con un coeficiente de correlación de 0,9998.
Como se muestra en la Figura 4, tanto con el
undecanoato de MENT como con el buciclato de MENT se encontró un
perfil farmacocinético de MENT liberado, que es similar al del
compuesto de referencia undecanoato de testosterona con respecto a
la testosterona liberada. El enantato de testosterona dio como
resultado un máximo de testosterona elevado 2 días después de la
inyección.
Por lo tanto, con ambos ésteres de MENT en el
conejo, por un lado, no se observó ningún aumento inicial de MENT
y, por otro lado, se observó una liberación prolongada de MENT,
sugiriendo un comportamiento farmacocinético más óptimo que el del
actual enantato de testosterona convencional.
En seres humanos, se obtuvieron farmacocinéticas
óptimas con undecanoato de testosterona: reducida liberación
inicial y niveles en la fase estacionaria de larga duración (Figura
5). Puesto que en conejos el perfil farmacocinético de los dos
ésteres de MENT era muy similar al del undecanoato de testosterona
(Figura 4), se esperan farmacocinéticas óptimas con ambos ésteres
de MENT en seres humanos.
Ejemplo
3
Para determinar la solubilidad y la viscosidad
del undecanoato de MENT y del undecanoato de etonogestrel, se
usaron cuatro disolventes diferentes:
\bullet undecanoato de etilo
\bullet undecanoato de etilo + benzoato de
bencilo al 50%
\bullet aceite de cacahuete
\bullet aceite de cacahuete + benzoato de
bencilo al 50%
\vskip1.000000\baselineskip
Usando estos disolventes, se prepararon las
siguientes soluciones:
\bullet undecanoato de etonogestrel 100 mg/ml
en los diferentes disolventes
\bullet undecanoato de etonogestrel 50 mg/ml
en los diferentes disolventes
\bullet undecanoato de MENT 200 mg/ml en los
diferentes disolventes
\bullet undecanoato de MENT 100 mg/ml en los
diferentes disolventes
\bullet undecanoato de etonogestrel 50 mg/ml +
undecanoato de MENT 100 mg/ml en los diferentes disolventes.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepararon los dos disolventes combinados por
adición de 50 gramos de undecanoato de etilo o de aceite de
cacahuete a 50 gramos de benzoato de bencilo. La solución de
undecanoato de etilo + benzoato de bencilo al 50% se filtró sobre
un filtro de 0,22 \mum de Durapore para obtener una solución
transparente incolora. La solución de aceite de cacahuete +
benzoato de bencilo al 50% no se filtró.
La solubilidad de los compuestos en los
disolventes se determinó de forma visual. La viscosidad se determinó
usando un Brookfield model DV-III. La densidad de
las soluciones se determinó usando un densitómetro Mettler Toledo
DA-100M.
\vskip1.000000\baselineskip
Las soluciones de undecanoato de etilo,
undecanoato de etilo + benzoato de bencilo al 50% y aceite de
cacahuete + benzoato de bencilo al 50% no necesitaban calentarse.
Para disolver 200 mg/ml de undecanoato de MENT en aceite de
cacahuete era necesario un calentamiento hasta aproximadamente
50ºC.
Las concentraciones ensayadas eran de 100 mg/ml
de undecanoato de etonogestrel, 200 mg/ml de undecanoato de MENT y
50 mg/ml de undecanoato de etonogestrel + 100 mg/ml de undecanoato
de MENT en los diferentes disolventes. Los resultados se resumen en
la tabla 2.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La combinación de undecanoato de etonogestrel y
undecanoato de MENT se disolvió a simple vista a una concentración
deseada de 50 mg/ml de undecanoato de etonogestrel y 100 mg/ml de
undecanoato de MENT en los cuatro disolventes ensayados. Tanto el
undecanoato de etonogestrel como el undecanoato de MENT pudieron
disolverse a dos veces la concentración deseada en los cuatro
disolventes ensayados. No se produjo precipitación a temperatura
ambiente cuando se disolvieron 50 mg/ml de undecanoato de
etonogestrel y 100 mg/ml de undecanoato de MENT en los cuatro
disolventes.
La viscosidad del undecanoato de etilo y del
undecanoato de etilo + benzoato de etilo al 50% era
significativamente menor que la viscosidad del aceite de cacahuete
y del aceite de cacahuete + benzoato de bencilo al 50%. La
viscosidad de la formulación deseada de undecanoato de etonogestrel
50 mg/ml + undecanoato de MENT 100 mg/ml en los cuatro disolventes
diferentes era menor (4 cps) para la solución de undecanoato de
etilo, seguida de la solución de undecanoato de etilo + benzoato de
bencilo al 50% (7 cps) y de la de aceite de cacahuete + benzoato de
bencilo al 50% (39 cps). La viscosidad de la solución de aceite de
cacahuete era significativamente mayor que la viscosidad de las
otras soluciones (100 cps).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
Se evalúa la acción farmacológica de los ésteres
de etonogestrel en el macho para determinar la actividad supresora
de la testosterona endógena en el conejo, como se describe en Wu,
F. C, Balasubramanian, R., Mulders, T. M. y
Coelingh-Bennink H. J., Oral progestogen combined
with testosterone as a potential male contraceptive: additive
effects between desogestrel and testosterone enanthate in
suppression of spermatogenesis, pituitary-testicular
axis, and lipid metabolism, J. Clin. Endocrinol. Metab 84 (1):
112-122, 1999. En resumen, se controlará el
efecto de una inyección subcutánea o intramuscular de los diferentes
ésteres de etonogestrel sobre la testosterona sérica a día 7 de
conejos macho adultos.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
La acción farmacológica de los ésteres de
etonogestrel en la hembra se ensaya en el clásico ensayo de
Clauberg. En resumen, se trataron conejos hembra inmaduros,
sensibilizados con estradiol durante 8 días, una vez por vía
subcutánea o intramuscular con los diferentes ésteres de
etonogestrel (en la tarde del día 8). Se realizó la autopsia en la
tarde del día 13 y se evaluó la actividad progestágena en secciones
del útero de acuerdo con McPhail et al. The assay of progestin.
J. of Physiology. 1934, 83: 145-156.
Claims (11)
1. Una composición farmacéutica oleosa para su
uso como anticonceptivo y/o HRT que comprende una cantidad
anticonceptivamente y/o terapéuticamente eficaz de undecanoato de
etonogestrel y/o decanoato de etonogestrel y/o dodecanoato de
etonogestrel.
2. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 1, que comprende además una cantidad
anticonceptivamente y/o terapéuticamente eficaz de un éster de
andrógenos.
3. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 2, en la que el éster de andrógenos es undecanoato
de MENT.
4. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 3, en la que la cantidad de undecanoato de MENT es
de 50-400 mg y la cantidad de undecanoato de
etonogestrel y/o decanoato de etonogestrel y/o dodecanoato de
etonogestrel es de 25-200 mg.
5. La composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 1, que comprende además una cantidad
anticonceptivamente y/o terapéuticamente eficaz de un
estrógeno.
6. El uso de undecanoato de etonogestrel o de
decanoato de etonogestrel o de dodecanoato de etonogestrel para la
preparación de un medicamento para la anticoncepción y/o la HRT, en
el que el tratamiento es mediante la vía de administración por
inyección de undecanoato de etonogestrel y/o decanoato de
etonogestrel y/o dodecanoato de etonogestrel en un medio
oleoso.
7. El uso de undecanoato de etonogestrel o
decanoato de etonogestrel o dodecanoato de etonogestrel para la
preparación de un medicamento para la anticoncepción masculina y/o
la HRT masculina, en el que el medicamento también comprende una
cantidad anticonceptivamente y/o terapéuticamente eficaz de un éster
de andrógenos de acción prolongada.
8. El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en
el que el éster de andrógenos anticonceptivamente y/o
terapéuticamente eficaz y de acción prolongada es undecanoato de
MENT.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en
el que la cantidad anticonceptivamente y/o terapéuticamente eficaz
del undecanoato de MENT es de 50-400 mg y la
cantidad anticonceptivamente y/o terapéuticamente eficaz del
undecanoato de etonogestrel y/o del decanoato de etonogestrel y/o
del dodecanoato de etonogestrel es de 25-200
mg.
10. El uso de undecanoato de etonogestrel o
decanoato de etonogestrel para la preparación de un medicamento
para la anticoncepción femenina y/o la HRT femenina, en el que el
medicamento también comprende una cantidad anticonceptivamente y/o
terapéuticamente eficaz de un estrógeno.
11. El uso de undecanoato de etonogestrel o
decanoato de etonogestrel o dodecanoato de etonogestrel para la
preparación de un medicamento para la anticoncepción femenina y/o la
HRT femenina, en el que el medicamento es para la vía de
administración por inyección de undecanoato de etonogestrel y/o
decanoato de etonogestrel y/o dodecanoato de etonogestrel en un
medio oleoso.
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