KR20050005507A

KR20050005507A - 신규한 에토노게스트렐 에스테르의 용도

Info

Publication number: KR20050005507A
Application number: KR10-2004-7019327A
Authority: KR
Inventors: 데니즈스헨릭; 반데르부르트헨드리쿠스아드리아누스안토니우스; 라이센디르크; 그루텐휘스아리얀; 반데르루얍
Original assignee: 악조 노벨 엔.브이.
Priority date: 2002-05-30
Filing date: 2003-05-22
Publication date: 2005-01-13
Also published as: RU2322986C2; PE20040042A1; EP1513588B1; UA80703C2; NZ536618A; PL373295A1; US20050222114A1; IL165125A0; AR040129A1; IS7537A; NO20044903L; CN1655848A; JP2005532336A; WO2003101374A3; AU2003246740A1; CA2487293A1; ES2305498T3; RS101004A; WO2003101374A2; HRP20041127A2

Abstract

본 발명은 피임 및/또는 치료 유효량의 지방-사슬 길이가 C7-C15인 지속성 에토노게스트렐 에스테르가 포함된 피임 및/또는 HRT 키트를 제공한다.

Description

신규한 에토노게스트렐 에스테르의 용도{USE OF NEW ETONOGESTREL ESTERS}

남성 및 여성의 피입법은 전세계적으로 생식 보건에 있어 중요하다.

그러나, 비효과적이고 비효율적인 남성 피임법이 여전히 이용되고 있다.

남성 피임은 생식선 자극 호르몬, 황체 형성 호르몬(LH) 및 여포-자극 호르몬(FSH)의 억제를 통하여 정자형성을 억제하고자 하는 것이다. 이로써 고환내 테스토스테론이 고갈되고 정자형성이 중지된다.

프로게스타겐의 투여로 인하여 용량에 따라 뇌하수체 생식선 자극 호르몬이 억제되어 테스토스테론 레벨이 감소되고 정자형성이 가역적으로 억제된다. 테스토스테론 레벨 감소를 보충하기 위하여 외인성 안드로겐이 필요하다. 동일한 방식으로, 남성 HRT가 달성되어 내인성 테스토스테론보다 전립선에 더 안전한 외인성 안드로겐으로 테스토스테론을 대체할 수 있다.

남성 피임 및 HRT용으로서 안드로겐과 프로게스토겐을 병용하는 것은 공지되어 있다(Guerin and Rollet (1988), International Journal of Andrology 11, 187-199).

그러나, 남성 피임 및 HRT용으로 특정 에토노게스트렐 에스테르를 사용하는 것은 제안된 바 없다.

또한, 여성 피임 및 HRT용으로 프로게스토겐과 에스트로겐을 병용하는 것이 공지되어 있다(M.Tausk, J.H.H. Thijssen, Tj.B. van Wimersma Greidanus, "Pharmakologie der Hormone", Georg Thieme Verlag, Stuttgart, 1986).

프로게스타겐은 여성 피임 및 여성 HRT에 널리 사용된다. 피임에서, 프로게스타겐-에스트로겐이 조합된 경구용 피임약이 가장 널리 사용된다. 이러한 조합약의 투약은 배란 억제, 자궁 내막의 주기적 발달에 간섭하여 성공적인 착상 기회 저감 및 자궁 경부를 지나치게 점성으로 만들어 정자 침투 방해와 같은 많은 효과를 가져온다. 대부분의 프로게스타겐-단독-필(POP)은 마지막으로 언급한 효과만을 겨냥한 것이다.

여성 HRT는 월경전 및 월경후증후군(홍조, 질 건조증)의 치료 및 장기 에스트로겐 결핍 증상의 예방을 위한 내인성 에스트로겐의 보충을 목적으로 한다. 후자에는 골다공증, 관상동맥 질환, 요실금이 포함되고 알츠하이머병 및 결장암도 가능하다. 장기의 무저항 에스트로겐 투약의 단점은 자궁내막 증식 증가와 관련이 있어, 자궁내막암의 위험을 증가시킬 수 있다는 것이다. 이러한 이유에서, 프로게스타겐은 자궁내막 내피의 증식 활성 감소능 및 분비전환 유도능으로 인하여 장기 투약계획에서 동시 투약된다.

그러나, 여성 피임, 여성 HRT 및 부인과 질환의 치료/예방을 위한, 특정 에토노게스트렐 에스테르의 용도는 제시된 바 없다.

본 발명은 작용이 오래 지속되는 프로게스토겐의 단일-용량 투약이 가능하고, 약동학 프로필이 양호하며, C7-C15, 바람직하게는 C10-C12의 지방-사슬 길이를 갖는 에토노게스트렐 에스테르를 개시한다.

본 발명은 C7-C15, 바람직하게는 C10-C12의 지방-사슬 길이를 갖는 피임 및/또는 치료 유효량의 지속성 에토노게스트렐 에스테르가 포함된 남성 및 여성 피임 및/또는 HRT 키트를 제공한다.

또한, 자궁내막증, 월경과다, 불규칙 월경과다, 월경전증후군 및 월경통과 같은 여성 부인과 질환의 치료 및 예방을 위한, 상기 에스테르의 용도도 또한 포함된다.

본 발명은 (남성 및 여성) 피임, (남성 및 여성) 호르몬 대체 요법(HRT) 및 부인과 질환의 치료/예방 분야에 관한 것이다.

도 1은 에토노게스트렐 헵타노에이트 (에토노게스트렐 에난테이트), 에토노게스트렐 노나노에이트, 에토노게스트렐 데카노에이트, 에토노게스트렐 운데카노에이트, 에토노게스트렐 도데카노에이트, 에토노게스트렐 트리데카노에이트, 및 에토노게스트렐 펜타데카노에이트의 화학적 구조이다.

도 2a는 에토노게스트렐, 에토노게스트렐 헵타노에이트 (에토노게스트렐 에난테이트), 에토노게스트렐 노나노에이트 및 에토노게스트렐 운데카노에이트의 1회 근육내(IM) 주사가 건강한 수컷 래빗내 에토노게스트렐의 플라즈마 레벨에 미치는 효과이다. N=3의 평균 및 SEM.

도 2b는 에토노게스트렐 헵타노에이트 (에토노게스트렐 에난테이트), 에토노게스트렐 노나노에이트, 에토노게스트렐 데카노에이트, 에토노게스트렐 운데카노에이트, 에토노게스트렐 도데카노에이트, 에토노게스트렐 트리데카노에이트의 1회 근육내(IM) 주사가 건강한 수컷 래빗내 에토노게스트렐의 플라즈마 레벨에 미치는 효과이다. N=3의 평균 및 SEM.

도 3은 MENT-운데카노에이트, MENT-부시클레이트, 테스토스테론 헵타노에이트 (테스토스테론 에난테이트) 및 테스토스테론 운데카노에이트의 화학적 구조이다.

도 4는 거세한 수컷 래빗에게 20 mg/kg of MENT-운데카노에이트(MENT-U), MENT-부시클레이트(MENT-B), 테스토스테론-헵타노에이트(테스토스테론-에난테이트, TE) 및 테스토스테론-운데카노에이트(TU)의 피하내 주입이 혈청 MENT 또는 테스토스테론(T)에 미치는 경시적 효과이다. 결과는 평균 N=3이다.

도 5는 지정된 양으로 성선기능저하증 남성에게 테스토스테론 에난테이트, 테스토스테론 운데카노에이트 및 테스토스테론 부시클레이트를 1회 근육내 주사한 뒤에 이들이 혈청 테스토스테론의 플라즈마 레벨에 미치는 약동학적 결과를 나타낸다. 혈청 테스토스테론의 정상 범위는 점선으로 나타낸다. E. Nieschlag 및 H.M. Behre. 테스토스테론 요법. In: Artdrology, Male reproductive health and dysfunction., E. Nieschlag 및 H.M. Behre 편집, 베를린, 하이델베르크 및 뉴욕: Springer-Verlag, 1997, 297-309페이지 에서 도출된다.

본 발명은 C7-C15, 바람직하게는 C10-C12의 지방-사슬 길이를 갖는 피임 및/또는 치료 유효량의 지속성 에토노게스트렐 에스테르가 포함된 피임 및/또는 HRT키트를 제공한다.

한 구체예에서, 키트는 피임 및/또는 치료 유효량의 안드로겐 에스테르, 바람직하게는 MENT 운데카노에이트를 더 포함한다.

또다른 구체예에서, 키트는 메스트라놀, 에티닐에스트라디올, 에티닐에스트라디올 설포네이트, 에스트라디올, 에스트라디올 발러레이트, 에스트리올, 에스트리올 숙시네이트, 퀸에스트롤, 에스트로피페이트, 나트륨 에스트론 설페이트 또는 나트륨 에퀼린 설페이트와 같은 피임 및/또는 치료 유효량의 에스트로겐을 더 포함한다.

본 발명은 또한, C7-C15, 바람직하게는 C10-C12의 지방-사슬 길이를 갖는 피임 및/또는 치료 유효량의 지속성 에토노게스트렐 에스테르의, 피임 및/또는 HRT용 약제의 제조를 위한 용도를 포함한다.

한 구체예에서는, 남성 피임 및/또는 남성 HRT용 약제의 제조에, 에토노게스트렐 에스테르를 피임 및/또는 치료 유효량의 지속성 안드로겐 에스테르와 병용한다. 지속성 안드로겐 에스테르는 바람직하게는 MENT 운데카노에이트이다.

또다른 구체예에서는, 여성 피임 및/또는 여성 HRT용 약제의 제조 및/또는 자궁내막증, 월경과다, 불규칙 월경과다, 월경전증후군 및 월경통과 같은 여성 부인과 질환의 치료 및/또는 예방에, 에토노게스트렐 에스테르를 피임 및/또는 치료 유효량의 에스트로겐과 병용한다.

본 발명은 또한 C7-C15, 바람직하게는 C10-C12의 지방-사슬 길이를 갖는 피임 및/또는 치료 유효량의 지속성 에토노게스트렐 에스테르를 피험체에게 투약하는것을 포함하는 피임 및/또는 HRT의 방법을 포함한다.

한 구체예에서는, 피임 및/또는 치료 유효량의 지속성 안드로겐 에스테르, 바람직하게는 MENT 운데카노에이트를 에토노게스트렐 에스테르와 함께 투약한다.

또다른 구체예에서는, 피임 및/또는 치료 유효량의 에스트로겐을 에토노게스트렐 에스테르와 함께 투약한다.

본 발명은 또한 부인과 질환의 치료 및/또는 예방에 효과적인, 지방-사슬 길이가 C7-C15, 바람직하게는 C10-C12인 지속성 에토노게스트렐 에스테르의 피임 및/또는 치료 유효량을 여성 피험체에게 투약하는 것을 포함하는, 여성 부인과 질환의 치료 및/또는 예방 방법을 제공한다.

본 발명의 상기 양상에서, MENT 운데카노에이트의 피임 및/또는 치료 유효량은 50∼400 mg이고, 에토노게스트렐 에스테르의 피임 및/또는 치료 유효량은 25∼200 mg이다.

바람직한 구체예에서, MENT 운데카노에이트의 피임 및/또는 치료 유효량은 50∼200 mg이고, 에토노게스트렐 에스테르의 피임 및/또는 치료 유효량은 50∼100 mg이다.

특히 바람직한 구체예에서, MENT 운데카노에이트의 피임 및/또는 치료 유효량은 100 mg이고, 에토노게스트렐 에스테르의 피임 및/또는 치료 유효량은 50 mg이다.

프로게스토겐 및 테스토스테론 에스테르는 아라키스 오일, 올레산, 피마자유, 에틸 운데카노에이트, 아몬드유, 참기름, 코코넛 오일, 올리브유, 대두유, (정제된) 트리-글리세리드, 프로필렌 글리콜 에스테르, 에틸 올레에이트 등과 이들 오일의 혼합물과 같은 적당한 양의 오일 매질에 용해시켜 제조할 수 있다. 용해시킬 수 있는 에스테르의 양은 선택 매질에 따라 다를 수 있으나 일반적으로 100∼400 mg 범위내일 것이다. 바람직한 오일은 아라키스 오일 또는 에틸 운데카노에이트이다.

필요할 경우, 주사액의 통상적인 첨가제를 용액에 첨가할 수 있다. 적당한 첨가제는 당업자에 공지되어 있다. 바람직한 첨가제에는 예를 들어, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 벤질 프로피오네이트, 에틸 올레에이트 또는 에틸 운데카노에이트와 같이 제제의 점도를 낮추는 역할을 하는 액체가 포함된다.

본 발명 화합물은 원칙적으로는 당업자가 이용할 수 있는 임의의 적당한 경로를 통하여 투약할 수 있다.

경구 투여의 경우, 정제 또는 캡슐과 같은 고체 제형단위도 포함된다. 본 발명 화합물은 표준 문헌, Gennaro et al, Remmington:The Science and Practice of Ivharn1acy, (20판, Lippincott Williams & Wilkins, 2000, 특히 파트 5:제약 부분을 참조하기 바람)에 개시되어 있는 바와 같이 약학적 허용 담체와 함께 조제될 수 있다. 본 발명 화합물 및 약학적 허용 담체는 필, 정제와 같은 고체 제형단위로 압축하거나 캡슐 또는 좌약 내로 가공할 수 있다. 약학적으로 적당한 액체를 이용하여 본 화합물을 용액, 현탁액, 에멀젼 형태의 주사 제제로서 또는 비강 스프레이와 같은 스프레이로서 도포할 수 있다. 예를 들어 정제와 같은 제형단위의 제조에, 필러, 착색제, 중합체 바인더, 윤활제, 흐름 개선제, 유동화제 등과 같은 종래의 첨가제를 사용하는 것도 포함된다. 일반적으로 활성 화합물의 작용을 방해하지 않는 임의의 약학적 허용 첨가제를 사용할 수 있다. 본 발명 화합물은 또 임플란트, 질내 링, 패치, 젤 등에 포함시킬 수 있다.

조성물을 투약할 수 있는 적당한 담체에는 락토즈, 전분, 셀룰로즈 유도체 등과 적당한 양으로 사용되는 이들의 혼합물이 포함된다.

투약될 본 발명 화합물 또는 이의 약학 조성물의 투약량 및 투약 계획은 달성하고자 하는 치료 효과에 의존하고, 투약 경로와 약제가 투약되는 개인 피험체의 연령 및 상태 및/또는 상기 약제를 사용하는 구체적인 피임 또는 HRT 계획에 따라 달라질 것이다. 일반적인 투약량은 체중 1 kg당 0.001∼5 mg이다.

본 발명은 하기 실시예로 더 개시되나, 이들 실시예는 어떤 식으로든 청구되는 본 발명 범위를 제한하고자 하는 의도는 아니다.

실시예 1 - 래빗내 에토노게스트렐 C7, C9, Cl0, C11, C12 및 C13 에스테르의 동력학

하기 에토노게스트렐 에스테르를 제조하여 래빗에서 테스트하였다:

ㆍ에토노게스트렐 헵타노에이트

ㆍ에토노게스트렐 노나노에이트

ㆍ에토노게스트렐 데카노에이트

ㆍ에토노게스트렐 운데카노에이트

ㆍ에토노게스트렐 도데카노에이트

ㆍ에토노게스트렐 트리데카노에이트

에토노게스트렐 펜타데카노에이트도 제조하였다.

도 1은 이들 화합물의 화학적 구조를 나타낸다.

참고로, 에토노게스트렐도 포함시켰다.

에토노게스트렐 에스테르의 제조

알콜로부터 에스테르를 제조하는 일반적인 방법론은 예를 들어 Greene, T.W.등의 "Protective groups in organic synthesis", John Wiley & Sons, NY, 1999(3판)에서 찾아 볼 수 있다. (에토노게스트렐과 같은) 3차 알콜로부터 예를 들어 하기와 같은 몇가지 기법으로 에스테르를 제조할 수 있다:

1) 3차 알콜, 카르복실산, 프리플루오로아세트산-무수물, DE 1013284 (1956); 2) 3차 알콜, 산 염화물, 피리딘, Watson, T.G. 등의 Steroids 41, 255(1983); 3) 3차 알콜, 산 염화물, TlOEt, Shafiee, A. 등의 Steroids 41, 349(1983); 4) 3차 알콜, 카르복실산-무수물, TsOH, 벤젠, Johnson, A. L., Steroids, 20, 263 (1972); 및 5) 3차 알콜, 카르복실산-무수물, DMAP, CH₂Cl₂, Shafiee, A. 등의 Steroids 41, 349 (1983).

(17α)-13-에틸-11-메틸렌-17-[[(1-옥소노닐)옥시]-18,19-디노르프레그-4-넨-20-인-3-온 (에토노게스트렐 노나노에이트)의 제조

a) 무수 톨루엔(8 ml) 중 노나노산(1.95 g)의 용액을 0℃로 냉각하고 트리플루오로아세트산 무수물(2.6 g)로 처리하였다. 30분후 교반하면서 무수 톨루엔(15ml) 중 (17α)-13-에틸-17-히드록시-11-메틸렌-18,19-디노르프레그-4-넨-20-인-3-온(에토노게스트렐, 2.0 g)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물, 탄산수소나트륨의 포화 수용액, 물 및 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 감압하에 농축하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피(톨루엔/에틸 아세테이트 95:5)로 정제하였다. 생성물(2.08 g)을 에틸 아세테이트(40 ml)에 용해시키고, 0℃로 냉각시키고, 수성 수산화나트륨(1 M, 13 ml)과 함께 2 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 수거한 유기 상을 빙냉한 수성 수산화나트륨(1 M), 물 및 염수로 세척하고 건조하고 감압하에 농축하였다. 칼럼 크로마토그래피하여 (17α)-13-에틸-11-메틸렌-17-[[(1-옥소노닐)옥시]-18,19-디노르프레그-4-넨-20-인-3-온(1.25 g)을 얻었다.¹H-NMR (CDCl₃): δ5.89 (m, 1H), 5.08 (bs, 1H), 4.85 (bs, 1H), 2.82 (ddd, 1H, J = 14.8, 9.5 및 6.3 Hz), 2.73 (d, 1H, J = 12.8 Hz), 2.69-2.19 (m), 2.63 (s, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.90-1.21 (m), 1.15 (m, 1H), 1.05 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 0.88 (t, 3H, J = 7.1Hz). 측정 질량 [M+H]⁺465.3358. 산출 질량 [M+H]⁺465.3363.

상기한 절차와 유사한 방식으로, 에토노게스트렐 헵타노에이트, 에토노게스트렐 데카노에이트, 에토노게스트렐 운데카노에이트, 에토노게스트렐 도데카노에이트, 에토노게스트렐 트리데카노에이트, 및 에토노게스트렐 펜타데카노에이트를 제조하였다:

b) (17α)-13-에틸-11-메틸렌-17-[[(1-옥소헵틸)옥시]-18,19-디노르프레그-4-넨-20-인-3-온(에토노게스트렐 헵타노에이트).¹H-NMR(CDCl₃): δ5.89 (m, 1H), 5.08 (bs, 1H), 4.85 (bs, 1H), 2.82 (ddd, 1H, J = 14.8, 9.5 및 6.3 Hz), 2.73 (d, IH, J = 12.6 Hz), 2.68-2.19 (m), 2.63 (s, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.90-1.24 (m), 1.15 (m, 1H), 1.05 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 0.89 (t, 3H, J = 7.1Hz). 측정 질량 [M+H]⁺437.3027. 산출 질량 [M+H]⁺437.3050.

c) (17α)-13-에틸-11-메틸렌-17-[[(1-옥소데실)옥시]-18,19-디노르프레그-4-넨-20-인-3-온(에토노게스트렐 데카노에이트).¹H-NMR (CDCl₃) : δ5.89 (bs, 1H), 5.08 (bs, 1H), 4.84 (bs, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.73 (d, 1H, J = 12.6 Hz), 2.67-2.18 (m), 2.63 (s, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.90-1.21 (m), 1.15 (m, 1H), 1.06 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 0.88 (t, 3H, J = 7.1Hz). 측정 질량 [M+H]⁺479.3508. 산출 질량 [M+H]⁺479.3519.

d)(17α)-13-에틸-11-메틸렌-17-[[(1-옥소운데실)옥시]-18,19-디노르프레그-4-넨-20-인-3-온(에토노게스트렐 운데카노에이트).¹H-NMR (CDCl₃) δ5.89 (m, 1H), 5.08 (bs, 1H), 4.85 (bs, 1H), 2.82 (ddd, 1H, J = 14.8, 9.5 및 6.3 Hz), 2.73 (d, 1H, J = 12.6 Hz), 2.68-2.18 (m), 2.63 (s, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.90-1.21 (m), 1. 06 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 0.88 (t, 3H, J = 7.1 Hz). 측정 질량 [M+H]⁺493.3664. 산출 질량 [M+H]⁺493.3676.

e)(17α)-13-에틸-11-메틸렌-17-[[(1-옥소도데실)옥시]-18,19-디노르프레그-4-넨-20-인-3-온 (에토노게스트렐 도데카노에이트).¹H-NMR (CDCl₃) δ5.89 (bs, 1H), 5.08 (bs, 1H), 4.85 (bs, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.73 (d, 1H, J = 12.6 Hz), 2.65-2.18 (m), 2.64 (s, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.90-1.20 (m), 1.15 (m, 1H), 1.06 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 0.88 (t, 3H, J = 7.1 Hz). 측정 질량 [M+H]⁺507.3829. 산출 질량 [M+H]⁺507.3832.

f)(17α)-13-에틸-11-메틸렌-17-[[(1-옥소트리데실)옥시]-1,19-디노르프레그-4-넨-20-인-3-온 (에토노게스트렐 트리데카노에이트).¹H-NMR (CDCl₃) δ5.89 (bs, 1H), 5.08 (bs, 1H), 4.85 (bs, 1H), 2.82 (m, IH), 2.73 (d, I H, J = 12.6 Hz), 2.65-2.18 (m), 2.64 (s, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.90-1.20 (m), 1.15 (m, 1H), 1.06 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 0.89 (t, 3H, J = 7.1 Hz). 측정 질량 [M+H]⁺521.4007. 산출 질량 [M+H]⁺521.3989.

g) (17α)-13-에틸-11-메틸렌-17-[[(1-옥소펜타데실)옥시]-18,19-디노르프레그-4-엔-20-인-3-온 (에토노게스트렐 펜타데카노에이트).¹H-NMR (CDCl₃): δ5. 89 (bs, 1H), 5.08 (bs, 1H), 4.85 (bs, 1H), 2.82 (m, 1H), 2.73 (d, 1H, J = 12.6Hz), 2.62-2.19 (m), 2.63 (s, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.90-1.20 (m), 1.15 (m, 1H), 1.06 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 0.89 (t, 3H, J = 7. 1Hz). 측정 질량 [M+H]⁺549.4278. 산출 질량 [M+H]⁺549.4302.

래빗에서의 약동학적 연구

비경구 투약 후 상이한 에토노게스트렐-에스테르의 약동학적 프로필의 측정을 위하여, 거세 래빗 모델에 피하 투약 대신 근육내 투약을 선택하였다. 요약하면, 래빗에 아라키스 오일 중 지시된 에토노게스트렐-에스테르(20 mg/kg)(40 mg/ml의 농도)를 1회(제1일) 주입하였다. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 10, 12, 14, 21, 28, 35, 49, 63, 77, 92, 106, 120 및 133일에, 귀 동맥으로부터 혈액을 EDTA-함유 튜브에 수거하였다. EDTA 플라즈마를 제조하고(1500g, 15분), -20℃에서 저장하였다. LC-MSMS를 사용하여, 이들 샘플에서 모 화합물(에토노게스트렐)의 양을 측정하였다. 이 새로운 분석의 하한은 0.5 nmol/l이고, 0∼250 nmol/1로부터 0,9998의 상관계수를 갖는 선형 곡선을 얻었다.

도 2a에 도시된 바와 같이, 에토노게스트렐 자체로 매우 높은 피크 레벨(200 nmol/l)이 얻어지는데, 28일후 1 nmol/l 이하로 에토노게스트렐의 레벨이 감소되었다. 에토노게스트렐-헵타노에이트는 또한 에토노게스트렐의 높은 초기 피크 레벨(120 nmol/l)까지 상승되었다. 에토노게스트렐 노나노에이트는 낮은 피크 레벨을 나타내었고 약 1 nmol/l 이상의 에토노게스트렐의 혈청 레벨로 지속이 연장되었다. 도 2a의 다른 두 에스테르에 비하여, 에토노게스트렐 운데카노에이트는 초기 피크레벨간에 가장 최적의 균형(8일 후 최대 13 nmol/l) 및 작용 지속(1 nmol/l 이상에서 92일 이상)을 나타내었다.

도 2b에 도시된 바와 같이, 에토노게스트렐 데카노에이트는 5일후 24 nmol/l의 초기 피크 레벨을 나타낸 반면 에토노게스트렐 도데카노에이트는 8일후 9 nmol/l의 초기 피크 레벨을 나타내었다. 에토노게스트렐 트리데카노에이트의 경우에는 에토노게스트렐의 초기 레벨이 전혀 관찰되지 않았다.

도 2a 및 2b로부터, 바람직한 에토노게스트렐 에스테르는 에토노게스트렐 데카노에이트, 에토노게스트렐 운데카노에이트, 및 에토노게스트렐 도데카노에이트임을 알 수 있다.

실시예 2 - 래빗에서 두 MENT 에스테르의 동력학

MENT-운데카노에이트 및 MENT-부시클레이트의 약동학적 프로필을 테스토스테론-에난테이트 및 테스토스테론-운데카노에이트와 비교하였다. 도 3은 이들 안드로겐 에스테르의 화학적 구조를 나타낸다.

MENT-운데카노에이트는 본질적으로 제WO 99/67271호에 개시된 바와 같이 제조하였다. MENT-부시클레이트는 제WO 99/67270호에 개시된 바와 같이 제조하였다. 테스토스테론 에난테이트 및 운데카노에이트는 네덜란드 오스 소재의 Diosynth에서 구입하였다.

래빗에서 약동학적 연구

피하내 투약 후의 상이한 안드로겐-에스테르의 약동학적 프로필의 측정을 위하여, 인간과 가장 유사한 모델로서 거세 래빗 모델을 선택하였다. 요약하면, 래빗에 아라키스 오일 중 지시된 안드로겐-에스테르(20 mg/kg)(100 mg/ml의 농도)를 1회(제1일) 주사하였다. 2, 3, 4, 5, 8, 15, 22, 36, 44 및 58일에, 귀 동맥으로부터 혈액을 EDTA-함유 튜브에 수거하였다. EDTA 플라즈마를 제조하고(1500g, 15분), -20℃에서 저장하였다. LC-MSMS를 사용하여, 이들 샘플에서 모 화합물(테스토스테론 또는 MENT)의 양을 측정하였다. 이 새로운 분석의 하한은 2 nmol/l이고, 0∼500 nmol/1로부터 0,9998의 상관계수를 갖는 선형 곡선을 얻었다.

도 4에 도시된 바와 같이, MENT-운데카노에이트 및 MENT-부시클레이트를 사용하는 경우 모두에서, 방출된 MENT의 약동학적 프로필은 방출된 테스토스테론에 대하여 기준 화합물인 테스토스테론-운데카노에이트의 약동학적 프로필과 비슷한 것으로 관찰되었다. 테스토스테론-에난테이트로 주사후 2일 후에 테스토스테론의 높은 피크를 얻었다.

따라서, 래빗의 경우, 두 MENT-에스테르를 사용하면 한편으로는 MENT의 초기 증가가 관찰되지 않고 다른 한편으로는 MENT의 연장 방출이 관찰되었는데, 이것은 현재의 표준 테스토스테론-에난테이트보다 더 최적의 약동학적 거동을 시사하는 것이다.

인간에서, 테스토스테론 운데카노에이트를 사용하여 낮은 초기 방출 및 일정한 레벨의 장시간 지속과 같은 최적의 약동학적 결과를 얻었다(도 5). 래빗에서 두 MENT-에스테르의 약동학적 프로필은 테스토스테론-운데카노에이트의 약동학적 프로필과 매우 유사하므로(도 4), 인간에서 두 MENT 에스테르를 사용하여 최적의 약동학적 결과가 예상된다.

실시예 3 - 여러 용매에서 MENT-운데카노에이트 및 에토노게스트렐 운데카노에이트의 용해도 및 점도

MENT 운데카노에이트 및 에토노게스트렐 운데카노에이트의 용해도 및 점도를 측정하기 위하여, 4가지 상이한 용매를 사용하였다:

ㆍ에틸 운데카노에이트

ㆍ에틸 운데카노에이트 + 50% 벤질 벤조에이트

ㆍ아라키스 오일

ㆍ아라키스 오일 + 50% 벤질 벤조에이트.

이들 용매를 사용하여, 하기 용액을 제조하였다:

ㆍ여러 용매 중의 100 mg/ml 에토노게스트렐 운데카노에이트

ㆍ여러 용매 중의 50 mg/ml 에토노게스트렐 운데카노에이트

ㆍ여러 용매 중의 200 mg/ml MENT 운데카노에이트

ㆍ여러 용매 중의 100 mg/ml MENT 운데카노에이트

ㆍ여러 용매 중의 50 mg/ml 에토노게스트렐 운데카노에이트 + 100 mg/ml MENT 운데카노에이트.

50 그램의 에틸 운데카노에이트 또는 아라키스 오일을 50 그램의 벤질 벤조에이트에 첨가하여 두 조합 용매를 제조하였다. 에틸 운데카노에이트 + 50% 벤질 벤조에이트 용액을 0.22 ㎛ Durapore 필터로 여과하여 맑은 무색 용액을 얻었다. 아라키스 오일 + 50% 벤질 벤조에이트 용액은 여과하지 않았다.

용매 중 화합물의 용해도를 육안으로 측정하였다. Brookfield 모델 DV-III을사용하여 점도를 측정하였다. Mettler Toledo DA-100M 점도계를 사용하여 용액의 점도를 측정하였다.

[표 1]

용매의 외관, 점도 및 밀도

에틸 운데카노에이트, 에틸 운데카노에이트 + 50% 벤질 벤조에이트 및 아라키스 오일 + 50% 벤질 벤조에이트 용액은 가열할 필요가 없었다. 아라키스 오일 중에 200 mg/ml MENT 운데카노에이트를 용해시키기 위하여, 약 50℃로 가열시킬 필요가 있었다.

상이한 용매들에서 테스트 농도는 100 mg/ml 에토노게스트렐 운데카노에이트, 200 mg/ml MENT 운데카노에이트 및 50 mg/ml 에토노게스트렐 운데카노에이트 + 100 mg/ml MENT 운데카노에이트였다. 결과는 표 2에 요약되어 있다.

[표 2]

최종 용액의 외관, 점도 및 밀도

육안으로 관찰한 결과, 에토노게스트렐-운데카노에이트 및 MENT-운데카노에이트의 조합물은 4종의 테스트 용매 모두에 50 mg/ml 에토노게스트렐-운데카노에이트 및 100 mg/ml MENT-운데카노에이트의 소정 농도로 용해되었다. 에토노게스트렐-운데카노에이트 및 MENT-운데카노에이트는 둘다 4종의 테스트 용매 모두에 소정 농도로 2배 용해시킬 수 있었다. 4종의 용매 모두에 50 mg/ml의 에토노게스트렐-운데카노에이트 및 100 mg/ml의 MENT-운데카노에이트를 용해시킬 경우 실온에서 전혀 침전이 일어나지 않았다.

에틸 운데카노에이트 및 에틸 운데카노에이트 + 50% 벤질 벤조에이트의 점도는 아라키스 오일 및 아라키스 오일 + 50% 벤질 벤조에이트의 점도보다 현저히 낮았다. 4종의 상이한 용매에서 소정 제제 50 mg/ml 에토노게스트렐 운데카노에이트 + 100 mg/ml MENT 운데카노에이트의 점도는 에틸 운데카노에이트 용액 및 이어서 에틸 운데카노에이트 + 50% 벤질 벤조에이트(7 cps) 및 아라키스 오일 + 50% 벤질 벤조에이트 용액(39 cps)의 경우에 가장 낮았다(4 cps). 아라키스 오일 용액의 점도는 다른 용액의 점도보다 현저히 높았다(100 cps).

실시예 4 - 수컷에서 에토노게스트렐 에스테르의 약리학적 작용

Wu, F.C., Balasubramanian, R., Mzlderx, T.M. 및 Coelingh-Bennink H.J., Oralprogestogen combined with testosteron as a potential male contraceptive additive effects between desogestrel and teslosterone enanthate in szrppression of spermalogeaesis, pituitary-testicular axis, and lipid metabolism, J.Clin.Endocrinol.Metab 84 (1):112- 122, 1999에 개시된 바와 같이 래빗에서 내인성 테스토스테론의 활성을 억제하는 것에 대한 수컷에서의 에토노게스트렐 에스테르의 약리학적 작용을 평가한다. 요약하면, 상이한 에토노게스트렐의 피하/근육내 주사가 제7일에 성숙한 수컷 래빗의 혈청 테스토스테론에 미치는 효과를 모니터한다.

실시예 5 - 암컷에서 에토노게스트렐 에스테르의 약리학적 작용

전통적인 클라우베르크(Clauberg) 테스트에서, 암컷에서의 에토노게스트렐 에스테르의 약리학적 작용을 테스트한다. 요약하면, 8일 동안 오에스트라디올을 주입한 성숙한 암컷 래빗에 상이한 에토노게스트렐 에스테르들을 1회 피하/근육내 주사하여 치료한다(제8일 오후). 제13일 오후에 부검하고 McPhail 등의 The assay of progestin. J. of Physiology, 1934, 83:145-156에 따라 자궁 부분에 대한 프로게스타겐의 활성을 평가하였다.

Claims

지방-사슬 길이가 C7-C15인 지속성 에토노게스트렐 에스테르의 피임 및/또는 치료 유효량을 포함하는 피임 및/또는 호르몬 대체 요법(Hormone Replacement Therapy: HRT) 키트.
제1항에 있어서, 에토노게스트렐 에스테르는 에토노게스트렐 운데카노에이트 및/또는 에토노게스트렐 데카노에이트 및/또는 에토노게스트렐 도데카노에이트인 키트.
제1항 또는 제2항에 있어서, 피임 및/또는 치료 유효량의 안드로겐 에스테르를 더 포함하는 것인 키트.
제3항에 있어서, 안드로겐 에스테르는 MENT 운데카노에이트인 키트.
제4항에 있어서, MENT 운데카노에이트의 피임 및/또는 치료 유효량은 50∼400 mg이고, 에토노게스트렐 에스테르의 피임 및/또는 치료 유효량은 25∼200 mg인 키트.
제5항에 있어서, MENT 운데카노에이트의 피임 및/또는 치료 유효량은 50∼200 mg이고, 에토노게스트렐 에스테르의 피임 및/또는 치료 유효량은 50∼100 mg인 키트.
제6항에 있어서, MENT 운데카노에이트의 피임 및/또는 치료 유효량은 100 mg이고, 에토노게스트렐 에스테르의 피임 및/또는 치료 유효량은 50 mg인 키트.
제1항 또는 제2항에 있어서, 피임 및/또는 치료 유효량의 에스트로겐을 더 포함하는 것인 키트.
피임 및/또는 HRT용 약제의 제조를 위한, 피임 및/또는 치료 유효량의 지방-사슬 길이가 C7-C15인 지속성 에토노게스트렐 에스테르의 용도.
제9항에 있어서, 에토노게스트렐 에스테르는 에토노게스트렐 운데카노에이트 및/또는 에토노게스트렐 데카노에이트 및/또는 에토노게스트렐 도데카노에이트인 용도.
피임 및/또는 치료 유효량의 지속성 안드로겐 에스테르와 병용되는, 피임 및/또는 치료 유효량의 지방-사슬 길이가 C7-C15인 지속성 에토노게스트렐 에스테르의, 남성 피임 및/또는 남성 HRT용 약제의 제조를 위한 용도.
제11항에 있어서, 에토노게스트렐 에스테르는 에토노게스트렐 운데카노에이트 및/또는 에토노게스트렐 데카노에이트 및/또는 에토노게스트렐 도데카노에이트이고 안드로겐 에스테르는 MENT 운데카노에이트인 용도.
제12항에 있어서, MENT 운데카노에이트의 피임 및/또는 치료 유효량은 50∼400 mg이고, 에토노게스트렐 에스테르의 피임 및/또는 치료 유효량은 25∼200 mg인 용도.
제13항에 있어서, MENT 운데카노에이트의 피임 및/또는 치료 유효량은 50∼200 mg이고, 에토노게스트렐 에스테르의 피임 및/또는 치료 유효량은 50∼100 mg인 용도.
제14항에 있어서, MENT 운데카노에이트의 피임 및/또는 치료 유효량은 100 mg이고, 에토노게스트렐 에스테르의 피임 및/또는 치료 유효량은 50 mg인 용도.
피임 및/또는 치료 유효량의 에스트로겐과 병용되는, 피임 및/또는 치료 유효량의 지방-사슬 길이가 C7-C15인 지속성 에토노게스트렐 에스테르의, 여성 피임 및/또는 여성 HRT용 약제의 제조를 위한 용도.
제16항에 있어서, 에토노게스트렐 에스테르는 에토노게스트렐 운데카노에이트 및/또는 에토노게스트렐 데카노에이트 및/또는 에토노게스트렐 도데카노에이트인 용도.
지방-사슬 길이가 C7-C15인 지속성 에토노게스트렐 에스테르의 피임 및/또는 치료 유효량을 피험체에게 투약하는 것을 포함하는 피임 및/또는 HRT의 방법.
제18항에 있어서, 에토노게스트렐 에스테르는 에토노게스트렐 운데카노에이트 및/또는 에토노게스트렐 데카노에이트 및/또는 에토노게스트렐 도데카노에이트인 방법.
제18항에 있어서, 피임 및/또는 치료 유효량의 지속성 안드로겐 에스테르를 에토노게스트렐 에스테르와 함께 투약하는 것인 방법.
제20항에 있어서, 에토노게스트렐 에스테르는 에토노게스트렐 운데카노에이트 및/또는 에토노게스트렐 데카노에이트 및/또는 에토노게스트렐 도데카노에이트이고 안드로겐 에스테르는 MENT 운데카노에이트인 방법.
제21항에 있어서, MENT 운데카노에이트의 피임 및/또는 치료 유효량은 50∼400 mg이고, 에토노게스트렐 에스테르의 피임 및/또는 치료 유효량은 25∼200 mg인 방법.
제22항에 있어서, MENT 운데카노에이트의 피임 및/또는 치료 유효량은 50∼200 mg이고, 에토노게스트렐 에스테르의 피임 및/또는 치료 유효량은 50∼100 mg인 방법.
제23항에 있어서, MENT 운데카노에이트의 피임 및/또는 치료 유효량은 100 mg이고, 에토노게스트렐 에스테르의 피임 및/또는 치료 유효량은 50 mg인 방법.
제18항 또는 제19항에 있어서, 피임 및/또는 치료 유효량의 에스트로겐을 에토노게스트렐 에스테르와 함께 투약하는 것인 방법.
피임 및/또는 치료 유효량의 지방-사슬 길이가 C7-C15인 지속성 에토노게스트렐 에스테르의, 여성 부인과 질환의 치료 및/또는 예방용 약제의 제조를 위한 용도.
제26항에 있어서, 에토노게스트렐 에스테르는 에토노게스트렐 운데카노에이트 및/또는 에토노게스트렐 데카노에이트 및/또는 에토노게스트렐 도데카노에이트인 용도.
제26항 또는 제27항에 있어서, 여성 부인과 질환은 자궁내막증, 월경과다,불규칙 월경과다, 월경전증후군 및 월경통으로 구성된 군에서 선택되는 것인 용도.
여성 부인과 질환을 치료 및/또는 예방하는 데 효과적인, 지방-사슬 길이가 C7-C15인 지속성 에토노게스트렐 에스테르의 치료 유효량을 여성 피험체에게 투약하는 것을 포함하는, 여성 부인과 질환의 치료 및/또는 예방 방법.
제29항에 있어서, 에토노게스트렐 에스테르는 에토노게스트렐 운데카노에이트 및/또는 에토노게스트렐 데카노에이트 및/또는 에토노게스트렐 도데카노에이트인 방법.
제29항 또는 제30항에 있어서, 여성 부인과 질환은 자궁내막증, 월경과다, 불규칙 월경과다, 월경전증후군 및 월경통으로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.