JP2005532336A - 新規なエトノゲストレルエステルの使用 - Google Patents

Abstract

本発明は、Ｃ_７〜Ｃ_１５の脂肪鎖長を有する長期間作用型エトノゲストレルエステルを避妊用および／または治療用に有効な量含む避妊および／またはＨＲＴキットを提供する。

Description

本発明は、（男性および女性）の避妊、（男性および女性）のホルモン補充療法（ＨＲＴ）、および婦人科疾患の治療／予防の分野に関する。

男性および女性の避妊法は、世界中の生殖に関する健康にとって重要である。

しかしながら男性の避妊の効果的かつ効率的な方法は、今のところ入手可能でない。

男性の避妊は、ゴナドトロピン黄体化ホルモン（ＬＨ）および卵胞刺激ホルモン（ＦＳＨ）の抑制による精子形成の抑制を目指している。この結果として、精巣内テストステロンの枯渇および精子形成の停止を生じる。

プロゲスタゲンの投与の結果、下垂体ゴナドトロフィンの用量依存的抑制、およびその結果テストステロンレベルの減少、および精子形成の可逆性阻害を生じる。減少したテストステロンレベルを補うために、外因性アンドロゲンが必要とされる。同じ方法で男性ＨＲＴを達成することができ、その結果、外因性テストステロンよりも前立腺に対して安全な外因性アンドロゲンによるテストステロンの置換が生じる。

男性の避妊およびＨＲＴとしての使用のために、アンドロゲンと併せたプロゲストゲンの使用は知られている（ＧｕｅｒｉｎおよびＲｏｌｌｅｔ（１９８８）、「男性病学の国際ジャーナル（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ａｎｄｒｏｌｏｇｙ）」、１１、１８７−１９９）。

しかしながら、男性の避妊およびＨＲＴのためのエトノゲストレルの特定のエステルの使用は示唆されていない。

さらには、女性の避妊およびＨＲＴでの使用のためのエストロゲンと併せたプロゲストゲンの使用は知られている（Ｍ．Ｔａｕｓｋ、Ｊ．Ｈ．Ｈ．Ｔｈｉｊｓｓｅｎ、Ｔｊ．Ｂ．ｖａｎ Ｗｉｍｅｒｓｍａ Ｇｒｅｉｄａｎｕｓ、「ホルモンの薬理学（Ｐｈａｒｍａｋｏｌｏｇｉｅ ｄｅｒ Ｈｏｒｍｏｎｅ）」、Ｇｅｏｒｇ Ｔｈｉｅｍｅ Ｖｅｒｌａｇ、Ｓｔｕｔｔｇａｒｔ，１９８６）。

プロゲスタゲンは、女性の避妊および女性のＨＲＴに広く用いられている。避妊において、プロゲスタゲン−エストロゲンの組合わせ経口避妊薬が、最も広く用いられている。このような組合わせの投与の結果、次のいくつかの効果を生じる。すなわち、排卵を阻止すること；子宮内膜の相的発育（ｐｈａｓｉｃ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）を妨げ、これによって着床の成功の機会を減少させること；および頸管粘液を非常に粘性にさせるので、精子の浸透を妨げることである。大部分のプロゲスタゲンのみのピル（ＰＯＰ）は、最後に挙げられた効果のみを目指す。

女性のＨＲＴは、閉経前後および閉経後の病訴（のぼせ、膣乾燥）の治療、および長期エストロゲン欠乏症状の予防のための内因性エストロゲンの補充にねらいが定められている。長期エストロゲン欠乏症状には、骨粗鬆症、冠状動脈疾患、尿生殖器失禁、およびおそらくはアルツハイマー病、および結腸直腸ガンが含まれる。対立するものがない（ｕｎｏｐｐｏｓｅｄ）エストロゲンの長期間投与の欠点は、子宮内膜増殖のこれに伴なう増加であり、これは今度は子宮内膜ガンのリスクを増加させることがある。この理由から、長期間療法においてプロゲスタゲンが同時投与されるが、それは、子宮内膜上皮の増殖活性を減少させ、かつ分泌転換を誘発するこれらの能力のためである。

しかしながら女性の避妊、女性のＨＲＴ、および婦人科疾患の治療／予防のためのエトノゲストレルの特定のエステルの使用は、示唆されていない。

本発明は、良好な薬物動態学プロフィールを有し、長時間作用のプロゲストゲンの単一用量投与を可能にする、Ｃ_７〜Ｃ_１５、好ましくはＣ_１０〜Ｃ_１２の脂肪鎖長のエトノゲストレルのエステルについて記載する。

（発明の概要）
本発明は、Ｃ_７〜Ｃ_１５、好ましくはＣ_１０〜Ｃ_１２の脂肪鎖長を有する長期間作用型エトノゲストレルエステルを避妊用および／または治療用に有効な量含む、男性および女性の避妊および／またはＨＲＴキットを提供する。

さらには女性の婦人科疾患、例えば子宮内膜症、月経過多、機能性子宮出血、月経前緊張症候群、および月経困難症の治療および予防のためのこれらのエステルの使用も考察される。

（発明の詳細な説明）
本発明は、Ｃ_７〜Ｃ_１５、好ましくはＣ_１０〜Ｃ_１２の脂肪鎖長を有する長期間作用型エトノゲストレルエステルを避妊用および／または治療用に有効な量含む、避妊および／またはＨＲＴキットを提供する。

１つの実施態様において、このキットはさらに、アンドロゲンエステル、好ましくはＭＥＮＴウンデカノエートを避妊用および／または治療用に有効な量含む。

もう１つの実施態様において、このキットはさらに、エストロゲン、例えばメストラノール、エチニルエストラジオール、エチニルエストラジオールスルホネート、エストラジオール、エストラジオールバレレート、エストリオール、エストリオールスクシネート、キネストロール、エストロピペート、ナトリウムエストロンスルフェート、またはナトリウムエキリンスルフェートを避妊用および／または治療用に有効な量含む。

本発明はさらに、避妊および／またはＨＲＴ用医薬の調製のための、避妊用および／または治療用に有効な量のＣ_７〜Ｃ_１５、好ましくはＣ_１０〜Ｃ_１２の脂肪鎖長を有する長期間作用型エトノゲストレルエステルの使用も考察する。

１つの実施態様において、前記エトノゲストレルエステルは、男性の避妊および／または男性のＨＲＴ用医薬の調製のために、避妊用および／または治療用に有効な量の長期間作用型アンドロゲンエステルと併せて用いられる。この長期間作用型アンドロゲンエステルは、好ましくはＭＥＮＴウンデカノエートである。

もう１つの実施態様において、前記エトノゲストレルエステルは、女性の避妊および／または女性のＨＲＴ用医薬の調製のために、および／または女性の婦人科疾患、例えば子宮内膜症、月経過多、機能性子宮出血、月経前緊張症候群、および月経困難症の治療および／または予防のために、避妊用および／または治療用に有効な量のエストロゲンと併せて用いられる。

本発明はまた、Ｃ_７〜Ｃ_１５、好ましくはＣ_１０〜Ｃ_１２の脂肪鎖長を有する長期間作用型エトノゲストレルエステルを避妊用および／または治療用に有効な量被検体に投与することを含む、避妊および／またはＨＲＴ方法も包含する。

１つの実施態様において、避妊用および／または治療用に有効な量の長期間作用型アンドロゲンエステル、好ましくはＭＥＮＴウンデカノエートがエトノゲストレルエステルと併せて投与される。

もう１つの実施態様において、避妊用および／または治療用に有効な量のエストロゲンがエトノゲストレルエステルと併せて投与される。

本発明はさらに、疾患の治療および／または予防に効果的な、Ｃ_７〜Ｃ_１５、好ましくはＣ_１０〜Ｃ_１２の脂肪鎖長を有する長期間作用型エトノゲストレルエステルを治療用に有効な量女性被検体に投与することを含む、女性の婦人科疾患の治療および／または予防方法を提供する。

本発明の上記側面において、ＭＥＮＴウンデカノエートの避妊用および／または治療用に有効な量は、５０から４００ｍｇであり、エトノゲストレルエステルの避妊用および／または治療用に有効な量は、２５から２００ｍｇである。

好ましい実施態様において、ＭＥＮＴウンデカノエートの避妊用および／または治療用に有効な量は、５０から２００ｍｇであり、エトノゲストレルエステルの避妊用および／または治療用に有効な量は、５０から１００ｍｇである。

特に好ましい実施態様において、ＭＥＮＴウンデカノエートの避妊用および／または治療用に有効な量は１００ｍｇであり、エトノゲストレルエステルの避妊用および／または治療用に有効な量は５０ｍｇである。

プロゲストゲンおよびテストステロンエステルは、油性媒質、例えば落花生油、オレイン酸、ヒマシ油、エチルウンデカノエート、アーモンド油、ゴマ油、ココナッツ油、オリーブ油、大豆油、（精製）トリグリセリセド（ｔｒｉｇｌｙｃｅｒｉｓｅｄ）、プロピレングリコールエステル、エチルオレエートなど（これには油の混合物も含まれる）の適量中にこれを溶解することによって調製することができる。溶解することができるエステルの量は、選ばれた媒質によって異なるが、一般に１００から４００ｍｇの範囲内にある。好ましい油は、落花生油またはエチルウンデカノエートである。

所望であれば注射液に通常な添加剤が、溶液に添加されてもよい。適切な添加剤は当業者に知られている。可能な添加剤には、配合物の粘度を低下させるのに役立つ液体が含まれる。例えばベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、ベンジルプロピオネート、エチルオレエート、またはエチルウンデカノエートである。

本発明の化合物は主として、当業者が利用可能なあらゆる適切な経路で投与することができる。

経口投与の場合、固体投薬単位、例えば錠剤またはカプセルが考えられる。本発明の化合物は、例えば標準的参照文献、すなわちＧｅｎｎａｒｏら、Ｒｅｍｍｉｎｇｔｏｎ：「製薬学の科学および実践（Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ）」、（第２０版、Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ、２０００、特に第５部、「医薬製造（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ）」参照）に記載されているような医薬的に許容され得るのキャリヤとともに配合することができる。本発明の化合物および医薬的に許容され得るのキャリヤは、固体投薬単位、例えば丸剤、錠剤として圧縮されてもよく、またはカプセルまたは座薬として加工処理されてもよい。医薬的に適切な液体を用いて、これらの化合物はまた、溶液、縣濁液、エマルジョンの形態で注射調製物として、またはスプレー、例えば鼻腔スプレーとして使用することもできる。投薬単位、例えば錠剤の製造のために、通常の添加剤、例えば充填剤、着色料、ポリマーバインダー、潤滑剤、流動性向上剤（ｆｌｏｗ ｅｎｈａｎｃｅｒ）、滑り剤（ｇｌｉｄａｎｔ）などの使用が考えられる。一般に、活性化合物の機能を妨害しないあらゆる医薬的に許容され得るの添加剤を用いることができる。本発明の化合物はまた、インプラント、膣リング、パッチ、ゲルなどの中に含有されてもよい。

これらの組成物がともに投与されうる適切なキャリヤには、ラクトース、デンプン、セルロース誘導体など、または適量で用いられるこれらの混合物が含まれる。

投与されるべき本発明の化合物、またはこれらの医薬組成物の投与の用量および投薬計画は、達成されるべき治療効果に応じ、また、投与経路、およびこの医薬が投与されるべき個々の被検体の年齢および状態、および／またはこれが用いられる具体的な避妊またはＨＲＴ療法によって様々である。典型的な投薬量は、体重１ｋｇあたり０．００１から５ｍｇである。

本発明を以下の実施例においてさらに詳しく説明する。これらの実施例は、特許請求されている本発明の範囲をいずれの様にも限定することを意図していない。

（実施例）

ウサギにおけるエトノゲストレルＣ_７、Ｃ_９、Ｃ_１０、Ｃ_１１、Ｃ_１２、およびＣ_１３エステルの動力学
次のエトノゲストレルエステルを調製し、ウサギにおいてテストした：
・エトノゲストレルヘプタノエート
・エトノゲストレルノナノエート
・エトノゲストレルデカノエート
・エトノゲストレルウンデカノエート
・エトノゲストレルドデカノエート
・エトノゲストレルトリデカノエート。

エトノゲストレルペンタデカノエートも調製した。

図１は、これらの化合物の化学構造を示している。

参照として、エトノゲストレルも含めた。

エトノゲストレルエステルの調製
アルコールからのエステルの調製のための一般的な方法論は、例えばＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ら、「有機合成における保護基（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ）」、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮＹ、１９９９（第三版）に見ることができる。第三級アルコール（例えばエトノゲストレル）からのエステルの調製は、いくつかの技術によって達成することができる。例えば：
１）第三級アルコール、カルボン酸、トリフルオロ酢酸−無水物、第ＤＥ１０１３２８４号（１９５６年）；２）第三級アルコール、酸塩化物、ピリジン、Ｗａｔｓｏｎ，Ｔ．Ｇ．ら、「ステロイド（Ｓｔｅｒｏｉｄｓ）」、４１、２５５（１９８３年）；３）第三級アルコール、酸塩化物、ＴｌＯＥｔ、Ｓｈａｆｉｅｅ，Ａ．ら、「ステロイド」、４１、３４９（１９８３年）；４）第三級アルコール、カルボン酸−無水物、ＴｓＯＨ、ベンゼン、Ｊｏｈｎｓｏｎ，Ａ．Ｌ．、「ステロイド」、２０、２６３（１９７２年）；および５）第三級アルコール、カルボン酸−無水物、ＤＭＡＰ、ＣＨ_２Ｃｌ_２、Ｓｈａｆｉｅｅ，Ａ．ら、「ステロイド」、４１、３４９（１９８３年）。

（１７α）−１３−エチル−１１−メチレン−１７−［［（１−オキソノニル）オキシ］−１８，１９−ジノルプレグナ−４−エン−２０−イン−３−オン（エトノゲストレルノナノエート）の調製
ａ）ドライトルエン（８ｍｌ）中のノナン酸（１．９５ｇ）の溶液を０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸無水物（２．６ｇ）で処理した。３０分間攪拌した後、ドライトルエン（１５ｍｌ）中の（１７α）−１３−エチル−１７−ヒドロキシ−１１−メチレン−１８，１９−ジノルプレグナ−４−エン−２０−イン−３−オン（エトノゲストレル、２．０ｇ）を添加し、反応混合物を室温で１７時間攪拌した。反応混合物を、水、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液、水、およびブラインで洗浄した。有機相を、硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（トルエン／酢酸エチル９５：５）によって精製した。生成物（２．０８ｇ）を酢酸エチル（４０ｍｌ）中に溶解し、０℃に冷却し、水性水酸化ナトリウム（１Ｍ、１３ｍｌ）で２時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を、氷冷水性水酸化ナトリウム（１Ｍ）、水、およびブラインで洗浄し、乾燥し、減圧下に濃縮した。カラムクロマトグラフィーによって、（１７α）−１３−エチル−１１−メチレン−１７−［［（１−オキソノニル）オキシ］−１８，１９−ジノルプレグナ−４−エン−２０−イン−３−オン（１．２５ｇ）が得られた。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ５．８９（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｂｓ，１Ｈ），４．８５（ｂｓ，１Ｈ），２．８２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．８，９．５および６．３Ｈｚ），２．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．８Ｈｚ），２．６９−２．１９（ｍ），２．６３（ｓ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．２１（ｍ），１．１５（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。測定質量［Ｍ＋Ｈ］^＋４６５．３３５８。計算質量［Ｍ＋Ｈ］^＋４６５．３３６３。

上記手順と類似の方法で、エトノゲストレルヘプタノエート、エトノゲストレルデカノエート、エトノゲストレルウンデカノエート、エトノゲストレルドデカノエート、エトノゲストレルトリデカノエート、およびエトノゲストレルペンタデカノエートを調製した。

ｂ）（１７α）−１３−エチル−１１−メチレン−１７−［［（１−オキソヘプチル）オキシ］−１８，１９−ジノルプレグナ−４−エン−２０−イン−３−オン（エトノゲストレルヘプタノエート）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ５．８９（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｂｓ，１Ｈ），４．８５（ｂｓ，１Ｈ），２．８２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．８，９．５および６．３Ｈｚ），２．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），２．６８−２．１９（ｍ），２．６３（ｓ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．２４（ｍ），１．１５（ｍ，１Ｈ），１．０５（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。測定質量［Ｍ＋Ｈ］^＋４３７．３０２７。計算質量［Ｍ＋Ｈ］^＋４３７．３０５０。

ｃ）（１７α）−１３−エチル−１１−メチレン−１７−［［（１−オキソデシル）オキシ］−１８，１９−ジノルプレグナ−４−エン−２０−イン−３−オン（エトノゲストレルデカノエート）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ５．８９（ｂｓ，１Ｈ），５．０８（ｂｓ，１Ｈ），４．８４（ｂｓ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），２．６７−２．１８（ｍ），２．６３（ｓ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．２１（ｍ），１．１５（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。測定質量［Ｍ＋Ｈ］^＋４７９．３５０８。計算質量［Ｍ＋Ｈ］^＋４７９．３５１９。

ｄ）（１７α）−１３−エチル−１１−メチレン−１７−［［（１−オキソウンデシル）オキシ］−１８，１９−ジノルプレグナ−４−エン−２０−イン−３−オン（エトノゲストレルウンデカノエート）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ５．８９（ｍ，１Ｈ），５．０８（ｂｓ，１Ｈ），４．８５（ｂｓ，１Ｈ），２．８２（ｄｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝１４．８，９．５および６．３Ｈｚ），２．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），２．６８−２．１８（ｍ），２．６３（ｓ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．２１（ｍ），１．０６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。測定質量［Ｍ＋Ｈ］^＋４９３．３６６４。計算質量［Ｍ＋Ｈ］^＋４９３．３６７６。

ｅ）（１７α）−１３−エチル−１１−メチレン−１７−［［（１−オキソドデシル）オキシ］−１８，１９−ジノルプレグナ−４−エン−２０−イン−３−オン（エトノゲストレルドデカノエート）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ５．８９（ｂｓ，１Ｈ）５．０８（ｂｓ，１Ｈ），４．８５（ｂｓ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），２．６５−２．１８（ｍ），２．６４（ｓ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．２０（ｍ），１．１５（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．８８（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。測定質量［Ｍ＋Ｈ］^＋５０７．３８２９。計算質量［Ｍ＋Ｈ］^＋５０７．３８３２。

ｆ）（１７α）−１３−エチル−１１−メチレン−１７−［［（１−オキソトリデシル）オキシ］−１８，１９−ジノルプレグナ−４−エン−２０−イン−３−オン（エトノゲストレルトリデカノエート）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ５．８９（ｂｓ，１Ｈ），５．０８（ｂｓ，１Ｈ），４．８５（ｂｓ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），２．６５−２．１８（ｍ），２．６４（ｓ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．２０（ｍ），１．１５（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。測定質量［Ｍ＋Ｈ］^＋５２１．４００７。計算質量［Ｍ＋Ｈ］^＋５２１．３９８９。

ｇ）（１７α）−１３−エチル−１１−メチレン−１７−［［（１−オキソペンタデシル）オキシ］−１８，１９−ジノルプレグナ−４−エン−２０−イン−３−オン（エトノゲストレルペンタデカノエート）。^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ５．８９（ｂｓ，１Ｈ），５．０８（ｂｓ，１Ｈ），４．８５（ｂｓ，１Ｈ），２．８２（ｍ，１Ｈ），２．７３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．６Ｈｚ），２．６５−２．１９（ｍ），２．６３（ｓ，１Ｈ），２．１１（ｍ，１Ｈ），１．９０−１．２０（ｍ），１．１５（ｍ，１Ｈ），１．０６（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），０．８９（ｔ，３Ｈ，Ｊ＝７．１Ｈｚ）。測定質量［Ｍ＋Ｈ］^＋５４９．４２７８。計算質量［Ｍ＋Ｈ］^＋５４９．４３０２。

ウサギにおける薬物動態学調査
非経口使用後、異なるエトノゲストレルエステルの薬物動態学プロフィールの決定のために、去勢ウサギモデルにおける筋肉内使用を、ｓ．ｃ．の代わりに選択した。要約すれば、ウサギに、落花生油中２０ｍｇ／ｋｇで（４０ｍｇ／ｍｌの濃度で）指示されたエトノゲストレルエステルを１回注射した（１日目）。１、２、３、４、５、６、７、８、１０、１２、１４、２１、２８、３５、４９、６３、７７、９２、１０６、１２０、および１３３日目に、血液を、耳動脈からＥＤＴＡ含有管に収集した。ＥＤＴＡ血漿を調製し（１，５００ｇ、１５分）、−２０℃で保存した。ＬＣ−ＭＳＭＳで、親化合物（エトノゲストレル）の量を、これらのサンプルにおいて測定した。この新しいアッセイの下限は、０．５ｎモル／ｌであり、０から２５０ｎモル／ｌから、０．９９９８の相関係数で直線が得られた。

図２ａに示されているように、エトノゲストレルそれ自体は、結果として非常に高いピークレベル（２００ｎモル／ｌ）を生じた。これは２８日後に、１ｎモル／ｌ以下のエトノゲストレルレベルまで低下した。エトノゲストレルヘプタノエートもまた、エトノゲストレルの高い当初ピークレベルを生じた（１２０ｎモル／ｌ）。エトノゲストレルノナノエートは、１ｎモル／ｌ以上のエトノゲストレルの血清レベルで、より低いピークレベル、および延長された期間を生じた。図２ａにおいてほかの２つのエステルと比較した場合、エトノゲストレルウンデカノエートは、当初ピークレベル（８日後に最大１３ｎモル／ｌ）と作用期間（１ｎモル／ｌ以上で９２日超）との間の最も最適なバランスを生じた。

図２ｂに示されているように、エトノゲストレルデカノエートは、５日後２４ｎモル／ｌの当初ピークレベルを生じ、一方、エトノゲストレルドデカノエートは、８日後９ｎモル／ｌの当初ピークレベルを生じた。エトノゲストレルトリデカノエートの場合、エトノゲストレルの当初レベルはまったく観察されなかった。

図２ａおよび２ｂから、好ましいエトノゲストレルエステルは、エトノゲストレルデカノエート、エトノゲストレルウンデカノエート、およびエトノゲストレルドデカノエートであることが分かる。

ウサギにおける２種のＭＥＮＴエステルの動力学
ＭＥＮＴウンデカノエートおよびＭＥＮＴブシクレートの薬物動態学プロフィールを、テストステロンエナンテートおよびテストステロンウンデカノエートと比較した。

図３は、これらのアンドロゲンエステルの化学構造を示している。

ＭＥＮＴウンデカノエートは、本質的にＷＯ９９／６７２７１号に記載されているように調製した。ＭＥＮＴブシクレートは、ＷＯ９９／６７２７０号に記載されているように調製した。テストステロンエナンテートおよびウンデカノエートは、オランダ国オスのディオシント（Ｄｉｏｓｙｎｔｈ，Ｏｓｓ，ｔｈｅ Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）から商品として得られた。

ウサギにおける薬物動態学調査
ｓ．ｃ．使用後、異なるアンドロゲンエステルの薬物動態学プロフィールの決定のために、去勢ウサギモデルを、ヒトに最も類似したモデルとして選択した。要約すれば、ウサギに、落花生油中２０ｍｇ／ｋｇで（１００ｍｇ／ｍｌの濃度で）指示されたアンドロゲンエステルを１回注射した（１日目）。２、３、４、５、８、１５、２２、３６、４４、および５８日目に、血液を、耳動脈からＥＤＴＡ含有管に収集した。ＥＤＴＡ血漿を調製し（１，５００ｇ、１５分）、−２０℃で保存した。ＬＣ−ＭＳＭＳで、親化合物（テストステロンまたはＭＥＮＴ）の量を、これらのサンプルにおいて測定した。この新しいアッセイの下限は、２ｎモル／ｌであり、０から５００ｎモル／ｌから、０．９９９８の相関係数で直線が得られた。

図４に示されているように、ＭＥＮＴウンデカノエートおよびＭＥＮＴブシクレートの両方の場合、放出テストステロンに関して対照化合物テストステロンウンデカノエートのものと類似した、放出ＭＥＮＴの薬物動態学プロフィールが見られた。テストステロンエナンテートの結果として、注射の２日後、テストステロンの高いピークを生じた。

このようにしてウサギにおいて、両方のＭＥＮＴエステルの場合、一方でＭＥＮＴの当初の上昇は観察されず、他方でＭＥＮＴの長時間放出が観察され、これは、現在の標準的テストステロンエナンテートよりもさらに最適な薬物動態学挙動を示唆している。

ヒトにおいて、テストステロンウンデカノエートを用いて、最適な薬物動態学が得られた。すなわち、低い当初放出および長期間の定常状態レベルである（図５）。ウサギにおいて、これら２種のＭＥＮＴエステルの薬物動態学プロフィールは、テストステロンウンデカノエートのものと非常に類似しているので（図４）、ヒトにおいて両方のＭＥＮＴエステルでの最適な薬物動態学が予想される。

様々な溶媒中のＭＥＮＴウンデカノエートおよびエトノゲストレルウンデカノエートの溶解度および粘度
ＭＥＮＴウンデカノエートおよびエトノゲストレルウンデカノエートの溶解度および粘度を測定するために、次の４つの異なる溶媒を用いた：
・エチルウンデカノエート
・エチルウンデカノエート＋５０％ベンジルベンゾエート
・落花生油
・落花生油＋５０％ベンジルベンゾエート
これらの溶媒を用いて、次の溶液を調製した：
・異なる溶媒中の１００ｍｇ／ｍｌエトノゲストレルウンデカノエート
・異なる溶媒中の５０ｍｇ／ｍｌエトノゲストレルウンデカノエート
・異なる溶媒中の２００ｍｇ／ｍｌＭＥＮＴウンデカノエート
・異なる溶媒中の１００ｍｇ／ｍｌＭＥＮＴウンデカノエート
・異なる溶媒中の５０ｍｇ／ｍｌエトノゲストレルウンデカノエート＋１００ｍｇ／ｍｌＭＥＮＴウンデカノエート
ベンジルベンゾエート５０ｇへのエチルウンデカノエートまたは落花生油５０ｇの添加によって、２つの組合わせ溶媒を調製した。エチルウンデカノエート＋５０％ベンジルベンゾエート溶液を、０．２２μｍデュラポア（Ｄｕｒａｐｏｒｅ）フィルターで濾過し、無色透明溶液が得られた。落花生油＋５０％ベンジルベンゾエート溶液は濾過しなかった。

これらの溶媒中の化合物の溶解度を視覚的に測定した。粘度は、ブルックフィールドモデルＤＶ−ＩＩＩを用いて測定した。この溶液の密度は、メットラー・トレド（Ｍｅｔｔｌｅｒ Ｔｏｌｅｄｏ）ＤＡ−１００Ｍ密度計を用いて測定した。

エチルウンデカノエート、エチルウンデカノエート＋５０％ベンジルベンゾエート、および落花生油＋５０％ベンジルベンゾエート溶液は、加熱の必要がなかった。落花生油に２００ｍｇ／ｍｌのＭＥＮＴウンデカノエートを溶解するために、約５０℃への加熱が必要であった。

テストされた濃度は、異なる溶媒中の１００ｍｇ／ｍｌエトノゲストレルウンデカノエート、２００ｍｇ／ｍｌＭＥＮＴウンデカノエート、および５０ｍｇ／ｍｌエトノゲストレルウンデカノエート＋１００ｍｇ／ｍｌＭＥＮＴウンデカノエートであった。これらの結果を表２に要約する。

エトノゲストレルウンデカノエートとＭＥＮＴウンデカノエートとの組合わせは、４つすべてのテスト溶媒中に、５０ｍｇ／ｍｌエトノゲストレルウンデカノエートおよび１００ｍｇ／ｍｌＭＥＮＴウンデカノエートの所望の濃度で視覚的に溶解された。エトノゲストレルウンデカノエートおよびＭＥＮＴウンデカノエートのどちらも、テストされた４つすべての溶媒中に、所望の濃度の２倍で溶解することができた。５０ｍｇ／ｍｌエトノゲストレルウンデカノエートおよび１００ｍｇ／ｍｌＭＥＮＴウンデカノエートが４つすべてのテスト溶媒中に溶解された時、室温で沈殿は発生しなかった。

エチルウンデカノエートおよびエチルウンデカノエート＋５０％ベンジルベンゾエートの粘度は、落花生油および落花生油＋５０％ベンジルベンゾエートの粘度よりも有意に低かった。４つの異なる溶媒中の所望配合物５０ｍｇ／ｍｌエトノゲストレルウンデカノエート＋１００ｍｇ／ｍｌＭＥＮＴウンデカノエートの粘度は、エチルウンデカノエート溶液について最低（４ｃｐｓ）であり、ついでエチルウンデカノエート＋５０％ベンジルベンゾエート（７ｃｐｓ）、および落花生油＋５０％ベンジルベンゾエート溶液（３９ｃｐｓ）であった。落花生油溶液の粘度は、その他の溶液の粘度よりも有意に高かった（１００ｃｐｓ）。

オスにおけるエトノゲストレルエステルの薬理作用
オスにおけるエトノゲストレルエステルの薬理作用は、次の文献に記載されているように、ウサギの内因性テストステロンの抑制活性についてテストする：Ｗｕ，Ｆ．Ｃ．、Ｂａｌａｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ，Ｒ．、Ｍｕｌｄｅｒｓ，Ｔ．Ｍ．、およびＣｏｅｌｉｎｇｈ−Ｂｅｎｎｉｎｋ Ｈ．Ｊ．、「可能性のある男性避妊薬としてのテストステロンと組合わされた経口プロゲストゲン：精子形成、下垂体−精巣軸、および脂質代謝の抑制におけるデソゲストレルとテストステロンエナンテートとの間の付加的効果（Ｏｒａｌ Ｐｒｏｇｅｓｔｏｇｅｎ Ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｗｉｔｈ Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ ａｓ ａ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ Ｍａｌｅ Ｃｏｎｔｒａｃｅｐｔｉｖｅ：Ａｄｄｉｔｉｖｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ Ｂｅｔｗｅｅｎ Ｄｅｓｏｇｅｓｔｒｅｌ ａｎｄ Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ Ｅｎａｎｔｈａｔｅ ｉｎ Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ Ｓｐｅｒｍａｔｏｇｅｎｅｓｉｓ，Ｐｉｔｕｉｔａｒｙ−Ｔｅｓｔｉｃｕｌａｒ Ａｘｉｓ，ａｎｄ Ｌｉｐｉｄ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ）」、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌ．Ｍｅｔａｂ ８４（１）：１１２−１２２、１９９９。要約すれば、成熟したオスのウサギの７日目における血清テストステロンに対する異なるエトノゲストレルエステルの１回のｓｃ／ｉｍ注射の効果を監視する。

メスにおけるエトノゲストレルエステルの薬理作用
メスにおけるエトノゲストレルエステルの薬理作用を、古典的なクラウベルグ試験においてテストする。要約すれば、８日間エストラジオールで感作された未成熟メスウサギを、異なるエトノゲストレルエステルで１回ｓｃ／ｉｍ処理する（８日目の午後）。１３日目の午後に死体解剖を実施し、黄体ホルモン形成（ｐｒｏｇｅｓｔａｇｅｎｉｃ）活性を、ＭｃＰｈａｉｌら、「プロゲスチンアッセイ（Ｔｈｅ Ａｓｓａｙ ｏｆ Ｐｒｏｇｅｓｔｉｎ）」、Ｊ．ｏｆ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ、１９３４、８３：１４５−１５６にしたがって、子宮の切断面に対して評価する。

エトノゲストレルヘプタノエート（エトノゲストレルエナンテート）、エトノゲストレルノナノエート、エトノゲストレルデカノエート、エトノゲストレルウンデカノエート、エトノゲストレルドデカノエート、エトノゲストレルトリデカノエート、およびエトノゲストレルペンタデカノエートの化学構造。 オスの無処理（ｉｎｔａｃｔ）ウサギにおけるエトノゲストレルの血漿レベルに対する、エトノゲストレル、エトノゲストレルヘプタノエート（エトノゲストレルエナンテート）、エトノゲストレルノナノエート、およびエトノゲストレルウンデカノエートの１回の筋肉内（ＩＭ）注射の効果。Ｎ＝３の平均およびＳＥＭ。 オスの無処理ウサギにおけるエトノゲストレルの血漿レベルに対する、エトノゲストレルヘプタノエート（エトノゲストレルエナンテート）、エトノゲストレルノナノエート、エトノゲストレルデカノエート、エトノゲストレルウンデカノエート、エトノゲストレルドデカノエート、エトノゲストレルトリデカノエートの１回の筋肉内（ＩＭ）注射の効果。Ｎ＝３の平均およびＳＥＭ。 ＭＥＮＴウンデカノエート、ＭＥＮＴブシクレート、テストステロンヘプタノエート（テストステロンエナンテート）、およびテストステロンウンデカノエートの化学構造。 血清ＭＥＮＴまたはテストステロン（Ｔ）に対する、去勢オスウサギにおける２０ｍｇ／ｋｇのＭＥＮＴウンデカノエート（ＭＥＮＴ−Ｕ）、ＭＥＮＴブシクレート（ＭＥＮＴ−Ｂ）、テストステロンヘプタノエート（テストステロンエナンテート、ＴＥ）、およびテストステロンウンデカノエート（ＴＵ）の１回のｓ．ｃ．注射の時間依存性効果。結果は、Ｎ＝３の平均である。 血清テストステロンの血漿レベルに対する、指示用量での男性の性機能低下の男性への１回の１Ｍ注射後の、テストステロンエナンテート、テストステロンウンデカノエート、およびテストステロンブシクレートの薬物動態学。血清テストステロンの正常範囲は破線で示されている。Ｅ．ＮｉｅｓｃｈｌａｇおよびＨ．Ｍ．Ｂｅｈｒｅの「テストステロン療法（Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ Ｔｈｅｒａｐｙ）」に由来する。「男性病学、男性の生殖に関する健康および機能不全（Ａｎｄｒｏｌｏｇｙ，Ｍａｌｅ Ｒｅｐｒｏｄｕｃｔｉｖｅ Ｈｅａｌｔｈ ａｎｄ Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ）」、Ｅ．ＮｉｅｓｃｈｌａｇおよびＨ．Ｍ．Ｂｅｈｒｅによる編集。ベルリン、ハイデルベルグ、およびニューヨーク、Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、１９９７、２９７−３０９ページ。

Claims (31)

1. Ｃ_７〜Ｃ_１５の脂肪鎖長を有する長期間作用型エトノゲストレルエステルを避妊用および／または治療用に有効な量含む避妊および／またはＨＲＴキット。
2. 前記エトノゲストレルエステルが、エトノゲストレルウンデカノエートおよび／またはエトノゲストレルデカノエートおよび／またはエトノゲストレルドデカノエートである、請求項１に記載のキット。
3. アントロゲンエステルを避妊用および／または治療用に有効な量さらに含む、請求項１または２に記載のキット。
4. 前記アントロゲンエステルが、ＭＥＮＴウンデカノエートである、請求項３に記載のキット。
5. ＭＥＮＴウンデカノエートの前記避妊用および／または治療用に有効な量が、５０から４００ｍｇであり、エトノゲストレルエステルの前記避妊用および／または治療用に有効な量が、２５から２００ｍｇである、請求項４に記載のキット。
6. ＭＥＮＴウンデカノエートの前記避妊用および／または治療用に有効な量が、５０から２００ｍｇであり、エトノゲストレルエステルの前記避妊用および／または治療用に有効な量が、５０から１００ｍｇである、請求項５に記載のキット。
7. ＭＥＮＴウンデカノエートの前記避妊用および／または治療用に有効な量が１００ｍｇであり、エトノゲストレルエステルの前記避妊用および／または治療用に有効な量が５０ｍｇである、請求項６に記載のキット。
8. エストロゲンを避妊用および／または治療用に有効な量さらに含む、請求項１または２に記載のキット。
9. 避妊および／またはＨＲＴ用医薬の調製のための、避妊用および／または治療用に有効な量のＣ_７〜Ｃ_１５の脂肪鎖長を有する長期間作用型エトノゲストレルエステルの使用。
10. 前記エステルが、エトノゲストレルウンデカノエートおよび／またはエトノゲストレルデカノエートおよび／またはエトノゲストレルドデカノエートである、請求項９に記載の使用。
11. 男性の避妊および／または男性のＨＲＴ用医薬の調製のための、避妊用および／または治療用に有効な量の長期間作用型アンドロゲンエステルと併せた、避妊用および／または治療用に有効な量のＣ_７〜Ｃ_１５の脂肪鎖長を有する長期間作用型エトノゲストレルエステルの使用。
12. 前記エトノゲストレルエステルが、エトノゲストレルウンデカノエートおよび／またはエトノゲストレルデカノエートおよび／またはエトノゲストレルドデカノエートであり、前記アンドロゲンエステルが、ＭＥＮＴウンデカノエートである、請求項１１に記載の使用。
13. ＭＥＮＴウンデカノエートの前記避妊用および／または治療用に有効な量が、５０から４００ｍｇであり、エトノゲストレルエステルの前記避妊用および／または治療用に有効な量が、２５から２００ｍｇである、請求項１２に記載の使用。
14. ＭＥＮＴウンデカノエートの前記避妊用および／または治療用に有効な量が、５０から２００ｍｇであり、エトノゲストレルエステルの前記避妊用および／または治療用に有効な量が、５０から１００ｍｇである、請求項１３に記載の使用。
15. ＭＥＮＴウンデカノエートの前記避妊用および／または治療用に有効な量が１００ｍｇであり、エトノゲストレルエステルの前記避妊用および／または治療用に有効な量が５０ｍｇである、請求項１４に記載の使用。
16. 女性の避妊および／または女性のＨＲＴ用医薬の調製のための、避妊用および／または治療用に有効な量のエストロゲンと併せた、避妊用および／または治療用に有効な量のＣ_７〜Ｃ_１５の脂肪鎖長を有する長期間作用型エトノゲストレルエステルの使用。
17. 前記エトノゲストレルエステルが、エトノゲストレルウンデカノエートおよび／またはエトノゲストレルデカノエートおよび／またはエトノゲストレルドデカノエートである、請求項１６に記載の使用。
18. 避妊用および／または治療用に有効な量のＣ_７〜Ｃ_１５の脂肪鎖長を有する長期間作用型エトノゲストレルエステルを被検体に投与することを含む、避妊および／またはＨＲＴ方法。
19. 前記エステルが、エトノゲストレルウンデカノエートおよび／またはエトノゲストレルデカノエートおよび／またはエトノゲストレルドデカノエートである、請求項１８に記載の方法。
20. 避妊用および／または治療用に有効な量の長期間作用型アンドロゲンエステルを、前記エトノゲストレルエステルと併せて投与する、請求項１８に記載の方法。
21. 前記エトノゲストレルエステルが、エトノゲストレルウンデカノエートおよび／またはエトノゲストレルデカノエートおよび／またはエトノゲストレルドデカノエートであり、前記アンドロゲンエステルが、ＭＥＮＴウンデカノエートである、請求項２０に記載の方法。
22. ＭＥＮＴウンデカノエートの前記避妊用および／または治療用に有効な量が、５０から４００ｍｇであり、エトノゲストレルエステルの前記避妊用および／または治療用に有効な量が、２５から２００ｍｇである、請求項２１に記載の方法。
23. ＭＥＮＴウンデカノエートの前記避妊用および／または治療用に有効な量が、５０から２００ｍｇであり、エトノゲストレルエステルの前記避妊用および／または治療用に有効な量が、５０から１００ｍｇである、請求項２２に記載の方法。
24. ＭＥＮＴウンデカノエートの前記避妊用および／または治療用に有効な量が１００ｍｇであり、エトノゲストレルエステルの前記避妊用および／または治療用に有効な量が５０ｍｇである、請求項２３に記載の方法。
25. 避妊用および／または治療用に有効な量のエストロゲンを、エトノゲストレルエステルと併せて投与する、請求項１８または１９に記載の方法。
26. 女性の婦人科疾患の治療および／または予防用医薬の調製ための、避妊用および／または治療用に有効な量のＣ_７〜Ｃ_１５の脂肪鎖長を有する長期間作用型エトノゲストレルエステルの使用。
27. 前記エトノゲストレルエステルが、エトノゲストレルウンデカノエートおよび／またはエトノゲストレルデカノエートおよび／またはエトノゲストレルドデカノエートである、請求項２６に記載の使用。
28. 前記女性の婦人科疾患が、子宮内膜症、月経過多、機能性子宮出血、月経前緊張症候群、および月経困難症からなる群から選択される、請求項２６または２７に記載の使用。
29. 女性の婦人科疾患の治療および／または予防方法であって、前記疾患を治療および／または予防するために効果的な、Ｃ_７〜Ｃ_１５の脂肪鎖長を有する長期間作用型エトノゲストレルエステルを治療用に有効量女性被検体に投与することを含む方法。
30. 前記エトノゲストレルエステルが、エトノゲストレルウンデカノエートおよび／またはエトノゲストレルデカノエートおよび／またはエトノゲストレルドデカノエートである、請求項２９に記載の方法。
31. 前記女性の婦人科疾患が、子宮内膜症、月経過多、機能性子宮出血、月経前緊張症候群、および月経困難症からなる群から選択される、請求項２９または３０に記載の方法。

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