TW200400041A - Use of new etonogestrel esters - Google Patents

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200400041 (1) 玖、發明說明 【發明所屬之技術領域】 本發明係有關（雌性和雄性）避孕，（雌性和雄性）激素 取代療法（hormone replacement therapy)(HRT)和婦科失調 症的治療/預防等領域。 【先前技術】 男人與女人的避孕方法對於世界性生殖健康具有重要 不過，至今尙無有效用和有效率的男性避孕方法可供 使用。 男性避孕係企圖透過對促性腺素黃體促素（LH)和濾泡 促素（FSH)的壓制而壓制精子生成。此舉導致睪九內睪固 酮之耗乏與精子生成之停止。 助孕素的給用會導致垂體促性腺素的劑量依賴性壓制 且其結果爲睾固酮水平的減少與精子生成的可逆性抑制。 如此，需要外源性雄激素來彌補所減少的睪固酮水平。以 相同的方式，可以完成男性HRT，導致以外源性雄激素（ 其比內源性睪固酮對前列腺更安全）取代睪固酮。 助孕素與雄激素一起作爲男性避孕劑的用途係已知者 (Guerin and Rollet ( 1 988)， International Journal of Andrology 11，1 8 7- 1 99)。 不過，特殊伊託孕烯（eton〇gestrel)酯類對於男性避孕 和男性HRT的用途則尙未被提出。 (2) 200400041 此外，助孕素與雌激素一起作爲女性避孕的用途係已 知者（M. Tausk，J.H.H. Thijssen，Tj.B. van Wimersma Greidanus, “Pharmakologie der Hormone’’，Georg Thieme Verlag, S tuttgart，1 9 8 8 ) o 助孕素業經廣泛地用於女性避孕和女性HRT之中。 於避孕上，避孕素-雌激素組合口服避孕劑爲最廣被使用 者。此種組合劑的給用會導致許多種效應：其會阻斷排卵 ，其會干擾子宮內膜的階段性發育而減少成功著床之機率 ，且其會促成子宮頸黏液變成黏稠使其阻礙精子的穿透。 大部份唯助孕素九（progestagen-only-pillsKPOP’s)都只針 對最後一項效應。 女性HRT的目標爲補充內源性雌激素以治療斷經中 與斷經後病苦（熱潮紅與陰道乾燥），與用以預防長期雌激 素缺乏徵候。後者包括骨質疏鬆，冠狀動脈疾病，尿生殖 器失禁，且也有可能阿茲海默爾氏症和結直腸癌。長期沒 有反對的雌激素給用之缺點爲會伴隨著子宮內膜增生的增 加，其轉而可能增加子宮內膜癌的危險率。爲此理由，乃 配合以長期服藥法共同給用助孕素，係因爲彼等所具減低 子宮內膜上皮的增生活性及誘導分泌性轉換的能力之故。 不過，特殊伊託孕嫌酯類對於女性避孕，女性HRT 和和婦科失調症的治療/預防之用途則尙未被提出。 本發明述及具有C7-C15，較佳者C10-C12脂肪鏈長 度的伊託孕烯酯類，其具有良好的藥物代謝動力學型態且 可促成具有長作用期的助孕素之單劑給用。 -6- (3) (3)200400041 【發明內容】 本發明提出一種男性和女性避孕及/或HRT套組，其 包括一避孕及/或治療有效量的具有C7-C15，較佳者C10-C 1 2脂肪鏈長度之長期作用性伊託孕烯酯類。 此外，也提出此等酯類對於治療和預防女性婦科失調 症例如子宮內膜炎，月經過多，月經血崩症，月經前徵候 群，和痛經等的用途。 【實施方式】 發明之詳細說明 本發明提出避孕及/或HRT套組，其包括一避孕及/或 治療有效量的具有C7-C15，較佳者C10-C12脂肪鏈長度 之長期作用性伊託孕烯酯類。 於一具體實例中，該套組進一步包括一避孕及/或治 療有效量的雄激素酯，較佳者MENT-十一烷酸酯。 於另一具體實例中，該套組進一步包括一避孕及/或 治療有效量的雌激素，例如經醇（menstran〇1)，乙炔基雌 二醇，磺酸乙炔基雌二醇酯，雌二醇，戊酸雌二醇酯，雌 三醇，雌三醇丁二酸酯，環戊炔雌醇（quinestrol)，硫酸哌 啡雌固酮（estropipate (piperazine estrone sulfate))，雌固 酮硫酸鈉或馬燃雌酮（e q u i 1 i η)硫酸鈉。 本發明進一步提出一避孕及/或治療有效量的具有C7-C15，較佳者C10-C12脂肪鏈長度之長期作用性伊託孕烯 (4) (4)200400041 酯類對於製備避孕及/或HRT所用醫藥品之用途。 於一較佳具體實例中，該依託孕烯酯係與避孕及/或 治療有效量的長期作用性雄激素酯配合用以製備男性避孕 及/或男性HRT所用的醫藥品。該長期作用性雄激素酯較 佳者爲MENT-十一烷酸酯。 於另一具體實例中，該依託孕烯酯係與避孕及/或治 療有效量的雌激素配合用以製備女性避孕及/或女性HRT 及/或治療及/或預防女性婦科失調症例如子宮內膜炎，月 經過多，月經血崩症，月經前徵候群和痛經所用的醫藥品 〇 本發明也涵蓋一種避孕及/或HRT的方法，其包括給 一對象施用一避孕及/或治療有效量的具有C7-C15，較佳 者CIO-C12脂肪鏈長度之長期作用性伊託孕烯酯類。 於一具體實例中，係將一避孕及/或治療有效量的長 期作用性雄激素酯，較佳者MENT-十一烷酸酯，與伊託 孕烯酯配合給用。 於另一具體實例中，係將一避孕及/或治療有效量的 雌激素與伊託孕烯酯配合給用。 本發明進一步提出一種治療及/或預防女性婦科失調 症的方法，其包括給一女性對象施用一治療有效量的具有 C7-C15，較佳者C10-C12脂肪鏈長度之長期作用性伊託 孕烯酯類以治療及/或預防該失調症。 於本發明上述方面中，該MENT十一烷酸酯的避孕及 /或治療有效量爲50-400毫克且該伊託孕烯酯的避孕及/或 -8- (5) (5)200400041 治療有效量爲25·200毫克。 於一較佳具體實例中，該ΜΕΝΤ十一烷酸酯的避孕及 /或治療有效量爲50-200毫克且該伊託孕烯酯的避孕及/或 治療有效量爲5 0- 1 00毫克。 於一特別較佳具體實例中，該ΜΕΝΤ-十一烷酸酯的 避孕及/或治療有效量爲1〇〇毫克且該伊託孕烯酯的避孕 及/或治療有效量爲50毫克。 該助孕素和睪固酮酯可經由將其溶解於油性介質，例 如花生油、油酸、蓖麻油、十一烷酸乙酯，杏仁油、芝麻 油、椰子油、橄欖油、大豆油、（經純化）甘油三酸酯、丙 二醇酯、油酸乙酯和類似者，包括多種油的混合物等之中 而製備。可以溶解的酯類之量會依照所選的介質而不一樣 ，不過通常係在100-400毫克的範圍之內。較佳的油爲花 生油或十一烷酸乙酯。 於需要時可在該溶液中添加注射液體常用的添加劑。 適當添加劑爲諳於此技者所知悉者。可能的添加劑包括用 來降低調配物所具黏度的液體，例如苯甲醇、苯甲酸苯甲 酯、丙酸苯甲酯、油酸乙酯或十一烷酸乙酯。 本發明化合物主要可透過諳於此技者所能用到的任何 適當途徑來給用。 於口服情況中，可用固體劑量單位例如錠劑或膠囊。 本發明化合物可以使用藥學可接受的載劑予以調配，例如 在標準寥考文獻中所述者，〇ennaro et al，Remmington: The Science and Practice of Pharmacy， （20th ed·， (6) (6)200400041

Lippincott Williams & Wilkins，2000，特別參閱 Part 5: Pharmaceutical Manufacturing)。可以將本發明化合物和 藥學可接受的載劑壓製成固體劑量單位，例如九劑，錠劑 ，或壓縮到膠囊或栓藥內。利用藥學上適當的液體，也可 以用溶液、懸浮液、乳液的形式，或噴霧劑，例如鼻噴藥 等形式的注射製劑施用該等化合物。製造劑量單位，例如 錠劑之時，可以使用習用的添加劑例如塡充劑、著色劑、 聚合物黏合劑、潤滑劑、流動增強劑、助流劑和類似者。 一般而言，不會干擾活性化合物的功能之任何藥學可接受 之添加劑都可以使用。本發明化合物也可以包括在植體、 陰道環、貼藥、凝膠、和類似者之內。 可以與組成物一起給用的適當載劑包括以適當量使用 的乳糖，澱粉，纖維素衍生物和類似者，或彼等的混合物 〇 本發明化合物，或其藥學組成物，要給用時的劑量與 給藥法決定於要達到的治療效果且可隨著給藥途徑，要給 用該醫藥品的個別對象之年齡和狀況，及/或其中所採用 的特別避孕藥或HRT療法等而變異。典型劑量爲0.001-5 毫克/公斤體重。 本發明要在下面的實施例中進一步說明’但該等實施 例絕無意用以限制如申請專利範圍所式的本發明範圍。 實施例1 -伊託孕烯C 7、C 9、C 1 0、C 1 1、C 1 2和C 1 3酯類 在兔子體內的動力學 -10- (7) (7)200400041 製備下列伊託孕烯酯類並在兔子體內試驗： • 伊託孕烯庚酸酯 • 伊託孕烯壬酸酯 • 伊託孕烯癸酸酯 • 伊託孕烯十一烷酸酯 • 伊託孕烯十二烷酸酯 • 伊託孕烯十三烷酸酯 此外也製備伊託孕烯十五烷酸酯。 圖1顯示出此等化合物的化學構造。 另外也包括伊託孕烯作爲參比物。 伊託孕烯酯類之製備 從醇類製備酯類的通用方法可以參考例如 Greene， T. W. et al，“Protective groups in organic synthesis’’，John Wiley % Sons，NY，1 999 (third edition)。從第三醇類（如 伊託孕烯）製備酯類之舉可以用數種技術來完成，例如： 1)第三醇，羧酸、三氟乙酸-酐，DE 1 0 1 3 2 8 4 ( 1 95 6) ;2) 第三醇，酸氯化物，吡啶，Watson，T.G. et al5

Steroids 41，25 5 ( 1 9 83 ); 3)第三醇，羧酸-酐，TIOEt， Shafiee, A. et al? Steroids 41，3 49 ( 1 98 3 ); 4)第三醇，羧 酸-酐，TsOH，苯，Johnson，A.L·，Steroids，20，263 (1 972);和 5)第三醇、羧酸-酐，DMAP，CH2C12，

Shafiee，A. et al, S t e ro i d s 4 1，3 4 9 ( 1 9 8 3 ) o (8) (8)200400041 (17α )-13-乙基-11-亞甲基-酮基壬基）氧基]_18，19· 二去甲妊-4-烯-20-炔-3·酮（伊託孕烯壬酸酯）之製備 a )將壬酸（1 .95克）/無水甲苯（8毫升）溶液冷卻到 並用三氟乙酸酐（2.6克）處理。攪拌30分鐘之後，加入 (17a )-13 -乙基-17 -羥基-11-亞甲基-18,19 -二去甲妊-4-烯-20-炔-3-酮（伊託孕烯，2.0克）/無水甲苯（15毫升）並在室 溫下攪拌反應混合物1 7小時。將反應混合物用水，飽和 碳酸氫鈉水溶液，水，和食鹽水萃洗。將有機相以硫酸鈉 脫水並減壓濃縮。將剩餘物以管柱層析術純化（甲苯/乙酸 乙酯 95: 5)。將產物（2.08克）溶解於乙酸乙酯（40毫升） 中，冷卻到〇°C，並與氫氧化鈉水溶液（1M，13毫升）攪拌 2小時。用乙酸乙酯萃取該混合物；將合倂有機相用冰冷 的氫氧化鈉水溶液（1 M)，水，和食鹽水萃洗，脫水並減壓 濃縮。管柱層析術得到（1 7 a ) -1 3 -乙基-1 1 -亞甲基-1 7 -[[(1·酮基壬基）氧基]-18,19·二去甲妊-4-烯-20-炔-3-酮 (1·25 克）。1H-NMR (CDC13): (5 5.89 (m，lH) ， 5·08 (bs，1Η ) ， 4.85 (bs，1H ) ，2.82 (ddd，1H，J = 14.8? 9.5 及 6.3 Hz) 5 2.7 3 ( d，1H，J=12.8Hz)，2.69-2.19 ( m)， 2.63 (s5 1H)，2.11 (m，1H)，1.90-1.21 (m)，1.15 (m5 1H )，1.05 ( t，3H，J = 7.5Hz)，0 · 8 8 ( t，3 H，J = 7 · 1 Hz )。測 得之質量[M + H]+ 465.3358。計算質量[M + H]+ 465.3 3 63。 以類似上述程序的方式，製備伊託孕烯庚酸酯、伊託 孕烯癸酸酯、伊託孕烯十一烷酸酯、伊託孕烯十二烷酸酯 、伊託孕烯十三烷酸酯和伊託孕烯十五烷酸酯： (9) (9)200400041 b) (17以）-13-乙基-11-亞甲基-17-[[(1-酮基庚基）氧基 ]-18,19-二去甲妊-4-烯- 20-炔-3-酮（伊託孕烯庚酸酯）。ιΗ· NMR (CDC13)： δ 5·89 ( m，1Η )，5.08 ( bs5 1Η )，4·85 ( bs，1H)，2.82 ( ddd，1H，J=14.8，9·5 及 6.3 Hz)，2.73 ( d， 1H，J=12.6Hz)，2.68-2.19 (m)，2.63 (s，1H)，2·11 (m， 1H )，1.90-1.24 ( m )，1 · 1 5 ( m，1H )，1.05 ( t5 3H, J = 7.5Hz )，0.89(t，3H，J = 7.1Hz)。測得之質量[M + H] + 43 7.3 027。計算質量[M + H]+ 43 7.3 05 0。 c) (17〇)-13-乙基-11-亞甲基-17-[[(1-酮基癸基）氧基 ]-18，19-二去甲妊-4-烯-20-炔-3-酮（伊託孕烯癸酸酯）。 NMR (CDC13) ： δ 5.89(bs，lH) ，5.08(bs，lH) ，4·84 (bs，1Η ) ，2.82(m，1H ) ，2·73 (d，1H，J=12.6Hz) » 2.67-2.18 ( m) ，2.63 ( s，1H) ，2.11 ( m，1H)， 1.90-1.21 (m) ，1.15 (m，1H) ，1.06 (t，3H，J = 7.5Hz )，0.88 ( t，3H ’ J = 7.1Hz )。測得之質量[M + H] + 479.3 508。計算質量[M + H]+ 479.3 5 1 9。 d) (17〇;)-13-乙基-11-亞甲基-17-[[(1-酮基~]——烷基） 氧基]-18, 19-二去甲妊-4-烯- 20-炔-3-酮（伊託孕烯十一烷 酸酯）。W-NMR (CDC13):(5 5·89(πι，1Η) ，5.08(bs， 1H) ，4.85 (bs，1H) ，2·82 (ddd，1H，J=14.8，9·5 及 6·3Ηζ) ，2·73 ( d，1H，J=12.6Hz) ，2.68-2.18 ( m)， 2.63(s，lH) ，2.11(m，lH) ，1.90-1.21 (m) ^ 1.06 (t，3H，J = 7.5Hz) ，〇.88(t，3H，J = 7.1Hz)。測得之 質量[M + H]+ 493.3664。計算質量[m + H]+ 493.3676。 (10) 200400041 e) (17〇:)-13-乙基-11-亞甲基-17-[[(1-酮基十二烷基） 氧基]-18,19-二去甲妊-4-烯-20-炔-3-酮（伊託孕烯十二烷 酸酯 P'H-NMRCCDCIOJ 5.89(bs，lH) ，5.08(bs， ^ 1H ) ，4.85(bs，lH) ，2.82(m，lH) ，2.73(d，lH， J= 12.6Hz ) ，2.65-2.18 (m) ，2.64 (s，1H) ，2.11 (m

，1H) ，1.90-1.20 (m) ，1.15(m，1H) ，1.06(t，3H ，J = 7.5Hz ) ，0.88 ( t，3H，J = 7.1Hz )。測得之質量 [Μ + Η]+507·3829。計算質量[Μ + Η]+507·3832。 · f) (17〇:)-13-乙基-11-亞甲基-17-[[(1-酮基十三烷基） 氧基]-18, 19 - 一去甲妊-4 -嫌-20 -快-3 -嗣（伊託孕燒十三院 酸酯）。i-NMR (CDC13): (5 5.89(bs，1H ) ，5.08(bs

，1H ) ，4.85 (bs，1H) ，2.82 (m，1H) ，2.73 (d，1H ，J = 12.6Hz) ，2.65-2.18 (m) ，2.64 (s，1H) ，2.11 ( m，1H) ，1.90-1.20 (m) ， 1.15 (m» 1H) ，1.06(t， 3H，J = 7.5Hz) ，0.89(t，3H，J = 7.1Hz)。測得之質量 [M + H]+521.4007。計算質量[Μ + Η]+521·3989。 · g) (17“）-13-乙基-11-亞甲基-17-[[(1-酮基十五烷基） 氧基]-18,19-二去甲妊-4-烯-20_炔-3-酮（伊託孕烯十五烷 酸酯）。h-NMR (CDC13):5 5.89(bs，lH) ，5.08(bs， 1H ) ，4.85 ( bs，1H) ，2.82 ( m，1H) ，2.73 ( d，1H， · J=12.6Hz ) 5 2.65-2.19 ( m) ，2.63 ( s，1H ) ，2.11 ( m， 、 1H ) ，1.90-1.20 ( m ) ，1.15 ( m，1H) ，1.06 ( t，3H， J = 7.5Hz ) ，0.89 ( t，3H，J = 7.1Hz)。測得之質量[M + H] + 549.427 8。計算質量[M + H]+ 5 49.43 02。 -14- (11) (11)200400041 兔子體內的藥物代謝動力學硏究 爲了測定不同伊託孕烯酯類在非經腸施用之後的藥物 代謝動力學型態（pharmacokinetic profile)，乃選用在未經 閹割的兔子模型肌肉內（i.m.)施藥取代皮下（s.c·)施藥。槪 述之，用所述伊託孕烯酯類/花生油（濃度40毫克/毫升）以 20毫克/公斤注射（第1天）兔子一次。於第1、2、3、4、5 、6、7、8、10、12、14、21、28、35、49、63、77、92 、106、120和133天，從耳動脈採取血液到裝有EDTA 的管子內。製備EDTA血漿（1 500 g，15分鐘）並貯存在-20 ° C。使用LC- MSMS測定此等樣品中的母體化合物（伊 託孕烯）之量。此新穎檢定的下限値爲0.5毫微莫耳/升， 得到自 〇_250毫微莫耳/升的直線曲線。相關係數爲 0.9998 〇 如圖2a中所示者，伊託孕烯本身可以導致非常高的 尖峰水平（2 00毫微莫耳/升），其在28天內遞減到低於1 毫微莫耳/升的伊託孕烯水平。伊託孕烯庚酸酯也會產生 高初始伊託孕烯水平（1 2 0毫微莫耳/升）。伊託孕烯壬酸酯 產生較低的尖峰水平與延長的持續期，其中的血淸伊託孕 烯水平高於1毫微莫耳/升。在與圖2a中的其他兩種酯比 較之下，伊託孕烯Η--烷酸酯可得到在初始尖峰水平（8 天之後最大値1 3毫微莫耳/升）與作用持續期（有92天以上 高於1毫微莫耳/升）之間的最佳平衡。 如圖2b中所示者，伊託孕烯癸酸酯在5天之後產生 -15- (12) (12)200400041 2 4毫微莫耳/升的初始尖峰水平，而伊託孕烯十二烷酸酯 在8天之後產生9毫微莫耳/升的初始尖峰水平。至於伊 託孕烯十三烷酸酯，沒有觀察到初始伊託孕烯尖峰水平。 從圖2a和2b可以看出較佳的伊託孕烯酯類爲伊託孕 烯癸酸酯，伊託孕烯十一烷酸酯，和伊託孕烯十二烷酸酯 實施例2-兩種MENT酯類在兔子體內的動力學 將MENT-十一烷酸酯與MENT-buciclate的藥物代謝 動力學型態與睪固酮庚酸酯和睪固酮十一烷酸酯相比較。 圖3顯示出此等雄激素酯類的化學構造。 MENT-十一烷酸酯基本上係按WO 99/6727 1中所述製 備。MENT-buciclate係按 WO 99/67270中所述製備。單 固酮庚酸酯和睪固酮--烷酸酯可在商業上得自

Diosynth，Oss，the Netherlands 〇 兔子體內的藥物代謝動力學硏究 爲了測定不同雄激素酯類在s.c·施用之後的藥物代謝 動力學型態，乃選用最類似人類的未經閹割的兔子模型。 槪述之，用所述雄激素酯類/花生油（濃度100毫克/毫升） 以20毫克/公斤注射（第1天）兔子一次。於第2、3、4、5 、8、15、22、36、44和58天，從耳動脈採取血液到裝 有EDTA的管子內。製備EDTA血漿（ 1 5 00 g，15分鐘）並 貯存在-20 °C。使用LC-MS MS測定此等樣品中的母體化合 -16- (13) 200400041 物（睪固酮或MENT)之量。此新穎檢定的下限値爲2毫微 莫耳/升，得到自0-5 00毫微莫耳/升的直線曲線。相關係 數爲 0.9998。 如圖 4中所示者，於使用 MENT-十一烷酸酯和 MENT-buciclate兩者之下得到釋出的MENT藥物代謝動 · 力學型態，其類似於參比化合物睪固酮十一烷酸酯相對於 釋出的睪固酮所具藥物代謝動力學型態。睪固酮庚酸酯在 注射2天之後導致高睪固酮尖峰。 · 如此，在兔子體內，在使用兩種MENT-酯內之下， 一方面沒有觀察到MENT的初始升高且於另一方面觀察到 延長的MENT釋出，可以推測有比現有標準睾固酮庚酸酯 更佳的藥物代謝動力學行爲。 於人體中，使用睪固酮十一烷酸酯得到最佳藥物代謝 動力學：低初始釋出與長釋出期的穩態水平（圖5)。由於 在兔子體內兩種MENT-酯的藥物代謝動力學型態都非常 類似於睪固酮十一烷酸酯的藥物代謝動力學型態（圖4)， φ 因此預期兩種MENT-酯在人體內會有最佳藥物代謝動力 學。 實施例3-MENT-十一烷酸酯和伊託孕烯十一烷酸酯在各種 · 溶劑中的溶解度和黏度 鲁 爲了測定MENT-十一烷酸酯和伊託孕烯十一烷酸酯 的溶解度和黏度，乃使用四種溶劑： • 十一烷酸乙酯 -17- (14) (14)200400041 • 十一烷酸乙酯+50%苯甲酸苯甲酯 • 花生油 • 花生油+ 50 %苯甲酸苯甲酯 使用此等溶劑製備下列溶液： • 100毫克/毫升伊託孕嫌Η —烷酸酯在不同溶劑中 • 50毫克/毫升伊託孕烯十一烷酸酯在不同溶劑中 • 200毫克/毫升ΜΕΝΤ十一烷酸酯在不同溶劑中 • 毫克/毫升ΜΕΝΤ十一烷酸酯在不同溶劑中 • 毫克/毫升伊託孕烯十一烷酸酯+100毫克/毫升 ΜΕΝΤ十一烷酸酯在不同溶劑中 經由將50毫克--院酸乙酯或花生由添加到50毫克 苯甲酸苯甲酯內而製備兩種組合溶劑。十一烷酸乙酯 + 5 0 %苯甲酸苯甲酯溶液係經濾過伊〇 . 2 2微米D ur ap 〇 r e濾 器而得到透明無色溶液。花生油+ 5 0 %苯甲酸苯甲醋溶液 則未過濾、。 諸化合物在諸溶劑內的溶解度係以目視測定。黏度係 使用Brookfield Model DV-III測定。溶液的密度係使用 Mettler Toledo DA-100M 密度計測定的。 (15) 200400041 :溶劑1外密度 溶劑 外觀 黏度 密度 十一烷酸乙酯 透明無色溶液 2.6 0.861 十一烷酸乙酯+ 透明無色溶液 3.9 1----- 0.975 50%苯甲酸苯甲酯 花生油 透明黃色溶液 64.1 -----—^ 0.9 13 花生油+ 透明黃色溶液 22.9 1.007 50%苯甲酸苯甲酯 苯甲酸苯甲酯 透明黃色溶液 8.5 1.117 十一院酸乙酯，十一烷酸乙酯+5 0%苯甲酸苯甲酯和 花生油+50 %苯甲酸苯甲酯等溶液都不需要加熱。要將20〇 笔克/毫升MENT十一烷酸酯溶解在花生油之中時，需要 加熱到約5 0 °C。 所試驗的濃度爲100毫克/毫升伊託孕烯十一烷酸酯 ’ 200毫克/毫升MENT十一烷酸酯，和50毫克/毫升伊託 孕烯十一烷酸酯+100毫克/毫升MENT十一烷酸酯在不同 溶劑中。結果摘列於表2之中 -19- (16) 200400041 表2 :最後溶液的外觀，黏度和密度 溶劑 伊託孕烯十一烷 MENT i-一烷酸 外觀 黏度 密度 酸酯(毫克/毫升) 酯(毫克/毫升） (cps) (克/毫升) 十一烷酸乙酯 50 - 透明無色溶液 3.2 0.870 - 100 透明無色溶液 4.0 0.879 50 100 透明無色溶液 4.4 0.886 十一烷酸乙酯+ 50 - 透明無色溶液 4.7 0.978 50%苯甲酸苯甲 - 100 透明無色溶液 6.1 0.979 酯 50 100 透明無色溶液 7.0 0.979 花生油 50 - 透明黃色溶液 76.6 0.919 - 100 透明黃色溶液 97.2 0.924 50 100 透明黃色溶液 99.7 0.935 花生油+ 50%苯 50 - 透明黃色溶液 28.1 1.006 甲酸苯甲酯 - 100 透明黃色溶液 35.0 1.009 50 100 透明黃色溶液 39.1 1.008 伊託孕烯十一烷酸酯和MENT十一烷酸酯在50毫克/ 毫升伊託孕烯十一烷酸酯和1〇〇毫克/毫升MENT十一烷 酸酯的合意濃度下都可以目視地溶解在所有四種試驗溶劑 之內。伊託孕烯十一烷酸酯和MENT十一烷酸酯兩者都可 以在至少兩倍於該合意濃度之下溶解在所有四種試驗溶劑 之內。當50毫克/毫升伊託孕烯十一烷酸酯和100毫克/ 毫升MENT十一烷酸酯溶解在所有四種試驗溶劑之內之時 ，於室溫下都不會發生沉澱。 -20- (17) 200400041 十一院酸乙酯和十一院酸乙醋+ 5 0 %苯甲酸苯甲醋的 黏度都明顯低於花生油和花生油+ 5 0 %苯甲酸苯甲酯。5 0 毫克/毫升伊託孕烯十一烷酸酯+100毫克/毫升MEN T十一 烷酸酯溶解在四種不同溶劑之內的合意調配物所具黏度爲 十一烷酸乙酯溶液中最低者（4 cps)，接著爲十一烷酸乙酯 · + 5 0%苯甲酸苯甲酯（7 cps)和花生油+50%苯甲酸苯甲酯溶 液（3 9 cps)。花生油溶液的黏度明顯高於其他溶液的黏度 (100 cps)。 實施例4-伊託孕烯酯類在男性體內的藥學作用 伊託孕烯酯類在男性體內的藥學作用係按照Wu(抄 ρ · 1 4/1 · 1 8 -2 3 )中所述在兔子體內壓制內源性睾固酮的活性 予以評估。槪述之，係在一次sc/im注射不同伊託孕烯酯 類於成雄兔後監測第7天血淸睪固酮的影響。 實施例5 -伊託孕烯酯類在女性體內的藥學作用 · 伊託孕烯酯類在女性體內的藥學作用係以傳統 Clauberg試驗予以檢驗。槪述之’對於使用雌二醇給用8 天的未成熟雌兔以不同的伊託孕烯酯類sc/im處理一次（ 第 8天下午）。於第1 3天下午根據McPhail et al ·，The · assay of progestin，J. of Physiology，1 934，83:1 4 5 - 1 5 6 實 · 施屍體剖檢並評估對於子宮切片的助孕素活性。 【圖式簡單說明】 -21 - (18) (18)200400041 圖1 伊託孕烯庚酸酯，伊託孕烯壬酸酯，伊託孕烯癸酸酯 ，伊託孕烯十一烷酸酯，伊託孕烯十二烷酸酯，伊託孕烯 十三烷酸酯，和伊託孕烯十五烷酸酯的化學構造。 圖2 a 一次肌肉內（IM)注射伊託孕烯，伊託孕烯庚酸酯，伊 託孕烯壬酸酯和伊託孕烯十一烷酸酯對於雄未經閹割的兔 子體內血漿伊託孕烯水平之影響。N = 3的平均値和SEM。 圖2b 一次肌肉內（IM)注射伊託孕烯庚酸酯，伊託孕烯壬酸 酯，伊託孕烯癸酸酯，伊託孕烯十一烷酸酯，伊託孕烯十 二烷酸酯，伊託孕烯十三烷酸酯對於雄未經閹割的兔子體 內血漿伊託孕烯水平之影響。N = 3的平均値和SEM。 圖3 ΜΕΝΤΗ——烷酸酯，MENT-buciclate，睪固酮庚酸酯 ，和睪固酮十一烷酸酯之化學構造。 圖4 一次肌肉內s.c·注射20毫克/公斤MENT-十一烷酸酯 (MENT-U)，MENT-buciclate (ΜΕΝ Τ· B)，睪固酮庚酸酯， 和睪固酮十一烷酸酯（TU)於雄未經閹割的兔子體內對於血 淸ΜΕΝΤ或睪固酮（Τ)之時間相關性影響。結果爲Ν = 3 之平均値。 圖5 在用所示劑量一次肌肉內注射生殖腺官能不足男人體 -22- (19) 200400041 內之後睪固酮庚酸酯，睪固酮"i--烷酸酯和睪固酮_

buciclate對於血淸睾固酮血漿水平之藥物代謝動力學。 血淸睾固酮的正常範圍係用虛線指示出。導自 E. Nieschlag and Η. Μ. Β ehr e. Testosterone Therapy. In: Andrology， Male reproductive health and dysfunction., edited by E. Nieschlag and H. M. Behre, Berlin， Heidelberg and New York: Springer- Verlag, 1 997, p . 2 9 7 -309 〇

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Claims (1)

1. 200400041 (1) 拾、申請專利範圍 1.一種避孕及/或HRT套組，其包括一避孕及/或治療 有效量的具有C7-C15脂肪鏈長度之長期作用性伊託孕烯 酯類。 2 ·根據申請專利範圍第1項之套組，其中該伊託孕烯 酯類爲伊託孕烯十一烷酸酯及/或伊託孕烯癸酸酯及/或伊 託孕烯十二烷酸酯。 3 ·根據申請專利範圍第1或2項之套組，其進一步包 括一避孕及/或治療有效量的雄激素酯。 4·根據申請專利範圍第3項之套組，其中該雄激素酯 爲MENT十一烷酸酯。 5.根據申請專利範圍第4項之套組，其中該MENT十 一烷酸酯的避孕及/或治療有效量爲5 0-400毫克且該伊託 孕烯酯的避孕及/或治療有效量爲25-2 00毫克。 6·根據申請專利範圍第5項之套組，其中該MENT十 一烷酸酯的避孕及/或治療有效量爲50-200毫克且該伊託 孕烯酯的避孕及/或治療有效量爲5 0- 1 00毫克。 7. 根據申請專利範圍第6項之套組，其中該MENT十 一烷酸酯的避孕及/或治療有效量爲1〇〇毫克且該伊託孕 烯酯的避孕及/或治療有效量爲50毫克。 8. 根據申請專利範圍第1或2項之套組，其進一步包 括一避孕及/或治療有效量的雌激素酯。 9. 一種一避孕及/或治療有效量的具有C7-C15脂肪鏈 長度之長期作用性伊託孕烯酯類對於製備避孕及/或HRT (2) 200400041 所用醫藥品之用途。 1 〇 ·根據申請專利範圍第9項之用途，其中該伊託孕 烯酯爲伊託孕烯十一烷酸酯及/或伊託孕烯癸酸酯及/或伊 託孕烯十二烷酸酯。 ~ 1 1·一種一避孕及/或治療有效量的具有C7-C15脂肪 · 鏈長度之長期作用性伊託孕烯酯類配合一避孕及/或治療 有效量的長期作用性雄激素酯對於製備男性避孕及/或男 性HRT所用醫藥品之用途。 φ 12·根據申請專利範圍第1 1項之用途，其中該酯爲伊 託孕烯十一烷酸酯及/或伊託孕烯癸酸酯及/或伊託孕烯十 二烷酸酯且該雄激素酯爲MENT十一烷酸酯。 1 3 ·根據申請專利範圍第1 2項之用途，其中該MENT 十一烷酸酯的避孕及/或治療有效量爲5 0-400毫克且該伊 託孕烯酯的避孕及/或治療有效量爲25 -200毫克。 14. 根據申請專利範圍第13項之用途，其中該MEN T 十一烷酸酯的避孕及/或治療有效量爲5 0-200毫克且該伊 參 託孕烯酯的避孕及/或治療有效量爲5 0- 1 00毫克。 15. 根據申請專利範圍第14項之用途，其中該MENT 十一烷酸酯的避孕及/或治療有效量爲1〇〇毫克且該伊託 孕烯酯的避孕及/或治療有效量爲50毫克。 · 16. —種一避孕及/或治療有效量的具有C7-C15脂肪 、 鏈長度之長期作用性伊託孕烯酯類配合一避孕及/或治療 有效量的雌激素對於製備女性避孕及/或女性HRT所用醫 藥品之用途。 -25- (3) (3)200400041 17·根據申請專利範圍第16項之用途，其中該伊託孕 烯酯爲伊託孕烯十一烷酸酯及/或伊託孕烯癸酸酯及/或伊 託孕烯十二烷酸酯。 18·—種避孕及/或HRT的方法，其包括給一對象施用 一避孕及/或治療有效量的具有C7-C15脂肪鏈長度之長期 作用性伊託孕烯酯類。 1 9 ·根據申請專利範圍第1 8項之方法，其中該伊託孕 烯酯爲伊託孕烯十一烷酸酯及/或伊託孕烯癸酸酯及/或伊 託孕烯十二烷酸酯。 2 0 ·根據申請專利範圍第1 8項之方法，其中將一避孕 及/或治療有效量的長期作用性雄激素酯配合該伊託孕烯 酯給用。 2 1·根據申請專利範圔第20項之方法，其中該伊託孕 嫌酯爲伊託孕烯i--烷酸酯及/或伊託孕烯癸酸酯及/或伊 託孕烯十二烷酸酯且該雄激素酯爲MENT十一烷酸酯。 22·根據申請專利範圍第2 1項之方法，其中該MENT 十一烷酸酯的避孕及/或治療有效量爲50-400毫克且該伊 託孕烯酯的避孕及/或治療有效量爲25-200毫克。 23 ·根據申請專利範圍第22項之方法，其中該MENT 十一烷酸酯的避孕及/或治療有效量爲5 0-200毫克且該伊 託孕烯酯的避孕及/或治療有效量爲5 0- 1 00毫克。 24·根據申請專利範圍第23項之方法，其中該MENT 十一烷酸酯的避孕及/或治療有效量爲100毫克且該伊託 孕烯酯的避孕及/或治療有效量爲50毫克。 -26- (4) 200400041 2 5 ·根據申請專利範圍第1 8或1 9項之方法，其中將 一避孕及/或治療有效量的雌激素配合該伊託孕烯酯給用 〇 26·—種避孕及/或治療有效量的具有C7-C15脂肪鏈 長度之長期作用性伊託孕烯酯類對於製備治療及/或預防 * 女性婦科失調症所用醫藥品的用途。 2 7 ·根據申請專利範圍第2 6項之用途，其中該伊託孕 烯酯爲伊託孕烯十一烷酸酯及/或伊託孕烯癸酸酯及/或伊 隹 託孕烯十二烷酸酯。 28·根據申請專利範圍第26或27項之用途，其中該 女性婦科失調症係選自包括下列的群組之中者：子宮內膜 炎，月經過多，月經血崩症，月經前徵候群，和痛經。 29·—種治療及/或預防女性婦科失調症的方法，其包 括給一女性對象施用一治療有效量的具有C7-C1 5脂肪鏈 長度之長期作用性伊託孕烯酯類以有效地治療及/或預防 該失調症。 _ 3 0.根據申請專利範圍第29項之方法，其中該伊託孕 烯酯爲伊託孕烯十一烷酸酯及/或伊託孕烯癸酸酯及/或伊 託孕烯十二烷酸酯。 3 1.根據申請專利範圍第29或30項之用途，其中該 ， 女性婦科失調症係選自包括下列的群組之中者：子宮內膜 ^ 炎，月經過多，月經血崩症，月經前徵候群’和痛經。 -27-