UA78726C2 - Pharmaceutical composition of thymosin alpha 1 conjugated with polyethylene glycol, method for production, and method for treatment - Google Patents
Pharmaceutical composition of thymosin alpha 1 conjugated with polyethylene glycol, method for production, and method for treatment Download PDFInfo
- Publication number
- UA78726C2 UA78726C2 UA20040504065A UA20040504065A UA78726C2 UA 78726 C2 UA78726 C2 UA 78726C2 UA 20040504065 A UA20040504065 A UA 20040504065A UA 20040504065 A UA20040504065 A UA 20040504065A UA 78726 C2 UA78726 C2 UA 78726C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- peptide
- polyethylene glycol
- tat
- molecular weight
- approximately
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 title claims description 13
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 title claims description 12
- 108010078233 Thymalfasin Proteins 0.000 title abstract 5
- 102400000800 Thymosin alpha-1 Human genes 0.000 title abstract 3
- NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N thymalfasin Chemical group CC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N 0.000 title abstract 3
- 229960004231 thymalfasin Drugs 0.000 title abstract 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 11
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 claims abstract description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims abstract description 4
- 108010046075 Thymosin Proteins 0.000 claims description 16
- 102000007501 Thymosin Human genes 0.000 claims description 12
- LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N thymosin Chemical group SC[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(O)=O LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N 0.000 claims description 11
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 claims description 3
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 abstract description 21
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 abstract 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 21
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 18
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 12
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 9
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 8
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 7
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 6
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 5
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 5
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 4
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 4
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 3
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000008629 immune suppression Effects 0.000 description 2
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 2
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 description 2
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 description 2
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 101100289989 Drosophila melanogaster alpha-Man-Ia gene Proteins 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 1
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 1
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 101150021286 MAS1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000662 T-lymphocyte subset Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 230000001268 conjugating effect Effects 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000009851 immunogenic response Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002992 thymic effect Effects 0.000 description 1
- 108700016958 thymosin fraction 5 Proteins 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
- A61K47/64—Drug-peptide, drug-protein or drug-polyamino acid conjugates, i.e. the modifying agent being a peptide, protein or polyamino acid which is covalently bonded or complexed to a therapeutically active agent
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
- A61K47/59—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes
- A61K47/60—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyureas or polyurethanes the organic macromolecular compound being a polyoxyalkylene oligomer, polymer or dendrimer, e.g. PEG, PPG, PEO or polyglycerol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Virology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Zoology (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Опис винаходу
Даний винахід стосується пептидів тимозину о. 9 Тимозин с; (який іноді згадується як ТАТ) являє собою пептид тимуса з імуномодулюючими властивостями, який складається з 28 амінокислот, гомологічний до природного продукту, який спочатку був виділений з тимозинової фракції 5 вилочкової залози теляти. Його біологічні ефекти включають збільшення функцій
Т-лімфоцитів і включають модуляцію інтерлейкіну-2 (1-2), стимуляцію продукції у-інтерферону, індукцію 70 Т-лімфоцитів, активність природних кіллерів (МК-клітин) і стимуляцію тимопоезу. Показано також, що тимозин с регулює експресію головного комплексу гістосумісності (МНС) класу І.
Залишається необхідність у даній галузі техніки в удосконаленні композицій, які містять ТА1 і споріднені пептиди.
Фармацевтична композиція відповідно до даного винаходу включає фізіологічно активний кон'югат, який містить пептид тимозин о. (ТАТ), кон'югований з речовиною, яка збільшує період напівіснування пептиду ТА1 у сироватці пацієнта, коли згаданий кон'югат вводять пацієнту. Речовина може бути по суті неантигенним полімером. Відповідно до способу за винаходом по суті неантигенний полімер кон'югують з пептидом ТА1.
Композиції за даним винаходом вводять пацієнтам, які потребують стимуляції імунітету.
Даний винахід застосовний до пептидів ТА1, включаючи існуючий у природі ТАТ, а також синтетичний ТА! і рекомбінантний ТА1, який має амінокислотну послідовність природного ТАТ, амінокислотну послідовність, у значній мірі подібну до нього, або скорочену форму його послідовності, і їх біологічно активні аналоги, які містять заміщену, вилучену, подовжену, замінену або іншим способом модифіковану послідовності, які мають біологічну активність, у значній мірі подібну до активності ТАТ, наприклад, пептид ТАТ, який має достатню амінокислотну гомологію з ТАТ, так що він функціонує в основному таким же способом і в значній мірі з такою ж с активністю, як ТА1.
Фармацевтична композиція відповідно до даного винаходу включає фізіологічно активний кон'югат, який о) містить пептид ТА, кон'югований з речовиною, яка збільшує період напіврозпаду пептиду ТАТ у сироватці пацієнта, коли згаданий кон'югат вводять пацієнту. Речовина може бути по суті неантигенним полімером.
Відповідні полімери будуть мати молекулярну масу в діапазоні приблизно 200-300000, переважно в діапазоні «о зо приблизно 1000-100000, більш переважно в діапазоні приблизно 5000-35000 і найбільш переважно в діапазоні приблизно 10000-30000, полімери з молекулярною масою 20000 є особливо переважними. с
Такі полімерні речовини є переважно також водорозчинними при кімнатній температурі. Перелік таких ї- полімерів, який не обмежує винахід, включає гомополімери поліалкіленоксиду, такі, як поліетиленгліколь (РЕС) або поліпропіленгліколі, поліоксіетиленовані поліоли, їх співполімери і їх блокові співполімери, за умови, що со розчинність у воді блокових співполімерів підтримується. Серед по суті неантигенних полімерів розглядаються ча моноактивовані поліалкіленоксиди з кінцевим алкілом (РАСЗз), такі, як поліетиленгліколі з кінцевим монометилом (птРЕСз). Крім тРЕС, можуть бути також корисні полімери з кінцевим (С.4-С.)алкілом.
Як альтернативу заснованим на РАО полімерам можуть бути використані ефективно неантигенні речовини, такі, як декстран, полівінілпіролідони, поліакриламіди, полівінілові спирти, засновані на вуглеводах полімери «
ТОЩО. Фахівці в даній галузі зрозуміють, що наведений вище перелік є усього лише ілюстративним і що пу с розглядаються всі полімерні речовини, які мають властивості, описані в контексті. Для цілей за даним винаходом термін "ефективно неантигенний" означає всі речовини, які розуміються в даній галузі як нетоксичні :з» і не виявляють помітної імуногенної відповіді в ссавців.
Полімер може бути у вигляді лінійного ланцюга або розгалуженого. Поліетиленгліколь (РЕС) є особливо переважним полімером. -І Полімер може бути кон'югований з пептидом ТАТ будь-яким придатним способом. Типові способи кон'югації полімерів з пептидами розкриті в |(патентах О5 4179337, 4766106, 4917888, 5122614 і 6177074, а також у заявці со УМО 95/130901, всі з яких включені в контекст шляхом цитування. Тимозин со) має п'ять окремих потенційних -І сайтів для кон'югації з полімером по аміногрупі, і полімер може бути кон'югований по одному або декількох сайтах. Відповідно до одного варіанта втілення винаходу РЕС з молекулярною масою 20000 кон'югують з о М-кінцем ТА1 з утворенням РЕО-ТА1. Це може бути здійснене шляхом твердофазного пептидного синтезу ТА1
Ф на полімерній основі у вигляді кульок, як відомо в даній галузі, з відповідними захисними групами в боковому ланцюзі. Після завершення синтезу ТАТ захищений ТА1 відщепляють від кульок, залишаючи на М-кінці вільну аміногрупу, яка реагує з РЕС з молекулярною масою 20000. Потім видаляють захисні групи бокового ланцюга, щоб утворити кон'югат відповідно до даного варіанта втілення за винаходом.
Композиції відповідно до даного винаходу можуть використовуватися для лікування пацієнтів, які потребують
Ф) стимуляції імунітету. Такі можуть включати пацієнтів із злоякісними пухлинами, гепатитом, включаючи ко пацієнтів, інфікованих вірусом гепатиту В або гепатиту С, вірусом імунодефіциту людини (НІМ) і ін. Спосіб включає введення пацієнту імуностимулюючої ефективної кількості фізіологічно активного кон'югата відповідно бо до даного винаходу.
Виділення, характеристика і застосування пептидів ТАТ описано, наприклад, у |(патентах 05 4079127, 4353821, 4148788 і 4116951). Імуностимулюючі ефективні кількості пептиду ТАТ можна визначити за допомогою рутинних експериментів титрування дози. Було знайдено, що ТАТ безпечний для людей при введенні в таких високих дозах, як 1бмг/кг маси тіла/день. Переважні дози пептиду ТАТ знаходяться в діапазоні від 0,001мг/кг б5 маси тіла/день до 1Омг/кг маси тіла/день при типовій дозі, яка становить приблизно 0,02мг/кг маси тіла/день.
Відповідно до одного варіанта втілення винаходу імуностимулюючі ефективні кількості є дозами, які включають пептид ТАТ у кількості, яка знаходиться в діапазоні приблизно 0,1-10мг. Переважні дози включають пептид ТА1 у кількості, яка знаходиться в діапазоні приблизно 1-бмг. Наведені вище дози відображають лише кількість пептиду ТАТ, який присутній у композиції, а не масу кон'югованого з ним полімеру.
У переважних варіантах втілення винаходу пептид ТАТ присутній у фармацевтично прийнятному рідкому носії, такому, як вода для ін'єкції, сольовий розчин у фізіологічних концентраціях або що-небудь подібне.
Період напіврозпаду в плазмі підшкірно ін'єкованого ТАТ становить тільки близько 2год. Однак кон'югація полімеру з пептидом ТАТ відповідно до даного винаходу істотно збільшує період напіврозпаду пептиду.
Далі винахід ілюструється наступними прикладами, які не претендують на те, щоб бути обмежуючими. 70 Приклад 1
Щури одержували ін'єкцію 5-фторурацилу (5-Р)), щоб викликати пригнічення імунітету, потім були оброблені шляхом ін'єкції тимозином 04 (200мкг/кг) або модифікованим поліетиленгліколем тимозином со. (РЕС (молекулярна маса 2000) - тимозин «/) (молярний еквівалент 200мкг/кг тимозину), щоб визначити вплив на параметри імунітету. Було знайдено, що: (1) відновлення активності МК-клітин (після пригнічення, яке 75 викликане 5-ГО) було більше у тварин, які одержували ін'єкцію РЕС-тимозин со) ніж тільки тимозин с, і (2) відновлення активованих Т-клітин, СО25', було більше у тварин, які одержували ін'єкцію РЕС-тИМОЗИН 94, НІЖ лише тимозин о.
У наступних прикладах, які не претендують на обмеження винаходу, оцінювали безперервну інфузію ТАТ на моделі протипухлинної терапії з застосуванням імплантованих хірургічним способом осмотичних мініпомп, які доставляли рідини з постійною швидкістю потоку протягом 5 днів. Щурам давали 5-фторурацил (5-ЕУ), щоб викликати пригнічення імунітету, і потім через 8 днів обробляли за допомогою ін'єкції або інфузії ТА!1 (найнижчий рівень кількості лейкоцитів після введення 5-РО). Групами обробки, по 8 щурів у кожній, були: контрольна (мініпомпи з фізіологічним розчином); яка отримувала низьку дозу ТА1 (0,2мг/кг, підшкірна ін'єкція; порожні мініпомпи); яка отримувала високу дозу ТА1 (З3,5мг/кг, підшкірна ін'єкція; порожні с мініпомпи); і яка отримувала високу дозу ТАТ шляхом інфузії (З,5мг/кг, інфузовані за допомогою мініпомп). о
Параметри імунітету визначали по відношенню до базисної лини і через 8 днів після обробки 5-РШ (день 1 обробки ТАТ), а також у дні 5, 12, 20 і 27 після обробки з ТА1.
Приклад 2
Щури десятитижневого віку, масою 250-300г одержували 100мг/кг 5-фторурацилу (5-ЕУ) для пригнічення |се) імунітету. сч
Через 8 днів після обробки 5-РО щурів рандомізовано визначали в одну з наступних груп (п-8).
Контроль (фізіологічний розчин у мініпомпі). -
Низька доза ТАТ, ін'єкована підшкірно при 0,2мг/кг (з порожніми мініпомпами). со
Висока доза ТАТ, ін'єкована підшкірно при З,5мг/кг (з порожніми мініпомпами).
Безперервна інфузія ТА1, забезпечена за допомогою мініпомпи при З3,5мг/кг/5днів. -
Параметри імунітету визначали по відношенню до базисної лінії і через 8 днів після обробки 5-Р (день 1 обробки ТАТ), а також у дні 5, 12, 20 і 27 після обробки ТА1.
Оцінки включали активність природних кіллерів (МК-клітин) (лактатдегідрогеназа (І ОН), вивільнена з клітин « лінії МАС-1 після експозиції протягом 4год з моноядерними клітинами периферичної крові (РВМСО) людини), загальна кількість лейкоцитів (підтверджена за допомогою цитофлуориметричних параметрів після перевірки т с специфічності за допомогою моноклонального антитіла), загальна кількість лімфоцитів (СОЗ- за допомогою ч проточної цитометрії) і активовані лімфоцити (СО25-/С03-- за допомогою проточної цитометрії). я Активність МК-клітин становила 424-595 по відношенню до базисної лінії і була знижена до 9295 після 5-Б.
Обробка низькою дозою ТА1 привела до значного відновлення активності МК-клітин через 12 днів, тоді як при високій дозі ТАТ досягалося значне відновлення усього за 5 днів. Однак безперервна інфузія ТА1 була здатна і подвоїти відповідь за 5 днів до 32-4595 (у порівнянні з 16--295 для ін'єкованої високої дози, 12390 для ін'єкованої
Го) низької дози і 11--195 для контролю). Тільки у тварин, оброблених ТАТ шляхом безперервної інфузії, виявлялося повне відновлення активності МК-клітин до рівнів базисної лінії. - Загальне число лейкоцитів, визначене морфологічно, знижувалося від 14590 2071 клітин/мм? до 2597-582 іме) 50 після обробки з 5-БЮ. Обробка низькою або високою дозою ТАї1 шляхом ін'єкції мала тенденцію скоріше до
Ф посилення відновлення в порівнянні з необробленими тваринами. Однак безперервна інфузія ТА!1 забезпечувала статистично значуще і повне відновлення до рівнів базисної лінії тільки через 5 днів.
Кількість активованих лейкоцитів (СОЗ-/СО025ж-) знижувалася незначно при обробці 5-РО (від 65 21 клітина/мм? до 37-10), однак їх рівні різко підвищувалися в дні 12 і 20 після обробки високою дозою ТА1 о (297-136 і 3214-75 клітин/мм? у порівнянні з 166--70 і 2124-77 клітин/мм7, відповідно). Безперервна інфузія ТА1 приводила навіть до більшого підвищення, до 422-105 і 446-773 клітини/мм3. де Приклад З
Щури десятитижневого віку, масою 250-300г одержували 1О0Омкг/кг 5-фторурацилу (5-ЕО) для пригнічення 60 імунітету.
Через 8 днів після обробки 5-РО щурів рандомізовано визначали в одну з наступних груп (п-15).
Контроль (фізіологічний розчин у мініпомпі).
Висока доза ТАТ, ін'єкована підшкірно при З,5мг/кг (з порожніми мініпомпами).
Безперервна інфузія ТА1, забезпечена за допомогою мініпомп при З,5мг/кг/5 днів. б5 Параметри імунітету визначали по відношенню до базисної лінії і через 8 днів після обробки 5-Р (день 1 обробки ТАТ), а також у дні 5 і 14 після обробки ТА1.
Оцінки включали загальну кількість лейкоцитів (підтверджену за допомогою фізичних цитофлуориметричних параметрів після перевірки специфічності за допомогою моноклонального антитіла), гранулоцити (проточна цитометрія з використанням міченого флуоресцеїнізотіоціанатом (РІТС) антищурячого гранулоцита НІБ-48),
Загальну кількість лімфоцитів (СОЗ- за допомогою проточної цитометрії), Т-хелплери (СО4- за допомогою проточної цитометрії), активовані лімфоцити (СО254-4/СОЗ3- за допомогою проточної цитометрії) і експресію цитокінів у плазмі (інтерлейкіну-2 (ІІ--2) і у-інтерферони (ІЕМ-у) за допомогою імуноферментного аналізу Е ІБАЇ.
Після визначення в прикладі 2, що ТАТ, який доставляється безперервною інфузією, у порівнянні з підшкірною ін'єкцією виявляє різкий вплив на загальне число лейкоцитів, представляло інтерес визначити, який 7/0 тип лейкоцитів відповідальний за збільшення. Очевидно, гранулоцити є підгрупою лейкоцитів, яка найбільш піддана дії ТАТ, який доставляється безперервною інфузією. Кількість гранулоцитів знижувалася після 5-РШ від 4485--1116 до 1249-4432. Обробка з ТА1 приводила до збільшення до 14652--2463 протягом 5 днів (у порівнянні з 99243218 при ін'єкції ТАТ або 6954-1519 без ТАТ), і даний рівень був ще вище Через 14 днів.
Цікаво, що в даному дослідженні була одна тварина, яка одержувала ТА1 як ін'єкцією (З3,5мг/кг), так і 75 безперервною інфузією (ще З,Бмг/кгл. Ця тварина була не тільки здоровою і бадьорою, без очевидних несприятливих явищ, але й виміряні впливи ТАТ на параметри імунітету були навіть більше за такі в інших тварин. Що стосується гранулоцитів, ця досліджувана тварина мала значно підвищений рівень, 19376 клітин/мм? через 5 днів, у порівнянні із середнім значенням 14652--2463 в інших тварин, що піддавалися інфузії.
Кількість загальних лімфоцитів (СОЗж) була надзвичайно підвищеною після обробки з 5-РШ (від 10904 -1973 клітини/мм до 1740-4560). Обробка з ТА1 привела до відновлення рівнів базисної лінії, що виявлялося тільки через 5 днів, при доставці ТАТ безперервною інфузією, але не було помітним до 14 днів у випадку ін'єкованого
ТА1.
Тварина, яка одержувала ТАТ як шляхом ін'єкції, так і інфузії, мала рівні лімфоцитів, які не набагато відрізнялися від інших тварин (9765 клітин/мм З у порівнянні із середнім значенням 9644 961), але відсоток тих с лімфоцитів, які залишалися активованими, був значно підвищений (від 428--89 клітин/мм або 495 лімфоцитів для (о) тварин, які одержували інфузію ТАТ, до 976 клітин/мм або 1095 лімфоцитів для тварини, яка одержувала ТА1 у високій дозі ін'єкцією, яка супроводжується інфузією).
Т-хелпери (СО3-7С04-3 були також зниженими при обробці з 5-ГО: від 5411-1084 клітин/мм до 1710-449 «о
Зо Клітин/мм . Ці знижені рівні Т-клітин не збільшувалися без обробки з ТАТ протягом 14 днів експерименту. На противагу результатам, отриманим для гранулоцитів, при яких ТАТ, доставлений безперервною інфузією, с переважав ТАТ, доставлений ін'єкцією для відновлення кількості клітин, доставленого одним зі способів ТА1 че було досить для повернення рівнів Т-хелперів до базисної лінії.
Оскільки ТАТ, який доставляється або шляхом ін'єкції, або шляхом безперервної інфузії, приводить до со
Збільшення Т-хелперів СО4ж, представлялося цікавим визначити, чи відбувається це збільшення через вплив на че підгрупу Т-хелперів - на ТИ1 або Тй2. Попередні дані іп мійго і іп мімо демонстрували, що ТА1 збільшує підгрупу ТА1 Т-клітин, і в даному дослідженні був виявлений той же ефект. Доставка ТА1 безперервною інфузією приводила навіть до більшого збільшення в плазмі рівня цитокіну інтерлейкіну-2 (1-2) підгрупи ТА1, ніж спостерігалося після підшкірної ін'єкції (42--7пг/мл Через 14 днів після доставки ТАТ шляхом безперервної інфузії «
В порівнянні з 21-16бпг/мл для ін'єкованого ТА1 і 10--16бпг/мл для контрольних тварин). - с Обробка за допомогою ТА7 приводила до збільшення цитокіну ІЇ/-2 підгрупи ТИ і уможливлювала ц збільшення іншого цитокіну підгрупи ТА1 - у-інтерферону (ІЕМ-у). І хоча рівні цитокіну були низькими, на день ,» 5 після обробки підшкірно ін'скований ТАТ приводив до більш високих рівнів ІЕМ-у у плазмі. На день 14 після обробки тварини, що одержали ТАТ шляхом безперервної інфузії, мали найвищі рівні (14 45пг/мл у порівнянні з 10--11пг/мл при ін'єкції або 8-8пг/мл у контролі). ш- Тварини, які одержували ТА! як ін'єкцією, так і безперервною інфузією, мали навіть більш високі виміряні
Го! рівні обох цитокінів підгрупи ТН1, особливо ІЄМ-у, рівень якого становив 45пг/мл після 14 днів, у порівнянні з 14--5пг/мл для інших тварин.
Висновки ко 20 Підтримання постійного рівня ТА1 у кровоносній системі протягом деякої кількості днів підвищує вимірювані імунологічні ефекти. с Цей дозовий режим приводить до несподіваних позитивних впливів на гранулоцити, а також до позитивних впливів на моноцити, які виявляються після ін'єкції ТАТ.
Не спостерігалося ніяких несприятливих явищ, навіть при дозах ТА1 у 15 разів вище за звичайні (а в однієї 25 тварини при дозах у З0 разів вище за звичайні).
Ф) іме)
Claims (18)
- Формула винаходу 6о 1. Фармацевтична композиція, яка має імуномодулюючу активність і включає фізіологічно активний кон'югат, що містить пептид тимозин А; (ТАТ), кон'югований з поліетиленгліколем, який збільшує період напіврозпаду пептиду ТА1 у сироватці пацієнта при введенні згаданого кон'югата пацієнту.
- 2. Композиція за п. 1, де згаданий поліетиленгліколь має молекулярну масу в інтервалі приблизно 200-300000. бо
- 3. Композиція за п. 2, де згадана молекулярна маса становить приблизно 5000-35000.
- 4. Композиція за п. З, де згадана молекулярна маса становить приблизно 20000.
- 5. Композиція за п. 1, де згаданий поліетиленгліколь кон'югований з М-кінцевою частиною пептиду ТА1.
- 6. Композиція за п. 1, де згаданим ТАТ є тимозин Ач.
- 7. Спосіб утворення композиції за п. 1, який включає кон'югацію поліетиленгліколю з пептидом тимозин А..
- 8. Спосіб за п. 7, де поліетиленгліколь кон'югують з М-кінцевою частиною тимозину А..
- 9. Спосіб за п. 7, де згаданий поліетиленгліколь має молекулярну масу в інтервалі приблизно 200-300000.
- 10. Спосіб за п. 9, де згадана молекулярна маса становить приблизно 5000-35000.
- 11. Спосіб за п. 10, де згадана молекулярна маса становить приблизно 20000. 70
- 12. Спосіб за п. 7, де згаданий пептид тимозин А; означає ТА1.
- 13. Спосіб лікування пацієнта, який потребує стимуляції імунітету, шляхом введення згаданому пацієнту імуностимулювальної ефективної кількості фармацевтичної композиції за п. 1.
- 14. Спосіб за п. 13, де поліетиленгліколь має молекулярну масу в інтервалі приблизно 200-300000.
- 15. Спосіб за п. 14, де згадана молекулярна маса становить приблизно 5000-35000.
- 16. Спосіб за п. 15, де згадана молекулярна маса становить приблизно 20000.
- 17. Спосіб за п. 13, де поліетиленгліколь кон'югований з М-кінцевою частиною пептиду ТА1.
- 18. Спосіб за п. 13, де пептид ТАТ означає тимозин А. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних Мікросхем", 2007, М 5 25.04.2007. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) (Се) с ча (ее) і - -с . и? -І (ее) -І з 50 4) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US33087001P | 2001-11-01 | 2001-11-01 | |
| PCT/US2002/035094 WO2003037272A2 (en) | 2001-11-01 | 2002-11-01 | Thymosin alpha 1 peptide/polymer conjugates |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA78726C2 true UA78726C2 (en) | 2007-04-25 |
Family
ID=23291654
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA20040504065A UA78726C2 (en) | 2001-11-01 | 2002-01-11 | Pharmaceutical composition of thymosin alpha 1 conjugated with polyethylene glycol, method for production, and method for treatment |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7297676B2 (uk) |
| EP (1) | EP1455766B1 (uk) |
| JP (1) | JP2005511553A (uk) |
| KR (1) | KR20050042230A (uk) |
| CN (1) | CN100536910C (uk) |
| AT (1) | ATE549036T1 (uk) |
| AU (1) | AU2002353964B2 (uk) |
| BR (1) | BR0213821A (uk) |
| CA (1) | CA2465874A1 (uk) |
| EA (1) | EA008703B1 (uk) |
| IL (1) | IL161670A0 (uk) |
| MX (1) | MXPA04004188A (uk) |
| NO (1) | NO20042055L (uk) |
| NZ (1) | NZ532719A (uk) |
| PL (1) | PL373795A1 (uk) |
| UA (1) | UA78726C2 (uk) |
| WO (1) | WO2003037272A2 (uk) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2003295838B2 (en) | 2002-11-25 | 2008-05-22 | Sciclone Pharmaceuticals, Inc. | Methods of protecting against radiation damage using alpha thymosin |
| WO2004101600A2 (en) * | 2003-05-12 | 2004-11-25 | Affymax, Inc. | Novel poly(ethylene glycol) modified compounds and uses thereof |
| CA2529819A1 (en) * | 2003-06-30 | 2004-09-23 | Domantis Limited | Pegylated single domain antibodies |
| CN100355786C (zh) * | 2004-04-28 | 2007-12-19 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 聚乙二醇修饰的胸腺肽1衍生物 |
| CN1314708C (zh) * | 2004-05-24 | 2007-05-09 | 华东师范大学 | 一种人α1－胸腺肽的复合物及其制备方法 |
| CN100500844C (zh) * | 2005-03-07 | 2009-06-17 | 上海普洛康裕药物研究院有限公司 | 重组胸腺素α1在大肠杆菌中的高分泌表达和分离纯化 |
| CN100577685C (zh) * | 2005-11-10 | 2010-01-06 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 长效胸腺素α1的聚乙二醇化修饰物 |
| CN101062950B (zh) * | 2006-04-25 | 2010-04-21 | 江苏豪森药业股份有限公司 | 聚乙二醇修饰的胸腺肽1衍生物 |
| US8017129B2 (en) * | 2006-06-15 | 2011-09-13 | SciClone Pharmaceuticals International Ltd | Use of thymosin alpha 1 for preparing a medicament for the treatment of stage IV malignant melanoma |
| US20080300166A1 (en) * | 2007-06-01 | 2008-12-04 | Sciclone Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of Melanoma with Alpha Thymosin Peptides |
| MX2011003117A (es) * | 2008-09-19 | 2011-04-21 | Nektar Therapeutics | Conjugados polimericos de peptidos terapeuticos. |
| WO2010033227A1 (en) * | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Nektar Therapeutics | Polymer conjugates of thymosin alpha 1 peptides |
| EP2427213B1 (en) * | 2009-05-08 | 2015-04-01 | Sciclone Pharmaceuticals, Inc. | Alpha thymosin peptides as vaccine enhancers |
| BR112014028654A2 (pt) * | 2012-05-18 | 2017-10-10 | Replicor Inc | composições de complexo de quelato de oligonucleotídeo-polipeptídeo e métodos |
Family Cites Families (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4179337A (en) | 1973-07-20 | 1979-12-18 | Davis Frank F | Non-immunogenic polypeptides |
| US4079127A (en) * | 1976-10-28 | 1978-03-14 | Board Of Regents Of The University Of Texas | Thymosin alpha 1 |
| US4116951A (en) | 1977-04-22 | 1978-09-26 | Hoffmann-La Roche Inc. | [Asn2 ]-thymosin α1 and analogs thereof |
| US4148788A (en) | 1978-01-23 | 1979-04-10 | Hoffmann-La Roche Inc. | Synthesis of thymosin α1 |
| DE2919592A1 (de) * | 1979-05-15 | 1981-01-15 | Max Planck Gesellschaft | Verfahren zur herstellung von thymosin- alpha 1 und derivaten davon |
| US4766106A (en) | 1985-06-26 | 1988-08-23 | Cetus Corporation | Solubilization of proteins for pharmaceutical compositions using polymer conjugation |
| US4917888A (en) * | 1985-06-26 | 1990-04-17 | Cetus Corporation | Solubilization of immunotoxins for pharmaceutical compositions using polymer conjugation |
| US5122614A (en) * | 1989-04-19 | 1992-06-16 | Enzon, Inc. | Active carbonates of polyalkylene oxides for modification of polypeptides |
| US5595732A (en) | 1991-03-25 | 1997-01-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Polyethylene-protein conjugates |
| WO1994004193A1 (en) * | 1992-08-21 | 1994-03-03 | Enzon, Inc. | Novel attachment of polyalkylene oxides to bio-effecting substances |
| CN1094310A (zh) | 1992-12-15 | 1994-11-02 | 托马斯·C·梅里根 | 人体免疫缺陷性病毒感染用组合式化学疗法 |
| DK0730470T3 (da) | 1993-11-10 | 2002-06-03 | Enzon Inc | Forbedrede interferonpolymerkonjugater |
| US5632983A (en) * | 1994-11-17 | 1997-05-27 | University Of South Florida | Method for treating secondary immunodeficiency |
| US5908621A (en) * | 1995-11-02 | 1999-06-01 | Schering Corporation | Polyethylene glycol modified interferon therapy |
| JP2002527059A (ja) * | 1998-10-13 | 2002-08-27 | ノボザイムス アクティーゼルスカブ | 低められた免疫応答を有する修飾されたポリペプチド |
| US6309633B1 (en) * | 1999-06-19 | 2001-10-30 | Nobex Corporation | Amphiphilic drug-oligomer conjugates with hydroyzable lipophile components and methods for making and using the same |
| AU2001244602A1 (en) * | 2000-03-30 | 2001-10-15 | Ajinomoto Co. Inc. | Drugs retained in target tissue over long time |
| US6706289B2 (en) * | 2000-10-31 | 2004-03-16 | Pr Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for enhanced delivery of bioactive molecules |
| US7610156B2 (en) * | 2003-03-31 | 2009-10-27 | Xencor, Inc. | Methods for rational pegylation of proteins |
-
2002
- 2002-01-11 UA UA20040504065A patent/UA78726C2/uk unknown
- 2002-11-01 BR BR0213821-2A patent/BR0213821A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-11-01 MX MXPA04004188A patent/MXPA04004188A/es active IP Right Grant
- 2002-11-01 AT AT02789368T patent/ATE549036T1/de active
- 2002-11-01 IL IL16167002A patent/IL161670A0/xx unknown
- 2002-11-01 EP EP02789368A patent/EP1455766B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-01 EA EA200400592A patent/EA008703B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-11-01 US US10/493,690 patent/US7297676B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-01 CN CNB028218728A patent/CN100536910C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-01 AU AU2002353964A patent/AU2002353964B2/en not_active Ceased
- 2002-11-01 NZ NZ532719A patent/NZ532719A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-11-01 JP JP2003539618A patent/JP2005511553A/ja active Pending
- 2002-11-01 KR KR1020047006675A patent/KR20050042230A/ko not_active Application Discontinuation
- 2002-11-01 WO PCT/US2002/035094 patent/WO2003037272A2/en active IP Right Grant
- 2002-11-01 CA CA002465874A patent/CA2465874A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-01 PL PL02373795A patent/PL373795A1/xx unknown
-
2004
- 2004-05-18 NO NO20042055A patent/NO20042055L/no not_active Application Discontinuation
-
2007
- 2007-10-02 US US11/865,816 patent/US20080152668A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EA008703B1 (ru) | 2007-06-29 |
| US7297676B2 (en) | 2007-11-20 |
| NZ532719A (en) | 2005-11-25 |
| KR20050042230A (ko) | 2005-05-06 |
| IL161670A0 (en) | 2004-09-27 |
| PL373795A1 (en) | 2005-09-19 |
| CA2465874A1 (en) | 2003-05-08 |
| MXPA04004188A (es) | 2004-07-08 |
| EP1455766A2 (en) | 2004-09-15 |
| US20080152668A1 (en) | 2008-06-26 |
| AU2002353964B2 (en) | 2006-08-03 |
| WO2003037272A3 (en) | 2003-11-20 |
| EA200400592A1 (ru) | 2004-12-30 |
| CN1582162A (zh) | 2005-02-16 |
| NO20042055L (no) | 2004-05-18 |
| WO2003037272A2 (en) | 2003-05-08 |
| EP1455766A4 (en) | 2008-11-05 |
| EP1455766B1 (en) | 2012-03-14 |
| CN100536910C (zh) | 2009-09-09 |
| BR0213821A (pt) | 2004-08-31 |
| US20040248792A1 (en) | 2004-12-09 |
| JP2005511553A (ja) | 2005-04-28 |
| ATE549036T1 (de) | 2012-03-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20080152668A1 (en) | Thymosin Alpha 1 Peptide/Polymer Conjugates | |
| US20100221274A1 (en) | Method of administering a thymosin alpha 1 peptide | |
| AU2002353964A1 (en) | Thymosin alpha 1 peptide/polymer conjugates | |
| AU2002363248A1 (en) | Method of administering a Thymosin alpha 1 peptide | |
| AU2004232847B2 (en) | Treatment or prevention of respiratory viral infections with alpha thymosin peptides | |
| EP1570269B1 (en) | Methods of protecting against radiation damage using alpha thymosin | |
| UA82097C2 (uk) | Спосіб лікування або профілактики респіраторної коронавірусної інфекції пептидом альфа-тимозину | |
| AU2008200190A1 (en) | Method of Administering a Thymosin Alpha 1 Peptide |