UA67720C2 - Processes for the preparation of phenyl imidazolidine derivatives - Google Patents

Description

Опис винаходу

Настоящее изобретение относится к новому способу получения фенилимидазолидиновьїх производньх. 2 Более конкретно, обьектом изобретения является новьій способ получения соединений формульі (1): !

В. | () д. ї щ - в 4 х (1) гос рай я нн

Е з - ї в которой:

Кі и Ко, одинаковье или разньюе, означают атом водорода, атомь! галогена, радикаль! алкил, алкенил, 1 2 алкинил, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, фенил, фенокси, нитро, трифторметил, ацил, циано, амино, моноалкиламино, диалкиламино. карбокси-радикал, свободньій или превращенньій в сложньій зфир, амид или соль;

Из означает атом водорода или радикаль! алкил, алкенил, алкинил, арил или арилалкил, причем все зти сч радикаль! могут бьіть замещеньй одним или несколькими заместителями, вьібранньми из атомов галогена, радикалов гидрокси, которьій может бьть превращен в простой или сложньй зфир или защищен алкокси, (3 алкенилокси, алкинилокси, трифторметил, меркапто, циано, ацила, ацилокси, карбокси-радикала, свободного, превращенного в сложньй зфир, амид или соль, амино, моно- и диалкиламино, арилтио-, или циклических радикалов, включающих от З до 6 звеньев, при зтом алкильньй, алкенильньй или алкинильньйй радикаль! могут о зо бьіть прерваньї одним или несколькими атомами кислорода, азота или серьі, причем все атомьї серь! могут бьіть окисленьі до сульфоксида или сульфона, а радикаль! с арил и аралкил могут бьіть замещеньї алкилом, алкенилом или алкинилом; м

Ку и Кв, либо одинаковье или разньсе, и означают атом водорода или алкил, которьій может бьіть замещен одним или несколькими заместителями, вьібранньми из атомов галогена, гидроксильного радикала, которьй - может бьіть превращен в простой или сложньїй зфир, или защищен, радикалов фенилтио и алкилтио, в которьїх со атом серьі может бьїть окислен до сульфоксида или сульфона и которье могут бьїть замещень! одним или несколькими радикалами, вьібранньми из атомов галогена, или радикалов гидрокси, которьій может бьть превращен в простой или сложньій зфир или защищен, карбокси, свободного, превращенного в сложньій зфир, амид или соль амино моно- и диалкиламино, либо образуют вместе гетероциклический радикал из 4-6 звеньев, « дю содержащий атом кислорода или серь; -о

Х и М, одинаковье или разнье, представляют собой атом кислорода или серьі), при зтом указаннье с соединения формуль (1) могут находиться во всех возможньїх изомерньїх рацемических, знантиомерньїх или :з» диастереоизомерньх формах, а также их солей присоединения с неорганическими или органическими кислотами, или с неорганическими или органическими основаниями, отличающийся тем, что: 15 а) получают соединение формуль! (А): (22) нок (А) -І 2 7 о кс дО "а (42) в которой М/ представляет собой атом галогена или радикал производного гидантоина формуль!: а іме) дк ; т 6о Кк

З

МН о 65 в которой К'; и К'5 имеют значения, указаннье вьіше для К,. и Кб, в которьїх возможнье реакционнье группь! могут бьіть защищень, подвергая соединение формульі (1):

Кк 2 М о - І (І) - ІЇ

Е з с - либо взаймодействию с соединением формульї (ПІ):

В) (1

Яа1-йї що ! (тт1) ря и х. (в) ч в которой На! представляет собой атом галогена и М представляет собой атом водорода или атом галогена, а затем с соединением формуль! (В): с о (в) (8) (В)

НЕ о ут : ча 0 ча

Зо с получением соединения формульі (А): ре) (9) (А)

Н 2 й ж « (А З с К "з не ДО / и Кк:

ЧЕ а (22) - соответствующего соединению формуль! (А), в которой МУ представляет собой радикал диметилгидантоина- формуль!: - (9) з 50 (42) --ї 59 )-- й о о о либо взаймодействию с М-бромсукцинимидом в диметилформамиде или с соединением формуль! (І), определенной вьіше, с получением соединения формульі (Аз): 60 б5 ц (Аг) й. К У

Ї з с Ка1 где На! представляет собой атом брома или другой атом галогена, которое подвергают взаймодействию с 70 соединением формульї (ІМ):

Го (М г го й ях НИ (ІМ) п чн й в которой К'; и К'5х имеют значения, указаннье вьіше, с получением соединения формульїі (Аз): (Аз) с не Кк З о о

В 1 - 4 (Аз) тт Я в о 30 . І й сч о - соответствующего соединению формуль! (А), в котором МУ представляет собой радикал; - в (Се)

Г

Аа 4 -х , « з 2

МН с . "» о где К'; и К'їхї имеют значения, приведенньсе вьіше; затем б) в случае необходимости и при желаниий, полученноеге соединение формуль! (А) подвергают одной или б нескольким нижеследующим реакциям в любом порядке: - І) реакции диазотирования с получением соединения формульї! (М): - о й

А ю У се пу й Фе | І

К.С ч ко в которой А представляет собой анион атома галогена или галогенсодержащего производного, а М/ имеет значение, указанное вьіше, которое подвергают реакции галогенирования с получением соединения формуль! 60 (Р): б5

ЩО

Наз1 ж (Рі фі й у к.с ай в которой На! и М/ имеют значения, указаннье вьіше, которое можно подвергнуть реакциий замещения по 70 атому галогена с металлпроизводньїм формуль! (МІ): кі-М в которой М представляет собой металл, а К 3 имеет значение, указанное вьіше для К., в котором возможньсе реакционньсе группь! могут бить защищеньї для получения соединения формульі (Е 5); ' (Рг)

В, Ж (Ез) дк й

Е з с в которой К'/ и МУ имеют значения, указанньсе вьіше,

ІЇ) реакции галогенирования для получения соединения формульі (Е з): сч

Е

На1 (Ез) Ге)

ВОК. (Е3) 2 | З о

І с й Ш у ї 7 с - в в (Се) в которой На! представляет собой атом галогена, а МУ имеет значение, указанное вьіше, которое можно: или подвергнуть реакции замещения по атому галогена с металлическим производньім формульї (МІ): ко-М в которой М представляет собой металлх а Ко имеет значение, указанное вьіше для Ко, в котором «

Возможнье реакционнье группь! могут бьіть защищень, с получением соединения формульї! (Е 4): з с І" щи . (Р) и 2 - "» .

Я 2 Н (БИ (о) -І У -І Е з с - іме) о в которой К» и МУ имеют значения, указаннье вьіше, которое последовательно подвергают реакциям, определенньім вьіше в пункте Її); диазотированию аминорадикала с последующим галогенированием и затем реакции замещения с соединением формульї (МІ) для получения соединения формульі (Е 5): я (в) т и, (Еві) 60 ч я с 65 в которой К" и К'» и МУ имеют значения, указанньсе вьіше; или подвергнуть реакции диазотирования - галогенирования, для получения соединения формульі (Е в):

ка! (є)

Наї (Ер) ї

Е й с й . в которой оба атома галогена, обозначеннье Наї, могут бьіть одинаковьми или разньми, а МУ имеет значение, указанное вьіше, которое можно подвергнуть реакции замещения по атомам галогена с соединением "формульї! (МІ) или (МІЇ) определенньім вьіше с получением соединения формуль (Ев5), определенной вьіше, в которой К' и К'» являются одинаковьми, соединения формул (Е 1), (Р2), (Ез), (Ба), (Ев) и (Еб), в которьїх М/ представляет собой атом галогена, при необходимости и при желаний, подвергают взаимодействию с соединением формульї! (ІМ), указанной вьіше, для получения соединения формуль! (1): ви, Й (7 їй

В" . о сч 1 7 що а й й о

Х

.

Е з с ай й 5 ) МН (ав) о с ї- в которой К"; и К"» такие, что: м или К"» представляет собой атом водорода, а К"/ представляет собой атом галогена или К' имеет определенньсе вьіше значения; (Се) или К"» представляет собой атом галогена, а

КК" представляет собой аминорадикал или атом галогена; или К"» представляет собой К'», определенньй вьіше, « а К"4 представляет собой аминорадикал или К'- имеет определенньсе вьіше значения; соединения формул (А), (Аз) и (1), при необходимости или при желаний, подвергают одной или нескольким - с следующим реакциям в любом порядке: и а) реакции злиминирования защитньх групп, которьіе могут присутствовать в К"4, Ко, Ка и Кв; є» б) реакции преобразования группьі! 2-0 в группу 2-5; в) обработка реактивом формуль! Паї - К'з, в которой К'з имеет значения, определеннье вьіше для Кз, за исключением водорода, и где возможнье реакционнье группь! могут бить защищень, а На! представляет собой (о) атом галогена, для получения соединения формуль! (І), определенной вьше, затем, при желании, зти - соединения подвергают действию агента удаления защитньїх групп, которьій может иметь К з или, при необходимости, действию зтерифицирующего агента, агента амидирования или солеобразующего агента; -і г) реакции преобразования аминорадикала в нитрорадикал. з 50 В качестве заместителей, указанньїх вьіше и ниже указанньмми значениями могут бьіть следующие значения:

Под галогенами подразумевают атомь! фтора, хлора, брома или иода. 62 Термин алкил означаеєт линейньй или разветвленньй алкильньй радикал, имеющий не более 12 атомов углерода, например, метил, зтил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор.бутил, трет.бутил, пентил, изолентил, втор.пентил, трет.пентил, неопентил, гексил, изогексил, втор.гексил, трет.-гексил, гептил, октил, децил, ундецил, додецил. о Предпочтительно, алкильії содержат не больше б атомов углерода, такие как метил, зтил, пропил, изопропил, пентил или гексил. їмо) Термин алкенил означает линейньй или разветвленньій алкенильньій радикал, содержащий не более 12 атомов углерода, например, винил, аллил, 1-пропенил, бутенил, пентенил, гексенил. бо Среди алкенилов, предпочтительньіми являются те, которье содержат до б атомов углерода, такие как аллил, пропенил, бутенил, пентенил или гексенил.

Термин алкинил означает линейньій или разветвленньй алкинильньй радикал, содержащий не больше 12 атомов углерода, например, зтинил, пропаргил, бутинил, пентинил или гексинил.

Среди алкинилов, предпочтительньми являются те, которье содержат до 4 атомов углерода, такие как 65 пропаргил.

Термин алкокси означает линейньй или разветвленньйй радикал, содержащий не более 12 атомов углерода,

предпочтительно не более 6, такие как, предпочтительно, метокси, зтокси, пропокси или изопропокси, а также линейньй, вторичньй или третичньїй бутокси, пентилокси или гексилокси.

Термин алкенилоксирадикал означает линейньй или разветвленньй радикал, содержащий не более 12 атомов углерода, предпочтительно, не более 6, например, аллилокси, 1-бутенилокси или пентенилокси.

Термин алкинилоксирадикал означает линейньій или разветвленньй радикал, содержащий не более 12 атомов углерода, предпочтительно, не более 5, например, пропаргилокси, бутинилокси или пентинилокси.

Под ацилом понимают, предпочтительно, радикал, содержащий не более 7 атомов углерода, например, формил, ацетил, пропионил, бутирил или бензоил, а также валерил, гексаноил, акрилоил, кротоноил или /о карбамоил.

Под моноалкиламинорадикалом понимают, предпочтительно, радикаль, в которьїх алкил включаєт не более 4 атомов углерода. Можно назвать такие радикальі, как метиламино, зтиламино, пропиламино или бутил (линейньй или разветвленньй) - амино.

Точно так же, под диалкиламинорадикалом понимают, предпочтительно, радикальі, в которьх алкил /5 Включаєт не более 4 оатомов углерода. Можно назвать, например, диметиламино, дизтиламино, метилзтиламино.

Карбоксирадикал(ьі) соединений формуль! (1) могут бьїть переведеньі в соль, амид или сложньій зфир с помощью различньх групп, известньїх специалисту.

Под зтерифицированной карбокси группой понимают, например, алкилоксикарбонильнье радикаль, такие го как метоксикарбонил, зтоксикарбонил, пропоксикарбонил, н-бутил, трет.бутилоксикарбонил /- или бензилоксикарбонил, причем зти радикаль! могут бьть замещеньй одним или несколькими радикалами, вьібранньіми из, например, атомов галогенов, радикалов гидрокси, алкокси, ацила, ацилокси, алкилтил, амино или арила, как например, хлорометильная, гидроксипропильная, пропионилоксиметильная, метилтиометильная, диметиламинозтильная, бензильная или фенетильная группа. с

Можно назвать радикальі, образованнье с легкорасщепляемьми сложнозфирньми остатками, например, о метоксиметил, зтоксиметил; ацилоксиалкильнье радикаль!і, такие как пивалоилоксиметил, пивалоилоксизтил, ацетоксиметил или ацетоксизтил; алкилоксикарбонилоксиалкильнье радикаль, например, метоксикарбонилоксиметил или - зтил, изопропилоксикарбонилоксиметил или - зтил.

Список таких сложнозфирньїх радикалов можно найти, например, в европейском патенте ЕР 0034536. о зо Под амидированньм карбокси радикалом понимают группьі типа -СОМ(КеХК»;), в которьїх радикаль! Ке и

К7, одинаковье или разнье, представляют собой атом водорода или алкил, включающий от 1 до 4 атомов с углерода, например, метил, зтил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор.бутил или трет.бутил. ї-

В определенньїх вьіше группах группа -МЩ(КеХК7) представляет собой аминорадикал или моноалкиламино- или дизтиламинорадикал, определеннье вьше, но может означать также гетероцикл, образованньй - з5 радикалами Ко и К; с атомом азота, с которьім они связань; зтот гетероцикл может содержать один со дополнительньй гетероатом. Можно назвать пирролил, имидазолил, индолил, пиперидино, морфолино или пиперазинил. Предпочтительньї радикальь пиперидино, морфолино или пиперазинил, которье могут бьть замещень на овтором атоме оазота, как например, в метилпиперазиниле, фторометилпиперазиниле, зтилпиперазиниле, пропиллиперазиниле, фенилпиперазиниле или бензилпиперазиниле; в двух последних « 0 радикалах, фенил и бензил могут бьіть замещень, как например, в хлорфениле или трифторофениле. в с Под солевой формой карбоксирадикала понимают соли, образованнье, например, с одним зквивалентом натрия, калия, лития, кальция, магния или аммония. Можно также назвать соли, образованнье с органическими ;» основаниями, такими как метиламин, пропиламин, триметиламин, дизтиламин, тризтиламин,

М,М-диметилотаноламин, трис(гидроксиметил)-аминометан, зтаноламин, пиридин, пиколин, дициклогексиламин, Морфолин, бензиламин, прокайн, лизин, аргинин, гистидин, М-метилглюкамин. Предпочтительно получают соль б натрия.

Под арилом понимают карбоциклические арильнье радикаль, такие как фенил или нафтил, или ш- моноциклические, гетероциклические ариль!, содержащие 5-6 звеньев или состоящие из конденсированньх -І циклов, содержащих один или несколько гетероатомов, вьібранньїх, преимущественно, из кислорода, серь! или 5о азота. Среди гетероциклических арилов с 5 звеньями можно назвать фурил, тиенил, пирролил, тиазолил, о оксазолил, имидазолил, тиадиазолил, пиразолил, изоксазолил, тетразолил. о Среди гетероциклических арилов с б звеньями можно назвать пиридил, пиримидинил, пиридазинил, пиразинил.

Среди конденсированньїх арилов можно назвать индолил, бензофураннил, бензотиенил, хинолинил. 5Б Предпочтительньмми радикалами являются фенил, тетразолил и пиридил.

Под арилалкилом понимают радикаль, образованнье комбинацией вьішеназванньїхх арилов и алкилов. (Ф, Предпочтительно вьібирают бензил, фенилотил, пиридилметил, пиридилзтил или тетразолилметил. ка Под сложно зфирньім, зфирньім или защищенньм гидроксильньім радикалом понимают, соответственно, радикаль!: во -0-с- с, ;92-О-аз ИЛИ -О-Р, ! н 9) бе образованнье из гидроксила -«ОН с помощью обьічньїх и известньїх специалистам методов, и в которьхх Р представляет собой защитную группу, а о, о» И хз представляют собой, в частности, алкил, алкенил, алкинил,

арил или арилалкид, содержащие не больше 12 атомов углерода, и которье могут бьть замещень! вьішеописанньім образом.

Примерь! защитньїх групп Р, а такхе образование защищенного гидроксильного радикала, описано, в частности, в известной специалистам книге: Ргоїесіїме Сгоцрз іп Огдапіс Зупіпезіз, Тпеодога Му.геепе, Нагмага

Мпімегзіу, изданной в 1981 году УМіеу-Іпіегзсіепсе Рибіїзпегв, допп УмМіеу 4 Зопв.

Защитная группа гидроксила, которая обозначена символом Р. может бьіть вьібрана, например, из следующего списка: формил, ацетил, хлорацетил, бромацетил, дихлорацетил, трихлорацетил, трифторацетил, метоксиацетил, феноксиацетил, бензоил, бензоилформил, р-нитробензоил. Также можно назвать такие группь! 7/о как: зтоксикарбонил, метоксикарбонил, пропоксикарбонил, р, р,в-трихлорзтокси-карбонил, бензилоксикарбонил, трет.-бутоксикарбонил, 1-циклопропилзтоксикарбонил, тетрагидропираннил, тетрагидротиопираннил, метокситетрагидропираннил, тритил, бензил, 4-метоксибензил, бензгидрил, трихлорзтил; 1-метил-1-метоксизтил; фталоил, пропионил, бутирил, изобутирил, валерил, изовалерил, оксалил, сукцинил и пивалоил, фенилацетил, фенилпропионил, мезил, хлорбензоил, пара-нитробензоил, пара-трет.бутилбензоил, 7/5 Ккаприлил, акрилоил, метилкарбамоил, фенилкарбамоил, нафтилкарбамоил.

Р может представлять собой, в частности, радикал у или производное кремния, например, триметилсилил.

Под ацилоксирадикалом понимают такие радикаль,, в которьїх ациль! имеют значения, определенньсе вьіше, например, формилокси, ацетокси, пропионилокси, бутирилоксм или бензоилокси. сч 14

Под арилтиорадикалом понимают предпочтительно радикальі, в которьїх арил означает указаннье вьіше (о) радикальі, например, фенилтио, пиридилтио, пиримидилтио, имидазолилтио или М-метилимидазолилтио.

Термин алкилтиорадикал означаєт, преймущественно, радикаль, в которьїхх алкил имеет значения, определеннье вьше, например, метилтио, зтилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, втор.-бутилтио, о трет.-бутилтио, изопентилтио или изогексилтио; алкилтиорадикал может бьть замещен как, например, в гидроксиметилтио, аминозтилтио, галогеналкилтио, предпочтительно, бромзтилтио, трифторометилтио, СМ трифторзтилтио, пентафторзтилтио; арилалкилтио, например, бензилтио или фенетилтио. м

Под циклическим радикалом, содержащим 3-6 звеньев, понимают карбокциклический или гетероциклический радикал, которьій может содержать один или несколько гетероатомов, вьібранньїх из атомов серьі, кислорода їм» или азота. Под карбоциклическим радикалом понимают, в частности, циклоалкил, предпочтительно, со циклопропил, циклобутил и, особенно, циклопентил, циклогексил и циклогептил.

Под гетероциклическим радикалом, включающим один или несколько сгетероатомов, понимают, предпочтительно, моноциклические, гетероциклические насьищеннье радикальі, например, оксираннил, оксоланнил, диоксоланнил, пирролидинил, имидазолидинил, пиразолидинил, пиперидил, пиперазинил или « 20 морфолинил. -в

Под алкилом, алкенилом или алкинилом, которье могут бьіть прервань! гетероатомом, вьібранньїм из атомов с серьі, кислорода или азота. Понимают радикальі, включающие один или несколько из зтих атомов, одинаковье :з» или разнье по своей структуре, причем зти гетероатомь! не могут находиться на конце радикала. Можно назвать, например, алкоксиалкильнье радикаль, такие как метоксиметильньй, метоксизтильньй или пропилоксипропильньй; алкоксиалкоксиалкильнье радикаль, такие как метоксизтоксиметил, или

Фу що алкилтисалкильнье радикаль!, такие как, например, пропилтиопропил, пропилтиозтил, метилтиометил или

М-метил-М-пропиламинопропил. -і Во всех зтих радикалах, атомь! серьі могут бьїть не окисленьі как, например, в алкилтио, арилтио, или, -1 наоборот, окислень, с образованием алкилсульфинила, арилсульфинила, алкилсульфонила или арилсульфонила; алкилсульфинил и алкилсульфонил означав радикаль,, в которьїх алкил вьібран, например, из іме) значений, приведенньїх вьіше для алкила, например, метилсульфинил, зтилсульфинил, метилсульфонил или о зтилсульфонил; арилсульфинил и арилсульфонил означают арилтиорадикальі, в которьїх арил вьібран, например, из значений, приведенньїх вьіше для арила, такие как фенилсульфинил или -сульфонил, пиридилсульфинил или -сульфонил, пиримидилсульфинил или - сульфонил, имидазолилсульфинил или -сульфонил, или

М-метилимидазолилсульфинил или -сульфонил. (Ф) Ку и К5 могут вместе образовьвать, в частности, следующие гетероцикль!: іме) 60 б5

Х НІ) 5

КО КА

В качестве конкретньїх примеров алкильньїх радикалов, замещенньїх одним или несколькими галогенами или галоалкилами, можно назвать монофтор, хлор, бром или подметил или - зтил, дифторо, дихлоро или 712 дибромометил, трифторометил или пентафторозтил.

В качестве конкретньїх примеров алкоксирадикалов, замещенньїх одним или несколькими галогенами или галоалкокси, можно назвать радикаль! бромзтокси, трифторметокси, трифторзтокси или пентафторозтокси.

В качестве конкретньїх примеров замещенньїх арильньїх или аралкильньїх радикалов можно назвать такие, в которьїх фенил замещен одним или несколькими радикалами, вьібранньми из атомов иода, хлора или брома радикалов метокси, трифторметил, циано- или аминорадикалов.

Если соединение формульї (І), определенной вьіше, содержат аминорадикал, которьій может образовьівать соли с кислотами, то зти кислотнье соли также входят в обьем изобретения.

Солями присоединения с неорганическими и органическими кислотами, являются соли соединений формуль! (І), например, полученнье с такими кислотами как соляная, бромистоводородная, иодистоводородная, азотная, с серная, фосфорная, пропионовая, уксусная, муравьиная, бензойная, малеиновая, фумаровая, янтарная, о винная, лимонная, щавелевая, глиоксалевая, аспарагиновая, аскорбиновая, алкилмоносульфоновье кислоть, например, метансульфоновая, зтансульфоновая, пропансульфоновая; алкилдисульфоновье кислоть, например, метандисульфоновая, альфа, бета-зтандисульфоновая; арилмоносульфоновье кислоть!, такие как бензолсульфоновая, и арилдисульфоновье кислоть. о

В частности, можно назвать соли, образованнье с соляной или метансульфоновой кислотами. с

Более конкретно, обьектом изобретения является способ получения, которьій определен вьіше, соединений формульі (І), охарактеризованной вьіше, в которой: ї-

Кі и Кв, одинаковье или разнье, вьібирают из атома водорода, атомов галогенов, радикалов алкил, м. алкенил, алкинил, циано, трифторометил, амино, моноалкиламино и диалкиламино; 3о Кз представляет собой атом водорода, алкил, которьій может бьть прерван одним или несколькими ісе) атомами кислорода или серь, фенил или пиридил, причем зти радикаль! могут бьіть замещень! одним или несколькими радикалами, вьібранньми из атомов галогенов, фенила, гидроксила, которьй может бьть превращен в зфир, сложньй зфир или защищен, алкокси, циано, трифторометила, гидроксиалкила, карбокси /«Ф, свободного, превращенного в сложньій зфир, амид или соль, амино, моно- или диалкиламино, при зтом атом азота в пиридиле может бьїть окислен; З с Кк и КБ; "» или одинаковье или разнье, представляют собой алкил, которьій может бьть замещен одним или " несколькими радикалами, вьібранньіми из гидроксила, которьій может бьїть превращен в зфир, сложньій зфир или защищен, атомов галогенов и радикалов алкилтио и фенилтио, которье сами могут бьіть замещеньі! одним или несколькими радикалами, вьібранньіми из атомов галогенов и гидроксила, іа или вместе образуют радикал -І - т му 0 Й в котором Т представляет собой атом кислорода или серьї, Х и У, одинаковье или разнье, представляют о собой атом кислорода или сернь!.

Более конкретно, изобретение касается способа получения соединений формуль (І), охарактеризованной вьіше, в которой; 5Б Ку и К», одинаковье или разньве, такие, что один представляют собой атом водорода или цианорадикал, а другой вьібран из атомов галогенов и циано или аминорадикалов; (Ф, Кз представляет собой атом водорода или алкил, которьій может бьїть замещен гидроксилом, которьй ка может бьіть превращен в зфир, сложньій зфир или защищен;

Ку и Кв, одинаковье или разнье, представляют собой линейнье или разветвленньій алкил, включающий не бор более 6 атомов углерода, которьій может бьіть замещен одним или несколькими радикалами, вьібранньми из радикалов гидрокси, которьій может бьіть превращен в зфир, сложньій зфир или защищен, и атомов галогенов, а Х и ХУ представляют собой атом кислорода.

Еще более конкретно изобретение относится к вьішеуказанному способу получения следующих соединений: -3-(4-амино-3-(трифторометил)фенилід|5,5-диметил-2,4-имидазолидиндион, 65 -5,5-диметил-3-(4-иод-3-«трифторометил)фенил)2,4-имидазолидиндион, -4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-2-(трифторометил)бензонитрил,

-4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-(4-гидроксибутил)-1-имидазолидинил)-2-(трифторометил)-бензонитрил, -4-(2,4-диоксо-1-(4-гидроксибутил)-8-окса-1,3-диазаспиро(4,5)декан-3-ил)-2--трифторометил)бензонитрил, -5,5-диметил-3-(4,5-дициано-3--трифторометил)фенил)-2,4-имидазолидиндион, причем зти продукть! могут находиться во всех возможньїх изомерньїх рацемических, знантиомерньїх или диастереоизомерньїх формах, а также их солей присоединения с неорганическими и органическими кислотами, или с неорганическими и органическими основаниями, которне пригодньі для использования в фармации.

Для осуществления вьішеуказанного способа работают, предпочтительно, в условиях, указанньїх ниже.

Чтобьї получить соединение формуль (А;), предпочитают использовать О0,5моль соединения формуль! (І) /о на ТЛмоль соединения формуль! (І) в диметилформамиде или, предпочтительно, диметилацетамиде при температуре, примерно 0".

Соединением формуль (Ії) предпочтительно является, диметилдибромоидантоин, используемь!й в виде раствора в диметилацетамиде и вводится в ортотрифторметиланилин формульї (Ії), которьій сам находится в виде раствора в диметилацетамиде, при температуре около 07.

Соединение формуль! (Аз), которое образуется іп зіш в качестве промежуточного продукта, и которое не вьіделяют, представляет собой продукт селективного бромирования, которое осуществляется в параположений к аминорадикалу.

Таким образом, добавляют іп зійш 0О,бмоль соединения В, т.е. диметилгидантоина, предпочтительно, в присутствий оксида меди (І) при температуре, примерно 1557С и получают, таким образом, с большим входом соединение формуль! (А.).

Чтобьї вьіделить соединение формуль! (Аг), реакцию соединения формульї (ІІ) с соединением формуль! (ІІ) можно проводить в диметилацетамиде, предпочтительно, при температуре 0"С.

Соединение формуль (А) может также бьть получено селективньм бромированием с помощью

М-бромсукцинимида в твердой форме или в растворе, где в качестве растворителя используют с диметилформамид или диметилацетамид, которье предпочтительнее таких растворителей как вода, ацетон или другие, обьічно используемье полярнье растворители. і)

Неожиданньм образом, в зтих условиях наблюдается вьісокая избирательность положения бромирования.

Также желательно работать, в данньїх условиях, при температуре от 0" до 2076.

Соединение формуль! (Аг), полученное таким образом, можно подвергнуть взаймодействию с производньм (су зо гидантоина, т.е. с соединением формуль! ІМ, чтобьі получить соединение формуль (Аз); работают в растворителе, таком как триглим, диметилсульфоксид, оксид дифенила, диметилформамид или, с предпочтительно, диметилацетамид. ї-

Предпочтительно, работают в присутствии катализатора, такого как медь в самородном виде или в форме закиси или окиси меди. -

Желательно проводить реакцию в диметилацетамиде в присутствий закиси меди (І) при температуре («од порядка 16576.

Соединение формульй (А) можно подвергнуть реакции диазотирования, например, с образованием хлоргидрата: таким образом, образуют соль диазония (М--Ме-, Сів) , осуществляя реакцию с нитритом натрия в соляной кислоте. «

Получаемая таким образом соль диазония может бьіть, при желании, вьіделена в форме нерастворимой в - с воде соли тетрафторбората (ВЕ) посредством воздействия тетрафторборатом натрия (Маве 4).

Із» Полученная соль диазония, т.е. соединение формуль (М), можно подвергнуть затем реакции галогенирования, чтобьії получить соединение формуль! (РЕ).

Реакция галогенирования может являться бромированием, осуществляемьм взаймодействием, например, бромида натрия или лития в таком растворителе как, например, смесь вода/метиленхлорид, или

Ф предпочтительно, иодированием, осуществляемьм действием иодида натрия в смеси вода/метиленхлорид. -І Можно также получить соединение формульї (Е.), в котором атом галогена является фтором, нагревая соль диазония, вьіделенную вьіше в форме тетрафторбората при температуре порядка от 607С до 807С. і Таким образом, полученное соединение формуль (ЕР) можно подвергнуть в реакции замещения по атому ка 20 галогена, которьій является, преимущественно, атомом иода, чтобьі ввести радикал К' 3 и получить, таким образом, соединение формуль (Бо). Реакцию проводят в таком растворителе как, например, с диметилформамид. в соединениях формул (МІ) и (МІЇ), М представляет собой металл, такой как медь или никель, или, в частности , палладий, чтобьї ввести ацетиленовьій радикал. Соегдинениями формул (МІ) и (МІ!) могут, таким образом, являться цианид меди или трифторометилкупрат (СЕ зСи), полученньій взайимодействием 25 триметил (трифторметил) силана с фторидом калия и с йодидом меди в диметилформамиде.

ГФ) Реакция галогенирования согдинения формуль! (А) для получения соединения формуль (Е з) может бьть осуществлена в обьічньїх условиях, например, бромированием с помощью М-бромосукцинимида в таком о растворителе как, например, диметилформамид при температуре порядка от 207 до З0"С: атом галогена становится, таким образом, в положение орто к аминорадикалу. 60 Соединение формуль! (Ез) можно для того, чтобьї получить соединение формуль! (ГЕ), подвергнуть реакции замещения атома галогена радикалом К' 2 в обьічньїх условиях, известньїх специалисту, в частности, в таких, которье определень вьіше, чтобьії ввести радикал К" в соединение формульі (Р).

Таким образом, полученньій амин формуль! (ЕР/) может бьть преобразован в соль диазония, которую галогенируют и затем замещают на атоме галогена радикалом КК в тех же условиях, которне определень! бо вьіше, чтобьї получить соединение формульі (Ев).

Реакция галогенирования соединения формуль! (Е з) до получения соединения формуль! (Е 6) может бьть осуществлена в обьічньїх условиях, в частности, образованием соли диазония на аминорадикале, затем галогенированием в условиях, описанньх вьіше.

Соединение формуль! (ЕРв) может бьіть в свою очередь, замещено на обоих атомах галогена, в частности, одним и тем же цианорадикалом, например, посредством действия цианида меди в диметилформамиде.

Соединение формул (Р), (Е2), (Ез), (Ра), (Ев) или (Евб) можно подвергнуть обработке соединением формуль! (ІМ), чтобьї получить соответствующее соединение формуль! (І) в условиях, описанньїх вьіше для реакции соединения формуль! (Аз) с соединением формульі (ІМ) для получения соединения формульі (І). 70 Полученнье таким образом соединения формул (А 4), (Аз) и (І) можно, при необходимости и при желании, подвергнуть реакциий замещения с помощью галогенированного производного формуль! К' з3-Наї, в которой К'з может представлять собой, в частности, адилированное производное, в частности, соединение 70О-аїК-Наї, в котором аїЇК представляет собой алкил, 7 представляет собой ацил, такой как, в частности, ацетил или силил, а

На! представляет собой атом огалогена предпочтительно, атом брома, йиода или хлора, которне /5 предпочтительнее фтора.

Реакцию осуществляют в растворителе например и в частности, в диметилформамиде или диметилацетамиде, в присутствии сильного основания, такого как гидроксид натрия, гидрид натрия или калия.

Можно осуществить реакцию переноса фазь в присутствий четвертичньїх солей аммония, таких как трет.-бутиламмоний.

Таким образом, получают, в частности, соединения формульі (І), в которой Кз представляет собой алкил, замещенньій гидроксилом, свободньм, переведенньм в сложньй зфир, простой зфир или защищенньм, например, ацилированньім или силилированньм.

Возможньсе реакционньсе группьі, которье могут иметь или представлять собой КК", Ко, Кз, Ку; или Кв и которье могут бьіть защищень,, могут, в частности, представлять собой гидрокси или аминогруппь!і. Для защить с ов Зтих групп используют обьічнье защитнье группьі. Можно привести примерьі следующих защитньх групп аминорадикала: трет.-бутил, трет-амил, трихлорацетил, хлорацетил, бензгидрил, тритил, формил, і) бензилоксикарбонил.

В качестве защитной группьі гидроксирадикала можно назвать такие радикальі как формил, хлорацетил, тетрагидропираннил, триметилсилил, трет.-бутил-диметилсилил. о зо Разумеется, приведенньй список не является ограничивающим, и другие защитнье группь, известньєе, например, в химии пептидов, могут бьіть также использованьі. Список таких групп содержится, в частности, во с французском патенте ВЕ2.499.995, содержание которого включено здесь в качестве ссьІлки. М

Возможнье реакции злиминирования защитньїх групп осуществляются так, как указано в упомянутом патенте ВЕ2.499.995. Найлучшим способом злиминирования является кисльій гидролиз с помощью кислот, ї- вибранньїх из соляной, бензолсульфоновой или паратолуолсульфоновой, муравьиной или трифтороуксусной со кислот. Предпочтительна соляная кислота.

Возможная зтерификация соединений, в которьїх К' 3 содержит свободньій радикал ОН, может бьть осуществлена в классических условиях. Можно использовать, например, кислоту или ее функциональное производное, например ангидрид, такой как уксусньій ангидрид в присутствийи основания, такого как пиридин. «

Возможно зтерификацию или возможноє образование солей соединений, в которьїх Кз содержит группу пт») с СООН, осуществляют в известньїх специалисту классических условиях.

Возможное амидирование соединений, в которьїх Кз содержит радикал СООН, осуществляется в ;» классических условиях. Можно использовать реакцию первичного или вторичного амина с функциональньм производньїм кислоть, например, с симметричньім или смешанньїм ангидридом.

Реакция преобразования группь (групп) »С-О в группу ЖС-5 проводится с использованием так назьіваемого

Ге» реактива Лавессона формуль!: з іх - нзсо В | : осн, ще ки 5 5 й о которьій является торговьім продуктом, вьіпускаемьм, например, фирмой РІ ШКА, использование которого описано, например, в публикации: Виї). Зос. Спіт. Вед. мо! 87, М З, 1987, стр. 229.

Когда хотят преобразовать две группьі »С-О в две группьі 2С-5, тогда используют избьток реактива 25о Лавессона. То же самое относится и к случаю, если исходная молекула содержит одну группу »С-5 и одну

ГФ) группу 2-0, и если хотят преобразовать указанную группу 2С-0О в группу 2-5.

И наоборот, если исходная молекула содержит две группьі 2-0 и нужно получить соединение, содержащее о только одну группу ЖС-5, реакцию проводят при недостатке реактива Лавессона. В зтом случаеє получают, как правило, смесь трех продуктов: два продукта, содержащих одну группу 2С-О и одну группу 2С-5, и один 60 продукт, содержащий две группьі »С-5. Зти продуктьї могут потом бьть разделеньй такими обьічньми методами, например, хроматографией.

Реакция преобразования аминорадикала в нитрорадикал может бьіть проведена в обьічньїх и известньйх специалисту условиях, которье, в частности, описаньї в следующих источниках: - Еттопз: МУ.О., У. Ат. Спет. ос. 1957, 79, 5528; бо - Ноїтез РЕ апа Вауег Ер, У. Ат. Спет. Боб. 1960, 82, 3454.

Способ получения некоторьїх соединений формульї! (І), описанной вьіше, приведен во французском патенте

Мо2693461.

Настоящее изобретение касается более конкретно, способа получения соединений формуль! (1), определенной вьіше, отличающегося тем, что для получения соединения формуль! (А 4) из соединений формул (І), (І) и В определенньїх вьіше, работают в растворителе, вьібранном из диметилсульфоксида, триглима диметилацетамида или диметилформамида, предпочтительно, диметилацетамида.

Еще более конкретно способ получения соегдинений формуль! (І), определенной вьіше, отличается тем, что соединение формульї (ІІ) является дибромированньім производньім формульі: 2

Вг-х Ас ) 7 і о ВЕ. и что используют О,бмоль зтого соединения и 0,5моль соегдинения формульі В на Тмоль соединения формули (Ії).

Наконец, еще более конкретно способа получения соединений формуль! (І), определенной вьіше, отличается тем, что реакцию проводят при температуре от 1307С до 160"С, предпочтительно, при 15576.

Мсходнье соединения формульї! (ІІ), (І) , (В), (ІМ), (МІ) и (МІ), с которніми осуществляется способ по изобретению для получения соединений формуль! (І), известньь и продаются или могут бьїть получень с известньіми специалистам методами. о

Соединения формуль (ІМ), являющиеся производньіми гидантоина, широко используются и упомянуть! в литературе, например, в следующих документах: - У. Ріагт. РНагтасо)., 67, Мої. 19(4), стр. 209-16 (1967) - У. Спет. Зос. 74, (2), стр. 219-21(1972) о - Кпіт. Рагт. 7п., 67 Мої 1 (5) стр. 51-2 сч - Патент Германии 2.217.914. - Европейский патент 0.091.596. ї- - У. Спет. бос. Регкіп. Тгапв. 1,74(2) стр. 48, стр. 219-21. Обьектом настоящего изобретения являются М также новше промьішленньсе продукть!, которне соответствуют следующим соединениям:

Зо -3-(4-амино-3-«(трифторметил)фенил/|-5,5-диметил-2,4-имидазолидиндион, ісе) -5,5-диметил-3-(-иод-3--трифторметил)фенил)-2,4-имидазолидиндион, -5,5-диметил-3-(4,5-дициано-3-«трифторометил)фенил)2,4-имидазолидиндион.

Приведеннье ниже примерьі иллюстрируют изобретение, не ограничивая его обьем. «

ПРИМЕР 1: 3-(4-амино-3-«-трифторометил)фенилі|5,5-диметил-2,4-имидазолидиндион.

При 207"Сх27С вводят 100г О-трифторометиланилина, затем, поддерживая ту же температуру, добавляют З с 100мл диметилацетамида. При взбалтьиваний охлаждают до 0"Сж2"С и добавляют в течение около 30 минут "» раствор 88,8г дибромдиметилгидантоина и 100мл диметилацетамида, поддерживая температуру при 0"Сжх276. " Продолжают взбалтьшвшание в течение 30 минут, затем нагревают до 20"Сж2"С и добавляют 40г диметилгидантоина, затем 50г оксида меди. Нагревают с обратньм холодильником в течение, примерно, 18 часов, затем охлаждают до 20"Сж2"С, взбалтьшвают 30 минут, после чего фильтруют, центрифугируют и

Ме промьівают 4х25мл диметилацетамидом. Затем, при взбалтьяваний, вливают в течение 1 часа при 207"Сж2"С, -І ЗООмл чистого гидрата окиси аммония с 22" Боме и З0бО0мл деминерализованной водь, взбалтьівают 1 час при 20"Сж27"С, затем охлаждают до 0"Сж5"С и поддерживают взбалтьмвание еще 1 час. Потом центрифугируют,

Ш- промьшвают при 207Сж-27"С7 с помощью 100мл чистого гидрата окиси аммония с 22" Боме, потом 4х100мл

ГІ 20 деминерализованной водой и вьісушивают. Таким образом, получают 155,8г целевого продукта. (42) Анализь: ИК СНСІз (см!)

МН/МНо -6-МНо зБ1о -6-МН 3449 59 -СЄ-МНо 3429

ГФ) хо 1781-1719 / о Ароматика «МН» изг. 1637-1585-1516-1511 60 ПРИМЕР 2: 5,Б-диметил-3-(4-иодо-3-«трифторометил)фенил)-2,4-имидазолидиндион.

При 207С:227С вводят 140г продукта примера 1 и 210мл деминерализованной водьї, начинают взбалтьівание и вводят в течение около 5 минут, 210мл чистой соляной кислоть! с 227 Боме. Продолжают взбалтьівание 30 минут при 35"С-40"С, затем, также при взбалтьшваний, охлаждают до 0"Сж5"С. Добавляют затем 28мл метиленхлорида, затем, в течение около 30 минут при 0"Сж5"С, раствор 43,/г нитрита натрия в 7Омл бо деминерализованной водьі. Еще 1 час продолжают взбалтьівание при 0"Сж57С, добавляют в течение 45 минут раствор 87,7г ийодида натрия в 140мл деминерализованной водьі. Взбалтьвшвание продолжают еще 1 час и добавляют 700мл метиленхлорида. Взбалтьшвшают 15 минут при 0"Сж5"С, добавляют за 1 прием 28г метабисульфита натрия и взбалтьшают еще 30 минут, давая температуре подняться до 207С. Вьіливают, декантируют органическую фазу, снова зкстрагируют водную фазу с помощью 280мл метиленхлорида, затем органические фазьї промьвают З3х140мл насьшщенньм водньм раствором Масі. Вьсушивают соединеннье хлорометиленовье фазь. Фильтруют и промьшвают З3х7/Омл метиленхлорида и получают 184,5г требуемого продукта (белье кристалль!). Т.пл. - 1647-1656.

ПРИМЕР З 4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-2-(трифторометил)-бензонитрил. 70 Вводят 184г продукта примера 2 при 207"Сж2"С и, при взбалтьівании, добавляют 66,15г цианида меди и 420мл диметилформамида, затем нагревают, отгоняя при зтом метиленхлорид, пока не достигают температурь 1307С реакционной средьі и поддерживают затем взбалтьівание 5 часов при зтой температуре. Охлаждают при взбалтьшаниий до 207"Сж27С, вьідерживают 1 час в данньїх условиях, затем центрифугируют и промьівают

Зхо,Зоб.диметилформамида. Затем добавляют во взбалтьваемую смесь при 207С-27С 700мл чистого гидрата /5 окиси аммония с 227 Боме с 700мл дименирализованной водьі. Взбалтьмшают 1 час при 207Сж22"С, затем охлаждают до 07"Сж5"С, продолжают взбалтьівание 1 час при 0"Сж5"7С, центрифугируют и промьівают 2х140мл чистого гидрата окиси аммония 22" Боме при 20"Сж2"С, затем 4х140мл деминерализованной водь, после чего вьісушивают. Очищают, добавляя 1105мл зтилацетата, затем кипятят с обратньм холодильником при перемешиваний и добавляют 12,3г активированного угля СХ. Продолжают кипятить с обратньмм холодильником при взбалтьшании в течение 30 минут, затем фильтруют, промьшают Зхбімл кипящим зтилацетатом, концентрируют при взбалтьівании, охлаждают, не прекращая взбалтьівания, до 0"Сж2"С и вьідерживают в зтих условиях в течение 2 часов. Центрифугируют и" промьівают ЗхЗ37мл зтилацетатом при 0"Сж2"С, и вниісушивают.

Таким образом, получают 103,7г требуемого продукта (светлобежевьй порошок).

Т.пл. 5 21076. сч

Анализь: ИК пціс! (см) (о) область он/чн макс. 3340 -6-М 2245 х- о 1789-1720 Га»)

Ароматика 1612-1575-1505 с

ПРИМЕР 4: - 4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-(4-гидроксибутил)-1-имидазолидинил)-2-(трифторометил)-бензонитрил. їч-

При 20-227"С вводят ЗОО0мл диметилформамида и 100г продукта из примера З и взбалтьївают около 5 минут при зтой температуре, затем добавляют 98,5г 4-бромбутилацетата, затем 20г гидроксида натрия и продолжают шо взбалтьшание в атмосфере азота при 20-22"С в течение, примерно, 22 часов. Продолжая взбалтьівание, добавляют при данной температуре 20г гидроксида натрия, потом в течение 5 минут примерно 400мл метанола и відерживают в заданньїх условиях в течение 1 часа. При самопроизвольном изменений температурь! вводят « при взбалтьвшаниий 500мл деминерализованной водьі с температурой 20"С, взбалтьввают, добавляют 500мл 7 70 деминерализованной водьі с температурой 207"С и взбалтьшают 1 час при 25-30"С, затем, все время с взбалтьвая охлаждают до 0 -5"С и оставляют на 2 часа. Центрифугируют, промьшвают 4х100мл :з» деминерализованной водой и вьісушивают. Очищают добавлением, при 20-227"С, б9бмл метиленхлорида и промьівают З3х232мл деминерализованной водой, затем вьісушивают, добавляют 5,8г сажи супра, вбідерживают, взбалтьввая при 20"Сх27С в течение 2 часов, затем фильтруют и прополаскивают 2х11бмл метиленхлоридом.

ФУ 15 Концентрируют при взбалтьіваниий, добавляют 11бмл зтанол-денатурированньій толуол с 207С, затем 174мл деминерализованной водьї. При взбалтьіваний охлаждают до 20-22"С, оставляют, не прекращая взбалтьівания, -і на 2 часа при зтой же температуре, затем охлаждают до 0"Сж2"С и оставляют в зтих условиях на 1 час. -1 Центрифугируют, промьівают 2х58мл зтанолом, содержащим 5095 водьії, при 0"Сж2"С и вьісушивают. Таким образом, получают 111,5г требуемого продукта (белого порошка).

М 0000 тля, - ос, о ПРИМЕР 5: 4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-2-(трифторометил)бензонитрил

Стадия 1: пара-бром-орто-трифторометиланилин 1-й метод:

Вводят 100г орто-трифторометиланилина и 200мл диметилацетамида и охлаждают до 0"Сж2"С. В течение

ЗО минут добавляют, при 0"Сж2"С, 88,8г дибромодиметилгидантоина и взбалтьівают 15 минут, поддерживая

ГФ) температуру 0"Сж2"С. Затем дают температуре подняться до 207С и вьіливают в 200мл деминерализованной

ГФ водьі при 207"Сж2"С. Взбалтьшвшают 15 минут, добавляют 400мл изопропилового зфира, отстаивают для отделения водной фазь и промьівают органическую фазу 2х100мл деминерализованной водьії, воднье фазь во извлекают 100мл изопропилового зфира, а обьединеннье органические фазьй вьісушивают, фильтруют и промьшвают 2х20мл изопропиловьім зфиром. Концентрируют при температуре 30-40"С и получают 149г требуемого продукта (оранжево-коричневое масло). 2-й метод:

Вводят 100г орто-трифторометиланилина и 200мл диметилацетамида и добавляют за примерно 30 минут в при 207-227 107,3г М-бромосукцинимида в виде порошка. Поддерживают температуру 207"Сж2"С и проводят взбалтьшание в атмосфере азота при 20"Сж2"С в течение 15 минут, затем вьіливают в 200мл деминерализованной водьії с температурой 20"Сж2"С, взбалтьвают 15 минут и добавляют 400мл изопропилового зфира. Отстайвают до отделения водной фазьі, промьівают органическую фазу 2х100мл деминерализованной водой, резкстрагируют воднье фазь с помощью Л700мл изопропилового зфира и Вьсушивают обьединеннье органические фазь. Фильтруют, промьівают 2х20мл изопропиловьм зфиром, концентрируют и получают 149г требуемого продукта.

Анализь!: ИК на СНСІз (см-7) -С-МНо 3520-3430 706 МН» изг. к ароматика 1634-1610-1581-1492

Стадия 2: фтороборат парабром-ортотрифторометилдиазония

При 20 "С вводят 120г продукта, полученного на стадии 1, и 240мл деминерализованной водь, затем, примерно за 15 минут температура поднимается до 35-407С и вводят 375мл концентрированной чистой соляной 75 КиИслОоть с 227 Боме. Взбалтьвают 30 минут, опуская температуру до 207С, охлаждают до 0"Сж2"С и в течение примерно 30 минут вводят, поддерживая температуру 0"Сж2"С, раствор 240мл деминерализованной водь и 72,5г нитрита натрия и взбалтьвают при зтой температуре в течение 1 часа. При зтой же температуре добавляют 140г тетрафторобората натрия, взбалтьшвают 1 час при 0"Сж27"С и фильтруют, прополаскивают 2х50мл ледяной деминерализованной водой и получают 194,14г требуемого продукта.

Стадия 3: пара-бром-орто-трифторометилбензонитрил.

При 20"С вводят 13,5г цианида меди и 400мл деминерализованной водьі, поддерживают температуру 20"Сж2"С, взбалтьмвают в течение около 5 минут раствор 41,6г цианида натрия и 100мл деминерализованной водьі, охлаждают до 0"Сж2"С и, поддерживая зту температуру, вводят, за примерно 10 минут, 194г полученной на стадиий 2 соли диазония. Продолжают взбалтьшание при 0"Сж2"С в течение 1 часа, затем повьішают Га температуру до 207"С и добавляют 50мл концентрированного гидроксида аммония и їл метиленхлорида.

Отстаивают, промьівают, вьісушивают, концентрируют, поглощают в 1б0мл гептана, фильтруют, внісушивают и і) очищают кремниевой хроматографией, используя гептан-зтилацетат (9-1) в качестве злюента и получают 86бг требуемого продукта (белье кристалль/)/

Т.пл. - 3076. ав! то Анализь: ИК СНСІз (см) с -с-М -2240 -

Ароматика 1598-1570-1488 М

Стадия 4: 4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-2-(трифторометил)бензонитрил. Ге)

При 20"С вводят 110г продукта, полученного на стадии 3, и 275мл диметилацетамида. При взбалтьїваний при 20"с добавляют 31,7г оксида меди Си25О и 67,7г диметилгидантоина. В течение примерно, 5 часов, нагревают при 1657"С, охлаждают до 207"С, затем фильтруют и прополаскивают Зх55мл диметилацетамидом.

Готовят раствор 550мл концентрированного чистого гидроксида аммония 227 Боме и 550мл ледяной водь и « Ввводят его при 0"С в течение примерно 15 минут оставляют на примерно 1 час при 0"С, затем центрифугируют, у с промьівают 11Омл 5095-го водного раствора гидроксида аммония, затем 4х110мл деминерализованной водой. й Вьісушивают и очищают добавлением 125мл толуола и 125мл ацетонитрила, затем нагревают при 80"С в «» течение 1 часа и дают охладиться. Затем взбалтьвают 1 час при 0"С, фильтруют, центрифугируют и промьівают 2х25мл ледяньм раствором (ацетонитрил/толуол (1:1). Вниісушивают и получают 104,4г требуемого продукта.

Ге») Т.пл. 5 21076.

ПРИМЕР 6: 4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)-2-(трифторометил)бензонитрил. це. Стадия 1: 3З-«(трифторометил)-4-цианохлоробензол. -І При 207"С вводят 100г 2-трифторометила-4-хлориодбензола, 200мл диметилформамида и 58,7г цианида 5р меди, нагревают в течение З часов при 140"С, дают остьіть до 207"С, затем вливают в бООмл ледяной де деминерализованной водьі. Фильтруют, промьівают З3хХ200мл изопропиловьм зфиром, отстаивают до отделения о водной фазьі и извлекают ее 3Х200мл изопропиловьім зфиром. Обьединяют органические фазьі и промьівают их 200мл деминерализованной водь, после чего вьісушивают. Получают 66,64г требуемого продукта.

Анализь: ИК на СНСІз (см!) с-м -2238

ІФ) Ароматика 1601-1570 іме)

Стадия 2: 4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-1-имидазолиданил)-2-(трифторометил)-бензонитрил. во Вводят 4,47г продукта, полученного на стадии 1, 11,2мл триглима, 2,78г 5,5-диметилгидатомна и 1,34г оксида меди (1), суспензию взбалтьшают и нагревают при 2157"С в течение 4 часов. Затем охлаждают до комнатной температурьі, фильтруют, промьівают с помощью 4,5мл триглима и взбалтьвают, при температуре, не превьішающей 25"С, 4,5мл концентрированного гидроксида аммония 22" Боме, 26бмл водь и 4,5мл толуола.

Взбалтьівают 15 минут при 20"С, затем охлаждают до -10"С, взбалтьївают 1 час, центрифугируют, промьівают 65 2.2мл толуола, затем 4,5мл воль и внісушивают. Получают 1,98г требуемого продукта (бурье кристалльі).

Т.пл. 5 21076.

Анализь: /ИК пціо! (см!)

Абсорбция он/чн -3340 с-м -2240 1788-1721 х-о

Ароматика 1610-1572-1504

ПРИМЕР 7: 5,5-Диметил-3-(4,5-дициано,З-«-трифторометил)фенил)2,4-имидазолидиндион 70 Стадия 1: 3-(5,5-диметил-2,4-имидазолидин)-2-амино-3-(трифторометил)бромбензол.

При 207С-27"С вводят 20г продукта из примера 1 и 40мл диметилацетамида, охлаждают до 10"Сж2"С, взбалтьшая в атмосфере азота, добавляют в течение примерно 30 минут при 10"Сж27С 12,5г

М-бромсукцинимида в виде порошка. Поддерживают температуру 107С22"С, взбалтьшают 15 минут, температуру повьішают до 20"С, затем взбалтьвшают еще 1 час. Вьіливают в 200мл метиленхлорида, вводят 12. 100мл деминерализованной водьі при температуре 207"Сж27"С, отстаивают, промьівают органическую фазу 2х50мл деминерализованной водой с температурой 20"Сж27С, вьісушивают и концентрируют. Получают 22г требуемого продукта.

Стадия 2: 4-(5,5-димечтил-2,4-имидазолидиндион) 2-бром-5-(трифторометил)ийодбензол.

При 20"С вводят 20г продукта, полученного на стадии 1, и ЗОмл деминерализованной водь, и, поднимая температуру до 35-407"С вводят в течение 15 минут ЗОмл соляной кислоть! 227 Боме. Взбалтьввают 30 минут, снижая температуру до 207С, охлаждают до 0"Сж2"С и вводят в течение 30 минут при зтой температуре раствор 12мл деминерализованной водь и 4,9г нитрита натрия. Взбалтьівают при зтой температуре в течение 1 часа и добавляют, не прекращая взбалтьівания, 100мл метиленхлорида, затем в течение 30 минут раствор 9,83г иодида натрия и 1Омл деминерализованной водьі, оставляют при взбалтьмваниий при 0"Сж27С на 1 час, затем с температуру поднимают до 107"С. Добавляют 4г метабисульфита натрия, отстаивают, промьівают в воде Ге) метиленхлориднье фазь, виісушивают и концентрируют. Получают 18,5г требуемого продукта.

Анализь: /СНСЇз (см"!) с-МН 3446 о х 1790-1730 с ,7 0

Ароматика 1597-1560 в. й -

Стадия 3: 5,5-даметил-3-(4,5-дициано-3--трифторометил)фенил)-2,4-имидазолидиндион.

При 207С вводят 13г продукта, полученного на стадии 2, 2бмл диметилформамида, 2,7г цианида меди и (се) 1,47г цианида натрия и нагревают при 1507С в течение 20 часов. Затем охлаждают до 20"С, вливают в смесь

БОмл деминерализованной водьії и бОмл гидроксида аммония 22" Боме, фильтруют, промьівают Зх5Омл метиленхлоридом, декантируют водную фазу и резкстрагируют ЗхбОмл метиленхлоридом. Органические фазь! « обьединяют и промьшвают 5Омл деминерализованной водь), затем вьісушивают. Метиленхлоридную фазу взбалтьмвают 1 час при 207С с 1,5г активированного угля и вьіпаривают метиленхлорид, заменяя его ЗОмл - с изопропилового зфира. Центрифугируют при 207С, промьівают ЗХх1!О0мл изопропиловьім зфиром и вьісушивают. и Очищают кремниевой хроматографией, используя в качестве злюента метиленхлорид - зтилацетат (95-5), є» затем растворением в изопропаноле при температуре кипения с обратньм холодильником, фильтруют, промьівают в изопропаноле, концентрируют, охлаждают 1 час, центрифугируют и вьісушивают. Получают З,1г требуемого продукта (белье кристалльі). (22) Т.пл. - 159-16070.

Ше Анализь: ИК -І он/чН 3403-3388 юю 50 с-м 2236

М. о001776-1738-1729 о /

Ароматика 1606-1575-1502

ПРИМЕР 8: 4-(2,4-диоксо-8-окса-1,3-диазаспирої|4,5|декан, З-ил)2-трифторметил)аминобензил

Взбалтьвшают в течение 18 часов при 1150-1557 смесь 7г пара-бромо-ортотрифторометиланилина, (Ф; полученного на стадий 1 опримера 5, 1бмл диметилацетамида, 2,33г оксида меди (І) и б6бг

ГІ 5-І(Іспиро(4-пиран))|2,4-имидазолидиндиона (получение которого описано ниже) Охлаждают до 20-227С, фильтруют, промьівают 2х7мл диметилацетамидом и вводят в 200мл водьі. Взбалтьівают 1 час при комнатной бо температуре, центрифугируют и промьшвают смесью водьі и 2095-го гидроксида аммония (50/50), затем водой.

После вьісушивания при 40"С, получают 9,1г требуемого продукта.

ПОЛУЧЕНИЕ 5Іспиро(4-пиран)2,4-имидазолидиндиона, используемого в примере 8.

Нагревают в течение 4 часов при 45-507С 5г тетрагидро-4п-пиран-4-она, 25мл деминерализованной водь,, 25мл зтанола, 7,2г цианида калия и 57г карбоната аммония. При пониженном давлений концентрируют до бд5 Сухого состояния. Поглощают сухой зкстракт 5Омл водьі, центрифугируют, промьівают и вьісушивают при 40"с.

Получают 7,2г требуемого продукта.

Спектр ЯМР (ДМСО) 1,47-1,84; СНО-С; 3,59-3,81: СНЬО; 8,57-10,67:МН-С-О

ПРИМЕР 9: 4-(2,4-диоксо-8-окса-1,3-диазаспиро|4,5|декан-3-ил)2-трифторометил)йодобензил.

Действуют как в примере 2, исходя из 8г продукта, полученного в примере 8, используя 10мл соляной

КИСЛОТЬ 22" Боме, 2,18г нитрита натрия и 5,5г иодида натрия. Получают 8,9г требуемого продукта.

ПРИМЕР 10: 4-(2,4-диоксо-8-окса-1,3-диазаспирої|4,5|декан, З-ил)2-трифторометил)бензонитрил.

Действуют как в примере 3, используя 3,2г цианида меди. После перекристаллизации в изопропаноле, получают 1,8г требуемого продукта.

Спектр ЯМР: СОСІЗ 1,78 (т), 2,55 (т): С-СН»; 3,70 (т), 4,13 (т): СНО; 6,21 (8): СОМН; 7,95 (т), 8,11 (т): 7/0. Н ароматические

ПРИМЕР 11: 4-(2,4-диоксо-1-(4-гидроксибутил)8в окса-1,3-диазаспиро

І4,5|декан-3-ил)2-трифторометил)бензонитрил 55г 5095-го гидрида натрия вводят в масло и добавляют в течение 25 минут, 340мг продукта, полученного в примере 10, растворенного в 25мл диметилформамида, через 20 минут после полного вьіделения водорода, добавляют 0,41г 4-иодобутокситриметилсилана и взбалтьівают 18 часов при комнатной температуре. Вьіливают в 1Омл водьі), зкстрагируют зтиловьім зфиром, промьшвают водой, затем соленой водой, вьісушивают и добавляют 1Омл метанола и їмл 2М соляной кислотьї, взбалтьшают ЗО минут и вливают в 20мл насььщщенной

Масі водьі, зкстрагируют хлороформом, вьісушивают, вьіпаривают насухо и хроматографируют остаток на двуокиси кремния используя смесью метиленхлорид - ацетон (8-2) в качестве злюента.

Получают З36бО9мг требуемого продукта.

Спектр ИК (СНСІВ) см"! он 3626-3485 с-м 2235 с с-о 1775-1721 о ароматика 1615-1602-1575-1505

Claims (1)

1. Формула винаходу о 30 сч

   1. Способ получения соединений формульі (1): ї- Ка ; 0) щі І-й х 35 (Се) КЕ, ЕЗО М Б де «

   40 . - в которой: с Кі и Ко, одинаковье или разньюе, означают атом водорода, атомь! галогена, радикаль! алкил, алкенил, :з» алкинил, содержащие 1-6 атомов С, алкилокси, алкенилокси, алкинилокси, содержащие 1-6 атомов С, фенил, фенокси, нитро, трифторметил, ацил, содержащий 1-6 атомов С, циано, амино, моноалкиламино, диалкиламино, содержащие 1-6 атомов С, карбоксирадикал свободньій, в форме сложного зфира, амида или бо соли, Кз означает атом водорода или радикаль! алкил, алкенил, алкинил, содержащие 1-6 атомов С, арил или - арилалкил, содержащие до 10 атомов С, причем зти радикаль! могут бьіть замещеньі! одним или несколькими -1 заместителями, вьібранньми из атомов галогена, радикалов гидрокси, которьій может бьіть превращен в простой зфир, сложньій зфир или защищен, радикалов алкокси, алкенилокси, алкинилокси, содержащих 1-6 іме) атомов С, трифторметила, меркапто, циано, ацила, содержащего 1-6 атомов С, ацилокси, карбокси свободного, о превращенного в сложньй зфир, амид или соль, амино, моно- и диалкиламино, содержащих 1-6 атомов С, арилтио и циклических радикалов, содержащих от З до 6 звеньев, причем радикаль алкил, алкенил или алкинил могут бьіть прерваньї одним или несколькими атомами кислорода, азота или серьії, при зтом все атомь! серь вв Могут бьіть окисленьї до сульфоксида или сульфона; арил и аралкил могут бьіть замещень! радикалом алкил, алкенил или алкинил, содержащим 1-6 атомов С, ГФ) Кк и КБ Ге или, одинаковье или разнье, означают атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов С, которьій может бьть замещен одним или несколькими заместителями, вьібранньми из атомов галогена, гидроксильного бор радикала, которьій может бьіть превращен в простой зфир, сложньій зфир или защищен, радикалов фенилтио и алкилтио, содержащего 1-6 атомов С, в которьїх атом серьі может бьіть окислен до сульфоксида или сульфона, и которье могут бьіть замещеньй одним или несколькими радикалами, вьібранньми из атомов галогена, радикалов гидрокси, которьій может бьіть превращен в простой зфир, сложньій зфир или защищен, карбокси свободного, превращенного в сложньій зфир амид или соль, амино, моно- и диалкиламино, содержащими 1-6 ве атомов С, или вместе образуют радикал

   Х, в котором Т представляет собой атом кислорода или серні, Х и У, одинаковье или разньсе, представляют собой атом кислорода или серь, при зтом указаннье соединения формульі (І) могут находиться во всех возможньїх изомерньїх рацемических, знантиомерньїх или диастереоизомерньхх формах, а также их солей присоединения с неорганическими и 70 органическими кислотами или с неорганическими или органическими основаниями, отличающийся тем, что соединение формульї! (А): Но ; (А) З що У У в которой М/ представляет собой атом галогена или радикал производного гидантоина формуль!: ГОВ , Е -Кк 4 1 у К5 в которой К'; и К'5 имеют значения, указаннье вьіше для К,. и Кб, в которьїх возможнье реакционнье группь! могут бьіть защищеньї, с а) подвергают реакции галогенирования с получением соединения формульі (Е з): о Наї ;(Ез)

   НОМ. «в) й ЕС с в которой На! представляет собой атом галогена, а МУ имеет значение, указанное вьіше, - б) подвергают полученное соединение реакции замещения по атому галогена с металлопроизводньм ї- формуль (МІ): во - М, (МІ) ісе) где М означает атом металла, а К'» имеет значения, указаннье вьіше для Ко, в котором реакционнье группь! могут бьіть защищень, с получением соединения формульі (Ед): 1 ко ЦЕ « Щ З ч М І» ЕЗС в которой К'» и МУ имеют указанньсе вьіше значения, Ф 45 в) которое подвергают последовательно диазотированию по аминогруппе, галогенированию диазотированной группьї и затем реакции замещения на атоме азота с металлопроизводньїм формуль! (МІ): - в - М, (М) где М означаєт атом металла и К'/ имеет значения, указаннье вьіше для К., в котором реакционнье группь! - 1 1 могут бьіть защищень, с получением соединения формуль! (ЕбБ): ' ко Е 2 М(Ев) о ой ВЕС ГФ) в которой Ку, К» и МУ имеют указанньсе вьіше значения, 7 г) затем соединения формул ЕЕ з, Б; или Ев, в которьіїх МУ означаєт атом галогена, подвергают взаймодействию с соединением формуль (ІМ): (о (М 6о ! Е Н 4 М Е У М б5 в которой К'я, К';х имеют указанньсе вьіше значения,

   с получением соединения формуль! (І): І: | (ІЗ В ГВ! Ка М Е" в У Н І: в которой КК". и К"» такие, что: или К"» означаєт атом галогена, а К"ї означает аминорадикал или атом галогена, или К"» означает радикал К», определенньій вьіше, а К". означает аминорадикал или К", определенньй вьіше, соединение формульі (І) при необходимости подвергают одной или нескольким следующим операциям: 19 - реакции злиминирования защитньмх групп, которне могут присутствовать в К"4, К"», Ка и Кв; - реакции преобразования группьі! 2-0 в группу 2-5; - обработке реактивом формуль! На!І-К'з, в которой К'з имеет значения, определеннье вьіше для К з, за исключением водорода, и в которьїх возможнье реакционньсе группь! могут бить защищень, а На! представляет собой атом галогена, для получения соединения формуль! (І), определенной вьіше; затем, при желании, зти соединения подвергают действию агента злиминирования возможньх защитньх групп, которье могут присутствовать в Кз, или, в случае необходимости, действию агента зтерификации, амидирования или солеобразования; - реакции преобразования аминорадикала в нитрорадикал.

   2. Способ получения соединений формуль (І), в которой радикальй имеют значения, указаннье в с 29 п, 1, отличающийся тем, что соединение формуль! (А): Ге)

   НОМ. (А) Хм ВС ав) в которой М/ представляет собой атом галогена или радикал производного гидантоина формуль!: сч ГОВ , ча 1 що М. Е у З (се) в которой К'; и К'5 имеют значения, указанньєе в п. 1 для Ку и Ко, в которьїх возможнье реакционнье группь! могут бить защищень, « 20 а) подвергают реакции галогенирования с получением соединения формульі (Е з): ш-в с На! ,(Рз) ;» Щ о ВС ЩІ (22) в которой На! представляет собой атом галогена, а МУ имеет значение, указанное вьіше, ш- б) полученное соединение подвергают реакции диазотирования-галогенирования с получением соединения -І формуль (Ев): Наї ,.(Ев) з Наї шої ВЕС ЩІ в которой оба атома галогена, обозначенньсе Наї, являются одинаковьіми или разньми, а М/ имеет значение, Ф, указанное вьіше, которое подвергают реакции замещения по атомам галогена с соединением формуль! (МІ): К' 4 ко - М или формульі (МІ); Ко - М, где КУ и Ко имеют значения, указаннье в п. 1, с получением соединения формуль! (Ев), определенной в п. 1, в которой К" и К'» одинаковьї; во в) соединения формульі (Е 5) и (Рв), в которьїх М/ означает атом галогена, подвергают взайимодействию с соединением формульї! (ІМ): б5

   (9) ; (М) Е Ня " 1 й Шо й в которой К';, К'5 имеют значения радикалов К.,, Кб, указанньсєв в п. 1, с получением соединения формуль! (І): "и а ;() Е" а 1 Е" 4 Е га М Е" З н 5 в которой КК". и К"» такие, что: или К"» означает атом галогена, а К"/ означает аминорадикал или атом галогена, или К"» означает радикал Ко», определенньй вьіше, а К"/ означает аминорадикал или КК", определенньй вьіше, соединение формульі (І) при необходимости подвергают одной или нескольким следующим операциям: - реакции злиминирования защитньмх групп, которне могут присутствовать в К"4, К"», Ка и Кв; - реакции преобразования группьі! 2-0 в группу 2-5; - обработка реактивом формуль! На!І-К'з, в которой К'з имеет значения, определеннье вьіше для К з, за исключением водорода, и в которьїх возможнье реакционньсе группь! могут бить защищень, а На! представляет с собой атом галогена, для получения соединения формуль (І), определенной вьіше; затем, при желании, зти соединения подвергают действию агента злиминирования возможньх защитньх групп, которье могут і) присутствовать в Кз, или, в случае необходимости, действию агента зтерификации, амидирования или солеобразования; - реакции преобразования аминорадикала в нитрорадикал. о зо 3. Способ получения соединений формульїі (І), в которой радикаль! имеют значения, указаннье в п. 1, и в которой Ко обозначаєет атом водорода, отличающийся тем, что соединение формульї (А): с БМ (А) ї- І Ї м і - ЕС в которой М/ представляет собой атом галогена или радикал производного гидантоина формуль!: і-й ГОВ , 1 1 у Кз З ;» " в которой К'; и К'5 имеют значения, указанньєе в п. 1 для Ку и Ко, в которьїх возможнье реакционнье группь! могут бить защищень, а) подвергают реакции диазотирования с получением соединения формульї (М): Ф хо ЩО - в -І --

   іме) ЕС КУ (42) . . в которой Ге представляет собой анион атома галогена или галогенсодержащего производного, а МУ имеет ря значение, указанное вьіше, которое подвергают реакции галогенирования с образованием соединения формуль! (Р (Ф, На! (в) з З м ес 60 й в которой На и МУ имеют значения, указаннье вьше, гидантоиновое производное которого при необходимости вьіделяют как один из целевьїх продуктов формуль І и для получения других производньмх формульі І, в которой К» означает атом водорода, б) подвергают реакции замещения на атоме галогена с металлопроизводньім формульї! (МІ): 65 Кк - М, (МІ) где М означает металл, а К' имеет значения, указаннье в п.1 для К., в которьїх возможнье реакционнье группь! могут бьіть защищень, с получением соединения формульї! (ГЕ2): Е М(Е2) І І м о ВС в которой К'/ и МУ имеют значения, указанньсе вьіше; в) соединения формул (Е 4) и (ЕР), в которьїх МУ означает атом водорода, подвергают взаймодействию с соединением формульї! (ІМ): 76 (о ЩО

   Кк. Ня Е чн в которой К/, К'є имеют значения радикалов К/, Кв, указаннье в п. 1, в которьїх возможнье реакционнье группь! могут бьіть защищень, с получением соединения формульі (1): а ;() " Е 1 | о Ка М "и в н Е з с щі 6) в которой КК". и К"» такие, что: К"» означаєет атом водорода, а К"; означает атом галогена или К", определенньй в п.1, соединение формульі (І) при необходимости подвергают одной или нескольким следующим операциям: - реакции злиминирования защитньмх групп, которне могут присутствовать в К"4, К"», Ка и Кв; ав! - реакции преобразования группьі! 2-0 в группу 2-5; - обработке реактивом формуль! На!І-К'з, в которой К'з имеет значения, определеннье вьіше для К з, за с исключением водорода, и в которьїх возможнье реакционнье группь! могут бьіть защищень, а НаіІ представляет собой атом галогена, для получения соединения формуль! (І), определенной вьіше; затем, при желании, зти соединения подвергают действию агента злиминирования возможньх защитньх групп, которье могут - присутствовать в Кз, или, в случае необходимости, действию агента зтерификации, амидирования или Ге) солеобразования; - реакции преобразования аминорадикала в нитрорадикал.

   4. Способ по любому из пп. 1-3, огличающийся тем, что соединение формуль! А предварительно получают « путем галогенирования о-трифторметиланилина формуль! (ІІ):

   40. Нам. ; () 2 що . "з во М-бромсукцинимидом или моно- или дигалогензамещенньім диметилгидантоином формульїі (ПП): (8) (п) (о) - На-М -| Й то У о в которой На! представляет собой атом галогена, а М представляет собой атом водорода или атом галогена, с получением соединения формуль! (А»): НОМ , (А) "7 ЛА. о 008 На 7 в которой На! представляет собой атом брома или другой атом галогена, соответствующего соединению формуль А, где М/ обозначает атом галогена, и которое подвергают взаимодействию с соединением формуль! во (М): о ; (М)

   Кк. нт Е 5 чн б5 в которой К'; и К'5х имеют указанньсе в п.1 значения, с получением соединения формульі (Аз): НМ в; (Аз) ве М и 1 о 7. в соответствующего соединению формуль (А), в которой МУ представляет собой радикал гидантоинового 70 производного.

   5. Способ по любому из пп. 1-4, отличающийся тем, что соединение формульі! А предварительно получают путем галогенирования о-трифторметиланилина формуль! (ІІ):

   НОМ. , (І) ЕС М-бромсукцинимидом или моно- или дигалогензамещенньім диметилгидантоийном формульі (ІІ): (9) (1) На- - - - с в которой На! представляет собой атом галогена, а М представляет собой атом водорода или атом галогена, а затем полученное соединение обрабатьввают соединением формуль! (В): о о ; (В) нт о Й Н сч ча с получением соединения формульі (А): м нм о (А) ее Й М о 7- т0 соответствующего соединению формуль! (А), в которой М/ представляет собой радикал диметилгидантоина 8 с формуль!: . 2» о що о Х-МН - о -і причем процесс осуществяют в среде растворителя, вьібранного из диметилсульфоксида, триглима, юю 50 диметилацетамида и диметилформамида.

   б. Способ по п. 5, отличающийся тем, что соединение формуль! (Ії) является дибромированньім 62 производньім формульі: ГоВ , о ВК-М 7- М. де с В во и используют 0,5 моль зтого соединения и 0,5 моль соединения формуль (В) на 1 моль соединения формули (І).

   7. Способ по п. 5 или 6, отличающийся тем, что реакцию проводят при температуре от 130 до 160 97,и предпочтительно при 155 97.

   8. Способ по пп. 1, 2 или З получения соединений формульї (І), отличающийся тем, что К;/ и Ко, одинаковне 65 мли разнье, вьібраньі из атома водорода, атомов галогена и радикалов алкил, алкенил, алкинил, содержащих 1-6 атомов С, циано, трифторометил, амино, моноалкиламино и диалкиламино, содержащих 1-6 атомов С,

   Кз представляет собой атом водорода, алкил, содержащий 1-6 атомов С, фенил или пиридил, причем зти радикаль! могут бьїть замещеньй одним или несколькими радикалами, вьбранньми из атомов галогена, радикалов фенил, гидроксил, которьій может бьть превращен в простой зфир, сложньй зфир или защищен, алкоксирадикала, содержащего 1-6 атомов С, циано, трифторметила, гидроксиалкила, содержащего 1-6 атомов С, карбокси свободного, превращенного в сложньй зфир, амид или соль, амино, моно- или диалкиламино, содержащих 1-6 атомов С, при зтом пиридильньй радикал может бьїть окислен; Кк и КБ или, одинаковье или разнье, представляют собой алкил, содержащий 1-6 атомов С, которьій может бьть 7/0 замещен одним или несколькими радикалами, вьібранньми из гидроксила, которьій может бьіть превращен в простой зфир, сложньій зфир или защищен, атомов галогена и радикалов фенилтио и алкилтио, содержащего 1-6 атомов С, которье могут бьіть замещень одним или несколькими радикалами, вьібранньми из атомов галогена и гидроксила; или вместе образуют радикал о , в котором Т представляет собой атом кислорода или серьї, Х и У, одинаковье или разнье, представляют собой атомь!ї кислорода или сернь!.

   9. Способ по пп. 1, 2 или З получения соединений формуль! (І), отличающийся тем, что К;/ и Ко, одинаковне или разньсе, такие, что один представляет собой атом водорода или цианорадикал, а второй вьібран из атомов галогена, циано и аминорадикалов; Кз представляет собой атом водорода или алкил, содержащий 1-6 атомов С, которьій может бьіть замещен гидроксилом, которьій может находиться в форме простого зфира, сложного зфира или может бьіть защищен; с Ку и Кв», одинаковне или разнье, представляют собой линейньйй или разветвленньїйй алкил, содержащий 1-6 о атомов С, включающий не более б атомов углерода, которьій может бьїть замещен одним или несколькими радикалами, вьібранньіми из гидроксила, которьій может бьіть превращен в простой зфир, сложньій зфир или защищен, и атомов галогена, а Х и У представляют собой атом галогена.

   10. Способ по пп. 1, 2 или 3, отличающийся тем, что получают следующие соединения: | «в) 3-(4-амино-3-«трифторметил)фенилі|5,5-диметил-2,4-имидазолидиндион, сч 5,5-диметил-3-(4-йод-3-«-трифторметил)фенил)2,4-имидазолидиндион, 4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-1-имидазолидинил)2-(трифторметил)бензонитрил, - 4-(4,4-диметил-2,5-диоксо-3-(4-гидроксибутил)1-имидазолидинил)-2-(трифторметил)бензонитрил, їч- 4-(2,4-диоксо-1-(4-гидроксибутил)-8-окса-1,3-диазаспиро(4,5)декан-3-ил)-2-«трифторметил)бензонитрил, 5,5-диметил-3-(4,5-дициано-3--трифторметил)фенил)-2,4-имидазолидиндион, (Се) причем все зти соединения могут находиться во всех возможньїх изомерньїх рацемических, знантиомерньх или диастереоизомерньїх формах, а также их солей присоединения с фармацевтически приемлемьми неорганическими или органическими кислотами или с неорганическими или органическими основаниями. « Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних т с мікросхем", 2004, М 7, 15.07.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і ч науки України. и? (о) -і -і іме) (42) іме) 60 б5