JPS5874684A - ３−置換７−アミノセフアロスポラン酸の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の公費 本発明はセファロスポリンおよびセファミシン群の抗生
物質の一造辷関して興味あるものであり、かかる抗生物
質が人間および家畜の薬として適用できる８−置換７−
アミノセファロスポラン酸の製造方法に関するものであ
る。

従来技術の説明 科学および技術文献には、チオール（メルカプト）官能
基を有する化合物を塩の形態で７−アミノセファロスポ
ラン酸誘導体の８−位に於けるアセトキシメチル基と反
応させて、この位曹でアセトキシ基を置換することが記
載されている。上記の例は米国特許第ａ、６１６．９９
Ｗ号および特願昭５０−１６４．１８７号、英国出願Ｉ
ＥＩ、８１９．１？１号および西独国出願１！！１．？
９３．４８番号、第８．０１８，６００号およびｍｓ、
ｏａｓ、ａｓ１号明細書に開示されている。これべ文献
には、ｐＨを６〜ＩＫ＠持して水中または水および有機
１１＃１の混合液中で反応を行なうのが好ま、しいこと
が記載されている。それＫもかかわらず、好ましいと考
えられる反応条件下でさえ得られる生成物は著しく不純
であり、せいぜい８５〜ａ６％の収車で単一される。

３位に於ける転化を容感ニするために出発物質として？
−アミノー８−アセトキシメチルセファ寵スポラン鹸を
用い、アシル化によりアζノ基なブロッキングし、水性
媒質中または水および有機溶媒の混合液中に於いてほと
んど中性のｐＨで反応を行なうことが望ましいと言われ
てきた。上記の例は、特願昭４９−２９５号１．＃願昭
４８−ｘＯ，ｏ　’ｙ　７号および特公昭４ｆｌ　−Ｉ
ＪＩ、０８８号および米国特許ｆ１．８．ｓｈｏ、５ａ
１号、西独国特許槙１．８８８，０４５号明細書に披歴
されている・アセトキシ基の転化を容１．にするために
、反応はＫＩ、Ｎａｌ−Ｃａ１１　％Ｂａｌ５、Ｎａ（
４等の如き無機塩の存在下で行なうと記載されている（
例えば英ａ！特許第１．０４０，８０４号および特願昭
５１−９６，０８８号明細書参照）。概してこれらの条
件下で得られる収車は約６０％〜８０％であると述べら
れている。

然し乍らこの方法はｌ）アシル化し、７−ア々ノセフア
ロスボラン酸を分離し、３）アセトキシ基を置換し、　
Ｓ）アシル基を除去して８−置換Ｔ−ア２ノセフ了ロス
ボラン虐を単離することを要するので複雑である。

スペイン国特許５ｌＫ４８２．ａ６Ｚ号（特願昭ｌ５ｓ
−８Ｂ、８？ｑ号）明細菌では、７−アミノセファロス
ポラン酸またはその４位のカルボキシル基ヲ置換した誘
導体例えばエステル、無水物およびアミドあるいは７位
のアンノ基を置換したアシル誘導体の如き誘導体とチオ
ールとの反応をもっばら有機溶媒、好ましくはニトリル
、ニトロアルカンおよびカルボン酸等の中で強プロトン
酸の存在下にで行なうことが記載されている。？−アミ
ノ七ファロスボラン酸および２−メルカプト−１−メチ
ル−ＩＨ−テトラゾールで表わされる場合の収皐は？６
％〜８？・７％である。概してこの方法は有機溶媒を失
う欠点を有し、このことは高含率の有機溶媒と水との混
合物を使用しなければならな（・等により製造費が増大
するととｋなる。また１例えばアジｉ゛基（Ｎｉ）ノ場
合のよ５に置換基に関する制限が有り、４位のカルボキ
シル鱒導体の場合には、官能基のブロッキングを後で解
除する処理を行なう必要があることはもちろんである。

更Ｋまた有機溶媒中での溶解の困離さ芒よび溶解度の限
界がある。

ツーアミノセファロスボラン酸のアセトキシ基゛の求核
置換反応において、コカーら（ジャーナルオブザケミカ
ルノサエテイ、１９６５゜６ｏｚｇ）は室温に於いて比
較的高濃度で行う場合ｙは、？−アミノセファロ玄ボラ
ン酸と共に求核試剤の不存在下で得られるのと同様な縮
合物である副生成物を生成することを示した。また、彼
らはセファロスポリンがＮ−アシル−７−アミノセファ
ロスポラン酸および求核反応体で６０″ｃＫ於いて脱カ
ルボキシル化されること、およびアジ化ナト１１ウムと
の反応の場合にこのセファロスポリンは８．８〜ＩＢ、
６％の上記分解に達することを示した。（同Ｆ）０８１
員） また本発明者らは、７−アミノセファロスポラン酸の４
．５％トリエチルアきン塩の４４％が室温で急激に破壊
することを観察した。チオール存在下および不存在下の
両方に於いて７０℃で６０分間維持した場合、すべてが
破壊した。更に１本発明者らは同様の分解がｐＨ７，（
＄、９％濃度、室温で！１４〜？ＯＲｆ＆ｌｉｃ亘つ【
起こり、かつ編層な上昇することによりこの分解が促進
されることも確認した。

デマリニスら（ジャーナルオブメディシナルケミストリ
ー、１９．？５８．１９Ｗ６）Ｋは、アセトン水媒質中
で７−アξノセフアロスボラン酸（？−ＡＣ！Ａ）を相
当するチオールとｐＨを７・ｉ〜？・８に維持して還流
下で反応させることにより。

？−アミノーａ−（（ヘテロシクロ）チオメチル〕−８
−セフェムー４−カルボン酸を製造する一般的方法が記
載されている。また、ナニニら（アルゼネイム・−フオ
シエ・／ドラブレス・＊　ｓ　ｑＣ工）　−１，８＋８
．１９？フ）も同様の反応について述べているが１本明
細書に記載した収皐および生成物の特性については述べ
ていない。上記および他の方法により、？−ＡＣＡおよ
びチオールの反応混合物は土の如き暗褐色を有する化合
物を生じる。

種々の不純物の高い含有寡およびこれらの除去が困難な
こと忙より大音な損失を引き起し収率が低下する。従っ
て、単離した粗生成物は１文献および特許明細書に記載
されている如きＮ−アシル誘導体の製造に於けるその後
の処理を行なうことなく一般に用いられる。本発明者ら
が観察した如く。

精製は最終生・酸物について行なわれ、一層大きな損失
を袢５゜ 等業者らは、ｇ−＠換？−アミノセファロスポラン酸の
製造が多くの欠点に゛より非常に厄介であることを知っ
ており、この欠点とは： ｌ）ツーアミノセファロスボラン酸の４位における脱カ
ルボキシル化反応による二酸化炭素の損失 ｓＹ　？−アミノセファロスポラン酸の等量同志間の反
応 畠）分子内反応による複素二環式系９分解４）可視スペ
クトル領域に強力な吸収を有する発色団を伴う副生成物
の形成 ｓ）、ラクトン化処理 ６）主反応に起因する８−＃換？−アミノセフ了ロスボ
ラン酸の分解 ｖ）　　＊換生酸物精製の困難さ ８）後のアシル化反応に起因するセファロスポリンによ
り生じる毒性およびアレルギーの原因となる。？−丁ミ
ノセファロスボラン酸および？−アミノポリセ７アロス
ボラン酸混合物の著しい量の形成 ・）樹脂状形態を有する生成物の形成 ｎｏ）技術の複雑さ、特に出発物質としてのＮ−アシル
銹導体の場合そのＣ−？＃Ｃ於ける置換およびその後の
アシル基側鎖の除去の複雑さ。

発明の概説 上記すべてを考直して、本発明者らは工業的規模で使用
することができ、かつ？−ＡＣ’Ａのアセトキシ基の置
換等に関して上記欠点を有せず高収率および高純度で生
成物を得る簡単な方法を一発すべく研究を行なった。

この研究の結果、既知の置換反応を理論的予測に反しｐ
Ｈ４−１〜！＆、９で行ない、これｋより求核反応体の
求核性はかかる条件下で大部分その活性を失うことを驚
くべきことに、！ｌい出した。また。

’Ｆ−ＡＣＡは最大不溶解度の特徴を示す等電ｐＨ近傍
にあり、従って反応は起こり得ない。

本発明の目的は、セファロスポリンを製造するための中
間体として興味があり、簡単な技術な用いて７−アミツ
セフアロスボラン酸から高収率および高純度で得られる
８−置換？−アミノセファａスポラン酸の製造方法を提
供することｋある。

本発明の他の目的および利点は次の説明により一層明ら
かとなる。

次の一般式 Ｃ式中のＹは酸素原子、ｉ１！！原子、イオウ原子。

またはスルホキシド基、Ｒは水素原子またはＣ０〜Ｃ４
ノアルコキシ基、好ましくはメトキシ基またはメチル基
の如き低級アルキル基、Ｒ８はアジド（Ｎ、−）からな
る群から選ばれた基または次式（１）を有する基： Ｒ８−８−（１） ここでＲ３は芳香族、アルカノ芳香族、複素環式または
袴素二環式核を示す）で表わされる８−置換？−アぽノ
セファロスボラン酸を製造するに当り、　発明の方法は
次の一般式： Ｃ式中のＲ１およびＹは前記と同じもの、Ｘはハロゲン
原子、アシルオキシ基またはカルバモイルオキシ基、好
ましくはアセトキシ基を示す）で表わされるセファロス
ポラン酸を、アジ化ナトリウムまたはチオールあるいは
メルカプト誘導体の如ｐＲ１−８Ｈ（式中のＲ８は１式
で規定したものを示す）で表わされる化合物と反応させ
ることを特徴とする。Ｙかスルホキシド基の場合に反応
媒質中和還元剤が存在すると、このスルホキシド基はイ
オウ原子になる。

一般式ＩＫ於いて、Ｒ，はセファロスポリンの分野では
知られたチオール残基であ昨、例えば置換または未鐙換
アルキル基、シクロアルキル基。

アラルキル基、アシル基、チオカルバ毫イル基。

アルコキシチオカルボニル基、了りルオキシチオカルボ
エル基および複素環式メルカプト誘導基である。更Ｋ　
＃ＰＫ　、これらはメチル基、ブチル基、フェニル基、
ベンジル基、フリル基、チェニル基、オキサシリル基、
チオキサゾ′リル基、チアジアゾリル基、トリアゾリル
基、テトラゾリル基、ペソゾキサゾリル基、イミダゾリ
ル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリ
ミジニル基、キナゾリン基、キノリン基、トリアトリア
ゾリル基。

ペンズインダゾリル基、プリニル基、ピリジン−１−オ
キシド−３−イル基、ピリダジン−１−オキシド−６−
イル基、テトラゾリルビリジザニリル等とすることがで
きる。Ｒ８が複素環式基の場合、１個の酸素およびイオ
ウ原子と共に、またはこれら無しで少なくとも１個の窒
素原子を有する窒化（ｎｉｔｒｏｇｅｎａｔ、ｅａ　）
基が好ましい。

更に、Ｒ，を少なくとも１個のハロゲン原子。

Ｃ１〜Ｃ１のアルΦル基、フェニル基、水酸基、アミノ
基、アセト了ミド基、ニトロ基、シアノ基、アシルオキ
シ基、カルダキシル基、Ｎ、Ｎ−ジアルキル基、Ｃ１〜
Ｃ，のスルホアルギル基、メトキシ基の如きアルコキシ
基、スルフ了モイル基、Ｃ０〜Ｃのアルキルカルバモイ
ル基により置換することができる。これらの置換基の中
で水酸基、メルカプト基、アミノ基およびカルボキシル
基は。

ペニシリンおよびセファロスポリンの分野でよく使われ
るタイプの適当な保護基でブロックできる。

本発明の方法は、反応式ｌ： Ｔ（１ に示ス如＜、ｒｔ−アミノセファ党スボラン酸を水性媒
質中でメルカプト化合物と８０″〜９６℃の温度１反応
等電ｐＨ４・２−Ｃ９で反応させることから成る。ただ
し上式中のＸ、Ｙ、Ｒ，およびＲ６は前記と同ビものを
示す。

飽和水溶液および各温度に於ける規程かの７−アミノセ
ファロスポラン酸の等電ｐＨ値をｍ１表に示す。このｐ
Ｈは化合物の最大不溶解度および熱の影響に対する最大
の安宇性を特徴ずける。同様にこれらのｐＨおよび温度
条件下で１反応体即ち７−アミノセファロスポラン酸と
チオールトノ化合物は８０℃で６９分後もほとんど変化
せずに単離される。

７−アミノ−８−アセトキシメチル−８−セフエム−−
一カルボン酸の別の８−置換？−アミソセファロスボラ
ン酸への転化は等電ｐＨ近傍のｐＨ範囲で行うことがで
きることを見い出した。このｐＨ範囲は特定温度での反
応等電ｐＨとして知られている。

これは： Ｌ反応中に於けるｐＨの著しい増加 ＬＭ換沈殿物に起因する生成物 瓢最適転化温度 ｆよ灼特徴ずけられる。

反応等電ｐＨ（ｒ、ｉ、ｐＨ）では、水性媒質は両性イ
オンの前駆物質、？−アミノセファロスポラン酸のイオ
ン種の凝集体によって構成される。置換反応中、アセテ
ートイオンおよび新しい凝集体を形成し、好ましくは後
者は両性イオンに発展し、沈殿する。両件用はｐＨ値に
対し敏感である。また１両性イオンとイオン種凝集体と
の千両は製置に彰肴される。出発物質？−アミノセファ
ロスポラン酸に於いて、限界希釈例えば４％で初期の系
が発現することによりｒ、　ｉ、　ｐＨ値も変化を受け
て５・８０〜５．９０の範囲に達し１反応生成物はこの
反応ｆｉｇで溶液中に残存することができる６’ｌ！ｉ
’ｒ、転化の非常に有利な段階で沈殿が生じる。この状
態を実施例８に表わす。

第１表 第１表に示す特定の７−アミノセファロスポラン酸の調
整した飽和等電ｐ）Ｉ値から、ｒ、ｉ、ｐＨでの生成物
の感度および挙動を予測することは不可能であった。こ
れらの結果は本発明の目的を成し、かつ驚くべ會ことで
あると考えられる。

本発明を実施するために、８Ｇ’〜９Ｂ”Ｃの反応温度
で４４〜２１．６のｒ、ｉ、ｐＨ値を選定することが好
ましい。かかるｒ、ｉ、ｐＨ値は、所望する温度で水溶
液の一容量に対し一定の割合のチオール化合物、第８級
塩基および？−ア之ノセファ６スボラン酸を組合せるこ
と虻より達成される。異なる混合物の成分の割合はｐＨ
ＩＩＫより決定される。

また、チオール水溶液のｐＨ値には傾向があり、その幾
つかを雛３表に示す、！ｌ：８級アＺンのｐＨデータは
文献に掲載されているので、チオールと鎮８級塩基忙よ
り形成される溶液のｐＨを予測し、更に実験的にこれを
決定することは容易である。ついで７−丁ミノセファロ
スポラン酸な混入すること忙よ吟所望するｐＨ調整を得
る。

填２表 チオ酢酸　　　　　　１．００　２．Ｒｆｌ　　Ｌ４０
　ＴＡｌ−メチル−６−１，００２，ｔｉｅ　　ｍ、’
０１　１ｆｉ’Ａ−メルカプトテトラゾール　　ｇ、０
０　２，５６　　Ｌｆ１４１−フエ；ルー５−　　　　
　　０．８５　２．５９　−　　　　ＰｈＴ−メルカプ
トテトラゾール　　０．５０−　　　１．６０ら一メチ
ルー３−メルカプトー　０．９０　　Ｒ，ｔｓＯ−ＴＤ
−１，８，４−チアジアゾール　　１，２０　　Ｂ、０
８　−１．４２−　　　８．００ ｚ−７ミノーｈ−ｆｉミル）ブドー０．７２　　Ｒ，ｓ
’ｙ　　−Ａ’Ｉ’−１，８，４−チアジアゾール　　
ｌ、ＱＲ−８，フ７Ｓ−メルカグトー１．Ｒ−チアシリ
ｙ８，５０　４，８９　４，４０　　ＭＴチオフェノー
ル　　　　飽和　４．８？（１１１℃１−　ＴＰｈ（ｘ
）本明細書中で用いた略字。

本質的に１反応により沈殿が起こるような、所望スる８
−置換？−アミノセファロスーラン酸の等電ｐＨ近傍の
ｒ、ｉ、ｐＨを決定する。溶液中に残存する任意残分を
分離するために、混合物のｐＨを室温で４−０〜５・Ｏ
Ｋ調整する。このｐＨは当然分離ｐＨであり、このｐＨ
範囲ははばｒ、ｉ、ｐＨ値と同一とすることができる。

ｉ！度を３０＠〜９Ｓ’ＣＫセツトし１時間を８０〜１
８０分とすることができる。好ましくは、比較的短時間
および４Ｇ’〜？Ｏ℃の１１ｆを選定する。

本発明に於いては、フーアζノセファロスボラン酸（？
−ＡＣＡとして知られている）、？−アミノー７−メド
キシセフアロスポラン酸（１−ＡＭＣＡとして知られて
いる）または？−アミノー７−メチルセファロスポラン
＃（）−ＡＭＩＩＣＡとして知られている）を出発物質
とし、水性媒質中でアセトキ１シ基をメルカプト化合物
で転化して１式の化合物を生成する化学的方法は１本発
明においては例えば特に反応式２で見られる如１ｔｓ−
メルカプトーＳ−メチル−１，８，４−チアジアゾール
で祷換して？　−ＡＣ’Ａ　−ＴＤとして知られている
対応する霞導体を得るようにして行なう。

反応式　２ 反応式ｚｋは、？−ＡｃＡ／メルカプトートリエチル了
ミン塩ＫＰＡＬｌ：８の化学ｋｍ比を例示するが、これ
は他の値、例えば？−ＡＣ’Ａの１・８８％反応混合容
積に対しｌ　：　１．りとしてｒ、ｉ、ｐＨを得ること
ができる。

反応等電ｐｇの個々の値より、図面に示す如き別方法を
用いることが考えられる。

反応混合−の容積、温度および最適ｐＨ例えば４４〜４
．１１　＆−選定して、実施例会で表わすｔ量を用い溶
液を形成する。反応器Ａ中の反応時間１６分が経過した
後、この混合物を固体−液体分離器ＢＫ連続的に流して
、沈殿した？−Ａ（！Ａ−ＴＤをこの分離器で捕集する
。このようＫして反応工程を制御し、’Ｆ−ＡＣＡ−’
Ｉ’Ｄを溶液成分から分離しかつ過度の熱の影響から隔
離する。流通を、ポンプ？およびＡ、０間の真空勾配（
Ｂ’）　Ｋより容ＩＩＩＫする。

温度を予熱器ＤＫより一定に維持し、スチーム凝縮を熱
交換器Ｇで制御する。

連続的製造および分離法によ、り得られる利点。

例えば最高の収塞、純度および簡単な方法は当業者に明
らかとなろう。従って、例えば実施例会の場合、工程図
に従って反応を行うと収冨が理論値の９％％に達する他
、アミノ基およびカルボキシル基の評価による純度が９
９／１００％である。

トリエチルアミン水溶液（Ｓ％ｖ／ｖトリエチルア電ン
／水）中＃／Ｃ１％？　−ＡＣ’Ａ　−ＴＤを含有する
溶液の４５０　ｎｕでの可視領域に於ける紫外公党分析
法により検針した純度は、分析試料Ａ０゜＝　０．０５
０（ｅ　＝　１　ａｍ　）に対し０．１００〜０．２５
０の吸収値を示す。

本発明の目的のため、本発明の方法を実施する一般方式
は水、メルカプト誘導体およびその有機ａＳ級塩基塩を
含む溶液を製造するととにある。

然る後秤量した？−ＡＣＡまたは？−ＡＭＣＡ或いは！
−ＡＭＥＣＡを添加して１反応等電ｐＨで好ましくは０
．４〜４％の１％贋を得る。この処理に関し、予めホウ
酸の添加または二酸化炭素流、トリメチル酢酸、Ｓ−エ
チルヘキサン酸等の導入は？−アミノセフ了ロスボラン
酸の濃度に対してｐＨを調製するための補助手段であり
、この調整は濃度が８％・までとすることができる。

一般式Ｒ８−８ＨＫ含まれ反応工程の最終目的に十分適
うメルカプト化合物塩を、水性媒質中でメルカプト化合
物および選択した第８級塩基を用いて製造する。これら
は二環式アミジン例えば夫々１．５−ジアザビシクロ（
４，８，０）ノン−エンおよび１．６−ジアザビシクロ
（Ｌ　４．０　）ウンデク−５−エンのＤＢＮおよびＤ
ＢＵ等、複素環式塩基例えばピリジン、ピコリン、ルチ
ジンおよびキノリン、ｔｉｉｔｓ級アミン例えばトリブ
チルアミン、トリプロピルアミン尋からなる群から選ぶ
ことかで舞る。これらの塩の割合は化学量論的割合に対
して４倍以上まで変えることができる。ついでこの過剰
量を反応の結果生じた母液から、および混合物から単離
したａ−を換フーアミノセファロスポラン酸を洗浄する
ために用いた液体からも回収できる。また、これらすべ
てのアミンを、反応等電ｐｉ（を得るために混合物の形
態で都合よぐ使用できる。

実施例１のアジ化ナトリウムでの置換の場合Ｋ。

塩が塩基性であるので、トリメチル酢酸の適当ｔを添加
することにより反応等電ｐＨをｐＨ６・９Ｋｌｌ整する
。反応の希釈条件下に於いて、？−アミノー３′−アジ
ドセファロスポラン酸は４．８の等電ｐＨ（５℃）で沈
殿する。対応するＤＢＵ　４　（アジドＤＢＵ　）を用
いた場合に、　ｒ、ｉ、ｐＨを５．２〜Ｆ）、５　Ｋ　
ｌ１４整する。

本発明の目的に於いては１反応器合物がｒ、ｉ、ｐＨｋ
於いて初期に溶液である必要はなく、−成分が部分的に
＠濁した溶液により構成することができる。然し乍ら、
初期に完全な溶液を得て転化を行なうことが好ましい。

化学反応工程は次の物理−化学パラメーター忙より特徴
づけられる。

Ａ・温度 Ｌ　？−アミノセファロスポラン酸水溶液またはとの等
配−子体（１ｓｏｓｔｅｒｅｓ　）の製造温度。

龜　反応当゛シｐ）（領域での温度。

龜　分離温鍵。

１　チオールおよびｔＩｌ、８級塩基混合物のｐＨ０１
７−アミツセフアロスボラン酸またはその等配電子体を
含む溶液のｐＨ。

亀　反応等電ｐＨ４１ 森　分離、１）Ｈｅ Ｃ１反応等電ｐＨ調整剤 １　二酸化炭素および弱ＩＫＢ’級アミン塩。

１　ホウ酸の如き弱無機酸。

亀　トリメチル酢酸、イソノナン酸、Ｓ−エチルヘキサ
ン酸および同種の酸の如き弱有機酸。

森　マーアミノセファロスポラン酸またはこれらの等配
電子体程度の等電ｐＨを有するアミノ酸。

賑　メルカプト化合物。

００時間 ３０〜１８０分の反応時間。

１つの実用操作方法は、反応温度が溶液温度である必要
がないととに特色を成す。このために。

置換スべぎマーアミノセファロスポラン酸または等配電
子体を含有する混合物を溶解が行なわれる温度例えば？
Ｓ〜９５℃まで加熱する。ついで、得られた溶液を短時
間で反応温度、例えば４０〜６０”ＣＫ選定した温度ま
で冷却する。この温度は８−置換マーアミノセファロス
ポラン酸の沈殿が生じるｒ、ｉ、ｐ）ＴＫ従って決める
゛のが好ましい。最終的に分離温度は反応温度１例えば
室温またはこれに近い温度と一致させることができる。

形成した生成物の残留分を、分離’ｐＴ（Ｋ調整して母
液から分離する。

更に別の方法は、ある温度で７−了ミノセファロスポラ
ン酸溶液を作り、ついでｒ、ｉ、ｐＨＫ達ｆるまで酸成
分を添加し、その後浴液温間よりも低い反応温度まで冷
却することから成る。

水に難溶性であるチオール化合物を用いる場合、低級ア
ルコール、アセトン、エチレンクリコールおよび１．？
ｌ−ジメトキシエタンの如き混和性有機溶媒を適当な割
合でこの反応媒質に添加で伊る。

この混和性有機溶媒の量は、ｒ、ｉ、ｐＨでの含水混合
物中のチオールの溶解度により調整する。従って実施例
１１１のチオフェノールの場合、イソプロパツールの不
存在によりペースト状の生成物の沈殿を生じ；また、ア
ルコールが過剰の場合取高は低下する。一方、ＩＪ−ジ
メトキシエタンを使用すると収塞が上がる。また、ｒ、
ｉ、ｐＨの重要性は実施例ＩＫ反影され、このｐａｉｃ
於いて？　−ＡＣＡ　−Ｎは反応温度で溶液中に残存す
る。沈殿が起こるとのｒ、ｉ、ｐＨ約４．６では、更に
短い反応時間でｐＨを調整し、５０℃で転化をし続けな
ければならないことが示される。従って、特にとＦ口硝
酸、ユ環式アオジｙよ、）塩を用いる１合Ｋｉｔ収□を
上がる。

第１表および＠！Ｉ！！に示す等電ｐＨの測定結果によ
り、化学反応工程の最適条件を決定して曾換反応の夫々
特定の場合に関し高収率および高純度を得ることが可能
である。鎮１表および第３表のデータを検討することに
よ吟、反応によりツーアミノ−８−アセトキシメチル−
８−セフェム−４−カルボン酸の１つの等電ｐＨから雪
換の結果生じる生成物により得られる一層高い等電ｐＨ
まで上昇することが考えられる。このｐＨ領域は１反応
工ＩＵＫ対し最も好ましい条件を提供する反応等電ｐＨ
（ｒ、　ｉ、ｐＨ）を構成する。このとｆは可能な出発
物質としてすべて知られているマーアミノセファロスポ
ラン酸およびこれらの等配電子体、ツーアミノオキサセ
ファロスボラン酸およびツーアミノアザセファロスボラ
ン酸が含まれる。

アセト皐シ基の除去工程を設けるために、各々の特定な
場合および特定なｒ、ｉ、ｐＨ領域で、先ずパラメータ
ーを赤外分光分析法により調整し、ついで対応する反応
工程パラメーターをプロトン磁気共鳴の結果に従い調整
する。この方法で製造したすべての化合物はアシル化反
応に直接使用できるが；所要に応じて、塩酸の単一溶液
中で活性炭を用いて脱色しｐＨ１，８〜３．２０■”Ｃ
）で沈殿させることにより精製して、高収凛でかつ実質
的に分析品位の純度を得ることができる。

実施例　ｌ ツーアミノ−８（アジドメチル）−８−セフェム−４−
カルボｙ＠　（７−ＡＣ’Ａ−Ｎ　）。

８３４ｔのトリエチルアミン　ヒドロクロリドを、４０
９のアジ化ナトリウムな゛含有する８ｔの水中に添加し
た。ついで８０ｆの？−アミノセファロスポラン酸（９
０％）を添加し、この際、ｐＨが７．１６　（ｓ　ｏ℃
）から５０℃でＩｉ、！１４に変化した。

この混合物を７０℃で６０分間攪拌し、これに伴いｐＨ
は５．１から５．６に上昇した。この６０分間の残り８
０分間Ｋ　Ｂ　ｙの活性炭を８回に分けて１０分毎に添
加した。この混合物をＦ遇し、酢酸を添加して４０℃で
ｐＨ４・６０に調整し、これに伴ない沈殿が起こり始め
た。ついで混合物をＳ″ｅｔｃｅｔｃ冷却　４．Ｂ４　
Ｋ再調整した。３０分後、炉遇した後の固形分を水およ
びアセトンで洗浄し、５４％の収率で１４．Ｏｆの目的
化合物を得た。分解１１１ｆｓｓｓ’ｃ。

Ｃ，Ｈ，Ｎ、０．８計算値：Ｃ１８り、ａ＋；　　ａ、
ｓ、ｓｓ；（ｓ５５°”４）　　　　　Ｎ　＠　１１？
、４４　：　８　、　ｌ！１．６６実験値：Ｃ，８？・
ｌ１１０　；　　ＩＩ　、　ｓ、ｉｘ　；Ｎ　、ｍｌ、
８６；　　　８．１１．ｌ０ＩＲ（ＫＢｒ）ｙ　：　２
１０Ｇ（Ｎ　　強）１８０１（Ｃ＝Ｏベーターラクタム
）　、　１１１１１０（カルボキシレート）およびＩ　
Ｂ　８　Ｉｉ　（ＮＨ，”　。

幅広い吸収帯）ｃｍ−１゜ ”Ｈ−ＮＭＲ（Ｆ８００００Ｈ）δｐｐｍ　：　８−８
４（２Ｈ０ｓｅＨ１）；４．６　（２Ｈ、ｃ　、ＣＨ，
Ｎ、　；　Ｊ＝１５．０Ｈｚ）；５・０８（２Ｈ，ｓ、
Ｈ−ｆｓ、Ｈ−７）。

実施例　Ｓ ７−アミノ−８〔（５−メチル−１、：（、４−チアジ
アゾール−ｓ−イル）ナオメチル〕−８−セフェム−４
−ｆｔｐｙｇ７ｍ（１−ｋＣｋ−ＴＤ）。

８．１４ｔｆ）水中Ｋ　４０　ｙ　（ｏ、ｇｏ　モル）
の２−メルカプト−５−メチル−１ｍ　８　＃　４−チ
アジアゾール（ＴＤ）を含有する＠濁液を、ＲＯｙのホ
ウ酸および８Ｇ、４　ｗＬ４（”’　Ｏ，１Ｊ１７モル
）のトリエチルアミンと共ＫＩＯ〜？ｉｌｌ”Ｃまで加
熱した。この温度で混合物を激しく攪拌しながら４０　
ｙ　（１）、１４？モル）の７−アミノ−８−アセトキ
シメチル−８−セフェム−壱−カルボン酸（９２％）を
一度に添加シタ。

４．９８の反応等電ｐＨを有する得られた溶液のｐＨを
４．９１ａ　（７１〜？　Ｓ’Ｃ）Ｋ落し、ａｏ分間攪
拌した。６〜８分後に沈殿が始まり１等電ｐＨ値はｌｓ
、８　Ｋ上昇した。ついでこの混合物をＩＳＯ℃まで冷
却し、ｐＨをＩＮ塩酸（全部で：　１！＆、ｉａ　ｍ　
）を用い（４・８に調整し、最終的ｅ／ＣＡＯ℃で再調
整した。１６分間Ｂ−ＮＧ℃まで冷却した彼、固形分、
水およびアセトンで連続的に洗浄し。

４０℃で乾燥した後収率９７％、純度９６％（通常の方
法により側室した）で４６・Ｏｆの目的化合物を得た。

融点はｍｓ６℃で分解を伴う。

ＩＲ（ＫＢｒ）ν：　１ｓｏｓ（ベーターラクタム）。

１６１８（カルボキシレート）。

ｌ　Ｉｓ　４８　（ＮＨ，”　、幅広い）ｃｍ−”。

”Ｈ−ＮＭＲ（Ｆ、ＣＣ０ＯＨ）δｐｐｍ　：　ｌ　・
？６　（８Ｈｓ　ｓ　＊ＣＨ＠　）　：８．５０　（Ｂ
Ｈ，ａ、Ｈ−１）　； ４．８１（−１１Ｈ＠　ＯＩ　Ｃ１１１ｍ８　；Ｊ＝ｌ
＆・ＧＨｚ）　： ｓ、０Ｍ５Ｈ，ｓ、Ｈ−６，Ｈ−？）　。

実施例　８ ？−ＡＣＡ−’１’Ｄ 実施例３の分量を用い、反応混合物を得るため通した場
合１反応等電ｐＨは約５．０であった。沈殿はこの処理
を始めて約４０分後に起こり始めた。

冷却すると沈殿物が増加し、ｐＨを２０℃で番・８に調
整した。ＳＯ仕分後固形分を実施例２で記載した如く分
離して、同様の性質を有する８８．８５９の目的化合物
を得た。

実施例　４ １４−＠換１−アミノセファロスボーシン酸の連続的分
離方法 ■０反応器Ａに： １−８．０００１の脱イオン水。

２−　ＴＤ、　ＰｈＴ、　ＡＴ、　ＭＴ、ＴＰｈからな
る群から選ばれたｆｓＯＫＦの化合物、または等電の本
実施例後記Ｖで規定する生成物の群から選ばれたチオー
ル化合物。

８−３で選ばれた生成物の畦に対し調整した８　０／４
５　ｔｔｎｔｓｓ級塩基、例えばトリエチルアミン。

を供給した。

壱−この混合物を攪拌しながら５０〜？５℃の範囲ｆ選
′・ゼシたｍ度まで加熱した。

１、選定した温度で反応容・ＡＫ： １−−ｆｌｌＫｌｌ中る？−ＡＣ！Ａ％？　−ＡＭ（：
！Ａ　、または？　−ＡＭＲＣＡからなる群から選ばれ
た１、６０Ｑの化合物 を添加した。

２−混合物のこの成分量に従って、虫酸溶液中の反応等
電ｐＨ４，ｉ％〜５．９を得た。

８−反応等電ｐＨの制御を、ホウ酸の添加により、また
は考えられる場合としてチオール化合物の割合虻より、
あるいはトリ五〇メチル酢酸または剥膜３級塩基アセテ
ートを混合物に添加するかまたは二酸化炭素流を通すこ
とにより補うことができる。

１混合部を１０〜１５分間攪拌し１％別に選定した温ｌ
まで加熱した後、これをポンプＩＰＩＩＣより固体／液
体分離器Ｂを介して圧送し、予熱器りを介して再循環し
た。この操作時間は６０〜！１４０分であった。

１７反応時間の約６０％が経過した後、全転化生成物の
５６％〜ｑｈ％が分離器Ｂで捕集された。

Ｓ−上聞反応時間経過後、例えば反応混合物中の最終炭
素含量が０．５〜１％になるように、炭素の水懸濁液の
一定量をＣに於いて計曾した。再循環液を、炭素を捕集
するフィルターに通した。

８−溶液の吸光度を、紫外分）？計を用いて約４６０　
ｎｍの可視領域で試料を試験することにより検討した。

■、オスへの出発物質７−アミツセフアロスボラン酸を
処理した鏝、分離を行なった。

ｌ−液体を反応５Ａに保持し、冷却した。普通の酸の一
定量を添加−「ることによりｐＨを８．５〜４．８に調
餐した。

Ｂ　−ｐＨを２０℃で再ＳＷし、時間（８０分）後に液
体を分離器Ｂを介して分離した。

８−固形分を水およびアセトンで連続的に洗浄した。ア
セトン溶液を、過剰量のチオール誘導体な回収するため
に捕集した。

４−分離した生成物を通常の方法忙より４０℃で乾燥し
た・ 結果として一定量の３−置換７−アミノセファロスポラ
ン酸が収嘉？Ｏ％〜９５％で得られ、この結果はチオー
ルの性質に左右され、かつ一般に本発明に於いて明確に
記載した実施例と一致した。

■、この方法により次に示す化合物を同様の取高で得た
。

ツーアミ／　−１１−（ｉｔ−（１，８，４−チアジア
ゾＩＩ　ル）チオメチル〕−４８−セフェムー令−・カ
ルボン酸。

ツーアミノ−８−（６−（Ｌ−スルホメチル−１、ｓ、
８．４−テトラゾリル）チオメチルツー４８−セフェム
−４−カルボン酸。

？−了ンノー〇−（ｉａ−（５−メチル−１−−オキサ
シリル）チオメチル〕−ΔＢ−セフェム一番−カルボン
酸。

ツーアミノ−５−（ｚ−（１−メチル−１１８，４−ト
リアゾリル）チオメチル〕−Δ８−セフェム−４−カル
ボン酸。

ツーアミノ−８−［ｇ−（６−〕ｘ　＝　ルー　１　、
８　、４−チアジアゾリル）チオメチル〕−ΔＢ−セフ
ェム−６−カルボン酸。

ツーアミノ−８−（ｆｉ−（１，Ｊ８．４−チアトリア
ゾリル）チオメチル〕−Δ８−セフェム−４−カルボン
酸。

ツーアミノ−ｎ−〔ｗ−（！１１−メチルー１．Ｂ、４
−トリアゾリル）チオメチル〕−Δ８−セフェム−４−
カルボン酸。

！−アオノー８−〔Ｂ−（イミダゾリル）チオメチル〕
−ノ８−セフェム−４−カルボン酸。

！−ア電ノー５−（Ｚ−（５−エトキシカルボニルメチ
ル−１，８，４−トリアゾリル）チオメチル〕ＪＲ−セ
フェムー４−カルボン酸。

７−アミノ−ｇ−（ｓ−（ｓ−（ｇ−カルバモイル）エ
チル−１，１，Ｊ４−テトラゾリルコチオメチル〕−Δ
８−セフェム−４−カルボン酸＠ ７−アミノ−８−［５−（１−（ａ−スルファモイル）
エチル−１，！、８．４−テトラゾリル］チオメチル〕
−ノ８−セフェムー４−カルボン酸。

フβ−アミノー７α−メトキシ−Ｒ−（２−（６−メチ
ル−Ｘ、Ｂ、４−チアジアゾリル）チオメチル〕−ノ８
−セフェムー４−カルボン酸。

？−アミノー８−（５−（１に−（ＩＩ−ジメチルアミ
ノエチル）−１，８，８，４−テトラゾリルコチオメチ
ル〕−，１Ｂ−セフェム−４−、カルボン酸。

ツーアミノ−ａ−［Ｓ−（ベンゾオキサシリル）千オメ
チル〕−ΔＢ−セフェム−４−カルボン酸。

７−アミノ−８−（５−（１，１ａ、１１−　）リアゾ
リル）チオメチル〕−４８−セフェムーカルボン酸。

？−アミノー８−プロピルチオメチルーツ８−セフェム
−１−カルボン酸。

？−アンノー８−（エトキシカルボニルメチルチオメチ
ル）−Δ８−セフェム一番−カルボン酸。

実施例　５ ？−アミノー８［（１，８−チアゾリン−３−イル）チ
オメチル〕−３−セフェム一番−カルボン酸（ｔ−Ａｃ
Ａ−ＭＴ） ８ｔの脱イオン水および８１１Ｍ（０，１ｉａモル）の
トリエチルアミン中＆ｃｘｏｉｐ（−〇・７９モル）の
２−メルカプト−１，８−チアゾリン（Ｍｌｒ）ヲ含有
する懸濁液を激しく攪拌しながら６０〜６ｓ℃まで加熱
した。この濡ｆｆにおいてｆｌ　Ｏ？　（０，９Ｈモル
）の７−ア之ノーアセトキシメチルセフアロスポラン酸
（純度８８％）を一度に添加ｌ−た。９０分間に亘り反
応等電ｐＨはＳ４か６５．６へ上昇した。

上記処理を開始してから最初の７〜１０分で沈殿が始ま
り、反応時間と共に増加した。然る後混合物を４０℃ま
で冷却し、ｐＨをＩＮ塩酸（：１６・４ｍｌ　’）を用
いて４・１’ｌＣ調整し、ついで３０℃で４．１０　Ｋ
調整した。つい！分離した固形分を濾過し、水およびア
セトンで連続的に洗浄し、４０℃で乾燥した後８０％の
収率でＨ１２，０９の目的化合物を得た。この固形分を
ｆｌ５（ｌｌ＃のジクロロメタン中で再び懸濁液とし、
これに１５−のベータピコリンを添加し、室温で８０分
間攪拌した後固形分を一過により回収し、アセトンで洗
浄し、乾燥した。１８５〜１９０℃で融解することなく
分解した。

Ｃ１□ＨｕａＮａＯｓａｍ　　計算値：　　ｃ、ｇｏ、
ｓａ　；　　Ｈ，Ｂ、ｏｂ：（ｎｎｘ、４ｓ）　　　　
　　　Ｎ、　ｕｇ、ｎｓ　：　８　、１１９．０１実鹸
値：　　Ｃ，Ｒ９１０：　Ｈ，４・００：Ｎ、１１．６
１Ｓ　　　８．１１８．２ｉＯＩＲ（ＫＢｒ）ν：　　
１８（１（Ｃ＝Ｏ，ベーターラクタム）。

１ａｘｓ（カルボキシレート）および １５ｆｉＯ（ＮＨ＠＋−ｇつの副吸収帯を伴う幅広吸収
帯）ａｍ。

ＩＨ−ＮＭＲ（Ｐ　Ｃ−Ｃ０ＯＨ＋Ｄ、Ｏ）Ｊｐｐｍ　
：　ｓ、＊！＆（ｓｕ＊５ｅｎ−ｓ）　；＄ ８．６０〜番、７０（６Ｈ。

コンプレックス。

ＯＨ，８、ｃＨ，Ｎ１　；　ｈ　、００（！ｌＨＩｇ、
Ｈ−６．１１−Ｗ　）ｎ実施例　６ ツーアミノ−８−（（１−メチル−１，ｉａ、８．４−
テトラゾール−６−イル）千オメチル〕−８−七フエム
一番−カルボン酸（ツーＡＣＡ　−ＭＴＡ　）。

ｍｔの水中＆ｃｓｑ、ｓ−のトリエチルアミンおよび？
１ａ、６　ｆの１−メチル−５−メルカプト−１，１，
８，４−テトラゾールＣＭＩｒＡ）を含有する溶液を７
ｓ℃まで加熱した。これＫｔ’４８ｆの７−アミノセフ
ァロスポラン酸（９ｓ％）を添加し、ｐＨ４−１６の懸
濁液を得た。ついでｓａ−のトリエチルアミンを同じ温
度で添加し、このようＫして生成したｐＨ６・ｚＯの溶
液を？５℃で８０分間つ％、〜で５８゛Ｃで６０分間保
持した。この操作全体を通じて、反応等電ｐＨを、ｌク
ロｔの水中ＫＩＢＯｆのチオール（ＭＴＡ）を含有する
溶液を漸次添加することにより５・すに保持した。沈殿
形成速１は５８℃まで冷却した際増大した。ついで混合
物を％濃塩酸を用（１てｓ６℃においてｐＨ４４６Ｋ　
ｉＪｉ整した。この混合物を一過し、水ついでアセトン
で洗浄して５ｚ・８ｔの目的化合物を？Ｏ％の収率で得
た。これを塩酸水溶液からｐＨ１，ｉｌＧで再結晶させ
、分離した。融点はｓｓ４℃で分解を伴う。

Ｃ１゜Ｈ１ｍ’６０８８！　　！ｌｒ算値：　　（！、
Ｂ６．６８；Ｈ，８・６８：（８ｚ８°Ｒ”）Ｎ　、　
？１６．６９　；　８　、１９．６１１実験値：　　ｃ
、ｇａ、ｏ　；）（、ｓ、’７　：Ｎ　、　２５．８　
；　Ｓ　、　１９．５ＩＲ（ＫＢｒ）ν：　ｕｓｏｇ（
ベーターラクタム）、１１１１８ｃカルボキシレート）
、１ａｉｏ（ＮＨ８”。

幅広吸収帯）。

”Ｈ−ＮＭＲ（Ｐ　ＣＣ０ＯＨ）　Ｊｐｐｍ　：　８−
４９　（２Ｈ，５−Ｈ−１）　；畠 ８・？　９　（ＩＩＨ−ｓｓ　、ＮＣＨ＠　）：４−Ｉ
ＭＩ！ＩＨ，Ｃ一部重す合つ。

ＣＨｓＳ　；　Ｊ　＝ＩＢ　−０！（ｚ　）；５．０８
　（ｌ）１．Ｉｌ、Ｈ−６、Ｈ−７）。

実施例　？ ｑ−Ａｃ＊−Ｔｏ：塩基の併用 ８ｔの水中Ｋ　１１８．８ｆｌｎ　２−　メルカプト−
５−メ＋ルー１１．４−チアジアゾール（ＴＤ）、ｔｓ
ｌｌ、４ｊのＤＢＮおよび８８−のベーターピコリンを
含有する溶液を７０″ｃｔで加熱し、これに１０９Ｆの
７−アξノー８−アセトキシメチル−セファロスポラン
酸（？−ＡＣ！Ａ：９Ｇ％）を一度に添加した。この混
合物を６９〜７０℃で６０分間、ついで６０℃で８ｏ分
間激しく攪拌した。然る後これを８０℃まで冷却し、’
１１１ＩＩｔのＩＮ塩酸を添加した。固形分を一過し、
水およびアセトンで連続的Ｋｆｌｔ、浄して１０８ｆの
目的化合物を得た。これは僅かに着色したが、この特色
は反応が起こり始めて！５分−過した後連続的に沈殿処
理の如傘分離を行うととＫより回避できる。

６９〜？０’ＣＩでおける反応工程のｐＨを個ｈ＆ｊ示
すと： １−ＴＤ＠濁液；ｐＨ＝２．８〜１９゜３−添加したＤ
ＢＨ；　ｐＨ＝　５−５’ｌ、８−添加したベーターピ
コリン；　ｐｉ（＝　ｌＬ？０　。

＊−９−Ａ（Ｊを添加した溶酸；　ｐＨ＝　５４０　。

ｂ−反応等電ｐＨ：　５．２８から５．４２に上昇、６
−分離ｐＨ：　２．０℃で４４゜ 化合物は先の実施ｖＡＩにおいて製造したものと同様の
性質を有し声。

実施例　８ ？−アミノー８−（ｌ−フェニル−１，２，３，４−テ
トラゾ−ｂ−（ル）チオメチル−８−セフエムー−一カ
ルボン＃　（’ｌ　−ＡＣＡ　−ＰｈＴ）。

４１の水中に５８．４　ｆ　（０・８モル）の１−フェ
ニル−５−メルカプト−１，ｓ、８．４−テトラゾール
（ｐｈＴ　）を含有する懸濁液を激しく撹拌しながら１
０℃まｆ加熱し、これＫ　４　Ｚ　ｔａｂのトリエチル
アミン（０，８モル）を添加した。４０・８ｔの？−ア
ミノー器−アセトキシメチルーセファロスボラン酸（ｙ
−Ａｃ＊、ｏｏ／ａｓ％）を得られた無色の溶液に一度
に添加した。ついでこの懸濁液を１００分間攪拌した。

然る後これを熱−過して、水およびアセトンで洗浄した
固形分を分離した。また母夜を脱色し、ｐＨ４−ＩＫ調
整して更Ｋ　１．４〜１．８９の目的化合物を得た。

６９〜７０℃における反応工程のｐＨを個々に示すと： １−　Ｐｈ’ｌ’懸濁液：　ｐＨ’：：　ｓ、５ｓｆｉ
−４リエチルアミンを含有する溶液：　ｐＨ’：：４．
ｈｅ８−７−Ａ（’！入の懸濁液；ｐＴ（’：：４・１
ト」４Ｇ、４−反応等電ｐＨ；　４４０か６５・６０に
上昇、ｂ−分離ｐＨ；　ａ、ｓｏ、 全部で４９．６　ｆの目的化合物を９４％の収車で得た
。この化合物は僅かに麦わら色を址した白色生成物で融
点は２１２−ＢＢｂ℃で分解を伴う。

（分析品位試料：融点はＦｌ　Ｂ　！Ｓ　−Ｉ　Ｂ　？
″Ｃで分解を伴う）。

１！１１４６８　　計算値：ｃ、４ｎ・ｕ４；ａ、ｓ、
ｔｓｘ；（１９０−４１１）Ｎ　、　！１．６！１　：
　８　、１１１．４１１実験値：Ｃ，４６・ｏｏ；ｎ、
ｇ、ａｏ；Ｎ　、１１．５０　　：　　Ｓ　、１６．８
６ＩＲ（ＫＢｒ）シ：゛１ｓｏｏ（ｒ！＝ｏ、ベーター
ラクタム）：′　　　ｌ＃％１８（カルボキシレート）
および１　ａｇｏ　（ＮＨ８”　、　１６８８および１
４９８−で続み増れる吸収帯を伴う幅広吸収帯）ａｍ−
１゜”Ｈ−ＩＬｍ（ＩＰ、Ｃ（！ＯＯＨ）δｐｐｍ　：
　８．４８（Ｂｋ１．ｓ、Ｈ−ｇ）；４．８？　（２８
、ｓ　−ＣＨｓ’８　）　；４・９８（２Ｈ，ｓ、Ｈ−
４，Ｈ−７）　：１４５（５Ｈ，ｓ、芳香族）、、・ 実施例　９ ｖ−＊ｃＡ−ｐｈＴ：　ｌ、Ｆｌ−ジアザビシクロ（６
，４，０）ウンデク−ｂ−エン（ＤＢｔｒ）Ｋよる処理
実施例８の操作に従ったが、トリエチルアミンを等量の
ＤＢＵと置き遺えた。反応等ｔ　ｐＨ値は同程寂であり
、目的化合物を同様の収Ｉで得た。

実施例　ｌＯ ？−アξノー８−［（ｚ−アミノ−１，８，４−チアジ
アゾール−ｂ−イル）千オメチル］−８−セフェム一番
−力ルボｙ　涜（７−ＡＣＡ−ＡＴ　）４．８Ｊ！ｆｌ
水中Ｋ　１０Ｌ４　ｔ　（０，８％ｋ　）の８−了ミノ
ーＳ−メルカプト−ｔ、ｇ、４−チアジアゾール（ＡＴ
）な含有する懸濁液を７０℃まで加熱し、ついでｂ６・
０ｉｌｊのトリエチルアミン（０＝４モル）を添加し５
分間攪拌した後５４．４　ｆ　（０−１１モル）の７−
アミノ−８−アセトキシメチル−セファロスポラ〉酸（
ｑ−ＡｃＡ：ｏｘ〜９８％）を一度に添加した。

１５分間激しく攪拌した後には、既に多量の沈殿が形成
され【いた。４０分後、混合物を約８４２ｍ１のＩＮ塩
酸を用いてｐＩ（４−１４Ｋ調整し、ついで固形分を３
０℃でＦ遇することにより分離した。

この固形分を水、メタノールおよびアセトンで連続的に
洗浄した。収名９８％でｌｓ？、１’ｌ　ｆの目的（Ｌ
合物を得た。融点はＳＩＳ〜ｓ　ｓ　ｓ　’Ｃであった
。

６９〜？０’ＣＪＣおける反応工程のｐＨをｆｊａ身に
示すと： １−ＡＴ懸濁液；　ｐＨ＝　８１？、　゛８−トリエチ
ルアミン含有溶液；　ｐＨ＝　１９８．８−７−Ａ（１
’Ａ含有溶液；　ｐＨ＝　ｓ、ｓｓ％４−反応等電ｐＨ
；　ｓ、ｓｇから５ｆｌＯＫ上昇。

５−分離ｐＨ；　２０″Ｃで４４４、 過剰量のＡＴをメタノール液から回収した。

ＩＲ（］ＫＢｒ）ν：　ａｇｏ（ＮＨ＞　；　ｇｔｇｏ
（チアジアゾ−ル）；　１８００（べ′−ターラクタム
）：ｌａｚｏｒｔａｇｓおよび１ｔｌ１８に於ける２つ
のピークを伴う吸収−ｉ）：ｘｓｓ。

（ＮＨ，”、ｌ＆４０および３５００間の幅広吸収帯）
ａｍ−１゜ ”ａ−ＮＭｕ（ｔ　ｃｃｏｏＨ十り、ｏ）ｊｐｐｍ　：
　ａ、５＋　（２Ｈ，ａ、Ｈｌ）：４．２８（２Ｈ，ｃ
、Ｃ！Ｈ，Ｂ　； Ｊ＝］Ｊ・０Ｈ２）、” ５．０５　（２Ｈ，ａ、１（−ｆｉ。

Ｈ−７）。

実施例　１１ ７β−了ミノー７α−メトキシート自−メチル−１，ｉ
ａ、８．４−テトラゾール−５−イル）チオメチｋ　−
ｇ−セフ　！　ム−４−カルｉｔ’　７１！＃（７−Ａ
ＭＯＡ　−ＭＴＡ）６８００＃Ｉｊの水および＋、ｓ、
ａｔ　（ｏ、ｏｓモル＞のトリエチルアミン中に、　Ｒ
−１４９（ｏ−ＯＲモル）　＋７）　１−メｆルー５−
メルカプトーＩＨ−テトラゾール（ＭＴＡ　）を含有す
る溶液を６０℃まで加熱した。これに２．４８　？　（
０−００７６モル）のフβ−アミノーフα−メトキシ（
Ｒ−アセトキシメチル）−８−セフェム−１−カルボン
酸（？−ＡＭＣＡ）を−ＷＩＫ添加した。ついで混合物
を１００分間激しく攪拌した。全操作中に亘り二酸化炭
素を吹き込み、反応等電ｐＨを４．９から６．８　Ｋ上
げた。ついで混合物を３０℃まで冷却し、ｐＨ４・１８
に調整した。固形分を濾過し水およびアセトンで洗浄し
て目的化合物を得た。

？　−ＡＭＯＡ　−ＭＴＡの一部分をメタノールおよび
ジシクロヘキシルアミン中罠於いて４−ヒドロキシ−８
，５−ジー１−ブチルベンズアルデヒド↑処理し、Ｓ媒
を蒸発させることにより対応するベンジリデン鱈導体を
得た。

１Ｈ−ＮＭＲ（（！Ｄ（４，）δｐｐｍ　：　１−８５
　（１８Ｈ、ａ　、　Ｃ（ＣＨ，）＠）ｓ８＃８Ｈ（８
Ｈ，ｓｓ　−０ＣＲｓ）；８・８０　（８Ｈ，８、ＮＣ
Ｒ，）： ４−４２　（Ｓ）Ｉ　、　ａ　＊　Ｃ１−Ｈ＠　）　：
４．９８　（ＩＨ、ｓ　、　ＣＢ−Ｈ）　：＆−６０（
ＯＨ）；？−６１（ｉｌＨ−、ｅ芳香族）；　ｓ　、４
？　（Ｉ　ＨＩ　８１ｃＨ＝Ｎ）。

実施例　１ｚ ツーアミノ−８（フェニルーチ゛オメチル）−８−セフ
ェム−令−カルボｙ＋４（？−ＡｃＡ−ＴＰｈ）。

先ｆａｘ、ｓｍＪのチオフェノール（ｏ、ｎモル）ヲ、
ついで６ｇ’ｌｓｊのトリエチルアミン（０，０４モル
）をｓ、ｈ　ｔの水と０・５ｔのイソプロパツールとの
混合液中に添加した。然る後これを７０’Ｃまで加熱し
て、ｐＨ７−０４の半透明の溶液を得た。ついでこれＫ
　８１．６　ｆの７−アミノ−８−アセトキシメチルセ
ファロスポラン酸を−［Ｋ添加し、かつ混合物を８０分
間攪拌してｐＨを１０”Ｃで１ｏ分間６．４９から５．
９９　Ｋ変化させた。これらの条件下で、沈殿形成が始
まり、かつ沈殿はｐＨが６・１８へ変化するにつれて増
加した。攪拌をｆｉ　Ｏ℃で更［８０分間し続げ％　ｐ
Ｈを酢酸により５．５に維持した。ついで混合物を磯ｊ
Ｊａ！を用いて２０″ＣでｐＨ４−２０Ｋ調整した。沈
殿物をＰ遇し、水およびアセトンで収率で５８・Ｏｆの
目的 化合物を得た。この化合物を、加熱および希釈し乍らｐ
−トルエンスルホン酸から分離した６分解温度は２８１
Ｓ−１４０℃であった。

Ｃ１４Ｈ１４’＊０１８ｍ−計算値：　Ｃ’　、　６１
．９９　；　ｉ（、４，ｉｌ（’ｌ　；（＞ｌＢ８．８
９）Ｎ　、　８．６１１　；　８　、１９．８８実験値
　ｃ　、　ｓｘ、ａｓ　；　Ｈ、４−Ｒ１：Ｎ　、８，
６４　；　８．１９・６０ ＩＲ（ＫＢｒ）ｙ　：　１７９８（ベーターラクタＡ）
、１ｆｉｌｌ（カルボキシレート）および１５４０ Ｃ冊を幅広吸収帯）ｃｍ−一 ”Ｈ−ＮＭＲ（Ｆ　ｃｃｏｏＨ＋Ｄ、ｏ）δｐｐｍ　：
　８４ｇ（！Ｈ，ｓ、Ｈ−１１）；８−８６　（１ｌＨ
−ｃ　−ＣＨ２Ｏ＊Ｊ＝１８．８Ｈ１）； ４−８１（ｌ　Ｈ−ａ　−Ｈ−ｆｉ　ｅＨ−７）；　フ
−０？（６Ｈ，ｓ＋。

芳香族） 実施例　１２Ｉ ？−アミノー５（（Ｓ−メチルイソオキサゾール−５−
イル）カルボニルチオメチル〕−３−セフェム−４−カ
ルボン酸（？　−ＡＣＡ　−Ｈ８０）。

４・２９　ｆ　（８モル）の８−メチルイソオキサゾー
ル−ｂ−チオカルボン酸をＲＯＯｍ／の６θ％インプロ
パノ−ルー水ｆ祷解し、これＫ　１．ｆｉ−のＤＢＵ（
実施例９）お〔び３ｍｔのベニタービコリンヲ添加した
。ついでｆｉ５℃において８．Ｏｆの７−丁ミノセファ
ロスポラン崎、９０％＋−ｇに添加した。

この混合物を９０分１攪拌し、反応等電ｐＨを５．５に
維持した。１Ｍ塩酸によりｐＨを２Ｆ＋°Ｃで４．０に
調整した後、形成した沈殿を分離した。この沈殿を一過
し、水およびアセトンで洗浄して、８０％の収車で８・
Ｏｆの目的化合物を得た。赤外およびプロトン磁気共鳴
スペクトルはその構造と一致した。

実施例　１４ クーアミノ−８−（メチルカルボニル−チオメチル）−
８−セファム−４−カルボン酸（７−ＡＣＡ−Ｔ＊）。

５（’ｉ、８禦ｊ（０，８モル）のチオ酸・膚および１
４０ｄ　（１，０モル）のトリエチルアミンｌ５−８１
の水中に攪拌し乍ら連続的ｆ添加した。この均一混合物
を？ＩＳ”Ｃまで加熱し、これに１００．Ｏｒ　（０・
８６８モル）の７−アミノセファロスポラｙ酸ｒｏｏ％
）を−ｆＫ添加してｐＨを９・０５から５・ｏ３へ変化
させた。然る後、先ず溶液が形成するま噴ｓｏ〜２１−
のトリエチルアミンを添加し、ついでｆｉｌ・Ｏｆのホ
ウ酸を溢」シた。７０℃でｆｉＱ分間攪拌し続け１反応
等電ｐ）Ｉをチャックし、約８０分間に亘り１０−＄ｌ
＊ｊのチオ酢酸を徐ｋＫ添加することｋよりｐＨの変化
を５．８０からｓ、ａｏＫｉ１４１シた。最後の１５分
間で、ｐＨは実質的に一定値のＳ・ＩＯＫなった。沈殿
は反応中に増加し、６０℃で完了した。またｐ）（を、
約１１００１１４のＩＮ塩酸を添加することＫより４．
８０　（ｓ　ｓ℃）Ｋｌｌｌ整した。

固形分を濾過し、水およびアセトンで連続的に洗浄して
、？７％収率で７３・６ｆの目的化合物を得た。これは
約！１１５℃で褐色に変わり、ＳＳＳ℃で分解した（偏
光）。過剰量のチオ酢酸を母液からｐＨＩ　において有
機溶媒で抽出することＫより回収した。

反応工程の個々の条件は次に示す如きである。

ｌ−溶夜温［：７５°Ｃ（１０分） ３−反応温［ニア０”Ｃ ３−反応時間２６０分 ４−溶液ｐＨ：　’５−８０〜５．９０５−反応等電ｐ
Ｈ：　５．ＲＯ ６−分離ｐＨ：　４−８０ Ｃ１０Ｈ１ｌ’ｌ０４８１　　計算値：　ｃ、　４ｘ、
ｅａ　：　Ｈ，４，ｏ＋　；（ｔｓｓ、ｓａ）　　　　
　Ｎ　、　９．７１　；　ｓ　、　２ｓ４＋実験値：　
Ｃ、４１，０８：　Ｈ、４・０５；Ｎ　、　９．７０　
：　８　、　ｗｌ、ｏｍＩＲ（ＫＢｒ）ｙ　：　１８０
０（ベーターラクタＡ　）、ｘａｓｓ（アセチルチオ）
：１ｔＳ１５（カルボキシレート）および１！５４０（
ＮＨ，”、幅広）ａｍ−”６ ”Ｈ−Ｎｕｕ（Ｆ、ｃｃｏｏｎ）δｐｐｍ　：　１．１
６（８Ｈ，８，ＣＨ８Ｃｏ）　：ｓ　−８４（２Ｔ（，
８１Ｈ−ｍ　）；４　・ＯＲ（ＢＨ、ｃ　、ＣＨｓ８　
：Ｊ＝１４．４Ｈｚ　）：　ｈ、Ｏ’１（ＺＨ。

ａ、Ｈ−ｆ＄、Ｈ−７’＞。

実施例　１６ ７β−アミノ−Ｉ７ｔｘ−メトキシ−８−（メチルカル
ボニル−チオメチル）−８−セフェム−４−カルボン酸
（１−ＡＭＣｋ−’Ｉ”ｋ）。

？−ア電ノセファロスポラン酸を１１．１１１　ｆの７
β−アミノ−７α−メトキシ−セファロスポラン酸に代
え、この他の成分量を１０分の１に代えた他は実施例１
４に従い目的化合物を同様の収率で分離した。赤外およ
びプロトン磁気共鳴スペクトルはその構造と一致した。

反応工程の個々の条件は、前記実施例のそれとはぼ同様
の特徴を有した。

実施例　１６ ツーアミノ−３−（メトキシメチル−カルボニル−チオ
メチル）−８−セフェム−４−カルボン酸（？−Ａｔ：
！Ａ−ＭＣＴ）。

チオ酢酸をメトキシチオ酢酸（９）、？　？　、　０．
８モル）Ｋ代えた他は実施例１４ｉｃ従い同様の反応工
程の個々の条件を用いて８０％の収率で８６．８Ｖの目
的化合物を分離した。赤外およびプロトン磁気共鳴スペ
クトルはその構造と一致した。

Ｃ１１”１４Ｎ！０１８ｆｉ　　計算１１ｉ　：　　Ｃ
、４１，６０；　Ｈ，４・４４　；（８１８・ａａ）　
　　　　　　　Ｎ、８・ｇｏ　；　ｓ　、　２０．１４
実鹸値：Ｃ，４１・１０：Ｈ，４・４０：Ｎ、８．７５
　　；　　８．ｔｌＯ，ＯＯ実施例　ｌフ ァーアミノ−ｓ−［（ｇ−メトキシ−ピリダジン−６−
イル）−チオメチル〕−８−セフェムー４−カルボン酸 チアゾ１１ンをｌ］２ｆの８−メトキシ−６−メルカプ
トピリダジンに代えた他は実ｍｆｆ１ｌｔｓＫ従い、同
様の収率で目的化合物を分離した。

ＩＲ（ＫＢｒ）ν：　１８００（ベーターラクタム）、
１６１０（カルボキシレート）、１５４Ｇ（ＮＨ，十幅
広）ｃｍ。

実施例　１８ ツーアミノ−８（５−メチル−１、；３　、４−チアジ
アゾール−２−イル）チオメチル−８−セフェム一番−
カルボンｔｉｌｌ（ｑ−ＡｃＡ−ｑｌｖ）。

ｍｔの水中に８０ｆの５−メチル−２−メルカプト、、
１．８，４−チアジアゾール、８２耐のトリエチルアミ
ンおよび５ｆのピパル酸を含有する混合物を８２”Ｃま
で加熱した。然る後、これに４０ｆの７−アミノセファ
ロスポラン酸（９ｓ％’）”４ｆ−ｆに添加し、ついで
得られた溶液に’！ｓｆのピバル酸を−［Ｋ添加した。

数分後に沈殿が始まり、時間と共に増加した。同じ温度
で８０分間激しく攪拌した後、混合物を６５℃まで冷却
した。固形分を濾過することにより分離し、水およびア
セトンで洗浄して８１Ｓｐの目的化合物を得た。ついで
母液を８０℃まで冷却し、濾過して更に５ｔの目的化合
物を得、全部で収率８？鴨となった。赤外およびプロト
ン磁気共鳴スペクトルは工業的に純粋な生成物と一致し
た。

反応工程の個々の条件： １−チアジアゾール、トリエチルアミンおよびビバル酸
の混合溶液の８１１℃におけるｐＨ６，９１゜２−ツー
アミノセファロスポラン酸お、ｋ　ヒビパル酸を含有す
る溶液のＰＨ＠　４・８゜ ８−７−アミノセファロスポラン酸を含有する溶液のｉ
１１度、８Ｂ”Ｃ０ 鳴−反応温度、８１１〜８８℃。

Ｓ−反応等電ｐＨｅ　４・８０〜５・１Ｏ０６−反応時
間、８０分。

ツー分離温度、ｏＯ℃および！１０℃。

【図面の簡単な説明】

添付図面は本発明の方法の工桿図である。 Ａ・・・反応器％Ｂ・・・固体／液体分離器。 Ｄ・・・予熱器、Ｆ・・・ポンプ、Ｇ・・・熱交換器。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 Ｌ　次の一般式： １式中のＲ８は水素原子、メチル基およびメトキシ基の
   群から選ばれた基、Ｙは窒素、酸素または硫黄原子或い
   はスルホキシド基、Ｒ３はアジドの群からまたは次の一
   般式を有する基の群から選ばれた基： Ｒ，−８− ここでＲ８は直鎖または分岐鎖Ｃ１〜Ｃ，アルキル基、
   Ｃ８〜Ｃ５脂肪族アシル基、メチル基。 塩素またはメトキシ置換芳香族アシル基、ベンジルの如
   き芳香族アルカン、８員環まで有する二環式系形態で縮
   合した複□素環、ｌ−またはそれ以上の酸素、硫黄或い
   は窒素原子を有する複素環、メチル基、フェニル基、ア
   ミノ基、アシルアミノ基、スルファモイル基、ピリジル
   基、ピリミジル基、塩素原子またはトリフルオロメチル
   基に゛より置換し得る上述の如き、複素環式γシル基を
   示す）で表わさｆするａ−ａｔ置換−アミノセフ了ロス
   ボラン酸を製造するに肖り１次の一般式： （式中のＲｏおよびＹは前記と同じもの、Ｘは塩素原子
   、カルバモイルオキシ基またはアセトキシ基の群から選
   ばれた基を示す）で表わされる化合物を水とフジ化水素
   酸の群から選ばれた化合物または次の一般式： ％式％ Ｃ式中のＲ３は前記と同じものを示す）で表わされる化
   合物と、ピリジン、好ましくはメチル基“またはエチル
   基で置換したピリジン。 Ｃ８〜ｃ、　＃　８　級アルキルアミン、ビジクロアミ
   ジン、好ましく　ｔ”！　１　、５−ジアゾビシクロ［
   Ｌ　４．０３ウンデク−５−血ンまたは１．轟−ジアゾ
   ビシクロ（４，８，０）ノン−５−エンの群から選ばれ
   た坑８級有機塩基により構成される媒質中に添加し、こ
   の媒質中に二酸化炭素、ホウ酸、トリメチル酢酸、２−
   エチルへキサン酸等の群から選ばれた反応等電ｐＨ詞整
   剤。 ？−アミノセファロスポラン酸それ自体から成るアミノ
   酸または前記チオール化合物を添加して： ｔ　水に関して５・Ｏ〜？・５の範囲忙あるチオールお
   よびｌＩ８級有機塩基のｐＨ； １　水ＫＩＩＩシて４・２〜ら・９の範囲虻ある！−了
   ミノセフ了ロスポラン酸を含有する溶液のｐＨ； ＆　水に関して４４〜Ｌ９の範囲にある反応等電ｐＨ； ４Ｌ　ｓ−１を換？−ア２ノセファロスボラン酸のｐＨ
   と反応等電ｐＨの間にある分離ｐＨ；に示される、組成
   により決定される反応工程ｐＨの個々の値を有する混合
   物を得、上記混合物の各成分を １　１５０°〜９６℃の範囲゛にある７−アミノセ７ア
   ロスボラン酸溶液温度： １５０°〜８５℃の範囲にある反応等電ｐＨでの温度： ＆２０°〜７０℃の範囲にあ、る分離温度：より決定さ
   れる反応工程温度において１６〜１８０分間の範囲の時
   間に選定した処理時間で一緒に反応させ：前記式の８−
   置換７−アミノセファロスポラン醗を得ることを特徴と
   する８−置換７−アミノセファロスポラン酸の製造方法
   。