UA51646C2 - Спосіб якісного та/або кількісного виявлення аналітів (варіанти), засіб для використання в ньому та магнітно маркіроване сполучення (варіанти), спосіб виявлення феромагнітних або феримагнітних речовин (варіанти) та сполучення для використання в ньому (варіанти) - Google Patents
Спосіб якісного та/або кількісного виявлення аналітів (варіанти), засіб для використання в ньому та магнітно маркіроване сполучення (варіанти), спосіб виявлення феромагнітних або феримагнітних речовин (варіанти) та сполучення для використання в ньому (варіанти) Download PDFInfo
- Publication number
- UA51646C2 UA51646C2 UA97094838A UA97094838A UA51646C2 UA 51646 C2 UA51646 C2 UA 51646C2 UA 97094838 A UA97094838 A UA 97094838A UA 97094838 A UA97094838 A UA 97094838A UA 51646 C2 UA51646 C2 UA 51646C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- substances
- differs
- ferromagnetic
- ferrimagnetic
- specific structure
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 139
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 25
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims description 161
- 230000005293 ferrimagnetic effect Effects 0.000 title claims description 74
- 230000005294 ferromagnetic effect Effects 0.000 title claims description 74
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims abstract description 39
- 238000001514 detection method Methods 0.000 claims abstract description 11
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 claims description 92
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims description 41
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 41
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 29
- 230000005415 magnetization Effects 0.000 claims description 22
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 21
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 21
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 17
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 17
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 17
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims description 17
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 claims description 16
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 16
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 16
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 15
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 14
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 claims description 13
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 claims description 13
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000556 agonist Substances 0.000 claims description 10
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N iron oxide Inorganic materials [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 235000013980 iron oxide Nutrition 0.000 claims description 10
- VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N iron(2+);oxygen(2-) Chemical class [O-2].[Fe+2] VBMVTYDPPZVILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 claims description 8
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 claims description 8
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 claims description 8
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 claims description 8
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 claims description 8
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 claims description 8
- 239000011616 biotin Substances 0.000 claims description 8
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 claims description 8
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 claims description 8
- 229920002477 rna polymer Polymers 0.000 claims description 8
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 8
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims description 7
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 claims description 7
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 claims description 7
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 6
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 claims description 5
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 claims description 5
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 claims description 5
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 claims description 5
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 5
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 claims description 4
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 claims description 4
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 claims description 4
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 claims description 4
- 238000003891 environmental analysis Methods 0.000 claims description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 4
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims description 4
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 claims description 4
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 claims description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 3
- 229940090961 chromium dioxide Drugs 0.000 claims description 3
- IAQWMWUKBQPOIY-UHFFFAOYSA-N chromium(4+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[Cr+4] IAQWMWUKBQPOIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- AYTAKQFHWFYBMA-UHFFFAOYSA-N chromium(IV) oxide Inorganic materials O=[Cr]=O AYTAKQFHWFYBMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 2
- AJCDFVKYMIUXCR-UHFFFAOYSA-N oxobarium;oxo(oxoferriooxy)iron Chemical compound [Ba]=O.O=[Fe]O[Fe]=O.O=[Fe]O[Fe]=O.O=[Fe]O[Fe]=O.O=[Fe]O[Fe]=O.O=[Fe]O[Fe]=O.O=[Fe]O[Fe]=O AJCDFVKYMIUXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 claims description 2
- 229910052712 strontium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000859 α-Fe Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 claims 3
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 claims 3
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 claims 2
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 claims 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 claims 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 230000005389 magnetism Effects 0.000 abstract description 5
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 abstract description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 4
- 239000012530 fluid Substances 0.000 abstract 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 7
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 7
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 7
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 7
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 7
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N iron(II,III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]O[Fe]=O SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 3
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 3
- 230000005417 remagnetization Effects 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 239000006249 magnetic particle Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 230000005405 multipole Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N Glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002262 Schiff base Substances 0.000 description 1
- 150000004753 Schiff bases Chemical class 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004520 agglutination Effects 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000011554 ferrofluid Substances 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical class OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 238000003325 tomography Methods 0.000 description 1
- 239000007966 viscous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/543—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals
- G01N33/54313—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals the carrier being characterised by its particulate form
- G01N33/54326—Magnetic particles
- G01N33/54333—Modification of conditions of immunological binding reaction, e.g. use of more than one type of particle, use of chemical agents to improve binding, choice of incubation time or application of magnetic field during binding reaction
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/58—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving labelled substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
- Y10S436/80—Fluorescent dyes, e.g. rhodamine
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
- Y10T436/00—Chemistry: analytical and immunological testing
- Y10T436/24—Nuclear magnetic resonance, electron spin resonance or other spin effects or mass spectrometry
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pathology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Investigating Or Analyzing Materials By The Use Of Magnetic Means (AREA)
- Investigating Or Analyzing Non-Biological Materials By The Use Of Chemical Means (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Investigating Or Analysing Materials By The Use Of Chemical Reactions (AREA)
Abstract
Винахід стосується: способу кількісного виявлення аналітів у рідких та твердих фазах за допомогою виміру залишкового намагнічування, сполучень, придатних для цього, та їх використання в аналітиці.
Description
Опис винаходу
Винахід стосується предмету, охарактеризованого в формулі винаходу, тобто способу якісного і/або 2 кількісного виявлення аналітів у рідких та твердих фазах за допомогою вимірювання залишкового магнетизму, придатних для цього з'єднань та їх застосування в аналітиці.
Далі, відомо, що кількісні методи імунного аналізу, а також інші методи аналізу зв'язування (наприклад, методи блокування рецептора) дозволяють визначати в пробах з різним вмістом дуже великої кількості речовин, які можуть мати також біологічну значимість. Однак, як правило, при одному аналізі визначається лише один 70 параметр на пробу. Актуальний огляд різних способів дає Т. Спага (Ап Іпігодисіоп (о Кадіо-іттипоаззау апа
Кеїаїей Теспідцев: Іарогаїогу Тесппідцез іп Віоспептівігу апа Моїіесціаг Віоіоду, 4 ей., ЕІвеміег Зсіепсе
Рибіїзпеге, Атвіегдат (1990)). Основою всіх аналізів зв'язування є висока чутливість індикації маркірованих ізотопами або іншим чином з'єднань у комбінації з великою специфічністю рецепторних реакцій ліганд.
У способі, розкритому в публікації УР3220442А, проводиться визначення титру антигену шляхом заміру 72 величини передаючої антитіла агрегації (аглютинації) за допомогою розкритого в публікації способу вимірювання розмірів агломерованих магнітних часток. Спосіб визначення розміру часток полягає у включенні магнітного поля, яке пронизує стаціонарну седиментовану пробу, та в замірі залишкової магнітної густини потоку агломерованих магнітних часток.
З публікації О5-4,661,408 відомі ферофлюїди, які містять суперпарамагнітні частки з двоокису хрому з приєднаними до них антитілами. Тут вимагається, щоб ці частки мали дуже невеликий внутрішній час релаксації, тому вони не відповідають вимогам по застосуванню замірів залишкового магнетизму.
Відомі способи проведення аналізу мають, однак, такі недоліки:
Способи одночасного визначення різних аналітів в одній і тій ж пробі базуються на прив'язуванні по-різному маркованих радіологічно, флюоресцентно або ензимологічно зондів до аналітів. При цьому, як с правило, після наступної сепарації та промивання замірюється активність незв'язаного або ж зв'язаного , зонду Ге) для кількісного визначення аналізу. При цьому кількість використаних різних мічених атомів зонду сильно обмежена.
Так, наприклад, у випадку різних радіоіїзотопів для, зондового маркування виступають так звані перекриваючі феномени, які приводять до швидкої втрати кількісної точності індивідуальних сигналів. ке,
Комбінація різних ензимів як мічених атомів зонду є причиною зіставлених проблем, причому здійсненність тут «Її утруднена додатково необхідним пошуком умов реакції, які дозволяють проводити одночасне визначення ензимних реакцій в одній системі. ее,
Чутливість способів обмежена, наприклад, неспецифічними взаємодіями між матрицею та зондом або ж «-- лімітованою можливістю маркування зонду (мала питома активність). 3о Успішне здійснення способів часто припускає переробку одержаного матеріалу проб (наприклад, о приготування сиворотки або плазми з цільної крові, екстракцію проб за допомогою органічних розчинників, збагачення аналіту за допомогою хроматографічних способів і так далі).
Для успішного здійснення способів недопустимі операції сепарації та промивання, які служать для « розділення зв'язаних та незв'язаних рецепторів або ж ліганд. З 50 Для здійснення радіоіїмунних аналізів потрібне використання дорогих випромінюючих .нуклідів, які пов'язані с з великими витратами при роботі з ними. з» Зберігання маркерів, що використовувались до цього, на практиці часто створює проблеми, оскільки вони або нестабільні (радіоїмунні аналізи) і тому повинні постійно заново створюватись, або ж чутливо реагують на вплив навколишнього середовища.
Задача даного винаходу тому полягає в тому, щоб розробити нові способи та речовини, які перевершили б і-й рівень техніки. - Ця задача вирішується за допомогою цього винаходу.
Було виявлено, що якісне і/або кількісне виявлення аналітів у рідкій і/або твердій фазі вдається, якщо б стабільні або квазістабільні феромагнітні або феримагнітні речовини використовуються як індиціюючі магнітні «їз» 20 маркіруючі речовинне імунних аналізах або в аналізах зв'язування, і визначається залишковий магнетизм проби як вимірюваний параметр. ши Нижче спочатку описують способи, які долають недоліки відомих способів.
Способи, згідно винаходу, основані на використанні колоїдальних феромагнітних або феримагнітних речовин, які також нижче називаються магнітними маркіруючими речовинами, які комбінуються з речовинами, що 29 індиціюються, - нижче позначаються також аналітами, - або з речовинами зі специфічною структурою. Подібні
ГФ) комбінації з магнітних маркіруючих речовин з аналітами або з речовинами, що мають специфічну структуру, нижче називаються магнітними маркерами. За рахунок використання поняття колоїдальні речовини можна о описати як діапазон розмірів часток або речовин у діапазоні величин колоїдів, тобто, діапазон від їнм до приблизно 10ООнм, так і їх застосування як диспергованої фази у відповідному дисперсійному середовищі, яке у 60 більшості випадків є водним. Колоїдальні речовини, які нижче позначаються як частки, з метою покращення здатності до зберігання або транспортування можуть бути присутніми у висушеній або замороженій формі, в той час як для проведення замірів вони все ж присутні, будучи дисперговані у рідкій фазі.
Суттєва основа винаходу полягає в тому, що залежність намагнічування феромагнітних та феримагнітних колоїдальних речовин після відключення зовнішнього намагнічуючого поля дуже відчутно залежить від бо матеріалу та форми (постійна анізотропія використаного матеріалу часток), об'єму та температури використаних часток. Причиною цього є поворот внутрішнього вектора намагнічування всередині часток. Цей механізм називають релаксацією за методом Неєля. Якщо намагнічування часток відбувається у межах часу виміру, то це позначається як внутрішній супермагнетизм. Частки, час релаксації яких за методом Неєля суттєво довший за час спостереження, позначаються як залишкові частки або також як стабільні частки. Частки, час релаксації яких за методом Неєля дорівнює порядку часу спостереження, позначаються як квазістабільні частки.
Наступна істотна основа винаходу полягає у тому, що намагнічування сукупності стабільних або квазістабільних феро- або феримагнітних колоїдальних часток, які вільно переміщуються, після відключення зовнішнього поля, що намагнічує, в межах часу заміру релаксує за допомогою другого механізму. При цьому /0 починається обертання всієї колоїдальної частки всередині рідини, яка її оточує, причому постійна часу залежить від гідродинамічного діаметра часток, а також оболонки, в'язкості рідини-носія і температури. Цей параметр в основному визначається середовищем, що оточує частку. Цей механізм позначається як релаксація за методом Брауна або зовнішній суперпарамагнетизм
Засіб якісного та/або кількісного виявлення аналітів у рідких та твердих фазах здійснюється таким чином: (І) спочатку маркірують речовини, що мають специфічну структуру, феримагнітними або феромагнітними речовинами, а потім (ІІ) ці магнітно маркіровані речовини зі специфічною структурою додають до проби, що заміряється, (ПІ) пробу, що зміряється, намагнічують за допомогою поля відповідної сили, яке прикладається ззовні, та (ІМ) після відключення зовнішнього поля заміряють залишкову магнітну індукцію намагнічування колоїдальних 2о часток (магнітних маркіруючи речовин) за допомогою сенсорів магнітного поля, причому залишкова магнітна індукція, що виникає шляхом питомого зв'язування та її величина залучаються до аналізу.
Можливе у способах відповідно до рівня техніки лише у виключних випадках розрізнення між зв'язаними га незв'язаними маркерами стаз можливим у способі згідно винаходу завдяки використанню зникаючої залишкової магнітної індукції (тобто зовнішнього супермагнітизму) незв'язаних магнітних маркерів у рідкий фазі І, сч ов навпаки, сукупність зв'язаних магнітних маркерів показує залишкову магнітну індукцію, що виміряється, - залежну від матеріалу часток. Отже, при замірі залишковой магнітної індукції визначуваної проби захоплюється і) тільки частина зв'язаних магнітних маркерів. Тому спосіб нижче визначається також як вимірювання залишковой магнітной індукції зв'язування та базується на кількісному виявленні зв'язанних маркерів зі специфічною структурою. «о зо Іншими словами, виявлення аналіту може відбуватися без дорогої операції сепарації та промивання, оскільки тільки специфічно прив'язані до аналіту стабільні або квазістабільні феромагнітні або феримагнітні речовини - (які скомбіновані з метою надання специфічності за допомогою речовин, що мають специфічну структуру) є Ге причиною залишкової магнітної індукції, всупереч чому намагнічування присутніх одночасно в пробі, надмірних, незв'язаних стабільних або квазістабільних феромагнітних або феримагнітних речовин (які також скомбіновані з -- з5 речовинами зі специфічною структурою) затухає вже перед початком заміру зовнішнього супермагнетизму. ю
У наступній формі виконання винаходу спосіб модифікований таким чином, що замість речовин зі специфічною структурою самі аналіти комбінують стабільними або квазістабілоними феромагнітними або феримагнітними речовинами, як це аналогічним чином часто використовується при проведенні конкурентних радіологічних імунних методів аналізу. До проб повинна бути додана ще й речовина зі специфічною структурою. «
Але спосіб може здійснюватися також і як мультианалітний метод досліджень, який дозволяє проводити з с безпосереднє одночасне визначення множини різних аналітів у рідинах або твердих речовинах Для цього потрібно маркірувати аналіти спочатку різними феромагнітними чи феримл нітними колоїдальними речовинами з ;» досить дискретними значеннями коерцитивної сили поля Піц час зв'язування магнітних маркерів прикладається намагнічуюче поле (первинне намагнічуюче поле), яке веде до вирівнювання усіх магнітних маркерів, що знаходяться у пробі, вздовж їх легкої осі. Після цього визначається залишкова магнітна індукція прсеби. На с наступнгіх етапах проба піддається перемагнічуванню за допомогою зовнішніх полів, що обертаються зустрічно (у протилежність первинному полю намагнічування), які за своєю силою приведені у відповідність з - коерцитивними силами поля магнітних маркіруючих речовин. В результаті цього стає можливим цілеспрямовано
Ге» переорієнтувати завжди тільки ті маркіруючі речовини, коерцитивні поля яких менші за прикладене намагнічуюче 5р поле. Між окремими етапами перемагнічування залишкова магнітна індукція проби визначається відповідно о заново.
Ф З усіх заміряних значень залишкової магнітної індукції проби при кожному окремому етапі перемагнічування таким чином може визначатись кількість частини різних зв'язаних магнітних маркерів.
Завдяки цьому способу є можливість одночасно визначати декілька аналітів у кожній пробі.
Спосіб згідно винаходу, а також варіанти способу можуть знаходити застосування визначені у репродуктивної здатності, гістосумісності, а також в алергології, інфекціології, гігієні, генетиці, вірусології, (Ф) бактеріології, токсикології, патології, аналітиці навколишнього середовища та медичній діагностиці. ка Виявлення залишкової магнітної індукції зв'язування відбувається за допомогою відомих, придатних для цього вимірювальних пристроїв, як, наприклад, Зуирегсопацсіїпда Очапішт Іпіепегепсе Оемісез (ЗОЦІОЮв), причому бо спочатку проводиться намагнічування за допомогою відповідного магнітного поля, а потім, після відключення поля, за допомогою чутливих сенсорів магнітного поля проводиться вимірювання залишкової магнітної індукції намагніченої речовини зі специфічною структурою або залежних від нього сигналів.
Під час заміру проба, переважно, може рухатися.
Зокрема, переважним чином, модуляція сигналу відбувається за рахунок вібрації або обертання проби. 65 Таким чином, реалізується перетворення вимірювального сигналу постійного струму (дс) у більш високий діапазон частоти.
Для вимірювання можуть використовуватись - разом з названими БОШІЮОз» - також і переключені у вигляді градіометра індукційні котушки, магнітометр Ріихдаїе, сенсори Сіапі-Мадпейогезіїапсе або магніторезистивні перетворювачі.
При використанні сенсорів, які можуть заміряти поля постійного струму ас (наприклад, ЗОШІЮ», магнітометр
Ріихдаїе, сенсори Сіапі-Мадпейогезізвіапсе або магніторезистивні перетворювачі), можливо також вимірювання залишкової магнітної індукції після попереднього намагнічування проби, яка при цьому не рухається.
Відповідний вимірювальний пристрій зображено, наприклад, на фіг.1. Подібний пристрій було використано в наступних прикладах. 70 Наступний аспект винаходу стосується з'єднань для вимірювання залишкової магнітної індукції зв'язування
Відповідні з'єднання складаються з колоїдальних суспензій феримагнітних чи феромагнітних речовин і які мають специфічну структуру речовин чи аналітів
Під речовинами зі специфічною структурою, в межах винаходу, треба розуміти, зокрема, всі речовини, які специфічно прив'язанні до бажаної структури, як, наприклад антитіла, фрагменти антитіл, біотин або зв'язуючі біотин речовини, як наприклад, авідін або стрептавідін, агоністи, що специфічно зв'язуються з рецепторами, як наприклад, цитокіни, лімфокіни, ендотеліни або їх антагоністи, специфічні пептиди та протеїни, рецептори, ензими, субстрати ензимів, нуклеотиди, рибонуклеїнові кислоти, дезоксирибонуклеїнові кислоти, вуглеводи, ліпопротеїни; т. ін.
При цьому перевага надається речовинам, що мають постійну зв'язування у діапазоні від 10 7 до 105(моль/ 20. лу", зокрема, придатними є речовини, які мають постійну зв'язування від 107 до 10У(моль/л)71.
Як феромагнітні та феримагнітні колоїдальні речовині застосовуються всі колоїдальні речовини, внутрішній час релаксації яких за методом Неєля більше або дорівнює часу замирювання та які є, таким чином, стабільними або квазістабільними.
Особливо придатними є всі феромагнітні або феримагнітні речовини, час релаксації яких при 207С е більш с тривалим,, ніж 10 Зокрема, придатними є всі феромагнітні або феримагнітні речовини, час релаксації яких о більше 1 секунди.
Феромагнітні чи феримагнітні речовини можуть бути, переважно, стабілізовані оболонкою з олігомерних або полімерних вуглеводів, протеїнів, пептидів, нуклеотидів, тензидів, синтетичних полімерів та/або ліпідів.
Розміри часток феромагнітних і феримагнітних речовин складають, переважно, від їнм до 100О0нм Зокрема, «0 переважно, розміри часток складають від 2нм до 50Онм (Дані щодо величини часток відносяться до гідродинамічного діаметру). З
Як феромагнітні або феримагнітні речовини, зокрема, є придатними стабільні або квазістабільні колоїдальні «0 частки з окисів заліза (Ге2Оз, Г-Ре»2.О3), фериту барію, фериту стронцію, чистого заліза, двоокису хрому, нікелю, кобальту, а також окисів залізу з додаванням марганцю, міді, нікелю або кобальту (як приклад, описано - в патенті ФНР-ОЕ 30 27 012 та в патенті ФНР-ОЕ 41 16 093). юю
Одержання з'єднань, що використовуються відповідно до винаходу, які складаються зі стабільних або квазістабільних феромагнітних або феримагнітних речовин, які пов'язанні з речовинами, що мають специфічну структуру, або аналогами, відбувається за допомогою способів, які застосовуються в галузі імунної, пептидної « та білкової хімії. При цьому речовина зі специфічною структурою чи аналіт зв'язана через ковалентні зв'язки з речовинами, які утворюють стабілізуючу оболонку феромагнітних або феримагнітних речовин. Щодо - с стабілізованої оболонки мова йде, наприклад, про вуглеводи, пептиди, нуклеотиди, ліпіди, тензиди чи полімери. а Особливо придатними методами зв'язування є, наприклад, активування та зв'язок за допомогою карбодіїмідів "» Макобу апа Уліснек, едв». (1974) Меїйоаз Епгутої, 34), утворення Шиффових основ після впливу періодатів на з'єднання, що містять вуглеводи (У/іспек апа Вауег, едв., Меїййодз Епгут 184:177), які далі - при необхідності - ще і підлягають відновленню для подальшої стабілізації, та зв'язок за допомогою глютардіальдегіда 1 ІНей2таїт апа Кіснагав, Ргос.Майн.Асад.Зсі. ОБА 71 (1974)3537), утворення містків між бромацетилованими - частками з тіолілованими речовинами (Апдегег еї а1!.; СеїЇ 9 (1976)81), а також відновлювальне алкілювання
ІВауег еї аї.: 9О.Нівіоспет.24. (1976)933І. (о) Можуть бути також одержані феромагнітні або феримагнітні колоїдальні частки з стабілізуючою оболонкою з їз 50 речовини, що має специфічну структуру, або з самого аналіту, при цьому частки після одержання вводяться безпосередньо у розчин речовини, що має специфічну структуру, або аналіту, при необхідності у присутності 4) інших допоміжних речовин, як, наприклад, протеїнів, вуглеводів, а також натуральних, синтетичних або частково синтетичних поверхнево-активних речовин і т.ін. або ж одержують безпосередньо у присутності речовин, що мають специфічну структуру, або аналітів.
З метою проведення методів дослідження мультианаліту можуть використовуватись також суміші сполук, які складаються з багатьох різних магнітних маркерів, причому різні магнітні маркери складаються з комбінацій о різних речовин, що мають специфічну структуру, або аналітів, що підлягають виявленню, з різними іме) феромагнітними або феримагнітними речовинами. Основою цього застосування комбінацій різних магнітних маркерів згідно винаходу є те, що як магнітну маркіруючі . речовин для відповідних речовин, що мають 60 специфічну структуру, або аналітів, що підлягають виявленню, застосовуються феромагнітні або феримагнітні речовини з розрізняльними коерцитивними силами (Н с), причому параметри коерцитивної сили (Нс) та залишковий магнетизм (Ме) для різних магнітних маркірувань відомим чином визначаються попередньо окремо і, таким чином, є відомими.
Речовини, що мають специфічну структуру, маркіровані феромагнітними або феримагнітними колоїдальними 65 речовинами, можуть бути присутніми також і у висушеній формі (наприклад, у вигляді ліофілізатів), при необхідності в комбінації з іншими допоміжними речовинами, які полегшують, наприклад, сушіння або підвищують стабільність висушеного продукту. Одержання готових до використання засобів з подібних ліофілізатів відбувається за рахунок ресуспендування у відповідному суспензійному середовищі безпосередньо перед застосуванням.
Наступний аспект винаходу стосується, таким чином, засобів для вимірювання залишкової магнітної індукції зв'язування, які містять феромагнітні або феримагнітні колоїдальні речовини у відповідному суспензійному середовищі.
Як суспензійні середовища у розрахунок приймаються всі рідини, в яких колоїдальні частки мають можливість вільного руху. Якщо вимірювання проводяться без операцій сепарації та промивання, то в'язкість 7/0 Ввикористовуваного суспензійного середовища повинна бути приведена у відповідність з часом релаксації за методом Неєля феромагнітних та феримагнітних речовин і часом замірювання, оскільки суспензійне середовище суттєво визначає часову постійну релаксації за методом Броуна. У іншому випадку, наприклад, при використанні часток з коротким часом релаксації (наприклад, 0,01сек) у високов'язких суспензійних середовищах (наприклад, 8095 гліцеролу) та коротким часом виміру (наприклад 0,0001 секунд після відключення зовнішнього 7/5 Поля) релаксація за методом Броуна (зовнішній супермагнетизм) уповільнюється так, що не можна більше встановити різницю між зв'язаними та незв'язаними маркерами, які мають специфічну структуру. У загальному та цілому, переважно використовувати суспензійне середовище, що має в'язкість менше 10О0мПас.
Особливо придатними як суспензійне середовище є вода, водні розчини поверхнево-активних допоміжних речовин, як наприклад, тензиди або олігомерні або полімерні вуглеводи чи білки, а також суміші з води зі 2о спиртами, як наприклад, гліцерол та поліетиленгліколь, при цьому з метою ін'єкцій перевага віддається відповідній воді. Суспензійні середовища можуть додатково містити допоміжні речовини, що міняють осмотичний тиск, як, наприклад, поварену сіль. Далі, можуть міститись буферні речовини, що визначають рівень рН, як наприклад, фосфати.
Наступним предметом винаходу є застосування сполук у способі згідно винаходу для виміру залишкової с ов магнітної індукції зв'язування.
На основі визначення зв'язування, заснованого на фізичних механізмах, можуть бути виключені неспецифічні і) сигнали вимірювання (феномени матриці). Специфічність способу залежить, таким чином, лише від "справжньої" специфічності речовини, що має специфічну структуру (перехресна реактивність антитіл, неспецифічне зв'язування ліганд). Ге зо На основі високої чутливості способу згідно винаходу без ускладнень знижуються звичайні граничні значення детектування методів зв'язування. -
У протилежність вже відомим способам ()Р-235774 та УМО 91/15243) у способі згідно винаходу вимірюється Ге не статичне намагнічування у присутності зовнішнього намагнічуючого поля, а залишкова магнітна індукція зв'язування у відсутності магнітного поля або залежні від них сигнали. Тільки завдяки цьому стає доступною -- інформація про стан зв'язування маркерів. ю
Далі, в результаті цього виключається дія сигналу виміру за рахунок діа- або парамагнітних компонентів і відповідно забруднення, що сприяє подальшому збільшенню чутливості вимірювання.
Способи вимірювання залишкової магнітної індукції зв'язування згідно винаходу можуть далі бути використані для того, щоб виявити місцезнаходження феромагнітних або феримагнітних речовин у живому « організмі. Особлива перевага при цьому надається тому, що для визначення залишкової магнітної індукції з с зв'язування можуть бути застосовані феромагнітні або феримагнітні речовини, тим самим, можна уникнути
Й особливо критичного використання на людині радіоактивних ізотопів, при цьому чутливість способу згідно и?» винаходу досягає чутливості традиційних способів радіаційної медицини - гамма сцинтиграфії або позитронно-емісійної томографії. Крім того, попереднє відділення циркулюючих у крові незв'язаних маркерів є зайвим, оскільки воно (у протилежність радіодіагностичним методам) не є причиною "сигналу перешкод" і, тим с самим, не впливає на процес виявлення специфічно зв'язаного маркера.
Згідно винаходу для цього пацієнту дається суспензія стабільних або квазістабільних феромагнітних або - феримагнітних речовин. Як. шлях введення виступають локальне нанесення, пероральне введення та всі форми б парентерального введення. Особливо придатними є форми внутрішньосудинного введення.
Колоїдальні речовини розподіляються в організмі, при цьому рисунок розподілення у тілі залежить від шляху ве введення, а також різних інших фармакокінетичних параметрів. Визначення залишкової магнітної індукції
Ф зв'язування, що окремо сприймається по місцю, у різний час після введення стабільних або квазістабільних феромагнітних або феримагнітних речовин може служити встановленню патологічних станів у тілі, які характеризуються як незвичайним збагаченням, так і відсутністю виникнення збагачення. 5Б Особливо прийнятним для зображення патологічних структур у людському тілі може бути використання відповідно до винаходу стабільних або квазістабільних феро- або феримагнітних речовин (магнітних маркерів),
Ф) скомбінованих з речовинами, що мають специфічну структуру. Для цього специфічна прив'язка магнітних ка маркерів до патологічної структури веде до специфічного сигналу, який відповідно до винаходу може бути визначений за допомогою способів визначення залишкової магнітної індукції зв'язування на живому організмі, бор описаних для проведення методів аналізу зв'язування.
Як прикладОзастосування згідно винаходу стабільних або квазістабільних феромагнітних або феримагнітних речовин в комбінації зі способами вимірювання залишкової магнітної індукції зв'язування слід назвати визначення пухлин у тілі шляхом використання специфічних для пухлин магнітних маркерів. Специфічними для пухлин маркерами можуть бути, наприклад, комбінації стабільних або квазістабільних феромагнітних або 65 феримагнітних речовин зі специфічними для пухлин речовинами, як, наприклад, антитіла, фрагменти антитіл, пептиди, рецептори, протеїни, нуклеїнові кислоти, олігонуклеотиди, мономерні, олігомерні або полімерні вуглеводи.
Іншими прикладами можливого застосування є зображення тромбів, атеросклеротичних бляшок, запальних реакцій, ревматичних або ревматоїдних змін, причому відповідно переважно використовуються комбінації згідно винаходу зі стабільних або квазістабільних феромагнітних або феримагнітних речовин зі специфічними речовинами, що мають відповідну патологічну структуру, як магнітними маркерами.
Вимірювання на живому об'єкті просторового розподілення введених у людину стабільних або квазістабільних маркерів може здійснюватись згідно винаходу у двох варіантах: 1. Утворенням по можливості гомогенного магнітного поля у регіоні організму, що викликає інтерес, 7/0 Відключенням поля та вимірюванням просторового розподілення залишкової магнітної індукції зв'язування за допомогою багатоканального сенсора БОЦШІЮ, який використовується для біомагнітних досліджень |див. Ю.Огипа,
ІЕЕЄЕ Тгапз.Аррі.Зирегсопа., 5 (1995) 2112-2117)Ї. Він повинен по можливості повністю охоплювати об'єкт вимірювання. Для створення достатньої інформації про вимірювання переважним є багаторазове проведення вимірювань при послідовному растрируванні об'єкту вимірювання. 2. Послідовним формуванням просторово обмеженого локального поля, відключенням поля та вимірюванням просторової залишкової магнітної індукції зв'язування за допомогою одноканального сенсора. Застосування мультиканального сенсора є також можливим.
При використанні обох методів для отримання максимальної інформації слід віддавати перевагу як намагнічуванню об'єкта виміру, так і вимірюванню результуючого магнітного поля в усіх трьох просторових 2о напрямках.
Обробка даних вимірів може проходити шляхом відповідного способу апроксимації. Так, наприклад, в основу може бути покладена модель магнітного диполя, мультиполя або мульти-диполя. Спеціальні параметри моделі, зокрема, місцеположення диполів або мультиполів, визначають відповідним методом апроксимації, який зводить до мінімуму відхилення між даними вимірами та параметрами моделі. Ці параметри дозволяють відповідним сч об чином визначати просторове розподілення намагнічених часток.
Аналогічна технологія відома та доводить на ділі придатність її для аналізу магнітних полів (8) біоелектричних потоків.
Для вимірювання залишкової магнітної індукції зв'язування на живому організмі придатні, в основному, ті ж речовини - або приготовлені з них засоби - які використовуються у дослідженнях на живому організмі. «о зо Особливо придатним для використання на живому об'єкті є магнітні маркіруючи речовини, які можуть біологічно розщеплюватись і є біологічно переносимими. Це стосується, зокрема, магнітних маркіруючих - речовин, які складаються з окисів заліза або з комбінацій окисів заліза з марганцем або кобальтом. Магнітні Ге частки, до яких відповідно до названих способів можуть бути прив'язані речовини, що мають специфічну структуру, знаходять застосування, наприклад, в ядерній спінтомографії та описуються, крім усього іншого, в --
МО 92/12735, МО 92/22586, а також в ЕР 0 186 616. Інший аспект винаходу стосується, таким чином, ю застосування магнітних маркіруючих речовин у способі вимірювання в живому організмі залишкової магнітної індукції зв'язування.
Під речовинами зі специфічною структурою у зв'язку з застосуванням вимірювання залишкової магнітної індукції зв'язування у живому організмі слід розуміти, зокрема, всі речовини, які специфічно зв'язуються « структурами людського організму, що ідентифікуються. Особливо придатними е антитіла, фрагменти антитіл, з с агоністи або їх антагоністи, які специфічно зв'язуватися з рецепторами, специфічні пептиди та протеїни, рецептори, ензими, субстрати ензимів, нуклеотиди, рибонуклеїнові кислоти дезоксирибонуклеїнові кислоти ;» вуглеводі або ліпопротеїни. З агоністів, що зв'язуються з рецепторами прийнятими, зокрема, цитокіни, лімфокіни або ендотеліни.
Добре придатними є всі речовини зі специфічною структурою, які мають постійну зв'язування у діапазоні від ос 105 - 1015(моль/л)". Зокрема, придатними є всі речовини зі специфічною структурою, які мають постійну з зв'язування в діапазоні від 107 - 1015(моль/ л)ї.
Приведені нижче приклади служать для більш детального пояснення предмету винаходу, але він ними не (о) обмежується. їх 50 ПРИКЛАДІ. 100мкг моноклонального антитіла, направленого проти СоІадеп І, яке називається нижче анти-Со|Іадеп 4) ІП, розчиняють в 50Омкл 0,1М розчину бікарбонату натрію. їмл суспензії магнетиту з добавкою декстрану (Мейю Западусо) з їІмоль Ее/л та розміром часток приблизно 4Онм (гідродинамічний діаметр) пропускають через колону "Зерпадех" (Рпагтасіа РО 10) з 0,1М бікарбонату натрію з наданням розчину буферних властивостей. До суспензії додають О,5мл 1Оммоль розчину періодату натрію. Розчин залишають настоюватися у темряві протягом 2 годин. Потім через РО 10 проводять вимивання 0,1М розчину бікарбонату натрію. До суспензії о додають розчин анти-СоїЇІІадеп Ії. Суміш настоюють протягом З годин при 4"С в темряві. Після цього додають 5мг іме) Мавн» у вигляді твердої речовини і трохи покачують. Суміш настоюють 8 годин при 4"С у темряві. Після цього маркірувані магнетитом анти- СоІІадеп ЇЇ (нижче називаються маг-анти- СоПадеп ПП) елююлоть через колонку 6о РО 10 з розчином повареної солі, яка має буферні властивості фосфату (нижче це - РВ5, рН7 4).
Розчин Ббмкг Соадеп Ш у 200мкл буфера |розчин повареної солі з буферними властивостями ( РВ5)) інкубують в емності з полістіролу, яка призначена для проб. (Ємність, призначена для проб, служить при цьому твердою фазою, на якій фіксується частина СоїІадеп). Потім скидають рідку фазу. Ємність, призначену для проб, промивають три рази розчином повареної солі з буферними властивостями фосфату, який містить 0,190 Тм/'ееп 65 20 (нижче називається РВ5Т), для вимивання фіксованого СоІПадеп. В ємність, призначену для проб, додають потім бмкл маг-анти-СоПадеп ПІ у 200мкл РВЗТ. Інкубують 1 годину при кімнатній температурі. Потім пробу намагнічують у магнітно екранованій камері в полі з напруженістю 2мтТ 4см під детектором Зацій (див. фіг.1.)
Після відключення магнітного поля проводять вимірювання проби. Для цього пробу під час процесу вимірювання видаляють з котушки намагнічування. З різниці встановлених значень густини магнітних потоків - після відключення магнітного поля - до і після видалення проби з поля заміру одержують залишкову магнітну індукцію.
У цьому прикладі можна визначити лише, залишкову магнітну індукцію.
ПРИКЛАД 2.
Розчин Б5мкг Соїїа СоПадеп М у 20мкл РВ5 буферного розчину рН7,4 інкубують в ємності з полістиролу, призначеній для проб. Потім скидають рідку фазу. Ємність, призначену для проб, промивають три рази РВЗТ 7/0 промивочним буферним розчином, який має рН7 4. До проби додають 5мкл маг-анти-СоїЇІадеп Ії, приготованого у відповідності з прикладом 1, в 200мкл РВ5ЗТ. Інкубують 1 годину при кімнатній температурі. Потім пробу намагнічують в магнітно екранованій камері в полі з напруженістю 2мтТ 4см під детектором Зацій (див. фіг.1.)
Після відключення магнітного поля пробу заміряють. Пробу під час процесу вимірювання видаляють на котушки намагнічування. На пробах, які містять СоПадеп М, неможливо встановити наявність залишкової магнітної 7/5 ндукції.
ПРИКЛАДЗ.
З ТОмл розчину, 1,9мг/мл СоМадеп ПШ в РВБ5Б (рН7,4) одержують відповідно бмл приведених нижче розбавлених розчинів: 100Оонг/мл, 10Онг/мл, 1Онг/мл
З кожного розбавленого розчина у трубочку з полістиролу крапають з піпетки три рази по мл (ємність 2,5мл). Всі три трубочки інгібують 1 годину при 37"С. Після цього вміст трубочок скидають. Трубочки промивають З рази кожного разу по їмл РВ5Т. В кожну трубочку додають 1мл розбавленого у співвідношенні 1 : 100 розчину маркірованого магнетитом антитіла, одержаного по прикладу 1. Трубочки залишають протягом 1 години при кімнатній температурі. Після цього проби намагнічуються за допомогою вимірювального пристрою, сч ов схематичне зображення якого надається на фіг.1, (2мТ), та після відключення намагнічуючого поля проводять вимірювання проб. Для цього під час замирювання проби видаляються з котушки намагнічування. Визначення і) виміряних сигналів є мірою для залишкової магнітної індукції зв'язування та дає залежність, зображену на фіг.2.
Claims (72)
1. Спосіб якісного та/або кількісного виявлення аналітів, який відрізняється тим, що стабільні або со квазістабільні феромагнітні або феримагнітні речовини використовують як визначувані магнітні маркуючі речовини в гетерогенних імунних методах, а залишкове намагнічування проби визначають як величину, що - 35 вимірюється. ю
2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що речовинами, які мають специфічну структуру, є антитіла, фрагменти антитіл, біотин або речовини, що специфічно зв'язують біотин, агоністи, що специфічно зв'язуються з рецепторами, або антагоністи рецепторів, авідин або стрептавідин, специфічні пептиди та протеїни, рецептори, ензими, субстрати ензимів, нуклеотиди, рибонуклеїнові кислоти, дезоксирибонуклеїнові кислоти, вуглеводи або « ліпопротеїни. з с З.
Спосіб за п. 1 або 2, який відрізняється тим, що пробу під час замірювання переміщують і, тим самим, модулюють сигнал проби. :з»
4. Спосіб за одним з пп. 1-3, який відрізняється тим, що як сенсори магнітного поля використовують включені у вигляді градієнтометру індукційні котушки, магнетометр Ріихдаїе, сенсори (зіапі-Мадпейогевзізвіапсе або магніторезистивні перетворювачі. сл
5. Спосіб за одним з пп. 1-4, який відрізняється тим, що як магнітні сенсори використовуються зЗурегсопацсіпд Очапішт Іпіепегепсе Оемісез (5БОЦІЮв).
-
6. Спосіб за одним з пп. 1-5, який відрізняється тим, що завдяки ступеневому намагнічуванню проби, що ФО вимірюється, проводять одночасне визначення декількох різних аналітів.
7. Спосіб за п. 6, який відрізняється тим, що для одночасного кількісного визначення аналітів застосовують - різні феромагнітні або феримагнітні речовини з дискретними ксерцитивними силами поля.
Ф 8. Спосіб за одним з пп. 1-7, який відрізняється тим, що внутрішній час релаксації за методом Неєля феромагнітних та феримагнітних речовин, що використовуються, більше часу замірювання.
9. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що час релаксації за методом Неєля феромагнітних та в феримагнітних речовин, що використовуються, при 20"7С є більш тривалим, ніж 107 секунд.
10. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що час релаксації за методом Неєля феромагнітних речовин і (Ф, феримагнітних речовин при 207С є більш тривалим, ніж 1 секунда. ка
11. Спосіб за одним з пп. 1-10, який відрізняється тим, що феромагнітні та феримагнітні речовини мають розмір часток в діапазоні 1-1000 нм. 60
12. Спосіб за одним з пп. 1-11, який відрізняється тим, що феромагнітні та феримагнітні речовини мають розмір часток в діапазоні 2-500 нм.
13. Спосіб за одним з пп. 1-12, який відрізняється тим, що феромагнітні та феримагнітні речовини стабілізовані оболонкою з олігомерних або полімерних вуглеводів, протеїнів, пептидів, нуклеотидів, тензидів, синтетичних полімерів та/або ліпідів. 65 14. Спосіб за одним з пп. 1-13, який відрізняється тим, що його застосовують для визначення репродуктивної здатності, гістосумісності, а також в алергології, інфекціології, гігієні, генетиці, вірусології,
бактеріології, токсикології, патології, аналітиці навколишнього середовища та медичній діагностиці.
15. Спосіб якісного та/або кількісного виявлення аналітів в гетерогенних імунних методах, який відрізняється тим, що зв'язані магнітні маркери до часу вимірювання у всій своїй сукупності діють на залишкове намагнічування проби, в той час як намагнічування також присутніх у пробі незв'язаних магнітних маркерів до часу вимірювання у всій своїй сукупності затухло внаслідок зовнішнього супермагнетизму.
16. Спосіб за п. 15, який відрізняється тим, що маркують феримагнітними або феромагнітними речовинами аналіти, що визначаються, а до проб, що вимірюються, додають речовини, які мають специфічну структуру.
17. Спосіб за п. 15 або 16, який відрізняється тим, що речовинами, які мають специфічну структуру, є /о антитіла, фрагменти антитіл, біотин або речовини, що специфічно зв'язують біотин, авідин або стрептавідин, агоністи, що специфічно зв'язуються з рецепторами, або антагоністи рецепторів, специфічні пептиди та протеїни, рецептори, ензими, субстрати ензимів, нуклеотиди, рибонуклеїнові кислоти, дезоксирибонуклеїнові кислоти, вуглеводи або ліпопротеїни.
18. Спосіб за одним з пп. 15-17, який відрізняється тим, що речовини зі специфічною структурою мають сталу 7/5 зв'язування в діапазоні 109-107 (моль/л).
19. Спосіб за одним з пп. 15-17, який відрізняється тим, що речовини зі специфічною структурою мають сталу зв'язування в діапазоні 107-1015 (моль/л).
20. Спосіб за одним з пп. 15-19, який відрізняється тим, що пробу під час замірювання переміщують і, тим самим, модулюють сигнал проби.
21. Спосіб за одним з пп. 15-20, який відрізняється тим, що як сенсори магнітного поля використовують включені у вигляді градієнтометру індукційні котушки, магнетометр Ріихдаїе, сенсори СЗіапі-Мадпейогевзівіапсе або магніторезистивні перетворювачі.
22. Спосіб за одним з пп. 15-21, який відрізняється тим, що як магнітні сенсори використовуються БОШІЮв.
23. Спосіб за одним з пп. 15-22, який відрізняється тим, що завдяки ступеневому намагнічуванню проби, що «М вимірюється, проводять одночасне визначення декількох різних аналітів. о
24. Спосіб за п. 23, який відрізняється тим, що для одночасного кількісного визначення аналітів застосовують різні феромагнітні або феримагнітні речовини з дискретними коерцитивними силами поля.
25. Спосіб за одним з пп. 15-24, який відрізняється тим, що внутрішній час релаксації за методом Неєля феромагнітних та феримагнітних речовин, що використовуються, більше часу замірювання. (Се)
26. Спосіб за п. 25, який відрізняється тим, що час релаксації за методом Неєля феромагнітних та « феримагнітних речовин, що використовуються, при 202С є більш тривалим, ніж 107 секунд.
27. Спосіб за п. 25, який відрізняється тим, що час релаксації за методом Неєля феромагнітних речовин і (Се) феримагнітних речовин при 207С є більш тривалим, ніж 1 секунда. «-
28. Спосіб за одним з пп. 15-27, який відрізняється тим, що феромагнітні та феримагнітні речовини мають розмір часток в діапазоні 1-1000 нм. ІФ)
29. Спосіб за одним з пп. 15-28, який відрізняється тим, що феромагнітні та феримагнітні речовини мають розмір часток в діапазоні 2-500 нм.
30. Спосіб за одним з пп. 15-29, який відрізняється тим, що феромагнітні та феримагнітні речовини « стабілізовані оболонкою з олігомерних або полімерних вуглеводів, протеїнів, пептидів, нуклеотидів, тензидів, синтетичних полімерів та/або ліпідів. - с
31. Спосіб за одним з пп. 15-30, який відрізняється тим, що його застосовують для визначення ч репродуктивної здатності, гістосумісності, а також в алергології, інфекціології, гігієні, генетиці, -» вірусології, бактеріології, токсикології, патології, аналітиці навколишнього середовища та медичній діагностиці.
32. Спосіб якісного та/або кількісного виявлення аналітів в гетерогенних імунних методах, який відрізняється тим, що: 1 (І) спочатку маркують речовини, що мають специфічну структуру, або аналіти, що зв'язуються речовинами, - які мають специфічну структуру, феримагнітними або феромагнітними речовинами, а потім (ІІ) вказані речовини зі специфічною структурою додають до вимірюваної проби, б» (П) пробу, що вимірюється, намагнічують за допомогою магнітного поля відповідної сили, яке їз 20 прикладається ззовні, та (ІМ) після відключення зовнішнього поля вимірюють залишкову магнітну індукцію намагнічування І) колоїдальних часток за допомогою сенсорів магнітного поля, при цьому вимірюють залишкову магнітну індукцію, що виникає внаслідок специфічного зв'язування, та її величину залучають до аналізу.
33. Спосіб за п. 32, який відрізняється тим, що маркують феримагнітними або феромагнітними речовинами аналіти, що визначаються, а до проб, що вимірюються, додають речовини, які мають специфічну структуру. Ге!
34. Спосіб за п. 32 або 33, який відрізняється тим, що речовинами, які мають специфічну структуру, є антитіла, фрагменти антитіл, біотин або речовини, що специфічно зв'язують біотин, авідин або стрептавідин, де агоністи, що специфічно зв'язуються з рецепторами, або антагоністи рецепторів, специфічні пептиди та протеїни, рецептори, ензими, субстрати ензимів, нуклеотиди, рибонуклеїнові кислоти, дезоксирибонуклеїнові 60 кислоти, вуглеводи або ліпопротеїни.
35. Спосіб за одним з пп. 32-34, який відрізняється тим, що речовини зі специфічною структурою мають постійну зв'язування в діапазоні 1092-1015 (моль/л).
36. Спосіб за одним з пп. 32-34, який відрізняється тим, що речовини зі специфічною структурою мають постійну зв'язування в діапазоні 1017-1015 (моль/л). бо
37. Спосіб за одним з пп. 32-36, який відрізняється тим, що пробу під час замірювання переміщують і, тим самим, модулюють сигнал проби.
38. Спосіб за одним з пп. 32-37, який відрізняється тим, що як сенсори магнітного поля використовують включені у вигляді градієнтометру індукційні котушки, магнетометр Ріихдаїе, сенсори СЗіапі-Мадпейогевзівіапсе або магніторезистивні перетворювачі.
39. Спосіб за одним з пп. 32-38, який відрізняється тим, що як магнітні сенсори використовуються ЗОШІЮзв.
40. Спосіб за одним з пп. 32-39, який відрізняється тим, що завдяки ступеневому намагнічуванню проби, що вимірюється, проводять одночасне визначення декількох різних аналітів.
41. Спосіб за п. 40, який відрізняється тим, що для одночасного кількісного визначення аналітів /о застосовують різні феромагнітні або феримагнітні речовини з дискретними коерцитивними силами поля.
42. Спосіб за одним з пп. 32-41, який відрізняється тим, що внутрішній час релаксації за методом Неєля феромагнітних та феримагнітних речовин, що використовуються, більше часу замірювання.
43. Спосіб за п. 42, який відрізняється тим, що час релаксації за методом Неєля феромагнітних та феримагнітних речовин, що використовуються, при 202С є більш тривалим, ніж 107 секунд.
44. Спосіб за п. 42, який відрізняється тим, що час релаксації за методом Неєля феромагнітних речовин і феримагнітних речовин при 207С є більш тривалим, ніж 1 секунда.
45. Спосіб за одним з пп. 32-44, який відрізняється тим, що феромагнітні та феримагнітні речовини мають розмір часток в діапазоні 1-1000 нм.
46. Спосіб за одним з пп. 32-45, який відрізняється тим, що феромагнітні та феримагнітні речовини мають розмір часток в діапазоні 2-500 нм.
47. Спосіб за одним з пп. 32-46, який відрізняється тим, що феромагнітні та феримагнітні речовини стабілізовані оболонкою з олігомерних або полімерних вуглеводів, протеїнів, пептидів, нуклеотидів, тензидів, синтетичних полімерів та/або ліпідів.
48. Спосіб за одним з пп. 32-47, який відрізняється тим, що його застосовують для визначення Га репродуктивної здатності, гістосумісності, а також в алергології, інфекціології, гігієні, генетиці, вірусології, бактеріології, токсикології, патології, аналітиці навколишнього середовища та медичній діагностиці. о
49. Магнітно марковане сполучення для використання в одному зі способів за пп. 1-48, яке відрізняється тим, що феромагнітні та феримагнітні частки мають час релаксації при температурі 207С за методом Неєля, який більше ніж 107 секунд. (Се)
50. Сполучення за п. 49, яке відрізняється тим, що воно складається з комбінацій стабільних або квазістабільних феримагнітних або феромагнітних речовин з речовинами, що мають специфічну структуру. З
51. Сполучення за п. 50, яке відрізняється тим, що речовинами, які мають специфічну структуру, є антитіла, «0 фрагменти антитіл, агоністи, що специфічно зв'язуються з рецепторами, цитокіни, лімфокіни, ендотеліни або їх антагоністи, інші специфічні пептиди та протеїни, рецептори, ензими, субстрати ензимів, нуклеотиди, -- рибонуклеїнові кислоти, дезоксирибонуклеїнові кислоти, вуглеводи, ліпопротеїни. юю
52. Сполучення для використання в одному зі способів за пп. 1-48, яке відрізняється тим, що феромагнітні та феримагнітні речовини мають час релаксації при температурі 2073 за методом Неєля, який більше ніж 1 секунда. «
53. Сполучення за п. 52, яке відрізняється тим, що воно складається з комбінацій стабільних або квазістабільних феримагнітних або феромагнітних речовин з речовинами, що мають специфічну структуру. - с
54. Сполучення за п. 52, яке відрізняється тим, що речовинами, які мають специфічну структуру, є антитіла, а фрагменти антитіл, агоністи, що специфічно зв'язуються з рецепторами, цитокіни, лімфокіни, ендотеліни або їх "» антагоністи, інші специфічні пептиди та протеїни, рецептори, ензими, субстрати ензимів, нуклеотиди, рибонуклеїнові кислоти, дезоксирибонуклеїнові кислоти, вуглеводи, ліпопротеїни.
55. Сполучення для використання в одному зі способів за пп. 1-48, яке відрізняється тим, що феромагнітними 1 або феримагнітними речовинами є стабільні або квазістабільні колоїдальні частки з окисів заліза, фериту - барію, фериту стронцію, чистого заліза, двоокису хрому, нікелю, кобальту, а також окисів заліза з додаванням марганцю, міді, нікелю або кобальту. Ге)
56. Засіб для використання в одному зі способів за пп. 6, 7, 21, 22, 36, 37, який відрізняється тим, що він 1» 50 містить декілька феромагнітних або феримагнітних речовин з різними ксерцитивними силами поля.
57. Спосіб виявлення феромагнітних або феримагнітних речовин, введених до людського організму або 4) нанесених на людське тіло, який відрізняється тим, що залишкову магнітну індукцію намагнічування феромагнітних або феримагнітних речовин визначають після відключення поля, що намагнічує.
58. Спосіб за п. 57, який відрізняється тим, що як сенсори магнітного поля використовують ЗОШІЮв, індукційні котушки, магнетометр Рійхдаїе, сенсори Сіапі-Мадпейогезівіапсе або магніторезистивні перетворювачі.
59. Спосіб виявлення феромагнітних або феримагнітних речовин, внесених до людського організму або о нанесених на людське тіло, який відрізняється тим, що спочатку: іме) (І) маркують речовини, що мають специфічну структуру, феримагнітними або феромагнітними речовинами, а потім 60 (І) ці магнітно марковані речовини зі специфічною структурою вводять до живого організму або наносять на організм, (ПІ) об'єм організму, що цікавить, намагнічують за допомогою магнітного поля, що прикладається ззовні, та (ІМ) після відключення зовнішнього поля вимірюють залишкову індукцію намагнічування магнітних маркерів за допомогою сенсорів магнітного поля. 65 60. Спосіб за п. 59, який відрізняється тим, що як речовини, що мають специфічну структуру, застосовують антитіла, фрагменти антитіл, агоністи, що специфічно зв'язуються з рецепторами, або антагоністи рецепторів,
специфічні пептиди та протеїни, рецептори, ензими, субстрати ензимів, нуклеотиди, рибонуклеїнові кислоти, дезоксирибонуклеїнові кислоти, вуглеводи, ліпопротеїни.
61. Спосіб за п. 60, який відрізняється тим, що агоністами або антагоністами, які специфічно зв'язуються з рецепторами, є цитокіни, лімфокіни, ендотеліни або їх антагоністи.
62. Спосіб за одним з п. 60 або 61, який відрізняється тим, що речовини зі специфічною структурою мають сталу зв'язування в діапазоні 1092-1015 (моль/л).
63. Спосіб за одним з п. 60 або 61, який відрізняється тим, що речовини зі специфічною структурою мають сталу зв'язування в діапазоні 1017-1015 (моль/л). 70
64. Спосіб за одним з пп. 59-63, який відрізняється тим, що як сенсори магнітного поля використовують (ЗОШ1Ов5), індукційні котушки, магнетометр Ріихдаїе, сенсори Сіапі-Мадпейогевзізіапсе або магніторезистивні перетворювачі.
65. Спосіб за одним з пп. 59-64, який відрізняється тим, що в ньому використовують з'єднання за одним з пп. 44-50.
66. Застосування феримагнітних або феромагнітних речовин як маркерів у способі за п. 57.
67. Сполучення для використання в способі за одним з пп. 59-65, яке відрізняється тим, що час релаксації за методом Неєля феромагнітних або феримагнітних речовин при 202С є більш тривалим, ніж 1077 секунд.
68. Сполучення за п. 67, яке відрізняється тим, що воно містить суміш різних феримагнітних або феромагнітних речовин з речовинами, що мають специфічну структуру.
69. Сполучення за п. 68, яке відрізняється тим, що феромагнітними або феримагнітними речовинами є окиси заліза або окиси заліза з додаванням марганцю, міді, нікелю або кобальту.
70. Сполучення для використання в способі за одним з пп. 57-65, яке відрізняється тим, що час релаксації за методом Неєля феромагнітних або феримагнітних речовин при 20"С є більш тривалим, ніж 1 секунда.
71. Сполучення за п. 70, яке відрізняється тим, що вони містять суміш різних феримагнітних або с феромагнітних речовин з речовинами, що мають специфічну структуру. о
72. Сполучення за п. 70, яке відрізняється тим, що феромагнітними або феримагнітними речовинами є окиси заліза або окиси заліза з додаванням марганцю, міді, нікелю або кобальту. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2002, М 12, 15.12.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і « науки України. (Се) «- І в)
- . и? 1 - (о) щ» 4) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19508772A DE19508772C2 (de) | 1995-03-01 | 1995-03-01 | Verfahren und Verbindungen zur Detektion von Analyten mittels Remanenzmessung und deren Verwendung |
| PCT/EP1996/000823 WO1996027133A1 (de) | 1995-03-01 | 1996-02-29 | Verfahren und verbindungen zur detektion von analyten mittels remanenzmessung und deren verwendung |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA51646C2 true UA51646C2 (uk) | 2002-12-16 |
Family
ID=7756385
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA97094838A UA51646C2 (uk) | 1995-03-01 | 1996-02-29 | Спосіб якісного та/або кількісного виявлення аналітів (варіанти), засіб для використання в ньому та магнітно маркіроване сполучення (варіанти), спосіб виявлення феромагнітних або феримагнітних речовин (варіанти) та сполучення для використання в ньому (варіанти) |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7033841B1 (uk) |
| EP (1) | EP0812422B1 (uk) |
| JP (1) | JP3628704B2 (uk) |
| KR (1) | KR100416186B1 (uk) |
| CN (1) | CN1144048C (uk) |
| AT (1) | ATE197507T1 (uk) |
| AU (1) | AU706804B2 (uk) |
| CA (1) | CA2214267A1 (uk) |
| DE (2) | DE19508772C2 (uk) |
| DK (1) | DK0812422T3 (uk) |
| ES (1) | ES2153565T3 (uk) |
| FI (1) | FI973561A0 (uk) |
| GR (1) | GR3035495T3 (uk) |
| HU (1) | HU221384B1 (uk) |
| IL (1) | IL117201A (uk) |
| MX (1) | MX9706437A (uk) |
| NO (1) | NO974000D0 (uk) |
| NZ (1) | NZ303196A (uk) |
| PT (1) | PT812422E (uk) |
| RU (1) | RU2175136C2 (uk) |
| UA (1) | UA51646C2 (uk) |
| WO (1) | WO1996027133A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA961704B (uk) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19615254C2 (de) * | 1996-04-18 | 1999-03-11 | Diagnostikforschung Inst | Gerät zur höchstempfindlichen magnetischen Detektion von Analyten |
| US6592820B1 (en) * | 1998-11-05 | 2003-07-15 | Bio-Spectrum Technologies, Inc. | System and method for biochemical assay |
| JP2001147230A (ja) * | 1999-11-19 | 2001-05-29 | Hitachi Software Eng Co Ltd | バイオチップ読取装置及び標識試薬 |
| JP3962385B2 (ja) | 2004-03-11 | 2007-08-22 | 株式会社日立製作所 | 免疫検査装置及び免疫検査方法 |
| JP4347107B2 (ja) | 2004-03-26 | 2009-10-21 | 株式会社イノアックコーポレーション | 磁気的免疫反応測定のための試験容器およびその製造方法 |
| WO2008075285A1 (en) * | 2006-12-19 | 2008-06-26 | Koninklijke Philips Electronics N.V. | Measuring agglutination parameters |
| KR100863153B1 (ko) * | 2007-02-15 | 2008-10-13 | 엘지마이크론 주식회사 | 질병 진단용 바이오 센서 및 카트리지와 이를 이용한 질병진단 시스템 |
| JP2011504236A (ja) * | 2007-11-20 | 2011-02-03 | スリーエム イノベイティブ プロパティズ カンパニー | ジアセチレンを含むポリマーセンサーを用いる細菌試料の分析方法 |
| DE102008013997B4 (de) | 2008-03-13 | 2012-10-31 | Bundesrepublik Deutschland, vertr. durch d. Bundesministerium f. Wirtschaft und Technologie, dieses vertreten durch d. Präsidenten d. Physikalisch-Technischen Bundesanstalt | Verfahren zum quantitativen Nachweis von Analyten in flüssigem Medium |
| DE102008057081A1 (de) * | 2008-11-13 | 2010-05-20 | Siemens Aktiengesellschaft | Vorrichtung und Verfahren zur Bestimmung der Menge ferromagnetischer Partikel in einer Suspension |
| RU2528885C2 (ru) * | 2011-10-04 | 2014-09-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Инноград Пущино" | Способ детекции аналита из раствора на частицах и устройство для его реализации |
| US10732178B2 (en) * | 2013-01-29 | 2020-08-04 | Bio-Rad Haifa Ltd. | Detection assays employing magnetic nanoparticles |
| CN108333536B (zh) * | 2017-01-20 | 2021-11-19 | 国家纳米科学中心 | 基于纵向弛豫时间信号读出的磁传感器及其构建方法、用途 |
Family Cites Families (29)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1156795A (en) | 1979-04-11 | 1983-11-08 | Richard G. Newell | Curable fluorocarbon substituted polyetherurethaneacrylates |
| FR2461521A1 (fr) * | 1979-07-20 | 1981-02-06 | Anvar | Fluides magnetiques, notamment ferrofluides, et procede pour leur obtention |
| CA1235856A (en) | 1983-03-23 | 1988-05-03 | Reiho Takabe | Biocompatible composite material |
| DE3582649D1 (de) * | 1984-11-01 | 1991-05-29 | Technicon Instr | Magnetisch empfindlicher reagenstraeger und verfahren zur herstellung. |
| US4824587A (en) * | 1985-03-18 | 1989-04-25 | The Dow Chemical Company | Composites of coercive particles and superparamagnetic particles |
| US4849210A (en) * | 1985-05-08 | 1989-07-18 | Molecular Biosystems, Inc. | Magnetic resonance imaging of liver and spleen with superparamagnetic contrast agents |
| WO1987001040A1 (en) | 1985-08-23 | 1987-02-26 | Washington Research Foundation | Polymeric intraocular lens material having improved surface properties |
| US5597531A (en) * | 1985-10-04 | 1997-01-28 | Immunivest Corporation | Resuspendable coated magnetic particles and stable magnetic particle suspensions |
| IT1190428B (it) | 1985-12-05 | 1988-02-16 | Ausimont Spa | Poliesteri fluorurati |
| US4661408A (en) * | 1986-03-18 | 1987-04-28 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Coated chromium dioxide particles |
| US4724390A (en) * | 1986-03-24 | 1988-02-09 | Rauscher Elizabeth A | Non-superconducting apparatus for detecting magnetic and electromagnetic fields |
| US5100689A (en) | 1987-04-10 | 1992-03-31 | University Of Florida | Surface modified surgical instruments, devices, implants, contact lenses and the like |
| US4913883A (en) * | 1987-07-20 | 1990-04-03 | Hitachi, Ltd. | Particle agglutination immunoassay apparatus |
| FR2620624B1 (fr) | 1987-09-23 | 1993-08-20 | Irap | Article en materiau polymere, modifie en surface pour presenter une hemocompatibilite amelioree et une thrombogeneicite diminuee, et son procede d'obtention |
| JPH0235774A (ja) * | 1988-07-26 | 1990-02-06 | Matsushita Electric Ind Co Ltd | 半導体装置 |
| JP2938918B2 (ja) * | 1990-01-25 | 1999-08-25 | ティーディーケイ株式会社 | 磁気微粒子の粒度測定方法 |
| GB9007408D0 (en) * | 1990-04-02 | 1990-05-30 | Nycomed As | Compositions |
| US5164297A (en) * | 1990-05-03 | 1992-11-17 | Advanced Magnetics Inc. | Solvent mediated relaxation assay system |
| IL98744A0 (en) * | 1990-07-06 | 1992-07-15 | Gen Hospital Corp | Method of studying biological tissue using monocrystalline particles |
| FR2669226B1 (fr) | 1990-11-21 | 1997-01-03 | Irap | Dispositif a usage ophtalmologique forme d'un substrat polymerique comportant des groupements fluores en surface, et procede d'obtention. |
| DE4117782C2 (de) * | 1991-05-28 | 1997-07-17 | Diagnostikforschung Inst | Nanokristalline magnetische Eisenoxid-Partikel, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diagnostische und/oder therapeutische Mittel |
| US5464696A (en) * | 1992-08-13 | 1995-11-07 | Bracco International B.V. | Particles for NMR imaging |
| DE4309333A1 (de) * | 1993-03-17 | 1994-09-22 | Silica Gel Gmbh | Superparamagnetische Teilchen, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung derselben |
| CA2147813A1 (en) | 1994-04-28 | 1995-10-29 | Richard Dixon | Intravascular prosthesis with anti-thrombogenic coating |
| US5700559A (en) | 1994-12-16 | 1997-12-23 | Advanced Surface Technology | Durable hydrophilic surface coatings |
| DE19503664C2 (de) * | 1995-01-27 | 1998-04-02 | Schering Ag | Magnetorelaxometrische Detektion von Analyten |
| DE19514104C2 (de) | 1995-04-13 | 1997-05-28 | Behringwerke Ag | Beschichtung für in den Blutstrom oder in das Gewebe des menschlichen Körpers einbringbares Biomaterial |
| US5609629A (en) | 1995-06-07 | 1997-03-11 | Med Institute, Inc. | Coated implantable medical device |
| DE19535729A1 (de) | 1995-09-26 | 1997-03-27 | Huels Chemische Werke Ag | Mikroorganismenabweisende Oberflächen |
-
1995
- 1995-03-01 DE DE19508772A patent/DE19508772C2/de not_active Expired - Fee Related
-
1996
- 1996-02-20 IL IL11720196A patent/IL117201A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-02-29 DK DK96905824T patent/DK0812422T3/da active
- 1996-02-29 MX MX9706437A patent/MX9706437A/es not_active IP Right Cessation
- 1996-02-29 AU AU49434/96A patent/AU706804B2/en not_active Ceased
- 1996-02-29 JP JP52602296A patent/JP3628704B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-29 CA CA002214267A patent/CA2214267A1/en not_active Abandoned
- 1996-02-29 DE DE59606129T patent/DE59606129D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-29 AT AT96905824T patent/ATE197507T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-02-29 KR KR1019970706071A patent/KR100416186B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-02-29 CN CNB961922826A patent/CN1144048C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-29 US US08/894,767 patent/US7033841B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-02-29 RU RU97116162/14A patent/RU2175136C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-02-29 HU HU9800225A patent/HU221384B1/hu unknown
- 1996-02-29 WO PCT/EP1996/000823 patent/WO1996027133A1/de active IP Right Grant
- 1996-02-29 UA UA97094838A patent/UA51646C2/uk unknown
- 1996-02-29 NZ NZ303196A patent/NZ303196A/en unknown
- 1996-02-29 EP EP96905824A patent/EP0812422B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-29 ES ES96905824T patent/ES2153565T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-02-29 PT PT96905824T patent/PT812422E/pt unknown
- 1996-03-01 ZA ZA961704A patent/ZA961704B/xx unknown
-
1997
- 1997-08-29 FI FI973561A patent/FI973561A0/fi unknown
- 1997-09-01 NO NO974000A patent/NO974000D0/no not_active Application Discontinuation
-
2001
- 2001-02-05 GR GR20010400190T patent/GR3035495T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI973561A (fi) | 1997-08-29 |
| ATE197507T1 (de) | 2000-11-11 |
| IL117201A (en) | 2000-11-21 |
| PT812422E (pt) | 2001-03-30 |
| WO1996027133A1 (de) | 1996-09-06 |
| HU221384B1 (en) | 2002-09-28 |
| GR3035495T3 (en) | 2001-05-31 |
| HUP9800225A3 (en) | 1999-03-01 |
| CN1144048C (zh) | 2004-03-31 |
| KR100416186B1 (ko) | 2004-03-18 |
| CN1177401A (zh) | 1998-03-25 |
| DE19508772A1 (de) | 1996-09-05 |
| NZ303196A (en) | 1999-04-29 |
| ES2153565T3 (es) | 2001-03-01 |
| NO974000L (no) | 1997-09-01 |
| DE19508772C2 (de) | 1998-01-29 |
| AU4943496A (en) | 1996-09-18 |
| ZA961704B (uk) | 1996-07-29 |
| AU706804B2 (en) | 1999-06-24 |
| US7033841B1 (en) | 2006-04-25 |
| EP0812422B1 (de) | 2000-11-08 |
| MX9706437A (es) | 1997-11-29 |
| JP3628704B2 (ja) | 2005-03-16 |
| RU2175136C2 (ru) | 2001-10-20 |
| KR19980702665A (ko) | 1998-08-05 |
| HUP9800225A2 (hu) | 1998-04-28 |
| DE59606129D1 (de) | 2000-12-14 |
| NO974000D0 (no) | 1997-09-01 |
| FI973561A0 (fi) | 1997-08-29 |
| EP0812422A1 (de) | 1997-12-17 |
| IL117201A0 (en) | 1996-06-18 |
| JPH11508031A (ja) | 1999-07-13 |
| DK0812422T3 (da) | 2001-01-29 |
| CA2214267A1 (en) | 1996-09-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA54384C2 (uk) | Спосіб якісного і/або кількісного виявлення аналітів (варіанти), спосіб магніторелаксометричного виявлення феромагнітних чи феримагнітних колоїдальних частинок та спосіб імуномагнітографії | |
| Haun et al. | Magnetic nanoparticle biosensors | |
| RU97114745A (ru) | Способ и соединения для магниторелаксометрического обнаружения аналитов и их применение | |
| TWI429903B (zh) | 超靈敏磁減量量測系統以及使用其之超靈敏免洗檢定 | |
| UA51646C2 (uk) | Спосіб якісного та/або кількісного виявлення аналітів (варіанти), засіб для використання в ньому та магнітно маркіроване сполучення (варіанти), спосіб виявлення феромагнітних або феримагнітних речовин (варіанти) та сполучення для використання в ньому (варіанти) | |
| Yang et al. | Development of antibody functionalized magnetic nanoparticles for the immunoassay of carcinoembryonic antigen: a feasibility study for clinical use | |
| JP2003528289A (ja) | 磁性粒子の二重屈折の緩和の測定を利用する結合反応を検出するための方法 | |
| US9518957B2 (en) | Magnetic signal measuring apparatus and magnetic signal measuring method | |
| EP1936350A1 (en) | A method for quantitatively measuring agglutination parameters | |
| Yang et al. | Experimental study on low-detection limit for immunomagnetic reduction assays by manipulating reagent entities | |
| WO2002035205A2 (en) | Process for detecting or quantifying a biological reaction using superparamagnetic label | |
| US6979574B1 (en) | Process for detecting binding reactions with use of the measurement of the relaxation of the double refraction of magnetic particles | |
| Li et al. | Magnetism of iron oxide nanoparticles and magnetic biodetection | |
| JP2005084023A (ja) | 磁性粒子を利用した分析装置 | |
| Mizoguchi et al. | Development of Liquid-Phase Bioassay Using AC Susceptibility Measurement of Magnetic Nanoparticles | |
| MXPA97005543A (en) | Processes and compounds for magnetorrelaxometric detection of analytics and its | |
| Hoffmann et al. | Brownian Motion in Biological Sensing | |
| Hawkins et al. | 9 Magnetic Nanoparticles |