UA44761C2 - ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ІЗ КОНТРОЛЬОВАНИМ ВИДІЛЕННЯМ РОЗЧИННОГО TNF-<font face="Symbol">a</font> РЕЦЕПТОРА ТА СПОСОБИ ЛІКУВАННЯ - Google Patents
ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ІЗ КОНТРОЛЬОВАНИМ ВИДІЛЕННЯМ РОЗЧИННОГО TNF-<font face="Symbol">a</font> РЕЦЕПТОРА ТА СПОСОБИ ЛІКУВАННЯ Download PDFInfo
- Publication number
- UA44761C2 UA44761C2 UA97094438A UA97094438A UA44761C2 UA 44761 C2 UA44761 C2 UA 44761C2 UA 97094438 A UA97094438 A UA 97094438A UA 97094438 A UA97094438 A UA 97094438A UA 44761 C2 UA44761 C2 UA 44761C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- composition according
- treatment
- intended
- fact
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 49
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 27
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims abstract description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- -1 Polyethylene vinylacetate Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 claims abstract description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 claims abstract 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 28
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 27
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 26
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 18
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 18
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 15
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 13
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 claims description 12
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 10
- 238000002513 implantation Methods 0.000 claims description 9
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 8
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims description 7
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 claims description 7
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 claims description 6
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 6
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 claims description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 6
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 5
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 claims description 4
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 4
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 4
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 claims description 4
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 4
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 4
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 claims description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 3
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 claims description 3
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 claims description 3
- 229920002367 Polyisobutene Polymers 0.000 claims description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 3
- 244000045947 parasite Species 0.000 claims description 3
- 229920002627 poly(phosphazenes) Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 claims description 3
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004632 polycaprolactone Substances 0.000 claims description 3
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 claims description 3
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 claims description 3
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 claims description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 claims description 3
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 claims description 2
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 claims description 2
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 210000001179 synovial fluid Anatomy 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 4
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 claims 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 claims 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims 2
- 101100313377 Caenorhabditis elegans stip-1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100313382 Dictyostelium discoideum stip-2 gene Proteins 0.000 claims 1
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 claims 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 claims 1
- 101100516335 Rattus norvegicus Necab1 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101150059016 TFIP11 gene Proteins 0.000 claims 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000018937 joint inflammation Diseases 0.000 claims 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 abstract 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 abstract 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 abstract 1
- 230000000763 evoking effect Effects 0.000 abstract 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 47
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 33
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 33
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 27
- 229920006225 ethylene-methyl acrylate Polymers 0.000 description 24
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 15
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 12
- 230000006870 function Effects 0.000 description 11
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 11
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 9
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 9
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 9
- 238000011161 development Methods 0.000 description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 8
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 8
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 7
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 7
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 7
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 7
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 230000009471 action Effects 0.000 description 6
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 6
- 108010001857 Cell Surface Receptors Proteins 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 5
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 5
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 208000010399 Wasting Syndrome Diseases 0.000 description 4
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 4
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 4
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 3
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 3
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 3
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N D-lactic acid Chemical compound C[C@@H](O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037319 Hepatitis infectious Diseases 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 206010023232 Joint swelling Diseases 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 2
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- YPHMISFOHDHNIV-FSZOTQKASA-N cycloheximide Chemical compound C1[C@@H](C)C[C@H](C)C(=O)[C@@H]1[C@H](O)CC1CC(=O)NC(=O)C1 YPHMISFOHDHNIV-FSZOTQKASA-N 0.000 description 2
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 2
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 2
- 230000036732 histological change Effects 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 2
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 2
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 2
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 2
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 101100456566 Caenorhabditis elegans dpy-22 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 108091006905 Human Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000008100 Human Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010013563 Lipoprotein Lipase Proteins 0.000 description 1
- 102100022119 Lipoprotein lipase Human genes 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 101100388529 Mus musculus E2f6 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000036675 Myoglobin Human genes 0.000 description 1
- 108010062374 Myoglobin Proteins 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 239000004809 Teflon Substances 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- KZENBFUSKMWCJF-UHFFFAOYSA-N [5-[5-[5-(hydroxymethyl)-2-thiophenyl]-2-furanyl]-2-thiophenyl]methanol Chemical compound S1C(CO)=CC=C1C1=CC=C(C=2SC(CO)=CC=2)O1 KZENBFUSKMWCJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 231100000762 chronic effect Toxicity 0.000 description 1
- 238000013267 controlled drug release Methods 0.000 description 1
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- YOMFVLRTMZWACQ-UHFFFAOYSA-N ethyltrimethylammonium Chemical compound CC[N+](C)(C)C YOMFVLRTMZWACQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 108091008039 hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- RHCSKNNOAZULRK-UHFFFAOYSA-N mescaline Chemical compound COC1=CC(CCN)=CC(OC)=C1OC RHCSKNNOAZULRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N neutral red Chemical compound Cl.C1=C(C)C(N)=CC2=NC3=CC(N(C)C)=CC=C3N=C21 PGSADBUBUOPOJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003071 parasitic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000013269 sustained drug release Methods 0.000 description 1
- 230000007838 tissue remodeling Effects 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 239000013585 weight reducing agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/177—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- A61K38/1793—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants for cytokines; for lymphokines; for interferons
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/191—Tumor necrosis factors [TNF], e.g. lymphotoxin [LT], i.e. TNF-beta
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
- A61K38/215—IFN-beta
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Virology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Фармацевтична композиція з контрольованим виділенням розчинного TNF-альфа рецептора містить біосумісний полімерний матеріал, в який введено вказаний рецептор. Біосумісний полімерний матеріал переважно є поліетилен-вінілацетатом чи полі(молочно-гліколевою) кислотою. Такі композиції використовують для лікування захворювань, де потрібно нейтралізувати шкідливі ефекти TNF-альфа.
Description
Опис винаходу
Цей винахід стосується фармацевтичних композицій із контрольованим виділенням розчинних рецепторів із 2 полімерної матриці.
Системи контрольованого виділення постачають ліки з заданою інтенсивністю протягом відповідного часу, який може тривати від кількох днів до декількох років. Ці системи мають значні переваги у порівнянні зі звичайною терапією. Наприклад, після введення стандартної дози ліків через травний тракт або шляхом ін'єкції концентрація ліків у крові збільшується, досягає піку, а потім знижується. Кожні ліки мають власний діапазон 70 терапевтичного ефекту, вище якого воно стає токсичним, а нижче - неефективним, тому зміни рівнів концентрації ліків у крові можуть викликати появу періодів його неефективності та токсичності. У порівнянні з цим, контрольоване виділення ліків підтримує їх концентрацію у потрібній терапевтичній зоні при одноразовому застосуванні. Інші потенційні переваги систем контрольованого виділення ліків вміщують до себе: () локалізоване постачання ліків до визначеної частини тіла, чим досягається зниження рівня ліків в організмі, тобто в інших органах; (ї) збереження складових, які швидко руйнуються в середовищі організму (це особливо важливо для біологічно чутливих молекул, таких як протеїни); (ії) зниження потреби у подальшому нагляді за хворим; (м) підвищення комфорту; та (у) поліпшення стану.
Оптимального контролю над виділенням ліків можна досягти шляхом введення ліків до полімерного матеріалу. З полімерного матеріалу ліки звичайно виділяються шляхом дифузії, хімічною реакцією або активацією розчинником.
Найбільш поширеним механізмом виділення є дифузія, при якій ліки пересуваються з початкового положення с у полімері до зовнішньої його поверхні, а потім в організм. Дифузія може відбуватися крізь полімерну плівку, Ге) що покриває ліки, або з матриці полімерної системі, Через що ліки розподіляються більш рівномірно. Ліки можуть також бути виділені хімічною реакцією, наприклад, розпадом полімеру, або розщепленням ліків з полімерної основи.
Також можливі комбінації зазначених механізмів. Швидкість виділення може контролюватися властивостями - полімерного матеріалу (наприклад, ступенем кристалізації або структурою пор дифузних контрольованих «о систем; гідролітичною нестійкістю зв'язків; або гідрофобією мономерів хімічно контрольованих систем ) та будовою самої системи (наприклад, товщиною і формою). Перевагою наявності систем з різними механізмами в виділення є те, що за їх допомогою кожної з них можна дося!ти різних цілей. «І
На протязі багатьох років системи контрольованого виділення були здатні тільки до помірного виділення ліків з низькою молекулярною масою (« 600). Великі молекули, такі як протеїни, не розглядалися як ймовірні З кандидати, тому що поліпептиди вважалися занадто великими для помірної дифузії крізь більшість полімерних матеріалів, навіть після набрякання полімеру. Відкриття того, що матриці твердих гідрофобних полімерів, які мають макрофібрильну структуру, дозволяють молекулам майже будь-якого розміру виділятися протягом більш « 100 днів, надало можливість контрольованого постачання в організм усіляких протеїнів, полісахаридів та З 50 полінуклеотидів (Див. І апдег, 1990). с Протеїни та поліпептиди, що вводилися до цього часу в полімерні матеріали з метою контрольованого
Із» виділення, є у більшості ефекторними молекулами, такими як інсулін, а це суперечить композиціям із контрольованим виділенням молекул, які зв'язують та нейтралізують ефекторні молекули, що містяться у людському організмі. Пухлинний некроз-фактор-а (ТМЕРа) - це сильно діючий цитокін, що породжує широкий спектр біологічних реакцій. ТМЕРа цитотоксичний по відношенню до багатьох пухлинних клітин і може шк використовуватись при лікуванні раку. ТМЕа посилює ріст фібробласт, діє як речовина, що зумовлює «їз» реконструювання тканини, і може бути, таким чином, придатним для лікування ран. Також він викликає гемороїдальні некрози пересаджуваних пухлин у мишей, посилює фагоцитозну функцію та цитотоксичність і поліморфоатомних нейтрофилів і модулює виразність багатьох протеїнів, включаючи ліпопротеїнову ліпазу
Ге»! 20 класу 1 антигенів головного гістосполучного комплексу, і цитокінів, таких як інтерлеукін-1 і интерлеукін-6б.
ТМЕРа показав свою ефективність проти вірусів, бактерій і багатоклітинних, зокрема внутрішньоклітинних, та паразитів. ТМЕРа є необхідним для нормальної імунної реакції, але велика його кількість викликає значні патогенні наслідки. ТМЕРа здобув назву "кахектін',? тому що він є пануючим фактором, відповідаючим за спустошливий синдром (кахексія), зв'язаний з неопластичною хворобою і паразитомією. ТМРа є також головним 25 постачальником токсинів при грам-негативному сепсисі, тому що антитіла проти ТМЕа можуть захистити
ГФ) інфікованих тварин.
ТМЕа виказав свою причетність до захворювань, прикладом яких є синдром респіраторного виснаження о дорослих, легеневий фіброз, малярія, інфекційний гепатит, туберкульоз, запалення кишечника, септичний шок,
СНІД, позитивна реакція на щеплення, аутоімунні хвороби, такі як ревматоїдний артрит, поширений склероз і бо юнацький діабет, та хвороби, пов'язані з тривалим розладом надчутливості шкіри. Свідоцтва того, що деякі ефекти ТМРа можуть бути шкідливими для організму, притягли увагу до механізмів, які регулюють функцію ТМЕа.
Внутрішньоклітинні сигнали для реакції на ТМРа забезпечуються рецепторами поверхні клітини (далі ТМЕ-К) двох різних молекулярних видів, до яких ТМРа приєднується міцним зв'язком.
Рецептори поверхні клітини ТМЕ-К виявляються майже у всіх клітинах організму. Різні впливи ТМгЕа: бо цитотоксичність, сприяння росту та інші, обумовлюються рецепторами ТМЕ після приєднання до них ТМРа. Дві форми цих рецепторів, які відрізняються молекулярним розміром, 55 і 75 кілоДалтон, вже описані і будуть далі називатися ро55 та р/5 ТМЕ-К відповідно. Проте необхідно пам'ятати, що є публікації, у яких також робиться посилання на ці рецептори, але позначені як рбО та рво ТМЕ-К відповідно. Обидва рецептори ТМРа знаходяться не тільки на клітинах, але й в розчинній формі, складаючись з розділених позакліткових областей цілих клітинних рецепторів. Утворюються вони протеолітичним розщепленням рецепторних форм поверхні клітини. Ці
ТМРа рецептори розчинної форми (з ТМЕ-К) можуть підтримувати здатність зв'язувати ТМРа, конкуруючи з ТМЕа рецепторами поверхні клітини, і, таким чином, блокувати ТМРа активність. Таким чином, зТМЕ-Кв діють як фізіологічні послаблювачі активності ТМРа, захищаючи від його потенційно шкідливих впливів. Але, як також /о згадувалося, 5ТМЕ-К8 впливають також на ТМРа функцію, стабілізуючи її активність, скоріше, запобігаючи розпаду його біоактивної тривимірної структури на інертні мономери (Адегка еї аї., 1992). Таким чином,
ЗТМЕ-Ке можуть впливати на активність ТМЕРа двома способами: або вони конкурують з ТМЕРа рецепторами поверхні клітини і блокують шкідливі реакції ТМРа, або вони діють як буферне середовище і стабілізують ТМЕа активність.
Два рецептори зТМЕ-Кзв, далі ро5 зТМЕ-К та р75 5ТМЕ-К, раніш позначалися як ТМЕ зв'язуючі протеїни І! та
І, або ТВРІ та ТВРІЇ відповідно (див., наприклад, ЕР 398327, ЕР 412486, та ЕР 433900). У цій заявці ми будемо використовувати обидва позначення : ро5 5ТМЕ-К, або ТВРІ та р/5 5ТМЕ К, або ТВРІЇ ; у кожнім позначенні протеїни ті ж самі.
ЗТМЕ-Кзв істотно присутні у сироватці у концентраціях, які значно збільшуються в обох, запальних та го незапальних, етапах хвороби. Реакція цих протеїнів, однак, може бути різною, залежно від їх концентрації на місці дії ТМРа, співвідношення їх концентрації до місцевої концентрації ТМРа, та швидкості, з якою 5ТМЕ-Кз5 та
ТМРа виходять із зони дії ТМЕРа по відношенню до швидкості ослаблення активності ТМЕРа. Залежно від цих параметрів, З ТМЕ-Кв можуть у різних ситуаціях впливати на функцію ТМРа цілком по-іншому, або пригнічуючи реакції ТМЕРа, або виконуючи роль несучого середовища для ТМЕа, або навіть підсилюючи реакції ТМРЕа, сч збільшуючи тривалість її функції (Адегка е! а/!., 1992).
На ефективність зТМЕ-Кз в якості ліків проти ТМЕРа можуть впливати різні фактори: структурна близькість, і) при якій 5ТМЕ-Ке зв'язують ТМЕа, в порівнянні зі структурною близькістю рецепторів поверхні клітини; можливість доступу розчинних рецепторів у зону дії ТМРа; і швидкість очистки розчинних рецепторів і сполук, які вони утворюють з ТМРа з місця формації ТМЕа. «- зо Имовірно, що звичайні форми зТМЕ-Кз діють найбільш фізіологічно доречним способом. Проте, їх достатньо швидке усунення з крові є головною перешкодою їх застосування. Було вжито декілька спроб покращити ці ікс, молекули, прикладами яких є так звані химерні "імунозв'язкиї, де 85ТМЕ-Кве зв'язані з частиною Ес М імуноглобулінової молекули (розроблено Нийїтап І а Коспе апа Іттипех), і Полі Етиленгліколеві (ПЕГ) 5ТМЕ-Кз, в яких ЗТМЕ-Ке мають поперечні зв'язки за допомогою ПЕГ молекул (розроблено Зупегдеп). Обидва підходи «
Ззв5 дають в результаті формацію двовалентних зТМЕ-К молекул, у яких більш тривалий час усунення, і які можуть «Е більш ефективно приєднуватися до тривалентної молекули ТМЕа. Проте вони, схоже, більш імуногенні, ніж звичайні розчинні рецептори, і усунення їх сполук з ТМРа з циркуляції може відбуватися недостатньо ефективно.
Багато шкідливих ефектів ТМЕРа виникають при хронічних утвореннях цього цитокіну в певному окремому місці організму. Найбільш передбаченим обмеженням використання розчинних форм ТМЕ рецепторів для « захисту проти таких патологічних умов є складність, пов'язана з підтримкою терапевтично-ефективних в с концентрацій розчинних рецепторів у необхідних місцях в перебігу більш тривалого часу.
Предметом цього винаходу є розробка нових підходів до терапевтичного застосування розчинних форм ;» рецепторів для впливу на функції їх ліганд, тобто для захисту від шкідливих ефектів їх ліганд, зокрема систем, дозволяючих місцеве виділення розчинного рецептора в організмі при постійній швидкості та впродовж тривалого часу. Ці підходи базуються на введенні розчинного рецептора у біосумісні полімерні матеріали, які їх імплантуються або вводяться у задані відділи організму. Полімерні матриці, які містять в собі розчинний рецептор, дозволяють місцеве контрольоване виділення розчинного рецептора в його звичайній формі. ве Будь-який розчинний рецептор, що має можливість приєднуватися і впливати на функції його ліганд, або -І нейтралізуючи їх шкідливі ефекти і/або стабілізуючи або підсилюючи їх активність, охоплюється цим винаходом.
Прикладами таких розчинних рецепторів є розчинні рецептори гормонів і цитокінів, а найкраще, розчинний
Ме, рецептор - це розчинний ТМРа рецептор.
Кк Таким чином, ще одним предметом цього винаходу є забезпечення нового підходу до терапевтичних застосувань розчинних ТМЕа рецепторів для впливу на ТМЕРа ефекти, тобто для захисту від ТМЕ ефектів, включаючи системи контрольованого виділення. 5Б Цей винахід, таким чином, забезпечує фармацевтичну композицію з контрольованим виділенням розчинного рецептора, де зазначений розчинний рецептор запроваджений у біосумісну полімерну матрицю.
Ф) Приклади біосумісних полімерних матеріалів, які можуть бути використані у композиціях винаходу включають ка до себе, але не обмежують цим, біосумісні недеградуючи полімери, обрані з групи, яка включає етилен-вінілові ацетатні сополімери (ЕМАс), силіконові каучуки, полісахариди, такі як целюлоза, поліаміди, поліакрилати, бо поліетилени, поліуретани, поліїзобутилени і поліфосфазени, та біодеградуючі полімери, обрані з групи, яка включає поліефіри, поліангідриди, поліорфоефіри, полікапролактон, псевдополіамінокислоти, поліпептиди, желатин, полімолочну кислоту, полігліколеву кислоту і полімери полімолочно-гліколевої кислоти (РІ СА).
За одним з переважних рішень, розчинний ТМЕРа рецептор (зТМЕ-К) вводиться у прийнятний полімерний матеріал, такий як поліетилен-вінілова ацетатна матриця, або у мікросфери полі (молочно-гліколевої кислоти). 65 Фармацевтичні композиції, відповідно з цим винаходом, можуть мати в собі ро5 зТМЕ-К або р75 5ТМЕ-К. У найкращому рішенні, композиція містить ро5 8зТМЕ-К (ТВРІ).
В одному рішенні фармацевтичні композиції винаходу призначені для використання при лікуванні хвороб, що вимагають захисту від шкідливих ефектів ліганд, тобто, ТМРа. Полімерні матриці з ЗТМЕ-Ке розташовуються у потрібних частинах організму, тим самим дозволяючи утримувати зТМЕ-К у організмі постійно на протязі тривалого часу.
У другому рішенні фармацевтичні композиції винаходу призначені для використання разом з лігандами, тобто, ТМРа, для стабілізації та/"або посилювання активності ТМРа, для використання у будь-який ситуації, де потрібна корисна дія ТМЕРа. В одному аспекті цього рішення композиція включає до себе сполучення
ТМЕа/вТМЕ-К, яке при застосуванні у місці розташування пухлини може виконувати ефективну місцеву 7/0 протипухлинну функцію і давати незначні соматичні небажані ефекти з боку ТМЕРа. В інших аспектах цього рішення композиція, що включає до себе сполучення ТМЕа/5ТМЕ-К, корисна проти вірусних, бактеріальних і паразитичних, зокрема, внутрішньоклітинних багатоклітинно-паразитичних інфекцій, і для лікування ран.
В іншому рішенні винахід охоплює лікування пацієнта для його захисту від шкідливих ефектів ліганд, тобто,
ТМРа, при якому вказаному пацієнту призначається фармацевтична композиція у відповідності з винаходом, що /5 має ефективну кількість відповідного розчинного рецептору, тобто, ЗТМЕ-К, у формі контрольованого виділення.
В наступному рішенні винахід стосується лікування раку, охоплюючи застосування, при необхідності, в районі пухлини пацієнта фармацевтичної композиції винаходу, яка включає сполучення ТМЕРа/зТМЕ-К у формі контрольованого виділення.
Фіг. 1 показує вплив розміру частинки на сукупне виділення ТВРІ. Частинки ТВРІ - ВБА порошок трьох розмірних класів були введені в етилен-вінілові ацетатні сополімерні (ЕМАс) матриці з заповненням на 3090: (ї) « 75мкм (затушовані ромби) ; (ії) 75 - 250мкм (чисті квадрати) і (ії) 250 - 425мкм (затушовані круги). На фіг. 2 показан вплив ефекту заповнення на сукупне виділення ТВРІ. Були зроблені матриці ЕМАс з заповненням ТВРІ я- В5А, з використанням частинок розміром 75 -250мкм: (і) 1090 заповнення (затушовані ромби) ; (ії). 3090 заповнення (чисті квадрати), і (ії) 5095 заповнення (затушовані круги). с
Фіг. З показує сукупне відсоткове виділення розчинного ТМЕРа рецептора І (ТВРІ) окремо, або введеного разом з альбуміном бичачої сироватки (В5А) з мікросфер: (ї) полімолочно-гліколевої кислоти (РІ ОА) 75 : 25 і) (чисті та затушовані круги, відповідно) ; (і) РІСА 50 : 50 (чисті та затушовані квадрати, відповідно) ; (ії) полі-1-молочної кислоти (РІГ А) (чисті та затушовані трикутники, відповідно).
Фігури 4а-с показують іп мімо результати оголених мишей Балба, інокульованих ТМЕ-виробляючими «-
Зо Клітинами яєчника китайського хом'яка (СНО) (СНО/ТМЕ) і підданим лікуванню ТВРІ , або мишиними анти-ТМЕ моноклонними антитілами ТМЕ-1 (АБ), де : Фіг. 4а - це графічне зображення усередненої ваги групи (гр) ісе) оголених мишей Балба при лікуванні: () ТВРІ в ЕМАс матриці, введеної підшкірне (затушовані круги); (ії) ТВРІ М у РІСА 75 : 25, імплантовані (чисті круги); (ії) анти-"ТМЕ) антитіла, введені ін'єкцією один раз, через п'ять днів після інокуляції клітинами СНО/ТМЕ (АБ один раз) (затушовані квадрати); (ім) анти-ТМЕ антитіла, « введені ін'єкцією два рази, через п'ять днів після інокуляції мишей клітинами СНО/ТМЕ та через тиждень (Ар «Е двічі) (чисті квадрати); і (у) контрольної групи, без будь-якого лікування (затушовані трикутники).
Фіг. 456 подає результати іп міо рівнів концентрації бісактивних ТМЕРа у мишиній сироватці. Сироватка була відібрана у мишей, що мають ТМРа - виробляючи клітини яєчника китайського хом'яка (СНО), через вказані періоди часу після імплантації ТВРІ у ЕМАс (затушовані круги), або ТВРІ у РІСА 75 : 25 (чисті круги), або « введення ін'єкції анти-ТМРа антитіла одноразово (затушовані квадрати), або двічі (чисті квадрати), як на фіг. з с 4а, а також у мишей без лікування (затушовані трикутники). Біосактивність ТМЕРа у сироватці була визначена . шляхом його вміщення у розчин у співвідношенні 1 : 100 к культивованій МНА? клітині (похідна від клітин Гела, "» через 24 години після їх висіва у клітини розміром З х 107 на 9 мікровел) протягом 10 годин у присутності циклогексиміда (25мкм/мл), з послідуючим підсумовуванням схожості клітин методом нейтрального червоного поглинання (УмМаЇасн еї а/.,1984); і «г» Фіг. 4с подає криві виживання мишей при лікуванні: () ТВРІ у ЕМАс, імплантовані (чисті квадрати); (ії) їх ТВРІ У РІОСА 75 : 25, імплантовані (затушовані круги); (ії) анти-ТМЕ антитіла, одноразово (чисті трикутники); (ім) анти-ТМЕ антитіла, двічі (затушовані трикутники); та (ху) контрольні, без лікування (чисті круги). -І Фіг. 5 показує вплив імплантованих у різні частини тіла миши ЕМАс матриць, що мають ТВРІ, на концентрацію
Виділення ТВРІ: шия (затушовані круги), спина (чисті круги) та живіт (затушовані квадрати). б Фіг. 6 - це графічне зображення опуклостей кісткових суглобів (мм), показуючих розвинення артриту на - М різних ступенях у потомства трансгенних Ту 197 артритних мишей, яких лікували імплантуванням ЕМАс, який має ТВРІ (чорні колонки), тільки ЕМАс (сірі колонки), або без лікування (контрольні) (білі колонки).
Фіг. 7 - це графічне зображення опуклостей кісткових суглобів (мм), показуючих розвинення артриту на різних ступенях у потомства трансгенних Т9 197 артритних мишей, лікованих анти-ТМРа антитілами один раз кожен тиждень на протязі експерименту (65 днів) (чорний колір колонок) і один раз на тиждень на протязі двох
Ф, тижнів (сірий колір), або без лікування (контрольна) (білий колір колонок). ко Фіг. 8 - це графічне зображення усередненої ваги групи (гр) трансгенних Ту 211 мишей, які мають людські
ТМЕРа ткМА у Т клітинах, яких лікували імплантаціями ЕМАс, що містять ТВРІ (затушовані круги), тільки ЕМАс бо (чисті круги), або без лікування (контрольна) (затушовані квадрати).
Фіг. 9 - це графічне зображення усередненої ваги групи (гр) трансгенних Тд 211 мишей, яких лікували анти-ТМРа антитілами один раз кожен тиждень на протязі експерименту (50 днів) (затушовані трикутники), і один раз на тиждень на протязі двох тижнів (чисті трикутники), або без лікування (контрольна) (затушовані квадрати). Фіг.10 подає криві виживання трансгенних Та 211 мишей, яких лікували імплантуванням ЕМАс з ТВРІ 65 (затушовані круги) і тільки ЕМАс (чисті круги), або без лікування (контрольна) (затушовані квадрати).
Фіг. 11 подає криві виживання трансгенних Та4 211 мишей при лікуванні анти-ТМРа антитілами раз на тиждень на протязі 65 днів (затушовані круги), і раз на тиждень на протязі двох тижнів (чисті круги), або без лікування (контрольна) (затушовані квадрати).
Цей винахід дозволяє контрольоване виділення будь-якого розчинного рецептору, який може зв'язуватись та Впливати на активність його ліганд, як нейтралізуючи ліганд, який має шкідливі ефекти, так і стабілізуючи / посилюючи його діяльність. Прикладами таких розчинних рецепторів є розчинні рецептори цитокінів, тобто,
ТМеа, ІЕМ- , 1-2, 1-6 і подібні.
У переважному рішенні, композиції винаходу мають 5зТМЕ-Кв, які можуть бути одержані з натуральних джерел, таких як людська сеча ( ЕпдеІтапп еї аїЇ., 1989; ЕпдеіІтапп еї аїЇ., 1990; Оівоп еї аї., 1989, і 70 ЗескКіпдег еї а!., 1989), або рекомбінантними способами ( ЕР 433900; Морпаг еї аї., 1990; 5епаї еї аї., 1990,
Ї Ї овізсНег еї аіІ., 1990) з подальшим очищенням, як описано, наприклад, у ЕР 308378 і ЕР 398327. Використані тут терміни "зТМЕ-Ке", "р55 зТМЕ-К", "р75 5ТМЕ-Ке", відносяться до всіх ЗТМЕ5 з натуральних джерел, або здобутих рекомбінантними ОМА способами, включаючи, але не обмежуючись ними, ТМЕ зв'язуючі протеїни | і ІІ, описані у ЕР 308378 і ЕР 398327.
Полімери, які можуть бути використані при застосуванні цього винаходу, включають, але не обмежуються ними, біосумісні недеградовані полімери, вибрані з етилен-вінілових ацетатних сополімерів, силіконових каучуків, полісахаридів, таких як целюлоза, а також поліаміди, поліакрилати, поліетилени, поліїзобутилен, поліуретани й поліфосфазени, та біодеградовані полімери, вибрані з поліефірів, поліорфоефірів, полікапролактону, поліпептидів, псевдополі(амінокислот), желатину, поліангідридів, полі-І-молочної кислоти, полі-Ю-молочної кислоти, полі-ЮО,-молочної кислоти, полігліколевої кислоти, і сополімери, обрані з полі--молочної кислоти-гліколевої кислоти, полі-Ю-молочної кислоти-гліколевої кислоти, полі-О,| -молочної кислоти-гліколевої Кислоти, полі-І -молочної кислоти-ЮО-молочної Кислоти, та полі-І -молочної кислоти-О,Ї -молочної кислоти.
Полімери, найкраще використовані у цьому винаході, були: етилен-вінілові ацетатні сополімери (ЕМАс), сч об Сополімери полімолочно-гліколевої кислоти (РІ-СА) та полі-І-молочної кислоти (РІГ А).
Фармацевтична композиція, що включає зТМЕ-К, вводиться у ЕМАс матрицю, яка може бути виготовлена з і) промислових ЕМАс, після очистки, коли необхідно, наприклад, розчинним литтям, як описано у КпПіпе еї аї., 1980. Ці матриці утворюють дифузно-контрольовані системи, що забезпечують рівномірний розподіл протеїнів, репродуктивну динаміку з пролонгованим виділенням біологічно активного зТМЕ-К на протязі тижнів або, навіть, «- зо Місяців. По причині того, що ЕМАс біосумісний, але не деградований полімер, ЕМАс матриці придатні для використання там, де є потрібним або бажаним пролонговане виділення ліків. ікс,
По причині того, що головним принципом є виділення з недеградованих полімерних матеріалів, таких як ї-
ЕМАс, методом дифузії крізь канали у матриці, дифузія посилюється більш високою загрузкою протеїнів. Таким чином, у переважному рішенні, активний протеїн є з'єднаним з нейтральним протеїном, який не впливає на « біологічне спрацьовування активного протеїну, щоб збільшити загальну протеїнову загрузку. Прикладами таких «Е нейтральних протеїнів є бичачий сироватковий альбумін (хоча він і не є найкращим для використання людиною), людський альбумін, міоглобін, гемоглобін та інш.
Фармацевтична композиція, відповідно з винаходом, яка має в собі 5ТМЕ-К, може бути введена у біодеградований полімер, обраний з групи, яка включає полі-І-молочну кислоту, полігліколеву кислоту, та « бополімери, комерційне наявні гомополімери, або сополімери молочної кислоти і/або гліколевої кислоти, з с з'єднані у формі мікросфер, які придатні як для імплантацій, так і для ін'єкцій. Мікросфери можуть бути . виготовлені, наприклад, удосконаленим методом випарювання розчину з використанням подвійної емульсії, як и?» описано у Сопеп еї аї!., 1991. З тої причини, що полімери біодеградовані, імплантований об'єкт може бути легко введений ін'єкцією, уникаючи використання хірургічних процедур і необхідності виведення обладнання після вичерпання ліків. Динаміка виділення активного компонента є контрольованою та прогнозованою. Система їх дозволяє тривале виділення активного компонента на протязі тижнів або, навіть, місяців.
Фармацевтична композиція винаходу, що включає 5ТМЕ-К, може бути використана для подавления ве шкідливих ефектів ТМРа при гострих захворюваннях, таких як септичний шок, позитивна реакція на щеплення -І (СМУНО), малярія, інфекційний гепатит, туберкульоз, або при хронічних захворюваннях, таких, як кахексія, що 5о бупроводить рак, хронічний СМНО, або при аутоїмунних захворюваннях, тобто, ревматоїдному артриті,
Ме, підлітковому діабеті, соматичному туберкульозі шкіри еритематозі та поширеному склерозі, або при тривалих
Кк розладах надчутливості шкіри. Фармацевтична композиція винаходу може бути застосована будь-яким способом, придатним для контрольованої доставки зТМЕ-К - або імплантуванням, або місцевими ін'єкціями, наприклад, внутрішньосуглобною ін'єкцією у синовіальну рідину порожнин суглоба при лікуванні ревматоїдного ов артриту, або внутрішньооболонковою ін'єкцією у цереброспинальну рідину при лікуванні поширеного склерозу, або способом топічних формулювань, тобто, лосьйонів, при лікуванні шкіряних захворювань. Композиції для
Ф) лікування ревматоїдного артриту можуть включати інші протизапальні компоненти, а композиції для лікування ка поширеного склерозу можуть включати інші компоненти проти поширеного склерозу, тобто, бета-інтерферон і
Сополімер-1 (Соп-1). во Композиція винаходу, що має в собі зТМЕ-К, буде складена таким чином, щоб доставити в організм таку кількість ЗТМЕ-К, яка є достатньою для блокування дії ТМРа. Для застосування при лікуванні аутоїмунних хвороб композиція буде складена таким чином, щоб доставити таку кількість ЗТМЕ-К, що відповідає курсу лікування і тяжкості аутоїмунної хвороби, для поліпшення стану пацієнта та зниження або ремісії хвороби. Ефективність дози буде залежати від способу її введення, хвороби, яку лікують, і стану пацієнта. Визначення рівня роб 65 8ЗТМЕ-К або р75 зТМЕ-К у сироватці або у іншій придатній для вивчення рідині пацієнта відомими методами (для
ЕПЗА, див. Адегка еї а/., 1991) може допомогти визначенню необхідної дози для цього пацієнта, пам'ятаючи, що екзогенне застосування зТМЕ-К може доповнити ендогенне існуючий 5зТМЕ-К при нейтралізації шкідливої активності ТМЕа.
Коли потрібна стабілізація активності ТМЕа, композиція включає в себе сполучення ТМЕа і 5ТМЕ-К, наприклад, сполучення 1: 1, для застосування на місці локалізації пухлини.
Винахід буде зараз проілюстровано наступними прикладами, які не обмежують цей винахід, і фігурами, які додаються.
ПРИКЛАДИ
Матеріали та методи. 70 Матеріали. Використовувались РІСА 50 : 50, властива в'язкість (ім) О,5Бідл/гр, та РІСА 75: 25, ім.
О,48дл/гр; РІГА (полі-1-молочна кислота), ім. О,б4дл/гр (обидва із РОКАС Віоспет ВМ, НоїІапа). Були використані по одержанні етилен-вініловий ацетатний сополімер (ЕМАс) (4095 вінілового ацетату) (Юиропі), бичачий сироватковий альбумін (ВБА) (Зідта СПпетіса! Со., ОБА), полівінілспирт (РМА) з середньою молекулярною вагою 77000 - 79000, 88905 гідролізний (АїЇагіспй Спітіса! Со.) і ТВРІ (р55 зТМЕ-К) (ІпегРпагт
Ї арогаюгіез Ца., Ізгаеї). Анти-ТМРа антитіло, позначене ТМЕ-1, - це мишине моноклональне антитіло, отримане проти людського рекомбінанту ТМРа в одній з сучасних лабораторій винахідника (0.У/аїПаспн).
Методи. Іп о мйго профілі виділення були отримані розміщенням матриць для доставки ліків у фосфатно-буферний фізіологічний розчин (РВ5, рі 7.4), який міститься у пляшці і збовтується у ванні для цього. Періодично відбиралися і аналізувалися зразки ТВРІ Ферментно-Зв'язаним Імуно-Сорбентним Аналізом (БИЗА, Епгуте МпКей Іттипо Зогрепі Авзау), як описано у Адегка е! а/!., 1991.
Іп мімо ефективність полімерних систем досліджувалася на трьох моделях: () мишах з імплантованими ТМЕРа-виробляючими клітинами пухлини (СНОУТМЕ), як описано УХОЇЙ еї аї., 1987; розвинено тяжку форму кахексії, яка веде до смерті; (і) трансгенних Тд 197 мишах, у яких прогнозовано розвивався артрит, як описано у КепПегега!., 1991; сч (її) трансгенних ТЯ 211 мишах, які мають людський ТМЕРа тЕКМА в Тклітинах, з помітно розвиненими гістологічними змінами і летальним виснажливим синдромом, як описано у Ргобегі еї аї., 1993. (8)
ПРИКЛАД 1. Контрольовані виділення р55 зТМЕ-К з ЕМАс матриць.
Етилен-вініловий ацетатний сополімер (4095 вініловий ацетат по вазі) був розчинений у метиленхлориді, щоб отримати 1095 розчин (м/м). ТВРІ розчин був доданий у порошок бичачого сироваткового альбуміну (ВБА), "де зо розчиненого у дистильованій воді подвійної очистки. Суміш була виморожена до перетворення у порошок (24 години при 5 мікронах Нд та -70"С, Егееге Огуег, ар Сопсо). ТВРІ 4 ВЗА порошок був просіяний для отримання ісе) частинок «х 75, 75 - 250 та 250 - 425мкм. Зважена кількість порошку одного класу була додана до 15мл М полімерного розчину у скляну пляшку, отримана суміш була швидко влита в центр рівної тефлонової дискової форми (1см у діаметрі і О,5см товщиною), яка була попередньо охолоджена на сухому льоді протягом 5 хвилин. « з5 Під час попереднього охолодження форма була зачинена скляною кришкою для запобігання надмірного «г заморожування. Після того, як суміш була вилита, форма залишалася на сухому льоді протягом 10 хвилин, і суміш заморожувалась. (Форма на цій стадії закривалася знову на протязі останніх 7 хвилин). Легко звільнивши заморожену пластину холодним шпателем, її перемістили на дротовий екран і витримали протягом 2 днів при температурі -207С. Потім диск висушували протягом ще двох днів при кімнатній температурі у випарювачі під « слабким вакуумом (600 мторр). Сушка спричинила усихання дисків до розмірів О,5см у діаметрі і 0,1 - 0,2см з с товщиною.
Полімерні системи доставки були занурені у середовище РВ5. ЕМАс матриці були виготовлені у вигляді з дисків з діаметром 0,5см і товщиною 1 - 2мм, які містять 22,35мкгр ТВРІ у кожному диску для експериментів іп мімо. Для експериментів іп міго диски містили 4,47, 13,41 та 22,35мкгр ТВРІ (1095, 3095 і 5090 завантаження).
Визначення ТВРІ проводилося за допомогою ЕГІЗА для ТВРІ як функції часу (Адегка еї аї., 1991). Фі. 112 їх показують вплив розміру частинок ліків і завантаження на динаміку виділення з ЕМАс матриць. Розмір частинок істотно впливав на швидкість виділення ліків. Збільшення розміру частинок збільшувало швидкість виділення ве (Фіг. 1). Збільшення завантаження ліків рівномірно збільшувало швидкість виділення ліків (Фіг. 2). Тобто не -І тільки збільшується загальний об'єм виділених ліків, але також збільшилась швидкість виділення.
Розмір частинок ліків і заповнення помітно вплинули на динаміку виділення макромолекул з полімерних
Ме, систем доставки. По причині того, що макромолекули занадто великі, щоб дифундувати крізь полімерну плівку,
Кк пролонговане виділення можна забезпечити дифузією крізь канали у матриці. Для введення макромолекул шляхом лиття можна використовувати такі канали, крізь які розчинені ліки можуть дифундувати. Збільшення швидкості виділення, спричинене збільшенням розміру частинок, може бути результатом утворювання великих в Ппорних каналів у полімерній матриці. Таким чином, збільшення заповненості має надати більш прості провідні шляхи (найменша покрученість) і більш велику пористість для дифузії, що в обох випадках полегшить рух води
Ф) або РВ5ЗУ, та перенесення протеїнів з матриці. ка ПРИКЛАД 2. Контрольоване виділення р5б55 зТМЕ-К (ТВРІ) з мікросфер РІСА і РІТА.
Мікросфери полі(молочно-гліколевої кислоти) (РІ СА), або полі-І-молочної кислоти (РІГ А) були виготовлені бо модифікованим методом випарювання розчину з використанням подвійної емульсії, як описано у Сопеп еї аї., 1991. Або, коротко, розчин ТВРІ або порошок ТВРІ ії ВЗА (отриманий, як описано у Прикладі 1, вище), що був розчинений у дистильованій воді подвійної очистки, були влиті у РІ СА, або РІГА, розчинені у метиленовому хлориді. Суміш була досліджена ультразвуком (модель МОС-250, Зопіс 5 МаїегіаІ5, пс.) протягом 30 секунд для утворення першої внутрішньої емульсії (МУ1/0). Емульсія була влита при енергійному змішуванні магнітним 65 бруском у 2мл водного 195 полівінілспирту (РМА), насиченого метиленовим хлоридом для утворення другої емульсії (МУ1/0) М/2 ). Одержана подвійна емульсія була влита у 200мл 0,195 РМА і безперервно змішувалась протягом З годин при кімнатній температурі, доки більша частина метиленового хлориду не випаровувалася, залишаючи тверді мікросфери. Мікросфери були зібрані центрифугуванням (10ООгр за 10 хвилин), відібрані за розміром з використанням сит з чарунками 10Омкм і перетворені сухим заморожуванням (16 годин, Егееге Огуег",
Га Сопсо) у порошок. Якщо не було визначено інакше, то дослідження проводились з РІ СА у співвідношенні 75 :25150:50(/СБ)1РІТА.
Полімерні системи доставки були занурені у РВ5. 0,04гр РІ СА або РІГА мікросфер, маючих 18,2мкгр ТВРІ, були використані у кожному експерименті, і виділення ТВРІ були оцінені за допомогою ЕЇГ ІЗА, як функція часу.
Фіг. З показує сукупне відсоткове виділення ТВРІ з різних РІ ЗА сополімерів ( 50: 50 або 75: 25), або 7/0. РА мікросфер. Можна бачити, що навіть після 2200 годин виділилось тільки 1095 ТВРІ, введених у мікросфери.
На цьому графіку також показано, що сукупний відсоток виділення ТВРІ з полімерів, куди додавався ТВРІ разом з ВБА (ТВР ж ВБА) (затушовані круги, квадрати та трикутники), як було описано вище, ніж зі зразків, де ТВРІ додавався без В5А (чисті круги, квадрати та трикутники).
ПРИКЛАД 3. ТВРІ, виділений з полімерних матриць, зберігає біологічну активність іп мімо у мишей, 7/5 інокульованих СНО/ТМРа клітинами.
Щоб прослідкувати хронічні ефекти ТМРа, для експерименту була відібрана добре відома модель тварини з кахекційним синдромом, тобто, оголеним мишам Балба були імплантовані ТМЕа-виробляючи клітини пухлини (СНО/ТМЕа), як описано у ОЇ еї а!., 1987.
Оголені миші Балба були інокульовані підшкірне клітинами СНО/ТМЕа (Коп еї аї., 1988), щоб досягти стану кахексії. Інокуляція проводилася з використанням свіже-трипсинованих суспензій клітин у концентрації 1 х 10"клітин/мл (1мл/миша). Ін'єкції були зроблені голками 23-го розміру на пластикових циліндрах об'ємом
Зсм. Ін'єкції з клітинами робилися підшкірне у район спини, шиї або живота. Зразки сироватки відбиралися кілька раз на тиждень кровопусканням із хвоста. Дії полімерних систем, імплантованих через п'ять днів після інокуляції клітинами СНО/Т/МРа, оцінювалися по рівням ТВРІ та ТМРа у крові, по зменшенню ваги і смертності. с
Полімерні матриці, відповідно з вказаними вище прикладами 1 і 2, імплантувалися або ін'єктувалися о оголеним мишам Балба через 5 днів після підшкірної інокуляції ТМеа-виробляючих СНО клітин для досягнення стану кахексії, і їх дія оцінювалася по концентрації ТВРІ ії ТМЕА у крові (ЕГІЗА). Параметрами для оцінки були: (1) біологічна активність ТВРІ як функція часу; (2) порівняння лікування за допомогою ТВРІ з лікуванням мишиними антитілами проти людського ТМЕРа (зрощений у лабораторіях винахідника і позначений ТМЕ-1), «- введених ін'єкцією один раз (п'ять днів після інокуляції клітинами СНО/ТМЕа, позначеного АБ-один), або двічі со з інтервалом у тиждень одна від одної (п'ять днів після інокуляції клітинами СНО//МЕа і через тиждень, позначених Арб-двічі); (3) розвиток кахексії в умовах мишиної групи середньої ваги і мишиної смертності; і (4) її місце імплантації (підшкірне у шию, спину або живіт). «т
ТМЕРа може викликати кахексію і прогресуючу втрату ваги у тварин, що мають пухлини. Іп мімо ефективність матриць розглядалася на мишах з імплантованими ТМЕа-виробляючими клітинами пухлини. Миші з ін'єкціями ї х Ж 107 СНО/ТМга клітин, які виробляли головні ТМРа у великій кількості, отримали тяжку форму кахексії і втрату ваги, які ведуть до смерті. Миші, яким додатково були імплантовані матриці полімерів з ТВРІ, збільшували свою вагу без смертності, що свідчить про те, що ТВРІ, виділений із матриць, забезпечив довготривалий захист проти «
ТМга. З 50 Для оцінки досягнення біологічної активності ТВРІ у мишей з пухлинами, збиралися зразки сироватки на с різних відрізках часу. Біоактивність ТМЕРа оцінювалася у них визначенням їх цитотоксичності до клітин МНА2
Із» (похідні клітини Гела, які чутливі до ТМЕа). Як показано у Фіг. 45 , інокуляція матриць з ТВРІ призвела до тривалого та значного зниження біоактивності ТМРа у сироватці, демонструючи, що виділений із матриць ТВРІ значно пригнічує зв'язання ТМРа з рецепторами ТМРа поверхні клітини у МНА2 клітинах.
Для порівняння мишам робились ін'єкції антитілами до ТМРа один раз (п'ять днів після інокуляції мишей шк клітинами СНО/ТМЕа, позначених АрбБ-раз), або двічі (п'ять днів після, інокуляції клітинами СНО/ТМРа і через «» тиждень, позначених АбБ- двічі). Як показано у Фіг. 4а, антитіла впливали на вагу мишей тільки на протязі кількох днів після ін'єкції (у мишей зберігалася їх вага), а потім у них розвивалася прогресуюча втрата ваги, і в той час як введений у полімери ТВРІ був присутній у організмі тривалий час.
Ге»! 20 Коротка тривалість дії введених ін'єкціями анти-ТМЕРа антитіл (ТМЕ-1) також спостерігається у зразках ТМЕа біоактивності у сироватці мишей з введеними антитілами, як показано на Фіг. 4р. та Фіг. 4с показує, що миші, оброблені полімерними системами, забезпечуючими контрольоване місцеве виділення ТВРІ, жили більш чим на 50 днів довше, порівняно з мишами з введеними антитілами ТМЕ 1, які не вижили, і у яких розвилася кахексія при припиненні ін'єкцій антитіл. 29 Ці результати показують, що лікування, засноване на полімерній контрольованій доставці ТВРІ, перешкоджає
ГФ) розвитку виснажливого синдрому і може бути більш привабливим у порівнянні з ін'єкціями антитіл у ТМРа, тому юю що воно усуває необхідність робити ін'єкції щотижневе і забезпечує більш тривалий захист проти ТМРа. Більш того, як натуральні молекули, розчинні ТМЕа рецептори більш придатні для тривалого прийому. Анти-ТМЕа антитіла рано чи пізно збільшать антитіла проти них, що буде перешкоджають їх дії, і, таким чином, вони не 60 придатні для тривалого використання. Це вірно також для людських, або наближених до людей антитіл, які збільшують анти-ідіотипичні антитіла, які заблоковують їх дію. Не має значної різниці у динаміці ТВРІ виділення із ЕМАс матриць, імплантованих у мишину шию, спину або живіт (функція імплантації матрицьуХ(Фіг.5).
Динаміка виділення ТВРІ постійна на протязі усього часу виділення.
Приклад 4. ТВРІ виділення з полімерних матриць зберігають свою біологічну активність іп мімо у транс бо генних Та 197 мишей.
Дія ЕМАс матриць, виготовлених згідно з Прикладом 1, (імплантованих підшкірне невеликою операцією через 14 днів після народження), у трансгенних Ту 197 мишей оцінювалася по рівням опуклостей кісткових суглобів.
Захворювання було помітним приблизно у 4 - б тижневому віці з опуклостями кісткових суглобів. Додаткове набрякання кісткових суглобів та погіршення рухомості ніг прогресувало до повної втрати рухомості задніх ніг приблизно у віці 9 - 10 тижнів. Більш того, прогресуюча втрата ваги була загальною рисою у цих мишей.
Лікування цих артритних мишей ТМАс матрицями, що містять ТВРІ, повністю відвернуло набрякання кісткових суглобів (Фіг. 6). Більш того, оброблені тварини розвивалися нормально, у них не спостерігалося ніяких ознак артриту або втрати ваги навіть після 10-тижневого віку. Для порівняння, мишам робились ін'єкції антитіл. ТМЕ-1 70 кожний тиждень, починаючи з 14 дня після народження, на протязі усього курсу лікування (65 днів), або один раз на тиждень протягом 2 тижнів. Як показано на Фіг. 7, антитіла впливали на набрякання тільки в тому випадку, коли вводилися кожний тиждень на протязі всього експерименту (чорний колір колонок). Миші з ін'єкціями кожний тиждень розвивалися нормально, у них не спостерігалося ніяких ознак артриту або втрати ваги навіть після 10-тижневого віку, коли погіршення рухомості являється загальною макроскопічною рисою у цих мишей. Проте, у мишей, яким вводилися ін'єкції один раз на тиждень на протязі двох тижнів, розвивалося набрякання кісткових суглобів і погіршення рухомості ніг, прогресуючого до повної втрати рухомості задніх ніг, приблизно, у 9 - 10 тижневому віці з прогресуючою втратою ваги. Ці результати показують, що лікування, засноване на полімерній контрольованій доставці ТВРІ, повністю перешкоджає розвитку артриту у мишей і може бути кращим за ін'єкцію антитіл АТМЕа, тому що воно надає більш тривалий захист від ТМЕа і усуває необхідність робити ін'єкції кожний тиждень.
ПРИКЛАД 5. ТВРІ, виділені з полімерних матриць, зберігають свою біологічну активність іп мімо у транс генних ТЯ 211 мишей.
У трансгенних Тд 211 мишей з людським ТМЕ тЕкМА в Т клітинах розвилися помітні гістологічні зміни і синдром летального виснаження. Дія полімерних систем з ТВРІ, імплантованих через 14 днів після народження, сч ов оцінювалася по зниженню ваги і смертності. Окремі тварини зважувалися декілька разів кожний тиждень. ЕМАс о матриці імплантувалися підшкірне невеликою операцією.
Як показано на Фіг. 8 та 10, у мишей без лікування (контрольна група: затушовані квадрати) розвилася тяжка форма прогресуючої втрати ваги, ведуча до смерті, в той час, як миші з імплантованими ЕМАс матрицями, що мають ТВРІ (затушовані круги), збільшили свою вагу і жили протягом усього експерименту. «- зо Для порівняння мишам робились ін'єкції антитіл ТМЕ-1 через 14 днів після народження один раз кожного тижня протягом всього експерименту, або раз на тиждень протягом 2 тижнів. Як показано на Фіг. 9, застосування ікс, анти-ТМРа антитіл повністю запобігало розвитку синдрому виснаження, якщо проводилося кожний тиждень від М народження. Проте, коли антитіла застосовувалися один раз на тиждень протягом 2 тижнів, вони були неефективні, і у мишей розвивався синдром виснаження, ведучий до смерті, як показано на Фіг. 11. «
Ці результати показують, що лікування, засноване на полімерній контрольованій доставці ТВРІ, повністю «Е запобігає розвитку синдрому виснаження у мишей, і може бути кращим, ніж ін'єкції антитіл у ИТМЕа.
Результати іп мімо показують, що виділений ТВРІ зберігає свою біологічну активність, як показує зміна усередненої ваги групи (Фіг. 4а) і високий відсоток живих МНА? клітин, чутливих до ТМРа (Фіг. 465).
Усі процитовані тут посилання, включаючи журнальні статті або витяги, опубліковані або ті, що « відповідають американським або іноземним заявкам на патент, видані у США, або це іноземні патенти, або з с будь-які інші посилання, повністю об'єднані цім посиланням, включаючи усі дані, таблиці, фігури та текст, наведений у цитованих посиланнях. Додатково, повний зміст посилань, цитованих у рамках даних посилань, ;» також повністю включений у дане посилання.
Посилання на зміст відомого методу, зміст звичайного методу, на відомі методи, або на звичайні методи, ніяким чином не є припущенням, що будь-який аспект, опис або рішення цього винаходу розкриті, вивчені або їх пропоновані у відповідній сфері. Вищезазначений опис характерних рішень так повно розкриває загальний характер винаходу, що можна, застосовуючи знання у цій сфері (включаючи зміст посилань, цитованих тут), ве легко модифікувати та/(або адаптувати для всіляких застосувань характерні рішення, без надмірного -І експериментування, не відходячи від загальної концепції даного винаходу. Таким чином, такі адаптації та
Модифікації призначені бути у значенні і рамках еквівалентів розкритих рішень, заснованих на приведених тут
Ме, керівництвах. Потрібно мати на увазі, що фразеологія або термінологія вживається тут з метою описання, а не як обмеження, таким чином, щоб термінологія або фразеологія цієї специфікації інтерпретувалася умілим фахівцем у світі головних ідей та керівництва, даних тут, у сполученні зі знаннями одного із звичайних методів у цій сфері.
Посилання: 1. Адегка 0. егаіІ., Сапсег Кезв., 51 : 5602 - 5607 (1991). 2. Адегка 0. ега!., 9. Ехр. Мед. , 175: 323 - 329 (1992).
Ф) З. Сопеп 5. е( аіІ., Рпагт. Кев. 8: 713 - 720 (1991). ка 4. ЕпдеІтапп Н. еї аї., 9. Віої. Снет., 264 : 11974 - 80 (1989). 5. ЕпдеІтапп Н. еї а)/., 9. Віої. Спет., 265 : 1531 - 36 (1990). во 6. Когп .). Н. ег аі., ГупррокКіпе Кез., 7 : 349 - 358 (1988). 7. І апдег К., Зсіепсе, 249 : 1527 - 1533 (1990). 8. І овівснег Н. еї аї., СеїЇ, 61 : 351 - 359 (1990). 9. Морпаг У. ег аІ., ЕМВО ., 9 : 3269 - 78 (1990). 10. ОН А. ега!., СеїІ, 50 : 555 - 563 (1987). 65 11. Оівоп І. еї аї., Єиг. 9). Наетайо)!., 42 : 270 - 75 (1989). 12. Ргорегі І. еї а|., У. Іттипої., 151 : 1894 - 1906 (1993).
13. КВіпе МУ. О. ега1., У. Рпагт. зсі., 69 : 265 - 270 (1980). 14. Бенаї! Т. У. еї а!., СеїІ, 61 : 361 - 370 (1990). 15. Бескіпдег Р. еї а/., 9. Вісі. Спет. 264 : 11966 - 973 (1989). 16. УуаІасн 0. еї аї., 9. Іттипої. 132 : 2464 - 69 (1984). 100
Ж
«іх - 70 е Жов
В ва по 775-250 І ще Ф 250-425 ; І в ІЙ Ї
Ш
Во 14
В 40 ; у я т- с 2 В і ш (8) хх ще е 2 А ви 6 хх БЕХ хі ї х - й ж з В т іа . їч- о : «
В 162 200 зоа по 500
ЧАС (Годин) « - ші с Фіг. 1
Claims (37)
- ;» Формула винаходу пи 1. Фармацевтична композиція із контрольованим виділенням розчинного ТА -- ру рецептора, який має т- здатність зв'язуватись з ТА - і впливати на функцію вказаного ЛАД -рк яка відрізняється тим, -І з що вона містить біосумісний полімерний матеріал з розчинним рецептором - який введено в в ТУЕ -е, ще нього.
- 2. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вказаний полімерний матеріал являє собою біосумісний полімер, вибраний з групи, що складається з етилен-вінілацетатних співполімерів (ЯИАс), силіконових каучуків, полісахаридів, поліамідів, поліакрилатів, поліетиленів, поліуретанів, полізобутилену ГФ) та поліфосфазенів.
- т 3. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вказаний полімерний матеріал являє собою біосумісний полімер, вибраний з групи, що складається з поліефірів, поліангідридів, поліортоефірів, полікапролактону, псевдополіамінокислот, поліпептидів, желатину, полі молочної кислоти, полігліколевої 60 кислоти та співполімерів полі(молочно-гліколевої) кислоти; (РЕ СА
- 4. Фармацевтична композиція за п. 2, яка відрізняється тим, що полімер являє собою поліетилен-вінілацетат.
- 5. Фармацевтична композиція за п. 3, яка відрізняється тим, що полімер являє собою полі(молочно-гліколеву) кислоту. бо
- 6. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що розчинний ТАЛЛ -- ру рецептор являє собою розчинний роб ТА -- ру рецептор (роб стіп - ).
- 7. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що розчинний ТА -- ру рецептор являє собою розчинний р75 ТА -- ру рецептор (р75 стат - 3.
- 8. Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вона призначена для лікування розладів, при яких необхідна нейтралізація шкідливих ефектів ТА -єх при цьому вказаний рецептор є введеним у з 70 вказаний полімерний матеріал таким чином, щоб забеспечити контрольоване виділення такої кількості розчинного лдлд'-- ру рецептора, яка є ефективною для нейтралізації шкідливих ефектів ТАЙ -- ех,
- 9. Фармацевтична композиція за п. 8, яка відрізняється тим, що вона призначена для лікування септичного шоку.
- 10. Фармацевтична композиція за п. 8, яка відрізняється тим, що вона призначена для лікування кахексії, 19 асоційованої з раком.
- 11. Фармацевтична композиція за п. 8, яка відрізняється тим, що вона призначена для лікування аутрімунних хвороб.
- 12. Фармацевтична композиція за п. 8, яка відрізняється тим, що вона призначена для лікування ревматоїдного артриту.
- 13.Фармацевтична композиція за п. 12, яка відрізняється тим, що вона додатково містить протизапальний агент.
- 14. Фармацевтична композиція за п. 11, яка відрізняється тим, що вона призначена для лікування розсіяного склерозу.
- 15. Фармацевтична композиція за п. 14, яка відрізняється тим, що вона додатково містить агент для с лікування розсіяного склерозу, вибраний з групи, що складається з бета-інтерферону та співполімеру 1. Ге)
- 16. Фармацевтична композиція за п. 11, яка відрізняється тим, що вона призначена для лікування системного червоного вовчака.
- 17. Фармацевтична композиція за п. 8, яка відрізняється тим, що вона призначена для лікування реакції "трансплантат проти хазяїна". -
- 18.Фармацевтична композиція за п. 8, яка відрізняється тим, що вона призначена для лікування розладів, (Те) пов'язаних з алергічною реакцією шкіри уповільненого типу.
- 19. Фармацевтична композиція за п. 4, яка відрізняється тим, що вона виконана у формі імплантату. -
- 20.Фармацевтична композиція за п. 5, яка відрізняється тим, що вона виконана у формі імплантату. «Її
- 21.Фармацевтична композиція за п. 5, яка відрізняється тим, що вона призначена для введення у формі Зо ін'єкції. М
- 22.Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 19-21, яка відрізняється тим, що вона призначена для локальної ін'єкції у синовіальну рідину для лікування запалення суглобів при ревматоїдному артриті.
- 23. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 19-21, яка відрізняється тим, що вона призначена для « ін'єкції у цереброспшальну рідину для лікування розсіяного склерозу. - 70
- 24.Фармацевтична композиція за п. 18, яка відрізняється тим, що вона призначена для місцевого с застосування. з»
- 25.Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вона додатково містить тА -еш
- 26.Фармацевтична композиція за п. 1, яка відрізняється тим, що вона призначена для збільшення тривалості Корисних ефектів ТА -єх причому, вказаний рецептор є введеним у вказаний полімерний матеріал ї» з ї5» таким чином, щоб викликати контрольоване виділення кількості розчинного ТАДД'-- ву рецептора, яка е -І ефективною для підсилення корисних ефектів Ттижт- й: (о) 20
- 27. Фармацевтична композиція за п. 26, яка відрізняється тим, що вона призначена для лікування пухлин. ще
- 28. Фармацевтична композиція за п. 26, яка відрізняється тим, що вона призначена для лікування вірусних, бактеріальних та інфекцій, викликаних багатоклітинними паразитами.
- 29. Фармацевтична композиція за п. 26, яка відрізняється тим, що вона призначена для застосування у загоюванні ран.
- 30. Спосіб лікування захворювань, у якому потрібно нейтралізувати шкідливі ефекти ЛА -бї який ГФ) з ГІ включає введення фармацевтичної композиції із контрольованим виділенням активної речовини, що нейтралізує вказані ефекти, який відрізняється тим, що вводять фармацевтичну композицію за п. 1, призначену для во виділення ефективної кількості вказаної розчинної форми ТАЛД -- ру рецептора таким чином, щоб протягом періоду часу виділялась його ефективна кількість.
- 31. Спосіб за п. 30, який відрізняється тим, що вказані захворювання вибирають з групи, яка складається з септичного шоку, кахексії, асоційованої з раком, аутоїмунного захворювання, реакції "трансплантат проти хазяїна" та алергічної реакції шкіри уповільненого типу. бо
- 32. Спосіб за п. 30, який відрізняється тим, що вказане введення включає імплантацію вказаної фармацевтичної композиції із контрольованим виділенням активної речовини.
- 33. Спосіб за п. 30, який відрізняється тим, що він призначений для лікування вірусних, бактеріальних та інфекцій, викликаних багатоклітинними паразитами.
- 34.Спосіб лікування пухлин, який включає введення фармацевтичної композиції із контрольованим виділенням активної речовини, який відрізняється тим, що вводять фармацевтичну композицію для стабілізації корисних ефектів гл я яка містить біосумісну полімерну матрицю з введеним в неї комплексом 7 Ту їх, розчинного лдедтд".- ру рецептора та гуд. уу таким чином, щоб протягом періоду часу виділялась його й й ефективна кількість.
- 35. Спосіб лікування захворювань, який потребує корисних ефектів їл я що включає введення 7 Ту їх, фармацевтичної композиції із контрольованим виділенням активної речовини, який відрізняється тим, що вводять фармацевтичну композицію для стабілізації корисних ефектів я яка містить біосумісну 5 -, полімерну матрицю з введеним в неї комплексом розчинного ТАЙ -- ру рецептората тдуди. ру таким чином, щоб протягом періоду часу виділялась його ефективна кількість.
- 36. Спосіб за п. 35, який відрізняється тим, що він призначений для загоювання ран.
- 37. Спосіб за п. 35, який відрізняється тим, що він призначений для лікування пухлин, причому вказану композицію вводять у місце розташування пухлини. с щі 6) «- (Се) у « «- . и? щ» щ» -і (о) - іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IL11283495A IL112834A (en) | 1995-03-01 | 1995-03-01 | Pharmaceutical compositions for controlled release of soluble receptors |
| PCT/US1996/003121 WO1996026738A1 (en) | 1995-03-01 | 1996-03-01 | Pharmaceutical compositions for controlled release of soluble receptors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA44761C2 true UA44761C2 (uk) | 2002-03-15 |
Family
ID=11067150
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA97094438A UA44761C2 (uk) | 1995-03-01 | 1996-01-03 | ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ІЗ КОНТРОЛЬОВАНИМ ВИДІЛЕННЯМ РОЗЧИННОГО TNF-<font face="Symbol">a</font> РЕЦЕПТОРА ТА СПОСОБИ ЛІКУВАННЯ |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6083534A (uk) |
| EP (1) | EP0812208B1 (uk) |
| JP (1) | JP4447052B2 (uk) |
| KR (1) | KR100417650B1 (uk) |
| CN (1) | CN1133464C (uk) |
| AT (1) | ATE415941T1 (uk) |
| AU (1) | AU692384B2 (uk) |
| BR (1) | BR9607289A (uk) |
| CA (1) | CA2213560C (uk) |
| DE (1) | DE69637768D1 (uk) |
| DK (1) | DK0812208T3 (uk) |
| EA (1) | EA199700206A1 (uk) |
| ES (1) | ES2318849T3 (uk) |
| IL (1) | IL112834A (uk) |
| MX (1) | MX9706626A (uk) |
| NO (2) | NO323003B1 (uk) |
| PT (1) | PT812208E (uk) |
| UA (1) | UA44761C2 (uk) |
| WO (1) | WO1996026738A1 (uk) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7091181B2 (en) | 1994-12-12 | 2006-08-15 | Omeros Corporation | Method of inhibition of pain and inflammation during surgery comprising administration of soluble TNF receptors |
| JPH10510540A (ja) | 1994-12-12 | 1998-10-13 | オメロス メディカル システムズ，インコーポレーテッド | 灌注用溶液並びに疼痛、炎症及びけいれんの抑制法 |
| US7067144B2 (en) * | 1998-10-20 | 2006-06-27 | Omeros Corporation | Compositions and methods for systemic inhibition of cartilage degradation |
| AU1345000A (en) * | 1998-11-05 | 2000-05-22 | Omeros Medical Systems, Inc. | Irrigation solution and method for inhibition of pain and inflammation |
| US20040220103A1 (en) | 1999-04-19 | 2004-11-04 | Immunex Corporation | Soluble tumor necrosis factor receptor treatment of medical disorders |
| US20070032853A1 (en) | 2002-03-27 | 2007-02-08 | Hossainy Syed F | 40-O-(2-hydroxy)ethyl-rapamycin coated stent |
| US7807211B2 (en) * | 1999-09-03 | 2010-10-05 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Thermal treatment of an implantable medical device |
| WO2001021259A2 (en) * | 1999-09-21 | 2001-03-29 | Emory University | Use and compositions for treating platelet-related disorders using anagrelide |
| SG98393A1 (en) | 2000-05-19 | 2003-09-19 | Inst Materials Research & Eng | Injectable drug delivery systems with cyclodextrin-polymer based hydrogels |
| US8632845B2 (en) * | 2000-12-28 | 2014-01-21 | Abbott Cardiovascular Systems Inc. | Method of drying bioabsorbable coating over stents |
| ATE373503T1 (de) * | 2002-02-06 | 2007-10-15 | Ares Trading Sa | Tumornekrosefaktor in kombination mit interferon in demyelinierungskrankheiten |
| US7736665B2 (en) * | 2002-05-31 | 2010-06-15 | Titan Pharmaceuticals, Inc. | Implantable polymeric device for sustained release of buprenorphine |
| CA2490007C (en) * | 2002-07-19 | 2011-05-24 | Omeros Corporation | Biodegradable triblock copolymers, synthesis methods therefor, and hydrogels and biomaterials made there from |
| KR101152183B1 (ko) | 2003-03-31 | 2012-06-15 | 타이탄 파머슈티컬즈 인코퍼레이티드 | 도파민 아고니스트의 지속 방출을 위한 이식가능한 폴리머디바이스 |
| US7892563B2 (en) | 2003-05-20 | 2011-02-22 | Wyeth Holdings Corporation | Methods for treatment of severe acute respiratory syndrome (SARS) |
| US20050118344A1 (en) | 2003-12-01 | 2005-06-02 | Pacetti Stephen D. | Temperature controlled crimping |
| US20060046960A1 (en) * | 2004-09-02 | 2006-03-02 | Mckay William F | Controlled and directed local delivery of anti-inflammatory compositions |
| US20060046961A1 (en) * | 2004-09-02 | 2006-03-02 | Mckay William F | Controlled and directed local delivery of anti-inflammatory compositions |
| CN1311818C (zh) * | 2004-11-22 | 2007-04-25 | 山东蓝金生物工程有限公司 | 一种抗实体肿瘤的药物组合物 |
| US20090191173A1 (en) * | 2004-11-29 | 2009-07-30 | Michal Eisenbach-Schwartz | Induction Of Neurogenesis And Stem Cell Therapy In Combination With Copolymer 1 |
| US8128952B2 (en) * | 2005-01-12 | 2012-03-06 | Clemson University Research Foundation | Ligand-mediated controlled drug delivery |
| CN101500606B (zh) * | 2005-06-24 | 2013-12-04 | 杜克大学 | 基于热反应生物聚合物的直接药物送递系统 |
| WO2007102946A2 (en) | 2006-01-23 | 2007-09-13 | Amgen Inc. | Crystalline polypeptides |
| US20090183503A1 (en) * | 2008-01-18 | 2009-07-23 | Alberto Verdesi | Exhaust apparatus |
| CA2721927C (en) | 2008-04-21 | 2014-01-28 | Otonomy, Inc. | Auris formulations for treating otic diseases and conditions |
| GB2460915B (en) * | 2008-06-16 | 2011-05-25 | Biovascular Inc | Controlled release compositions of agents that reduce circulating levels of platelets and methods therefor |
| US8784870B2 (en) | 2008-07-21 | 2014-07-22 | Otonomy, Inc. | Controlled release compositions for modulating free-radical induced damage and methods of use thereof |
| CA2731769C (en) | 2008-07-21 | 2013-09-10 | Otonomy, Inc. | Controlled-release otic structure modulating and innate immune system modulating compositions and methods for the treatment of otic disorders |
| SG10201701634PA (en) | 2011-03-25 | 2017-04-27 | Amgen Inc | Anti - sclerostin antibody crystals and formulations thereof |
| US20150125471A1 (en) * | 2012-05-03 | 2015-05-07 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Method and pharmaceutical composition for use in the treatment and diagnotic of anemia of inflammation |
| WO2014046631A1 (en) | 2012-09-19 | 2014-03-27 | Tezcaner Aysen | CONTROLED DRUG DELIVERY SYSTEMS FOR ANTI-TNF-α |
| JP2017505817A (ja) | 2014-02-04 | 2017-02-23 | アボット カーディオバスキュラー システムズ インコーポレイテッド | コーティングに対するｎｏｖｏｌｉｍｕｓの結合が最小限になるように、ｎｏｖｏｌｉｍｕｓとラクチドとをベースにするコーティングを有する薬物送達足場またはステント |
| AU2015289967A1 (en) | 2014-07-14 | 2017-02-02 | Amgen Inc. | Crystalline antibody formulations |
| WO2016010927A1 (en) | 2014-07-14 | 2016-01-21 | Amgen Inc. | Crystalline antibody formulations |
| US9764122B2 (en) | 2014-07-25 | 2017-09-19 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Drug delivery device and methods having an occluding member |
| US9775978B2 (en) | 2014-07-25 | 2017-10-03 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Drug delivery device and methods having a retaining member |
| EP3328898B8 (en) | 2015-07-28 | 2024-04-10 | 6452728 Canada Corp. | Trkb or trkc agonist compositions and methods for the treatment of otic conditions |
| JP5938762B1 (ja) | 2015-09-01 | 2016-06-22 | 日揮株式会社 | マイクロカプセル製剤及びその製造方法 |
| US10076650B2 (en) | 2015-11-23 | 2018-09-18 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Enhanced stylet for drug depot injector |
| USD802757S1 (en) | 2016-06-23 | 2017-11-14 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Drug pellet cartridge |
| EP3478269A4 (en) | 2016-06-29 | 2020-04-08 | Otonomy, Inc. | OTIC FORMULATIONS BASED ON TRIGLYCERIDES AND THEIR USES |
| US10434261B2 (en) | 2016-11-08 | 2019-10-08 | Warsaw Orthopedic, Inc. | Drug pellet delivery system and method |
| CN111989068A (zh) | 2018-05-24 | 2020-11-24 | 塞拉尼斯伊娃高性能聚合物公司 | 用于持续释放大分子药物化合物的可植入器件 |
| MX2020012458A (es) | 2018-05-24 | 2021-04-28 | Celanese Eva Performance Polymers Llc | Dispositivo implantable para liberacion sostenida de un compuesto de farmaco macromolecular. |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4929442A (en) * | 1986-09-26 | 1990-05-29 | Exovir, Inc. | Compositions suitable for human topical application including a growth factor and/or related materials |
| US4883666A (en) * | 1987-04-29 | 1989-11-28 | Massachusetts Institute Of Technology | Controlled drug delivery system for treatment of neural disorders |
| US5114719A (en) * | 1987-04-29 | 1992-05-19 | Sabel Bernhard A | Extended drug delivery of small, water-soluble molecules |
| IL98078A0 (en) * | 1991-05-07 | 1992-06-21 | Yeda Res & Dev | Pharmaceutical compositions comprising an anticytokyne |
| SE8804164A0 (sv) * | 1988-11-17 | 1990-05-18 | Per Prisell | Farmaceutisk beredning |
| US5324519A (en) * | 1989-07-24 | 1994-06-28 | Atrix Laboratories, Inc. | Biodegradable polymer composition |
| US5013556A (en) * | 1989-10-20 | 1991-05-07 | Liposome Technology, Inc. | Liposomes with enhanced circulation time |
| US5478564A (en) * | 1990-02-22 | 1995-12-26 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Preparation of microparticles for controlled release of water-soluble substances |
| US5206023A (en) * | 1991-01-31 | 1993-04-27 | Robert F. Shaw | Method and compositions for the treatment and repair of defects or lesions in cartilage |
| US5330768A (en) * | 1991-07-05 | 1994-07-19 | Massachusetts Institute Of Technology | Controlled drug delivery using polymer/pluronic blends |
| IL99120A0 (en) * | 1991-08-07 | 1992-07-15 | Yeda Res & Dev | Multimers of the soluble forms of tnf receptors,their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| US5470582A (en) * | 1992-02-07 | 1995-11-28 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Controlled delivery of pharmaceuticals from preformed porous polymeric microparticles |
| AU670125B2 (en) * | 1992-09-15 | 1996-07-04 | Immunex Corporation | Method of treating tnf-dependent inflammation using tumor necrosis factor antagonists |
| EP0646000A4 (en) * | 1992-11-16 | 1997-05-02 | Univ Mercer | COMPOSITIONS CONTAINING MICRO-ENCODED NEUTRALIZING ANTIBODIES. |
-
1995
- 1995-03-01 IL IL11283495A patent/IL112834A/xx not_active IP Right Cessation
-
1996
- 1996-01-03 UA UA97094438A patent/UA44761C2/uk unknown
- 1996-03-01 ES ES96909604T patent/ES2318849T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-01 AU AU53039/96A patent/AU692384B2/en not_active Expired
- 1996-03-01 CA CA2213560A patent/CA2213560C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-01 MX MX9706626A patent/MX9706626A/es unknown
- 1996-03-01 DK DK96909604T patent/DK0812208T3/da active
- 1996-03-01 JP JP52645796A patent/JP4447052B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-01 KR KR1019970706046A patent/KR100417650B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-03-01 CN CNB961934379A patent/CN1133464C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-01 WO PCT/US1996/003121 patent/WO1996026738A1/en active IP Right Grant
- 1996-03-01 DE DE69637768T patent/DE69637768D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-01 PT PT96909604T patent/PT812208E/pt unknown
- 1996-03-01 BR BR9607289A patent/BR9607289A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-03-01 EA EA199700206A patent/EA199700206A1/ru unknown
- 1996-03-01 US US08/894,913 patent/US6083534A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-03-01 AT AT96909604T patent/ATE415941T1/de active
- 1996-03-01 EP EP96909604A patent/EP0812208B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-08-19 NO NO19973812A patent/NO323003B1/no not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-12-27 NO NO20056197A patent/NO328034B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20056197L (no) | 1997-11-03 |
| DE69637768D1 (de) | 2009-01-15 |
| MX9706626A (es) | 1998-02-28 |
| JPH11501306A (ja) | 1999-02-02 |
| CN1182369A (zh) | 1998-05-20 |
| IL112834A (en) | 2000-12-06 |
| WO1996026738A1 (en) | 1996-09-06 |
| AU5303996A (en) | 1996-09-18 |
| KR100417650B1 (ko) | 2004-05-20 |
| EP0812208B1 (en) | 2008-12-03 |
| BR9607289A (pt) | 1998-06-23 |
| NO323003B1 (no) | 2006-12-18 |
| NO973812D0 (no) | 1997-08-19 |
| CA2213560A1 (en) | 1996-09-06 |
| JP4447052B2 (ja) | 2010-04-07 |
| EP0812208A4 (en) | 2004-06-30 |
| ES2318849T3 (es) | 2009-05-01 |
| PT812208E (pt) | 2009-02-06 |
| NO973812L (no) | 1997-11-03 |
| AU692384B2 (en) | 1998-06-04 |
| IL112834A0 (en) | 1995-06-29 |
| CN1133464C (zh) | 2004-01-07 |
| EP0812208A1 (en) | 1997-12-17 |
| NO328034B1 (no) | 2009-11-16 |
| KR19980702640A (ko) | 1998-08-05 |
| ATE415941T1 (de) | 2008-12-15 |
| DK0812208T3 (da) | 2009-03-16 |
| EA199700206A1 (ru) | 1998-02-26 |
| US6083534A (en) | 2000-07-04 |
| CA2213560C (en) | 2010-08-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA44761C2 (uk) | ФАРМАЦЕВТИЧНА КОМПОЗИЦІЯ ІЗ КОНТРОЛЬОВАНИМ ВИДІЛЕННЯМ РОЗЧИННОГО TNF-<font face="Symbol">a</font> РЕЦЕПТОРА ТА СПОСОБИ ЛІКУВАННЯ | |
| ES2406716T3 (es) | Dispositivo micronizado para el suministro de moléculas activas biológicamente y método de uso del mismo | |
| KR101354521B1 (ko) | Ｐｅｇｔ／ｐｂｔ 블럭 공중합체를 기본으로 하는 인터페론의 방출 제어형 조성물 | |
| US8741848B2 (en) | Pharmaceutical composition of microspheres for preventing diabetic foot amputation | |
| US10111985B2 (en) | Biocompatible hydrogel polymer formulations for the controlled delivery of biomolecules | |
| JP2011518180A (ja) | クロニジンを含んでなる、術後疼痛を治療するための方法及び組成物 | |
| US20160030628A1 (en) | Treatment for bile leakage | |
| KR20120113265A (ko) | 골 치료를 촉진시키기 위한 바나듐 화합물의 용도 | |
| RU2096044C1 (ru) | Ветеринарный имплантируемый препарат для регулирования биологического ритма животных | |
| Nishio et al. | Role of macrophage migration inhibitory factor (MIF) in peripheral nerve regeneration: anti-MIF antibody induces delay of nerve regeneration and the apoptosis of Schwann cells | |
| US20200078489A1 (en) | Pancreatic fistula occlusion | |
| US20100285137A1 (en) | Antibiotic/bone morphogenic protein formulation and method of treatment | |
| RU2676483C2 (ru) | Модуляция активности гепаринсвязывающего эпидермального фактора роста для заживления барабанной перепонки | |
| Zhu et al. | Hydroxycamptothecin liposomes inhibit collagen secretion and induce fibroblast apoptosis in a postlaminectomy rabbit model | |
| ES2643392T3 (es) | Apoaecuorina para reducir lesiones neuronales debidas a isquemia | |
| US11083821B2 (en) | Biocompatible hydrogel polymer formulations for the controlled delivery of biomolecules | |
| US6395288B1 (en) | Subversion of bacterial resistance by low solubility antibiotics | |
| Alany et al. | Intramammary delivery technologies for cattle mastitis treatment | |
| US9931348B2 (en) | Vanadium compounds as therapeutic adjuncts for cartilage injury and repair | |
| WO2021132543A1 (ja) | 瘻孔治療用材料 | |
| Omeis et al. | Prevention of cerebral vasospasm by local delivery of cromakalim with a biodegradable controlled-release system in a rat model of subarachnoid hemorrhage | |
| WO2024118622A1 (en) | Drug eluting implants and uses thereof | |
| JP6924431B2 (ja) | ヒトを除く哺乳動物への薬剤の投与方法 | |
| JP2004123650A (ja) | Ｎｋ４を含有する徐放性製剤 | |
| Yoshida et al. | Immunosuppressive Effect of the Depletion of Circulating Lymphocytes by Chronic Irradiation of the Rat Spleen |