KR20120113265A - 골 치료를 촉진시키기 위한 바나듐 화합물의 용도 - Google Patents

골 치료를 촉진시키기 위한 바나듐 화합물의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 골 치료의 촉진을 필요로 하는 환자에게 바나듐계 인슐린 모방제를 국소 투여하여 골 치료를 촉진시키는 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 골 치료 과정을 촉진시키기 위한 약제를 제조하기 위한 인슐린 모방 바나듐 화합물의 신규 용도를 제공한다. 추가로, 본 발명은 또한 골 손상 치료를 필요로 하는 환자에게 인슐린 모방 바나듐 화합물들 또는 이들의 조성물을 국소 투여하기에 적합한 골 손상 치료 키트를 포함한다.

Description

골 치료를 촉진시키기 위한 바나듐 화합물의 용도{USE OF VANADIUM COMPOUNDS TO ACCELERATE BONE HEALING}
관련 출원의 교차 참조
본원은 35 U.S.C. § 119(e)하에 전문이 본원에 참조로 인용된 2010년 1월 15일자로 출원된 미국 가출원 제61/295,234호에 대한 우선권을 주장한다.
기술 분야
본 발명은 동화작용제로서 인슐린 모방 바나듐 화합물을 국소 투여하여 환자에게서 골 치료하기 위한 신규한 방법에 관한 것이다. 본 발명은 인슐린 모방 바나듐 화합물 또는 이의 조성물로 골 손상을 치료하는 방법 및 골 손상을 치료하기 위한 약제를 제조하기 위한 인슐린 모방 바나듐 화합물의 용도, 및 인슐린 모방 바나듐 화합물의 국소 투여용으로 적합한 골 손상 치료 키트를 포함한다.
미국에서 해마다 약 600,000건의 비-결합 케이스를 포함하여 약 6백만의 골절이 발생하고, 이중 약 10%는 치료되지 않는다. 수행된 정형외과 절차에서, 해마다 수행된 약 백만건은 동종 이식편 또는 자가 이식편을 필요로 한다. 골 치료의 향상에 대한 하나의 해결책은 세포, 예를 들어, 골모세포, 섬유모세포, 연골모세포가 적합한 환경하에 생물활성 신호화 분자, 예를 들어, 인슐린 또는 인슐린 모방체 또는 스캐폴드, 예를 들어, β-TCP(인산삼칼슘) 및 콜라겐으로 처리되는 조직 공학을 통해서이다. 현재 골절의 치료 방법은 (a) 전기 자극 장치(예를 들어, PEMF, 엑소겐) 및 (b) 생물 제제, 예를 들어, 골 모르포겐 단백질(BMPs), 예를 들어, rhBMP-2/ACS(INFUSE® 골 이식체)를 포함한다. 후자는 FDA에 의해 특정의 신체간 케이지(2002)를 겸비한 척추 융합에서 자가 이식편 치환물(ALIF)로서, IM 네일(2004)을 겸비한 경골 골절의 회복용 및 두개안면 상악골 수술(2006)용 보조제로서 승인되었지만, 이 방법은 적용당 원가 약 $5,000로 고가이다(참조: Lieberman, J.R., et al., J. Bone Joint Surg. Am., 2002, 84: 1032-1044; Trippel, S.B., et al., J. Bone Joint Surg. Am., 1996, 78: 1272-86.)
골절 치료는 세포의 순차적 보충 및 골 회복에 필수적인 인자의 특정의 일시적 발현을 포함하는 복합 과정이다. 골절 치료 과정은 골절 부위에서 혈전의 최조 형성으로 시작한다. 응괴 내의 혈소판 및 염증 세포는 주화성, 증식, 혈관 형성 및 간엽성 세포의 골모세포 또는 연골모세포로의 분화에 중요한 다수의 인자들을 방출시킨다.
초기 혈종 형성에 이은 골절 치료 과정은 1차 또는 2차 골절 치료로서 분류될 수 있다. 1차 골절 치료는 골절 갭을 교차하여 직접 골 형성을 유도하는 상호단편적인 변형을 약간 갖거나 전혀 갖지 않는 엄밀한 내부 고착의 존재하에 발생한다. 2차 골절 치료는 골막 및 외부 연조직으로부터의 반응을 특징으로 하는 막내(intramembranous) 및 연골안 골화를 통해 골 형성을 유도하는 고착 또는 비-강성 고착의 부재에 기인하여 골절편간의 변형(interfragmentary strain)에 반응하여 발생한다.
막내 골 형성은 골막에서 일어난다. 이 영역내에 위치된 골모세포는 골 매트릭스를 생성하고 성장 인자들을 합성하고, 이는 추가의 세포를 상기 부위에 보충한다. 막내 골화 개시 직후에, 골절 부위에 직접적으로 인접한 과립화 조직은 연골안 골 형성을 유도하는 연골로 대체된다. 골절 갭을 일시적으로 가교시키는 연골은 간엽성 세포의 연골 세포로의 분화로 생성된다. 연골성 피부 경결은 증식성 연골 세포로 시작하고, 결국 비대한 연골 세포에 의해 우세하게 된다. 비대한 연골 세포는 혈관 형성을 개시하고, 생성되는 맥관 구조는 석회화 조직을 재흡수하기 위한 골모세포 선조 뿐만 아니라 연골 파괴 세포 및 파골 세포의 보충용 도관을 제공한다. 골모세포 선조는 골모세포로 분화되고 선유성 골을 생성하고, 이에 의해 결합된 골절을 형성한다. 골절 치료의 최종 단계는 선유성 골을 리모델링하여 구조를 형성함을 특징으로 하고, 이는 원래의 조직과 유사하고, 골절되지 않은 골의 기계적 완전성을 갖는다.
그러나, 골 대사 과정은 골 회복과 대단히 상이하다. 골 대사는 골 형성과 골 재흡수 사이의 상호작용이다. 골 회복은, 이미 기술된 바와 같이, 골절/결함 부위를 회복하기 위해 순차적 보충 및 간엽성 세포의 적절한 골모세포/연골발생 계통으로의 분화를 포함하는 복합 과정이다.
본 발명은 동화작용제(anabolic agent)로서 바나듐 화합물을 국소 투여함을 통한 골 치료를 위한 독특한 전략을 제공한다.
하나의 국면에서, 본 발명은 인슐린 모방 바나듐 화합물의 치료학적 유효량을 골 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 국소 투여함을 포함하여, 환자의 골 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
또 하나의 국면에서, 본 발명은 인슐린 모방 바나듐 화합물을 포함하는 조성물의 치료학적 유효량을 골 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 국소 투여함을 포함하여, 환자의 골 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
또 하나의 국면에서, 본 발명은 약제의 국소 투여를 특징으로 하는, 골 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게서 골 치료를 촉진시키기 위한 상기 약제를 제조하기 위한, 인슐린 모방 바나듐 화합물의 용도를 제공한다.
바람직하게는, 골 치료를 필요로 하는 환자는 골절; 골 외상; 관절 고정; 및 외상후 골 수술, 포스트-인공 관절 수술, 포스트-플라스틱 골 수술, 포스트-치과 수술, 골 화학치료요법 치료, 선천적인 골 손실, 외상후 골 손실, 수술 후 골 손실, 전염 후 골 손실, 동종 이식편 편입 또는 골 방사선치료요법 치료와 관련된 골 결함 상태로부터 선택되는 골 상태로 고통받는다. 보다 바람직하게는, 상기 골 상태는 골절이다.
바람직하게는, 바나듐 화합물은 인슐린 모방 유기바나듐 화합물, 예를 들어, 바나듐계 약물 바나딜 아세틸아세토네이트 및 비스(에틸말토레이토)옥소바나듐(IV)용으로 사용되는 바나듐 화합물이고, 이는 인슐린 모방체이고 골 치료 및 골절 회복용으로 기술되지 않았다. 기타 바람직한 바나듐 화합물은 또한 바나딜 설페이트(VS), 바나딜 3-에틸아세틸아세토네이트(VET) 및 바나딜(IV) 아스코르베이트 착물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명에 보다 바람직한 바나듐 화합물은 1형 및 2형 당뇨병 동물 및 사람 연구에서 인슐린 모방 효과가 입증된, 예를 들어, 동물 연구에서 당뇨병의 관련 합병증의 일부를 예방하는 유기바나듐 화합물인 바나딜 아세틸아세토네이트(VAC)이다. 연구된 VAC의 추가의 약리학적 활성은 글루코네오제네시스의 억제, 글루타메이트 데하이드로게나제 활성의 감소 및 항지방분해를 포함한다.
본 발명의 추가의 국면은 인슐린 모방 바나듐 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약물 전달 장치 또는 키트를 제공하고, 여기서, 당해 장치 또는 키트는 바나듐 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 국소 투여하도록 채택된다. 바나듐계 인슐린 모방체의 국소 전달은 4주 내에 생체역학적 특성을 상당히 향상시키고, 결과는 투여량 의존적이며, 보다 적은 투여량이 우수한 결과를 제공한다.
본 발명의 또 하나의 추가의 국면은 골 자가 이식편, 골 동종 이식편, 자가조직 줄기 세포 치료, 동종이계 줄기 세포 치료, 화학적 자극, 전기적 자극, 내부 고정 및 외부 고정으로부터 선택된 적어도 하나의 추가의 절차로 치료함과 함께 바나듐 화합물들 또는 이들의 조성물을 국소 투여함을 포함한다.
따라서, 본 발명은 환자, 바람직하게는 포유 동물, 보다 더 바람직하게는 당뇨병 또는 비당뇨병 사람의 골 치료를 촉진시키는 독특한 방법을 제공한다. 본 발명의 바나듐 치료요법의 개발은 성장 인자를 전달하고, 이에 의해 치료요법과 관련된 비용을 감소시키고, 전문화된 저장을 제거하고, 사용의 용이함을 향상시키기 위한 전문화된 방법을 개발해야 하는 필요성을 제거할 것이다. 본 발명의 이러한 국면 및 기타 국면은 다음 도면 및 상세한 설명을 참조로 더욱 잘 이해될 것이다.
도 1은 수술후 X-레이 사진들을 도시한다: 견본 X-레이 사진들은 수술 직후에 취한 것으로, 여기서 이러한 연구에 (A) 아인호른 모델 및 (B) 모델이 사용되었다(각주: (B)에서 키르슈너 와이어가 대퇴돌기를 관통하며, 이는 골절 부위를 안정화시켜 키르슈너 와이어의 이동을 방지하는 것을 돕는다).
도 2는 기계적 시험 셋업: (A) 필드 메탈(Field's Metal)을 갖는 3/4 inch 정사각형 너트에 매립되기 전의 골절되지 않은 대퇴골, (B) 육각형 너트에 매립되고 기계적 시험 장치에 탑재된 골절되지 않은 대퇴골, (C) 비틀림 시험 후의 기계적 시험 장치에 탑재된 골절되지 않은 대퇴골, (D) 비틀림 시험 후의 골절되지 않은 대퇴골, (E) 치료의 지표인 나선형 골절을 보여주는 비틀림 시험 후의 골절된 대퇴골 및 (F) 비결합의 지표인 비나선형 골절을 보여주는 비틀림 시험 후의 골절된 대퇴골을 도시한다.
도 3은 4주 후 식염수 vs VAC의 대퇴골의 X-레이 사진을 도시한다.
도 4는 수술 후 골을 도시하고, 여기서 VN2 및 VN3은 수술 4주 후에 수집한 두 세트의 VAC 처리된 대퇴골을 도시한다(좌: 골절된 대퇴골; 우: 골절되지 않은 대퇴골).
도 5는 시험 후 나선형 골절을 도시한다.
본 발명은 바나듐이 사용되어 골절 부위에서 인슐린 경로 신호화를 자극함으로써 골 재생을 촉진시킬 수 있다는 가설에 기초한다. 골에 대한 인슐린 모방제로서의 바나듐의 생물학적 영향을 활용하던 중에, 본 발명자들은 이들 제제가 골 치료에서 중요한 역할을 한다는 것을 밝혀냈다. 따라서, 본 발명은 인슐린 모방 바나듐계 화합물을 사용하여 각종 골 상태, 특히 골절을 치료한다.
한 국면에서, 본 발명은 인슐린 모방 바나듐 화합물의 치료학적 유효량을 골 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 국소 투여함을 포함하여, 환자의 골 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 국면의 하나의 양태에서, 본 발명은 환자의 골 상태를 치료하는 방법을 제공하고, 여기서 인슐린 모방 바나듐 화합물은 바나딜 아세틸아세토네이트(VAC), 바나딜 설페이트(VS), 바나딜 3-에틸아세틸아세토네이트(VET) 및 비스(말토레이토)옥소바나듐(BMOV)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유기바나듐 화합물이다.
본 국면의 바람직한 양태에서, 본 발명은 환자의 골 상태를 치료하는 방법을 제공하고, 이때 인슐린 모방 바나듐 화합물은 바나딜 아세틸아세토네이트(VAC)이다.
본 국면의 또 다른 양태에서, 본 발명은 환자의 골 상태를 치료하는 방법을 제공하고, 이때 인슐린 모방 바나듐 화합물은 골 손상 부위에 직접 투여된다.
바람직하게는, 골 치료를 필요로 하는 환자는 골절; 골 외상; 관절 고정; 및 외상후 골 수술, 포스트-인공 관절 수술, 포스트-플라스틱 골 수술, 포스트-치과 수술, 골 화학치료요법 치료, 선천적인 골 손실, 외상후 골 손실, 수술 후 골 손실, 전염 후 골 손실, 동종 이식편 편입 또는 골 방사선치료요법 치료와 관련된 골 결함 상태로부터 선택되는 골 상태로 고통받는다.
본 국면의 또 다른 양태에서, 본 발명은 환자의 골 상태를 치료하는 방법을 제공하고, 이때 골 상태는 골절, 골 결함, 및 지연된 결합 및 비결합으로부터 선택된다.
본 국면의 또 다른 양태에서, 본 발명은 환자의 골 상태를 치료하는 방법을 제공하고, 이때 당해 방법은 동종 이식편/자가 이식편 또는 정형외과 생체복합체와 함께 사용된다.
본 국면의 또 다른 양태에서, 본 발명은 환자의 골 상태를 치료하는 방법을 제공하고, 이때 상기한 인슐린-모방 바나듐 화합물은 상기한 인슐린 모방 바나듐 화합물을 함유하는 골 이식 생체복합체에 의해 국소 투여된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 환자의 골 상태를 치료하는 방법을 제공하고, 이때 골 이식 생체복합체는 자가 이식편, 동종 이식편, 이종 이식편, 무생물 재료 이식편 및 합성 이식편으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 바람직한 양태에서, 골 이식편은 자가 이식편 및 동종 이식편으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 국면의 또 다른 양태에서, 본 발명은 환자의 골 상태를 치료하는 방법을 제공하고, 이때 당해 방법은 세포독성제, 사이토카인 또는 성장 억제제를 상기한 바나듐 화합물과 함께 공동투여함을 포함한다.
본 국면의 또 다른 양태에서, 본 발명은 환자의 골 상태를 치료하는 방법을 제공하고, 이때 당해 방법은 외부 골 성장 자극제, 예를 들어, 엑소겐 및 펄스화 전자기장 치료요법(PEMF)과 함께 사용된다.
본 국면의 또 다른 양태에서, 본 발명은 환자의 골 상태를 치료하는 방법을 제공하고, 이때 당해 방법은 생체활성 골 제제를 상기한 바나듐 화합물과 함께 공동투여한다.
본 국면의 또 다른 양태에서, 본 발명은 환자의 골 상태를 치료하는 방법을 제공하고, 이때 당해 방법은 펩타이드 성장 인자, 소염성 인자, 전염증성 인자(pro-inflammatory factor), 아폽토시스의 억제제, MMP 억제제 및 골 이화 길항제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 생체활성 골 제제의 투여와 함께 사용된다.
본 국면의 또 다른 양태에서, 본 발명은 환자의 골 상태를 치료하는 방법을 제공하고, 이때 당해 방법은 IGF(1,2), PDGF (AA, AB, BB), BMPs, FGF(1-20), TGF-베타(1-3), aFGF, bFGF, EGF, VEGF, 파라갑상선 호르몬(PTH) 및 파라갑상선 호르몬 관련 단백질(PTHrP)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 펩타이드 성장 인자의 투여와 함께 사용된다.
본 국면의 또 다른 양태에서, 본 발명은 환자의 골 상태를 치료하는 방법을 제공하고, 이때 당해 방법은 항-TNFα, 가용성 TNF 수용체, IL1ra, 가용성 IL1 수용체, IL4, IL-10 및 IL-13으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 소염성 인자의 투여와 함께 사용된다.
본 국면의 또 다른 양태에서, 본 발명은 환자의 골 상태를 치료하는 방법을 제공하고, 이때 당해 방법은 비스포스포네이트, 오스테오프로테게린 및 스타틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 골 이화 길항제의 투여와 함께 사용된다.
본 국면의 또 다른 양태에서, 본 발명은 환자의 골 상태를 치료하는 방법을 제공하고, 이때 환자는 포유 동물이다.
본 국면의 또 다른 양태에서, 본 발명은 환자의 골 상태를 치료하는 방법을 제공하고, 이때 환자는 사람이다.
본 국면의 또 다른 양태에서, 본 발명은 환자의 골 상태를 치료하는 방법을 제공하고, 이때 환자는 비당뇨병 사람이다.
또 다른 국면에서, 본 발명은 인슐린 모방 바나듐 화합물을 포함하는 조성물의 치료학적 유효량을 환자에게 국소 투여함을 포함하여, 환자의 골 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
본 국면의 하나의 양태에서, 본 발명은 환자의 골 상태를 치료하는 방법을 제공하고, 이때 인슐린 모방 바나듐 화합물은 유기바나듐 화합물이다.
본 국면의 또 다른 양태에서, 본 발명은 환자의 골 상태를 치료하는 방법을 제공하고, 이때 당해 조성물은 적어도 하나의 생체적합성 담체를 추가로 포함한다.
본 국면의 또 다른 양태에서, 본 발명은 환자의 골 상태를 치료하는 방법을 제공하고, 이때 당해 조성물은 폴리-락트산, 폴리-글리콜산 및 폴리-락트산과 폴리-글리콜산의 공중합체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 생체적합성 담체를 추가로 포함한다.
본 국면의 또 다른 양태에서, 본 발명은 환자의 골 상태를 치료하는 방법을 제공하고, 이때 당해 조성물은 생분해가능한 지방산 및 지방산의 금속 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 생체적합성 담체를 추가로 포함한다.
본 국면의 또 다른 양태에서, 본 발명은 환자의 골 상태를 치료하는 방법을 제공하고, 이때 당해 조성물은 팔미트산, 스테아르산, 올레산, 미리스트산 및 이의 금속 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 생체적합성 담체를 추가로 포함한다.
본 국면의 또 다른 양태에서, 본 발명은 환자의 골 상태를 치료하는 방법을 제공하고, 이때 당해 조성물은 다공성 또는 비다공성 인산칼슘, 다공성 또는 비다공성 하이드록시아파타이트, 다공성 또는 비다공성 인산삼칼슘, 다공성 또는 비다공성 인산사칼슘, 및 다공성 또는 비다공성 황산칼슘 또는 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 생체적합성 담체를 추가로 포함한다.
본 국면의 또 다른 양태에서, 본 발명은 바나듐 화합물을 포함하는 조성물의 치료학적 유효량을 환자에게 국소 투여함을 포함하고, 상기 환자를 골 자가이식, 골 동종이식, 자가 조직 줄기 세포 치료, 동종 이계 줄기 세포 치료, 화학적 자극, 전기적 자극, 내부 고정 및 외부 고정으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 절차로 치료함을 추가로 포함하는, 환자의 골 상태를 치료하는 방법을 제공한다.
또 다른 국면에서, 본 발명은 약제의 국소 투여를 특징으로 하는, 골 치료의 촉진을 필요로 하는 환자에게서 골 치료를 촉진시키기 위한 상기 약제를 제조하기 위한, 인슐린 모방 바나듐 화합물의 용도를 제공한다.
바람직하게는, 골 치료를 필요로 하는 환자는 골절; 골 외상; 관절 고정; 및 외상후 골 수술, 포스트-인공 관절 수술, 포스트-플라스틱 골 수술, 포스트-치과 수술, 골 화학치료요법 치료, 선천적인 골 손실, 외상후 골 손실, 수술 후 골 손실, 전염 후 골 손실, 동종 이식편 편입 또는 골 방사선치료요법 치료와 관련된 골 결함 상태로부터 선택되는 골 상태로 고통받는다.
본 국면의 하나의 양태에서, 본 발명은 약제의 국소 투여를 특징으로 하는, 골 치료의 촉진을 필요로 하는 환자의 골 치료를 촉진시키기 위한 상기 약제를 제조하기 위한, 바나듐 화합물의 용도를 제공하고, 이때 인슐린 모방 바나듐 화합물은 무기바나듐 화합물이다.
본 국면의 또 다른 양태에서, 본 발명은 약제의 국소 투여를 특징으로 하는, 골 치료의 촉진을 필요로 하는 환자의 골 치료를 촉진시키기 위한 상기 약제를 제조하기 위한, 바나듐 화합물의 용도를 제공하고, 이때 인슐린 모방 바나듐 화합물은 유기바나듐 화합물이다.
본 국면의 하나의 바람직한 양태에서, 본 발명은 약제의 국소 투여를 특징으로 하는, 골 치료의 촉진을 필요로 하는 환자의 골 치료를 촉진시키기 위한 상기 약제를 제조하기 위한, 바나듐 화합물의 용도를 제공하고, 이때 인슐린 모방 바나듐 화합물은 바나딜 아세틸아세토네이트(VAC), 바나딜 설페이트(VS), 바나딜 3-에틸아세틸아세토네이트(VET) 및 비스(말토레이토)옥소바나듐(BMOV)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 유기바나듐 화합물이다.
또 다른 국면에서, 본 발명은 인슐린 모방 바나듐 화합물을 필요로 하는 환자에게 상기 인슐린 모방 바나듐 화합물을 국소 투여하기 위해 제형화된 상기 인슐린 모방 바나듐 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는 골 손상 치료 키트를 제공한다.
본 국면의 하나의 양태에서, 본 발명은 골 손상 치료 키트를 제공하고, 이때 인슐린 모방 바나듐 화합물은 유기바나듐 화합물이다.
본 국면의 또 다른 양태에서, 본 발명은 골 손상 치료 키트를 제공하고, 이때 인슐린 모방 바나듐 화합물은 바나딜 아세틸아세토네이트(VAC), 바나딜 설페이트(VS), 바나딜 3-에틸아세틸아세토네이트(VET) 및 비스(말토레이토)옥소바나듐(BMOV)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 국면의 또 다른 양태에서, 본 발명은 골 손상 치료 키트를 제공하고, 이때 인슐린 모방 바나듐 화합물은 바나딜 아세틸아세토네이트(VAC)이다.
본 국면의 또 다른 양태에서, 본 발명은 골 손상 치료 키트를 제공하고, 이때 환자는 포유 동물이다.
본 국면의 또 다른 양태에서, 본 발명은 골 손상 치료 키트를 제공하고, 이때 환자는 사람이다.
본 국면의 또 다른 양태에서, 본 발명은 골 손상 치료 키트를 제공하고, 이때 환자는 비당뇨병 사람이다.
본 국면의 또 다른 양태에서, 본 발명은 골 손상 치료 키트를 제공하고, 이때 환자는 말, 개 및 고양이로부터 선택되는 동물이다.
본 국면의 또 다른 양태에서, 본 발명은 골 이식 생체복합체를 추가로 포함하는 골 손상 치료 키트를 제공한다.
본 국면의 또 다른 양태에서, 본 발명은 손상된 골 조직을 치료하기 위한 생활성제를 추가로 포함하는 골 손상 치료 키트를 제공한다.
환자에서 관심있는 바람직한 부위는 골 치료를 필요로 하는 부위 및 이러한 부위에 인접하고/하거나 이웃한 영역을 포함한다. 임의로, 본 발명의 치료 방법은 골 자가이식, 골 동종이식, 자가 조직 줄기 세포 치료, 동종 이계 줄기 세포 치료, 화학적 자극, 전기적 자극, 내부 고착 및 외부 고착으로부터 선택된 적어도 하나의 절차와 병용된다.
본 발명의 바나듐 화합물은 안전성을 증가시키고, 흡수성을 향상시키고, 치료학적 바나듐, 예를 들어, 바나딜 설페이트(VS), 바나딜 3-에틸아세틸아세토네이트(VET), 비스(말토레이토)옥소바나듐(BMOV) 및 바나딜 아세틸아세토네이트(VAC)와 관련되는 바람직하지 않은 부작용을 감소시키는 것으로 공지된 임의의 유기 바나듐 화합물일 수 있다.
인슐린 모방체의 이점은 이에 제한되지 않지만, 다음을 포함한다: (a) 소분자 인슐린 모방체의 개발은 골절 환자에게 매우 중요할 수 있고; (b) 담체를 필요로하는 인슐린 복합체는 이중 제제 생성물로서 FDA 요건을 충족시키기 어려울 수 있고; (c) 바나듐 염은 보다 긴 반감기를 가질 수 있고 단백질로 통상 나타나는 저장 문제를 피할 수 있다.
생물학적 신체 중의 +4(바나딜) 및 +5(바나데이트) 화합물로 존재하는 바나듐은 위장(GI) 관내에서 불량한 흡수율 및 GI 부작용, 예를 들어, 설사 및 구토를 나타냈다. 결과로서, 흡수성 및 안전성을 향상시키기 위해 추가의 유기 바나듐 화합물, 즉, 바나딜 설페이트(VS), 바나딜 3-에틸아세틸아세토네이트(VET), 비스(말토레이토)옥소바나듐(BMOV) 및 VAC를 합성했다(참조: Poucheret, P., et al., Mol. Cell Biochem., 1998, 188(1-2): 73-80). 유기 리간드를 갖는 VAC가 BMOV, VS, 및 VET를 포함하는 기타 바나듐 화합물과 비교하여 항당뇨병 기능에서 더욱 효과적인 것으로 입증되었다(참조: Reul, B.A., et al., Br. J. Pharmacol. 1999, 126(2):467-477). 불행하게도, 이들 연구에서 바나듐 착물의 농도 및 용량은 필요한 정확한 투여량에 근접하게 조절되지 않았었기에 인슐린 모방 효과가 여전히 불명확한 채로 남아있었다. 본 발명의 연구에서의 전달된 용량은 근접하게 조절되었고 다양한 시점에서 평가되었다. 본 발명자들의 실험은 단일 국소 용량 투여 후 4주째에 병, 설사 또는 구토의 징후가 없는 완전한 동물 생존을 입증하여 이 치료의 안전성을 시사한다.
예시적 치료 메카니즘은 (a) 골 중에 무기 성분을 보유시키고, (b) 골로부터 무기 성분의 방출을 억제하고, (c) 골모세포 활성을 자극하고, (d) 골모세포 활성을 감소시키고, 또는 (e) 골 리모델링을 자극함을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "치료학적 유효량"은 제제의 투여가 생리학적으로 중요한 양을 의미한다. 제제의 투여는, 이의 존재가 환자의 골 치료 과정에서 검출가능한 변화를 초래할 경우, 생리학적으로 중요하다.
본원에 사용된 용어 "골 손상", "손상된 골" 등은 골절; 골 외상; 관절 고정; 및 외상후 골 수술, 포스트-인공 관절 수술, 포스트-플라스틱 골 수술, 포스트-치과 수술, 골 화학치료요법 치료, 선천적인 골 손실, 외상후 골 손실, 수술 후 골 손실, 전염 후 골 손실, 동종 이식편 편입 또는 골 방사선치료요법 치료와 관련된 골 결함 상태로부터 선택되는 골 상태를 의미한다.
소정의 치료요법에 사용된 약제학적 조성물의 실제 바람직한 양은 사용되는 특별한 형태, 제형화된 특별한 조성물, 적용 방식 및 특별한 투여 부위, 및 수행 의사 또는 수의사를 포함하여 당해 기술 분야의 숙련가에 의해 인지된 기타 상기 인자들에 따라 가변적일 것이라는 것이 명백해질 것이다. 소정의 투여 프로토콜에 대해 최적인 투여율은 통상의 투여량 측정 시험을 사용하여 당해 기술 분야의 숙련가가 용이하게 결정할 수 있다.
본 발명에 사용가능한 바나듐 화합물의 투여량은 계획된 특별한 용도에 따라 가변적일 수 있다. 적합한 투여량 또는 투여 경로의 결정은 통상의 내과의의 숙련도 내에서 충분하다.
예를 들어, 바나듐 화합물의 생체내 투여가 사용될 경우, 통상적인 투여량은 투여 경로에 따라 1일당 포유류 체중 1kg 당 약 10ng 내지 약 100mg 이상, 바람직하게는 약 1g/kg/일 내지 10mg/kg/일로 가변적일 수 있다. 특별한 투여량 및 전달 방법에 대한 안내가 문헌, 예를 들어, 미국 특허 제4,657,760호; 제5,206,344호 또는 제5,225,212호에 제공된다. 상이한 제형은 상이한 치료 및 상이한 장애에 효과적일 것이고, 특수 골 부위 또는 상태를 치료하고자 하는 투여는 또 다른 부위 또는 상태를 치료하기 위한 것과 상이한 방식으로 전달을 필요로 할 수 있다고 예상된다.
본원에서 사용된 제형은 또한 치료할 특별한 징후에 필요한 하나 이상의 활성 화합물, 바람직하게는 서로 부작용을 일으키지 않는 보충 활성을 갖는 것들을 함유할 수 있다. 대안적으로, 또는 또한 당해 제형은 세포독성제, 사이토카인 또는 성장 억제제를 포함할 수 있다. 이러한 분자는 의도된 목적에 효과적인 조합들 및 양들로 존재한다.
본 발명의 방법에 사용가능한 바나듐 전달 시스템 중의 바나듐 화합물의 치료용 제형은 목적하는 정도의 순도를 갖는 바나듐 화합물을 임의의 약제학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제와 혼합하여 저장용으로 제조된다(참조: Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed. (1980)). 이러한 치료용 제형은 동결건조된 제형 또는 수용액 형태로 존재할 수 있다. 허용되는 생체적합성 담체, 부형제 또는 안정화제는 사용된 투여량 및 농도에서 수용자에게 비독성이고, 완충제, 예를 들어, 포스페이트, 시트레이트 및 기타 유기 산; 아스코르브산 및 메티오닌을 포함하는 산화방지제; 방부제(예를 들어, 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드; 페놀, 부닐 또는 벤질 알콜; 알킬 파라벤, 예를 들어, 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조르시놀; 사이클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량(약 10개 미만의 잔기) 폴리펩타이드; 단백질, 예를 들어, 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예를 들어, 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신; 모노사카라이드, 디사카라이드, 및 글루코스, 만노스, 덱스트린 또는 히알루로난을 포함하는 기타 탄수화물; 킬레이트제, 예를 들어, EDTA; 당, 예를 들어, 수크로스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염 형성 카운터 이온, 예를 들어, 나트륨; 금속 착물(예를 들어, Zn-단백질 착물); 및/또는 비이온성 계면활성제, 예를 들어, TWEEN™, PLURONICS™ 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함할 수 있다.
제형을 생체내 투여용으로 사용되도록 하기 위해, 이들은 멸균되어야 한다. 당해 제형은 동결건조 및 재구성 이전에 또는 이후에 멸균 여과 막을 통해 여과함으로써 용이하게 멸균성이도록 할 수 있다. 본원에서 치료용 제형은 바람직하게는 멸균성 접근 포트를 갖는 용기, 예를 들어, 피하 주사침으로 관통가능한 마개를 갖는 정맥내 용액 백 또는 바이알에 위치시킨다.
본원에서 사용된 제형은 또한 치료할 특별한 징후에 필요한 하나 이상의 활성 화합물, 바람직하게는 서로 부작용을 일으키지 않는 보충 활성을 갖는 것들을 함유할 수 있다. 대안적으로, 또는 또한 당해 제형은 세포독성제, 사이토카인 또는 성장 억제제를 포함할 수 있다. 이러한 분자는 의도된 목적에 효과적인 조합들 및 양들로 존재한다.
임의로, 바나듐 전달 시스템은 바나듐 인슐린 모방제 이외에 생물 활성 골 제제를 포함한다. 바람직하게는, 생물 활성 골 제제는 펩타이드 성장 인자(예를 들어, IGF (1, 2), PDGF (AA, AB, BB), BMPs, FGF (1-20), TGF-베타(1-3), aFGF, bFGF, EGF, 및 VEGF), 소염성 인자(예를 들어, 항-TNFα, 가용성 TNF 수용체, IL1ra, 가용성 IL1 수용체, IL4, IL-10, 및 IL-13), 전염증성 인자, 아폽토시스의 억제제, MMP 억제제 및 골 이화 길항제(예를 들어, 비스포스포네이트 및 오스테오프로테게린)로부터 선택된다.
바나듐은 또한, 예를 들어, 코아세르베이션 기술 또는 계면 중합으로 제조된 마이크로캡슐, 예를 들어, 각각 하이드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐에 포접될 수 있다. 이러한 제제는 콜로이드성 약물 전달 시스템(예를 들어, 리포솜, 알부민 미소구, 마이크로에멀젼, 나노-입자 및 나노캡슐)으로 또는 마크로에멀젼으로 투여될 수 있다. 이러한 기술은 문헌(참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th Edition (or newer), Osol A. Ed. (1980))에 기재된다.
임의로, 바나듐 전달 시스템 중의 바나듐은 다공성 인산칼슘, 비다공성 인산칼슘, 하이드록시아파타이트, 인산삼칼슘, 인산사칼슘, 황산칼슘, 천연 골, 무기 골, 유기 골로부터 수득된 칼슘 무기물, 또는 이들의 배합물을 포함한다.
바나듐 전달 시스템 중의 바나듐의 서방출 또는 연장 방출 투여가 목적시되는 경우, 마이크로캡슐화가 예상된다. 서방출용 재조합 단백질의 마이크로캡슐화는 사람 성장 호르몬(rhGH), 인터페론-α, -β, -γ(rhIFN-α, -β, -γ), 인터류킨-2, 및 MN rgpl20으로 성공적으로 수행되었다(참조: Johnson et al., Nat. Med., 1996, 2:795-799; Yasuda, Biomed. Ther., 1993, 27: 1221-1223; Hora et al., Bio/Technology, 1990, 8:755-758; Cleland, "Design and Production of Single Immunization Vaccines Using Polylactide Polyglycolide Microsphere Systems" in Vaccine Design: The Subunit and Adjuvant Approach, Powell and Newman, eds., Plenum Press: New York, 1995, pp. 439-462; 국제 특허 출원 공보 제WO 97/03692호, 제WO 96/40072호, 제WO 96/07399호 및 미국 특허 제5,654,010호).
서방출 제제의 적합한 예는, 바나듐 전달 시스템 중에, 바나듐을 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투성 매트릭스를 포함하고, 이 매트릭스는 성형품, 예를 들어, 필름 또는 마이크로캡슐 형태로 존재한다. 서방출 매트릭스의 예는 하나 이상의 폴리언하이드라이드(예를 들어, 미국 특허 제4,891,225호 및 제4,767,628호), 폴리에스테르, 예를 들어, 폴리글리콜라이드, 폴리락티드 및 폴리락티드-co-글리콜라이드(예를 들어, 미국 특허 제3,773,919호; 제4,767,628호; 및 제4,530,840호; Kulkarni et al., Arch. Surg., 1996, 93:839), 폴리아미노산, 예를 들어, 폴리리신, 폴리에틸렌 옥사이드의 중합체 및 공중합체, 폴리에틸렌 옥사이드 아크릴레이트, 폴리아크릴레이트, 에틸렌-비닐 아세테이트, 폴리아미드, 폴리우레탄, 폴리오르토에스테르, 폴리아세틸니트릴, 폴리포스파젠 및 폴리에스테르 하이드로겔(예를 들어, 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트), 또는 폴리(비닐알콜)), 셀룰로스, 아실 치환된 셀룰로스 아세테이트, 비-분해가능한 폴리우레탄, 폴리스티렌, 폴리비닐 클로라이드, 폴리비닐 플루오라이드, 폴리(비닐이미다졸), 클로로설폰화 폴리올레핀, 폴리에틸렌 옥사이드, L-글루탐산 및 γ-에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비-분해가능한 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해가능한 락트산-글리콜산 공중합체, 예를 들어, LUPRON DEPOT™(락트산-글리콜산 공중합체 및 류프로라이드 아세테이트로 구성된 주사가능한 미소구), 및 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산을 포함한다. 중합체, 예를 들어, 에틸렌-비닐 아세테이트 및 락트산-글리콜산은 100일에 걸쳐 방출시킬 수 있는 반면, 특정의 하이드로겔은 보다 짧은 시간 동안 단백질을 방출시킨다. 사용될 수 있는 추가의 비-생분해가능한 중합체는 폴리에틸렌, 폴리비닐 피롤리돈, 에틸렌 비닐아세테이트, 폴리에틸렌 글리콜, 셀룰로스 아세테이트 부티레이트 및 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트이다.
또는, 서방출 제형은 분해가능한 생물학적 물질, 예를 들어, 생물침식성 지방산(예를 들어, 팔미트산, 스테아르산, 올레산 등)으로 구성될 수 있다. 생분해가능한 중합체는 이들의 생체적합성, 특이적 분해에 대한 높은 확실성(high responsibility) 및 활성 약물의 생물학적 매트릭스로의 도입 용이성 때문에 매력적인 약물 제형이다. 예를 들어, 히알루론산(HA)을 가교결합시킬 수 있고, 생물학적 물질에 대한 팽윤가능한 중합성 전달 비히클로서 사용될 수 있다(참조: 미국 특허 제4,957,744호; Valle et al., Polym. Mater. Sci. Eng., 1991, 62:731-735). 폴리에틸렌 글리콜로 그래프트된 HA 중합체는 또한 바람직하지 않은 약물 누출 및 생리학적 상태에서 장기간 저장과 관련된 변성 둘 다를 감소시키는 향상된 전달 매트릭스로서 제조되었다(참조: Kazuteru, M., J. Controlled Release, 1999, 59:77-86). 사용될 수 있는 추가의 생분해가능한 중합체는 폴리(카프로락톤), 폴리언하이드라이드, 폴리아미노산, 폴리오르토에스테르, 폴리시아노아크릴레이트, 폴리(포스파진), 폴리(포스포디에스테르), 폴리에스테르아미드, 폴리디옥사논, 폴라아세탈, 폴리케탈, 폴리카보네이트, 폴리오르토카보네이트, 분해성 및 비독성 폴리우레탄, 폴리하이드록시부티레이트, 폴리하이드록시발레레이트, 폴리알킬렌 옥살레이트, 폴리알킬렌 석시네이트, 폴리(말산), 키틴 및 키토산이다.
또는, 생분해가능한 하이드로겔은 바나듐 전달 시스템 중의 바나듐 화합물을 위한 제어 방출 물질로서 사용될 수 있다. 마크로머(macromer)의 적합한 선택을 통해, 바나듐 전달 시스템들 중의 상이한 타입들의 바나듐 화합물들에 적합한 침투성, 세공 크기 및 분해율의 범위를 갖는 막을 생성할 수 있다.
또는, 바나듐 전달 시스템 중의 바나듐을 위한 서방출 전달 시스템은 분산액으로 구성될 수 있다. 분산액은 추가로 현탁액 또는 에멀젼으로서 분류될 수 있다. 바나듐 화합물용 전달 비히클의 맥락에서, 현탁액은 액체 매질에 분산된(다소 균일하게) 매우 작은 고체 입자의 혼합물이다. 현탁액의 고체 입자는 작은 수의 ㎚로부터 수백 마이크론의 크기의 범위로 될 수 있고, 미소구, 마이크로캡슐 및 나노스피어를 포함한다. 한편, 에멀젼은 소량의 유화제에 의해 현탁액 내에 보유된 둘 이상의 비혼화성 액체들의 혼합물이다. 유화제는 상기 비혼화성 액체들 사이에 계면 필름을 형성하고, 상기 유화제는 또한 계면활성제 또는 세제로서도 알려져 있다. 에멀젼 제형은 물이 연속 상으로 존재하고 오일 또는 지방이 분산된 수중유(o/w) 및 오일이 연속 상으로 존재하고 물이 분산된 유중수(w/o) 둘 다일 수 있다. 적합한 서방출 제형의 일례는 국제 특허 출원 공보 제WO 97/25563호에 기재되어 있다. 추가로, 본 발명에서 바나듐 화합물과 사용하기 위한 에멀젼은 다수의 에멀젼, 마이크로에멀젼, 마이크로액적 및 리포솜을 포함한다. 마이크로액적은 내부에 오일 상을 갖는 구형 지질 층으로 이루어진 단층 인지질 소포이다(예를 들어, 미국 특허 제4,622,219호 및 미국 특허 제4,725,442호). 리포솜은 수-불용성 극성 지질과 수용액을 혼합함으로써 제조되는 인지질 소포이다.
또는, 바나듐 전달 시스템 중의 바나듐의 서방출 제형은 강한 정도의 생체적합성 및 광범위한 범위의 생분해가능한 특성을 나타내는 중합체인 폴리-락트산-co-글리콜산(PLGA)을 사용하여 개발될 수 있다. PLGA, 락트산 및 글리콜산의 분해 생성물은 인체로부터 신속하게 제거된다. 또한, 본 중합체의 분해능은 이의 분자량 및 조성에 따라 수개월 내지 수년까지 조정할 수 있다. 추가의 정보에 대해 문헌[참조: Lewis, "Controlled Release of Bioactive Agents from Lactide/Glycolide polymer," in Biodegradable Polymers as Drug Delivery Systems, M. Chasin and R. Langeer, eds. (Marcel Dekker: New York, 1990), pp. 1-41]을 참조한다.
"인슐린 모방체 전달 시스템"을 통한 "국소 바나듐"의 투여 경로는 공지된 방법에 따르며, 예를 들어, 즉시 방출, 제어 방출, 서방출 및 연장 방출 수단을 통해서이다. 인슐린 모방체 전달 시스템에 바람직한 투여 방식은 고통받는 골 부위 및 이러한 부위에 인접하고/하거나 이웃하는 영역에 직접 주입 또는 고통받는 골 부위 및 이러한 부위에 인접하고/하거나 이웃하는 영역에 직접 인슐린 모방체 전달 시스템의 수술적 이식을 포함한다. 이러한 타입의 시스템은 상기한 바와 같이 방출 및 방출 위치의 일시적 조절을 허용할 수 있다.
예시된 예로서, 바나듐은 전달 펌프를 통해 하나의 부위에 연속적으로 국소 투여될 수 있다. 하나의 양태에서, 펌프는 외부적으로 (포켓 중에 또는 벨트 상에) 착용되고, 바늘 또는 연질 캐뉼라를 갖는 길고, 얇으며 가요성인 플라스틱 배관(얇은 플라스틱 튜브)을 갖는 본체에 결합되고, 캐뉼라 또는 바늘은 피부 아래의 위치에 삽입된 다음, 정치된다. 바늘 또는 캐뉼라 및 배관은, 예를 들어, 48시간 내지 72시간 마다 변할 수 있다. 펌프는 바나듐을 카트리지에 저장하고, 이를 최적의 전달 속도에 기초하여 방출시킬 수 있다. 임의로, 펌프는 낮과 밤 동안 계속 저용량의 약물을 제공하도록 프로그래밍되고, 이는 특정 환경에서 바람직할 수 있다.
본 발명은 비결합 및 지연된 결합 둘 다를 치료하는데 효과적인 것으로 입증될 수 있다. 매년 다친 620만 골절 중의 10% 이하가 지연된 결합 및 비결합으로 진행하기 때문에(참조: Praemer, A. and Rice D., Am. Acad. Orthop. Surg., 1992, 85-124), 본 발명은 광범위한 적용을 발견할 수 있다.
하나의 바람직한 양태에서, 본 발명은 군 상해를 치료하는데 사용될 수 있다. 최근 미국 전투에서, 개인 방탄복의 중요한 개선은 보다 적은 사상자를 내게하였다. 신체 보호에서 이러한 진보는 사망자 수를 감소시킨 반면, 전쟁의 사망율, 구체적으로 급진적으로 커진 전투 관련 상해 부분은 팔다리에서 발생해왔다. 에너지의 수준에 따라, 팔다리 골절은 단순한 폐쇄 골절로부터 중대한 골 및 연조직 손상 징후를 갖는 큰 분절 결함에 이를 수 있다. 전투 관련 골절은 추적된 모든 골절 중의 31%에서 지연된 결합 및 비-결합으로 인한 매우 높은 합병증 비율(한 연구에서 47%)을 갖는다(참조: Pukljak D., J. Trauma., 1997, 43(2):275-282). 이러한 골절 중의 다수는 팔다리에서 발생한다. 총탄 상처는 흔히 골 표면에 대해 소진된 다량의 운동 에너지에 기인하여 심각하다.
현재의 간단한 분쇄 골절 치료는 골 해부를 회복시키고, 신체가 골절을 새롭게 생성된 골로 치유할 수 있을 때까지 골절된 골을 안정화시킴에 의지한다. 이러한 기본적인 절차, 예를 들어, 골 재생을 상당히 향상시키면서 적합한 혈류를 유지시키고, 감염을 예방하는 방법에 대한 부가제는 이 분야에 혁명을 일으킬 잠재력을 갖는다. 골 제제, 예를 들어, 바나듐은 인슐린 경로의 치료 반응성을 사용하여 골절 가골(callus) 강도를 증강시킬 수 있다. 이러한 비-단백질 제제의 국소 치료요법은 전신 치료와 관련된 최소한의 감염 가능성 또는 전신적 예후들을 갖는다.
지연된 결합 및 비결합을 갖는 심각한 군 상해의 높은 합병증 비율은 손상된 골 치료에 대한 위험 인자를 갖는 민간 집단에서 나타나는 관찰과 유사하다. 위험 인자는 흡연, 노령, 스테로이드 사용, 특정 약제(즉, 항암 약물) 및 진성 당뇨병(DM)을 포함한다. 고-위험 집단과 관련된 손상된 골 치료에 적합한 치료 방법을 또한 사용하여 정상의 젊은 건강한 군인의 골절 치료를 촉진시킬 수 있다.
또 다른 바람직한 양태에서, 본 발명은 피로 골절 및 격렬한 스포츠 관련 골절을 포함하는 각종 골절을 치료하기 위한 스포츠 의학에서 광범위한 적용을 발견할 수 있다. 운동 경기 동안 발생하는 심각한 골절은 골에의 과부하로부터(스키 탈 때에 스키화 윗부분의 경골 골절) 또는 인대로부터 힘줄 박리(멀리뛰기 동안 경골 결절 박리)로부터 발생한다. 고등학교 축구에서의 손상은 단독으로 년간 38,000건 이상의 골절을 차지한다(참조: DeCoster, T.A., et al., Iowa Orthop. J., 1994, 14:81-84). 스포츠 골절은 개인 및 손상의 원인에 따라 상이할 수 있는 경골(49%), 대퇴부(7%) 및 발목(25%) 골절을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다(참조: DeCoster, T.A., et al., Iowa Orthop. J., 1994, 14:81-84). 본 연구는 골간-중앙 골절 패턴을 시험했지만, 기타 골절 패턴이 동일한 방식으로 치유될 가능성이 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 말, 개, 고양이 또는 임의의 기타 가축 포유동물 또는 야생 포유동물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는 포유 동물의 각종 골절을 치료하기 위한 수의학에서 광범위한 적용을 발견할 수 있다. 특정의 유용한 적용은, 예를 들어, 손상된 경주마를 치료하는 데에서 찾을 수 있다.
하기 비제한적인 실시예는 본 발명의 특정 국면을 예시한다.
실시예
재료 및 방법
BB 위스타 랫트 모델
동물 공급원 및 기원
본 연구에 사용된 당뇨병 내성(DR) BB 위스타 랫트는 UMDNJ-뉴 저지 의과 대학(NJMS)에서 번식 콜로니로부터 수득했다. 랫트를 조절된 환경 조건하에 수용하고, 임의로 음식을 제공했다.
당뇨병 내성 BB 위스타 랫트
총 86마리의 DR BB 위스타 랫트를 본 연구에 사용했다. 20개의 샘플이 본 연구로부터 제외되었는데, 15마리는 부적합하게 골절된 관절구 때문이고, 5마리는 시험 중에 포트에서의 이동 때문이다. 나머지 66마리 동물은 기계적 시험에 사용했고, 대조군 식염수(n=6), 황산칼슘 완충제(n=9), 0.25mg/kg VAC(n=6), 0.5mg/kg VAC(n=6), 1.5mg/kg VAC(n=15), 3mg/kg VAC(n=13), 황산칼슘 담체를 갖는 0.25mg/kg VAC(n=6), 및 황산칼슘 담체를 갖는 1.5mg/kg VAC(n=5) 그룹에 분배했다. 희생에서, 2ml의 전혈을 수집하고, 글루코스 및 퍼센트 글리코실화 헤모글로빈(%HbAlc) 수준을 글리코실화 헤모글로빈 키트(Bayer HealthCare, Sunnyvale, CA)를 사용하여 측정했다. 글리코실화 헤모글로빈은 혈당 조절의 시간 평균 척도이고, 정상 환자와 비교할 경우 불량한 혈당 조절을 갖는 환자에게서 2배로 높을 수 있다.
폐쇄성 대퇴골 골절 모델
폐쇄성 골간-중앙 골절 모델을 사용하여 상기한 바와 같은 우측 대퇴골에 대해 80 내지 120일령 DR 동물에게 수술을 수행했다.
전신 마취는 케타민(60mg/kg) 및 크실라진(8mg/Kg)의 복강내(IP) 주사로 투여했다. 각 랫트의 오른쪽 다리를 면도하고, 절개 부위를 베타딘 및 70% 알코올로 세정했다. 약 1cm 중앙 파라슬개골 피부 절개를 슬개골 상에서 수행했다. 슬개골은 측면으로 탈구시키고, 대퇴 원위부의 과간절흔을 노출시켰다. 도입 홀은 18-게이지 바늘로 만들었고, 대퇴골을 상기 18-게이지 바늘로 확장시켰다. 키르슈너 와이어(316LVM 스테인레스 강, 0.04 inch 직경, Small Parts, Inc., Miami Lakes, FL)를 골수강의 길이 부분에 삽입하고, 대퇴골의 돌기를 통해 천공시켰다. 키르슈너 와이어는 대퇴골 관절구에 대해 밀착절단되었다. 세척 후, 상처를 4-0 비크릴(vicryl) 재흡수성 봉합사로 폐쇄시켰다. 이어서, 폐쇄성 골간 골절을 3점 굽힘 골절기를 사용하여 편측으로 생성했다. X-레이 사진을 찍어 골절이 허용가능한 형태인지 측정했다. 적합한 골절은 대략적으로 골간-중앙 저에너지 횡골절이다(도 1). 랫트를 골절 직후 자유롭게 이동하도록 했다. 상기 폐쇄성 골절 모델은 골 상처 치료 장치 및 약물의 효능을 평가하는데 통상적으로 사용된다.
실험적 치료
국소 바나듐 전달
바나듐(바나딜 아세틸아세토네이트(VAC), Sigma Aldrich, St. Louis, MO) 0.1ml 용액을 골절 전에 골수강에 주입시키고, 0.725mg VAC/ml 물(초저 용량), 1.45mg VAC/ml 물(감소된 저 용량), 4.35mg VAC/ml 물(저 용량) 및 8.7mg VAC/ml 물(고 용량)의 농도로 멸균수와 혼합했다. 초저 용량은 0.25mg/ml의 용량과 서로 관련되고, 감소된 저 용량은 0.5mg/kg과 서로 관련되고, 저 용량은 1.5mg/kg과 서로 관련되고, 고 용량은 3.0mg/kg과 서로 관련되었다. 황산칼슘(CaS04) 반수화물과 배합된 저 용량 및 고 용량 VAC의 분석(J. T. Baker)이 하기에 기술될 것이다.
담체로서 CaS0 4 를 사용하는 국소 바나듐 치료
2g의 CaS04를 유리 바이알에 넣었다. 상기 바이알을 기계적 대류 오븐에 위치시키고, 196℃에서 6시간 동안 멸균시켰다.
CaS04-VAC 혼합물을 제조하기 위해, 0.8g의 CaS04를 실온에서 1분 동안 400㎕의 식염수 또는 각각의 VAC 용액과 혼합했다. 혼합물을 1cc 멸균 주사기의 배럴에 충전시키고, 주사기 플런저의 삽입으로 하향으로 밀어 내려 주사기 배럴의 오리피스(orifice)를 개방시켰다. 주사기 배럴에 18-게이지 멸균 바늘을 부착시킨 후, 0.1ml 용적의 혼합물을 키르슈너 와이어 삽입 및 골절 전에 랫트 대퇴관(비당뇨병 BB 위스타 랫트)에 직접 주사했다.
4개의 실험 그룹을 사용했다:
(1) 식염수 대조군(0.9% NaCl): 0.1ml의 식염수를 키르슈너 와이어 삽입 및 골절 이전에 우측 대퇴골의 골수강에 주사했다.
(2) 황산칼슘 완충제 대조군: 0.1ml의 CaS04-식염수 혼합물을 키르슈너 와이어 삽입 및 골절 이전에 우측 대퇴골의 골수강에 주사했다.
(3) 0.25mg/kg 국소 VAC + 담체: 0.1ml의 CaS04-VAC(바나딜 아세틸아세토네이트(VAC), Sigma Aldrich, St. Louis, MO) 혼합물을 키르슈너 와이어 삽입 및 골절 이전에 우측 대퇴골의 골수강에 주사했다.
(4) 1.25mg/kg 국소 VAC + 담체: 0.1ml의 CaS04-VAC(바나딜 아세틸아세토네이트(VAC), Sigma Aldrich, St. Louis, MO) 혼합물을 키르슈너 와이어 삽입 및 골절 이전에 우측 대퇴골의 골수강에 주사했다.
글리코실화 헤모글로빈( HbAlc )
글리코실화 헤모글로빈(HbAlc)은 글루코스와 헤모글로빈의 글로빈 쇄 사이의 비효소 반응에 의해 형성된다. 구체적으로, 글루코스는 헤모글로빈 분자에서 발견된 아민 그룹과 비공유 결합을 형성한다. 이 반응은 적혈구의 라이프-사이클 전반에 걸쳐 연속적으로 발생하고, 따라서 세포의 수명 동안 평균 혈당 수준의 척도가 된다. HbAlc는 혈당 조절의 시간 평균 척도로서 허용되었고, 정상 환자와 비교할 경우 불량한 혈당 조절을 갖는 환자에게서 2배로 높을 수 있다.
혈액은 심장 천공에 의해 희생된 랫트로부터 수집했다. 약 2ml의 전혈을 수집하고, 퍼센트 글리코실화 헤모글로빈(%HbAlc)을 제조업자의 지침서에 따라 글리코실화 헤모글로빈 키트(Bayer HealthCare, Sunnyvale, CA)를 사용하여 측정했다.
기계적 시험
골절의 치료 정도를 측정하기 위해, X-레이를 4주에 찍었다(도 3).
골절된 대퇴골 및 대측성 대퇴골을 골절 4주 및 5주 후에 잘라냈다. 대퇴골을 부드러운 티슈로 세정하고, 골수내 고정 막대를 제거했다. 샘플을 식염수(0.9% NaCl) 흡수된 거즈로 싸고, -20℃에서 저장했다. 시험 전에, 모든 대퇴골을 냉동실로부터 제거하고, 3 내지 4시간 동안 실온으로 해동시켰다. 골절된 대퇴골 및 대측성 대퇴골의 근위 및 원위 말단을 12mm의 근사 게이지 길이를 남기고 필드 메탈을 갖는 3/4 inch 정사각형 너트에 매립시켰다(도 2). 가골 및 대퇴골 치수를 측정한 후, 20Nm 반응 토크 셀(Interface, Scottsdale, AZ)을 겸비한 서보유압 기기(MTS Systems Corp., Eden Prairie, MN)를 사용하여 비틀림 시험을 수행하고, 불합격에 도달할 때까지 2.0deg/sec의 속도로 시험했다. 불합격에 도달할 때까지의 최대 토크(torque) 및 불합격에 도달할 때까지의 각도는 상기 힘으로부터 각도 변위 데이터까지 측정했다.
불합격에 도달할 때까지의 피크 토크(Tmax), 비틀림 강성(TR), 유효 전단 탄성계수(SM), 및 유효 비틀림 전단 응력(SS)을 표준 방정식을 통해 계산했다. Tmax 및 TR은 외인적 성질로 간주되는 반면, SM 및 SS는 고유 특성으로 간주된다. Tmax는 각도 변위의 증가가 토크의 임의의 추가 증가를 생산하지 못하는 점으로서 정의되었다. TR은 불합격에 도달할 때까지의 토크, 게이지 길이(매립된 근위 및 원위 말단 사이의 노출된 대퇴골의 거리) 및 각 변위의 함수이다. SS는 불합격에 도달할 때까지의 토크, 골간-중앙 영역 내의 최대 반경 및 관성의 극성 모멘트의 함수이다. 관성의 극성 모멘트는 중공 타원으로서 대퇴골을 모델링함으로써 계산했다. 엥게사에터 등(Engesaeter et al.)(참조: Acta Orthop. Scand., 1978, 49(6):512-518)은 중공 타원 모델을 사용하여 계산된 관성의 극성 모멘트는 측정된 관성의 극성 모멘트와 단지 2% 상이했다는 것을 입증했다(참조: Engesaeter et al., Acta Orthop. Scand., 1978, 49(6):512-518).
상이한 그룹들 사이의 생체역학적 변수(biomechanical parameter)를 비교하기 위해, 각각의 골절된 대퇴골 값을 이의 상응하는 골절되지 않은 대측성 대퇴골 값으로 나누어 정규화했다(도 2). 정규화를 사용하여 랫트들 사이의 연령 및 체중의 차이들에 기인하는 생물학적 가변성(biological variability)을 최소화했다.
비틀림 시험을 통해 측정된 생체역학적 변수 이외에, 불합격 양상 또한 중요한 정보를 제공할 수 있다. 전체적인 검사로 측정된 비틀림 불합격 양상은 치료 정도에 관한 지표를 제공한다(도 4). 골간-중앙 영역에서의 나선형 불합격은 완전한 결합을 나타내는 반면, 골절 부위를 통한 가로축 불합격은 비결합을 나타냈다. 조합 나선형/가로축 불합격은 부분적 결합을 나타냈다(도 5).
데이터 및 통계적 분석
차이를 측정하기 위해 Holm-Sidak post-hoc 시험에 이어 분산 분석(ANOVA)을 수행했다(참조: SigmaStat 3.0, SPSS Inc., Chicago, Illinois). 0.05 미만의 P 값은 통계적으로 중요한 것으로 간주되었다.
결과
일반 건강
이 생체역학적 시험 실험에서, 치료 그룹들 사이의 동물들은 연령이 일치되었다. 수술 시점으로부터 체중 증가율에 있어서의 치료 그룹들 사이의 통계적 차이가 없었으며, 이는 골수강에 국소 주사된 바나듐이 대사에 전혀 영향을 미치지 않는다는 것을 나타낸다(표 1). 수술시 혈당 수준 및 연령은 고용량 및 식염수 그룹들 사이에서 상당한 차이를 나타냈지만(표 2), 이 범위는 비(Non)-DM 랫트의 정상혈당 값 이내이기 때문에, 이러한 관찰의 임상적 관련성은 확정하기 어렵다. 이러한 변동은 식사에 기초하는 상기 작은 샘플의 크기 및 가변성의 결과일 수 있다.
모든 동물들은 40일 이내의 동일 연령대(80 내지 120일)의 범위 내에서 그룹화했다. 그룹들 사이의 평균 연령차는 고용량 및 식염수 처리 그룹들 사이에서는 12일 미만이었고, 저용량 및 대조군 처리 그룹들 사이에서는 3일 미만이었다. 이 러한 형세 내에서의 이러한 작은 연령차는 치료 속도에서 어떤 큰 격차를 일으키는 것 같지 않은 인자이다.
Figure pct00001
데이터는 평균 값 ± 표준 편차를 나타낸다.
a는 식염수 그룹보다 상당히 큰 값을 나타낸다; p=0.003
b는 고용량 그룹보다 상당히 큰 값을 나타낸다; p=0.008
기계적 시험 결과
정상(비-당뇨병) 랫트의 대퇴부 골절 치료에 대한 국소 바나듐 치료요법 효과를 비틀림 기계적 시험으로 측정했다. 골절 후 4주에서, 1.5mg/kg 내지 3mg/kg VAC로 처리된 랫트는 비처리된 식염수 그룹에 비해 골절된 대퇴골의 향상된 기계적 특성을 나타냈다. 불합격에 도달할 때까지의 최대 토크(P<0.05), 최대 비틀림 강성(P<0.05), 유효 전단 응력(P<0.05), 및 유효 전단 탄성계수(P<0.05)는 비처리된 그룹에 비해 모두 상당히 증가되었다(표 2). 0.5mg/kg VAC에 대한 불합격에 도달할 때까지의 최대 토크 및 최대 비틀림 강성도 또한 비처리된 식염수 그룹에 비해 상당히 증가되었다(P<0.05). 골절된 대퇴골의 기계적 변수가 골절되지 않은 대측성 대퇴골로 정규화된 경우, 불합격에 도달할 때까지의 최대 토크 퍼센트(P<0.05), 최대 비틀림 강성 퍼센트(P<0.05 HD), 및 유효 전단 탄성계수 퍼센트(P<0.05)는 식염수 그룹에 비교할 경우, 여러 국소 바나듐 처리 그룹에 대해 상당히 높았다(표 2).
골절 후 5주에서, 1.5mg/kg으로 처리된 랫트는 비처리된 식염수 그룹 및 3mg/kg VAC 처리 그룹에 비해 골절된 대퇴골의 향상된 기계적 특성을 나타냈다. 불합격에 도달할 때까지의 최대 토크(P<0.05), 최대 비틀림 강성(P<0.05)은 비처리 그룹에 비해 모두 상당히 증가되었다. 1.5mg/kg VAC 그룹은 또한 3mg/kg VAC 그룹에 비해 불합격에 도달할 때까지의 상당히 높은 최대 토크(P<0.05)를 입증했다(표 3). 골절된 대퇴골의 기계적 변수가 골절되지 않은 대측성 대퇴골로 정규화된 경우, 여러 변수가 유의성에 접근했지만, 어떤 것도 중요한 것으로 측정되지 않았다(표 3).
골절 후 4주에서, 0.25mg/kg VAC 및 황산칼슘 담체로 처리된 랫트는 비처리된 식염수 그룹 및 황산칼슘 완충제 그룹에 비해 골절된 대퇴골의 향상된 기계적 특성을 나타냈다. 불합격에 도달할 때까지의 최대 토크(P<0.05), 및 유효 전단 탄성계수(P<0.05)는 비처리 그룹에 비해 모두 상당히 증가된 반면, 유효 전단 응력은 비처리 식염수, 황산칼슘 완충제 및 1.5mg/kg VAC w/황산칼슘 그룹에 비해 0.25mg/kg VAC w/황산칼슘 그룹에 대해 상당히 증가되었다(P<0.05)(표 4). 골절된 대퇴골의 기계적 변수가 골절되지 않은 대측성 대퇴골로 정규화된 경우, 불합격에 도달할 때까지의 토크 퍼센트(P<0.05) 및 유효 전단 탄성계수 퍼센트(P<0.05)는 비처리 식염수, 및 황산칼슘 완충제 그룹에 비해 0.25mg/kg VAC w/황산칼슘 그룹에 대해 상당히 높았다(표 2). 최대 비틀림 강성 퍼센트는 비처리된 식염수 그룹에 비해 0.25mg/kg VAC w/황산칼슘 그룹에 대해 상당히 높았다(P<0.05)(표 4).
본 발명자들이 아는 바로는, 이는 기계적 시험으로 정량화된, 골절 치료에 대한 국소 바나듐 치료 효과를 시험하는 최초의 연구이다. 본 연구는 국소 VAC 치료가 정상 동물의 골절 치료의 생체역학적 변수를 상당히 향상시킨다는 것을 입증했다(표 2 내지 표 4).
4주에서, 담체를 포함하지 않는 1.5mg/kg 및 3.0mg/kg 용량 모두에 대한 골절된 대퇴골의 불합격에 도달할 때까지의 평균 토크 퍼센트는 상당히 높았고, 비처리 식염수 그룹에 비해 3.0mg/kg 용량은 1.93배 높았고(대측성 79.0% vs 27.0%), 1.19배 높았다(대측성 59.0% vs 27.0%). 1.5mg/kg 및 3.0mg/kg 용량 모두에 대한 최대 비틀림 강성 퍼센트 값은 상당히 높았고, 비처리 식염수 그룹에 비해 3.0mg/kg 용량은 2.90배 높았고(대측성 78.0% vs 20.0%), 2.80배 높았다(대측성 76.0% vs 20.0%). 1.5mg/kg 및 3.0mg/kg 용량 모두에 대한 유효 전단 탄성계수 퍼센트 값은 상당히 높았고, 비처리 식염수 그룹에 비해 고용량은 4.75배 높았고(대측성 23.0% vs 4.0%), 4배 높았다(대측성 20.0% vs 4.0%). 3.0mg/kg 용량에 대한 유효 전단 응력 퍼센트 값은 상당히 높았고, 비처리된 식염수 그룹에 비해 2배 높았다(대측성 30.0% vs 10.0%).
산업 표준 담체(황산칼슘)의 도입과 함께 4주에서, 0.25mg/kg 용량에 대한 골절된 대퇴골의 불합격에 도달할 때까지의 평균 토크 퍼센트는 비처리된 식염수 그룹에 비해 2.15배(대측성 85.0% vs 27.0%), 황산칼슘 완충제 그룹에 비해 1.30배(대측성 85.0% vs 37.0%)로 모두 상당히 높았다. 0.25mg/kg 용량에 대한 최대 비틀림 강성 퍼센트는 미처리 식염수 그룹에 비해 상당히 높았는데, 즉 4배 높았다(대측성 100.0% vs 20.0%). 0.25mg/kg 용량에 대한 유효 전단 탄성계수 퍼센트 값은 비처리 식염수 그룹 및 황산칼슘 완충제 그룹 둘 다에 비해 상당히 높았는데, 비처리 식염수 그룹에 비해 5배 높았고(대측성 24.0% vs 4.0%), 황산칼슘 완충제 그룹에 비해 2.43배 더 높았다(대측성 24.0% vs 7.0%).
이러한 결과는 비당뇨병 골절 치료를 위한 국소 VAC 치료의 놀라운 잠재력을 예시한다. 이는 담체를 사용하는 저용량의 VAC가 이의 전달을 최적화하고 이의 유효량을 감소시킬 수 있음을 보여준다. 추가로, 본 발명자들은, 향상된 생체역학적 변수들을 유도하는 고용량을 사용하여, VAC 전달에 대한 근접 용량 의존성 반응(near dose dependent response)을 증명한다. 골절 후 5주에서, 가골 크기 및 골 리모델링에 관하여 시험된 최고 용량의 바나듐 화합물의 유효성에 대한 제한이 존재한다는 것이 명백하다(표 4). 비당뇨병 및 당뇨병 동물의 완전한(골절되지 않은) 골의 기계적 강도에 대한 바나듐의 효과를 시험하는 이전의 연구는 바나듐이 비당뇨병 동물의 골 항상성에 대한 효과를 갖지 않는 것으로 발표되었었다(참조: Facchini, D.M., et al., Bone, 2006, 38(3):368-377). 골절 치료 경로는 골 항상성 경로와는 상이하다. 이것이 두 모델에서 제시된 모순된 결과들에 대한 주요 원인일 가능성이 있다. 기타 가능성은 각각의 연구에서의 상이한 용량 및 전달 방법을 포함한다.
Figure pct00002
데이타는 평균 값 ± 표준 편차를 나타낸다.
*는 대조군보다 통계적으로 높은 값을 나타낸다, p < 0.05 vs 대조군.
#은 초저용량보다 통계적으로 높은 값을 나타낸다, p < 0.05 vs 초저용량.
& 은 감소된 저용량보다 통계적으로 높은 값을 나타낸다, p < 0.05 vs 감소된 저용량.
Figure pct00003
데이타는 평균 값 ± 표준 편차를 나타낸다.
*는 대조군보다 통계적으로 높은 값을 나타낸다, p < 0.05 vs 대조군.
#은 고용량보다 통계적으로 높은 값을 나타낸다, p < 0.05 vs 고용량.
VAC를 CaS04와 함께 또는 단독으로 사용하는 골절 4 내지 5주 후 기계적 시험의 결과는 각각 표 2, 표 3 및 표 4에 수록된다.
Figure pct00004
데이타는 평균 값 ± 표준 편차를 나타낸다.
*는 대조군보다 통계적으로 높은 값을 나타낸다, p < 0.05 vs 대조군.
#은 CaSO4 완충액보다 통계적으로 높은 값을 나타낸다, p < 0.05 vs CaSO4 완충제.
&은 저용량 및 CaSO4 담체보다 통계적으로 높은 값을 나타낸다, p < 0.05 vs 저용량 및 CaSO4 담체.
본 발명의 인슐린 모방체 전략은 정상 및 당뇨병 대상의 치료에서 대퇴골의 골절 치료의 기계적 시험 변수를 비교함으로써 추가로 설명되고(표 5), 이에 따르면 6주에서의 기계적 변수들의 값이 당뇨병 대상에게서 매우 낮았지만, VAC가 저용량으로 사용되었을때 이들 값은 정상 대상의 골절 치료에서 관찰된 값으로 까지 상당히 증가되었고, 심지어 동일한 기간 후의 정상 대상의 골절의 값들을 초과한 것으로 나타난다.
Figure pct00005
데이타는 평균 값 ± 표준 편차를 나타낸다.
*는 대조군보다 통계적으로 높은 값을 나타낸다, p < 0.05 vs 대조군.
#은 정상보다 통계적으로 높은 값을 나타낸다, p < 0.05 vs 정상.
†당뇨병 대조군의 수들에 대한 값은 3개의 간디(Gandhi) 문서(Insulin: Bone 2005; PRP: Bone 2006 및 Beam et al 2002 JOR)로부터 수득한다. 정상 그룹의 6주의 값들은 간디 문서 및 데이브 파글리아(Dave Paglia) 6주 기계적 시험 식염수 동물들에 대한 평균이다.
상기한 데이터는 국소 바나듐 치료가, 골절 환자, 특히 비당뇨병 환자를 치료하기 위한 효과적인 방법임을 나타내고 있다. 제시된 기계적 변수 및 미세방사선사진촬영술은 골이 골절 4주 후에 가교되었음(bridged)을 입증했다. 기계적 시험 동안 발생된 나선형 골절은 이러한 현상을 다시 확인시켜주며, 담체 없는 시험된 용량에서의 국소 VAC 적용이 식염수 대조군보다 2배 이상 신속하게 골을 치료할 수 있음을 시사한다. 이러한 증거는, VAC 단독의 사용, 또는 골절 치료 옵션으로서의 담체가 혼입된 VAC의 사용에 대한 다수의 장래의 적용들을 개방한다.
상기한 실시예 및 바람직한 양태의 설명은 특허청구범위로 정의된 본 발명을 제한하기 보다는 예시하는 것으로 간주해야 한다. 용이하게 이해되는 바와 같이, 상기 제시된 특징의 다수의 변화 및 조합이 특허청구범위에 제시된 본 발명으로부터 벗어나지 않고 사용될 수 있다. 이러한 변화는 본 발명의 취지 및 기재내용의 일탈로서 간주되지 않고, 모든 이러한 변화는 하기 특허청구범위의 범위내에 포함되는 것으로 의도된다.

Claims (35)

  1. 치료학적 유효량의 인슐린 모방 바나듐 화합물을 골 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게 국소 투여함을 포함하는, 환자의 골 상태의 치료방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 인슐린 모방 바나듐 화합물이 바나딜 아세틸아세토네이트(VAC), 바나딜 설페이트(VS), 바나딜 3-에틸아세틸아세토네이트(VET) 및 비스(말토레이토)옥소바나듐(BMOV)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 인슐린 모방 바나듐 화합물이 바나딜 아세틸아세토네이트(VAC)인, 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 인슐린 모방 바나듐 화합물이 골 손상 부위에 투여되는, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 골 상태가 골절; 골 외상; 관절 고정; 및 외상후 골 수술, 포스트-인공 관절 수술, 포스트-플라스틱 골 수술, 포스트-치과 수술, 골 화학치료요법 치료, 선천적인 골 손실, 외상후 골 손실, 수술 후 골 손실, 전염 후 골 손실, 동종 이식편 편입 또는 골 방사선치료요법 치료와 관련된 골 결함 상태로부터 선택되는, 방법.
  6. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 골 상태가 골절, 골 결함, 및 지연된 결합 및 비결합으로부터 선택되는, 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 동종 이식편, 자가 이식편 또는 정형외과 생체복합체와 함께 사용되는, 방법.
  8. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 인슐린-모방 바나듐 화합물이, 상기 바나듐 화합물을 함유하는 골 이식 생체복합체에 의해 국소 투여되는, 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 골 이식 생체복합체가 자가 이식편, 동종 이식편, 이종 이식편, 무생물 재료 이식편 및 합성 이식편으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  10. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 세포독성제, 사이토카인 또는 성장 억제제를 상기 바나듐 화합물과 함께 공동투여함을 포함하는, 방법.
  11. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 외부 골 성장 자극제와 함께 사용되는, 방법.
  12. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 방법이 생활성 골 제제를 상기 바나듐 화합물과 함께 공동투여함을 포함하는, 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 생활성 골 제제가 펩타이드 성장 인자, 소염성 인자, 전염증성 인자(pro-inflammatory factor), 아폽토시스의 억제제, MMP 억제제 및 골 이화 길항제로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 펩타이드 성장 인자가 IGF(1,2), PDGF (AA, AB, BB), BMPs, FGF(1-20), TGF-베타(1-3), aFGF, bFGF, EGF, VEGF, 파라갑상선 호르몬(PTH) 및 파라갑상선 호르몬 관련 단백질(PTHrP)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  15. 제13항에 있어서, 상기 소염성 인자가 항-TNFα, 가용성 TNF 수용체, IL1ra, 가용성 IL1 수용체, IL4, IL-10 및 IL-13으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  16. 제13항에 있어서, 상기 골 이화 길항제가 비스포스포네이트, 오스테오프로테게린 및 스타틴으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  17. 제1항에 있어서, 상기 환자가 포유 동물인, 방법.
  18. 제1항에 있어서, 상기 환자가 사람인, 방법.
  19. 제1항에 있어서, 상기 환자가 비당뇨병 사람인, 방법.
  20. 인슐린 모방 바나듐 화합물을 포함하는 조성물의 치료학적 유효량을 골 치료의 촉진을 필요로 하는 환자에게 국소 투여함을 포함하여, 골 치료를 촉진시키는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 조성물이 적어도 하나의 생체적합성 담체를 포함하는, 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 생체적합성 담체가 폴리-락트산, 폴리-글리콜산, 및 폴리-락트산과 폴리-글리콜산의 공중합체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  23. 제21항에 있어서, 상기 생체적합성 담체가 적어도 하나의 생분해가능한 지방산 또는 이들의 금속 염을 포함하는, 방법.
  24. 제23항에 있어서, 상기 지방산이 팔미트산, 스테아르산, 올레산, 미리스트산 및 이들의 금속 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  25. 제21항에 있어서, 상기 생체적합성 담체가 다공성 또는 비다공성 인산칼슘, 다공성 또는 비다공성 하이드록시아파타이트, 다공성 또는 비다공성 인산삼칼슘, 다공성 또는 비다공성 인산사칼슘, 다공성 또는 비다공성 황산칼슘 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 염을 포함하는, 방법.
  26. 제20항에 있어서, 상기 환자를, 골 자가이식, 골 동종이식, 자가 조직 줄기 세포 치료, 동종 이계 줄기 세포 치료, 화학적 자극, 전기적 자극, 내부 고정 및 외부 고정으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 절차로 치료함을 추가로 포함하는, 방법.
  27. 골 치료의 촉진을 필요로 하는 환자에서 골 치료를 촉진시키기 위한 약제의 제조를 위한 인슐린 모방 바나듐 화합물의 용도로서, 상기 약제의 국소 투여를 특징으로 하는, 용도.
  28. 제27항에 있어서, 상기 환자가 골절; 골 외상; 관절 고정; 및 외상후 골 수술, 포스트-인공 관절 수술, 포스트-플라스틱 골 수술, 포스트-치과 수술, 골 화학치료요법 치료, 선천적인 골 손실, 외상후 골 손실, 수술 후 골 손실, 전염 후 골 손실, 동종 이식편 편입 또는 골 방사선치료요법 치료와 관련된 골 결함 상태로부터 선택되는 골 상태로 고통받는, 용도.
  29. 제27항에 있어서, 상기한 인슐린 모방 바나듐 화합물이 무기 바나듐 화합물인, 용도.
  30. 제27항에 있어서, 상기 인슐린 모방 바나듐 화합물이 바나딜 아세틸아세토네이트(VAC), 바나딜 설페이트(VS), 바나딜 3-에틸아세틸아세토네이트(VET) 및 비스(말토레이토)옥소바나듐(BMOV)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 유기바나듐 화합물인, 용도.
  31. 인슐린 모방 바나듐 화합물을 필요로 하는 환자에게 상기 인슐린 모방 바나듐 화합물을 국소 투여하기 위해 제형화된 상기 인슐린 모방 바나듐 화합물의 치료학적 유효량을 포함하는 골 손상 치료 키트.
  32. 제31항에 있어서, 상기 바나듐 화합물이 바나딜 아세틸아세토네이트(VAC), 바나딜 설페이트(VS), 바나딜 3-에틸아세틸아세토네이트(VET) 및 비스(말토레이토)옥소바나듐(BMOV)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 골 손상 치료 키트.
  33. 제31항에 있어서, 상기 바나듐 화합물이 바나딜 아세틸아세토네이트(VAC)인, 골 손상 치료 키트.
  34. 제33항에 있어서, 골 이식 생체복합체를 추가로 포함하는, 골 손상 치료 키트.
  35. 제33항에 있어서, 손상된 골 조직을 치료하기 위한 생활성제를 추가로 포함하는, 골 손상 치료 키트.
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