UA34443C2 - Спосіб одержання похідних тіазолу або їх солей приєднання кислот, 5-хлор-3-тіоціанато-2-алканон та спосіб його одержання - Google Patents

Abstract

Даний винахід належить до способу одержання 4-метил-5-(2-хлоралкіл)-тіазолів загальної формули де R означає С2–5-алкіл з прямим ланцюгом, заміщений атомом хлору в положенні 2, за допомогою частково відомих проміжних продуктів.

Description

Настоящее изобретение относится к способу получения 4-метил-5-(2-хлоралкил)-тиазолов общей формульі сн,

М

(Щ Ї

Ф, где К означаеєт Сго-5-алкил с прямой цепью, замещенньй атомом хлора в положении 2, с помо- щью частично известньїх промежуточньїх продуктов. Соединение общей формуль! Іа

СН,

І

5 СН.-СН,-ОЇ (Іа) и его соли присоединения кислот (Клометиазол) является терапевтически широко применяемьм активньм ингредиентом антиконвульсивньїх и седативньїх средств. Соединение формуль! (Іа) первоначально бьіло описано в 1935 г. (У. Ат. Спет. 5ос. 57, 1876 (1935)). Его гидрохлоридная и зтандисульфонатная соли бь- ли описаньі в ЗВ-Р5792 158. Его фосфонатная соль известна из О5-Р5З 639 415.

Известнье способь! получения производньх тиазола, незамещенньмх в положении 2, могут бьіть раз- делень на два основньх типа. При работе по способам первого типа 2-незамещенньй тиазол получают в одну стадию. В соответствии со способами второго типа получают производнье тиазола, содержащие лег- ко удаляемьй заместитель в положениий 2, и удаляют зтот заместитель во второй стадии.

Согласно способам первого типа тиазольное кольцо образуется при взаймодействий галоидирован- ного кетона или альдегида, которне галоидированьі в о-положении, или альдегида с тиоформамидом (ЕіІдегіпеїа, К.С.: Неїегосусіїс Сотроипав, т. 5, стр. 516 (1957)) (Реакционная схема А). в"

В'-со М я НОБМН,--2 Ці г-сн-АХ 5 ве

В! и 2 « алкил, арил или водород;

Х Е галоийид.

Зтот тип способов дает хороший вьівод только в некоторьїх случаях (Висптап апа ЕКіспагазоп: 9. Ат.

Спет. бос. 67, 395 (1945); Егпе, Ватігез апа Вигдег: Нем. Спет. Авіа 34, 143 (1951)). Другим недостатком зтого способа является трудность получения чистого тиоформамида. Для преодоления зтого затруднения получение тиоформамида проводят в реакционной смеси из формамида и пятисернистого фосфора, но зтот способ является успешньім только в некоторьїх случаях (Сапарафці апа МепКаїагатап: Ргос. Іпаїап

Асад. сі. 22, 362 (1955)). Зтот способ сильно загрязняет окружающую среду из-за использования пятисер- нистого фосфора.

Поскольку описанньій вьіше прямой синтез трудно реализовать в промьішленном масштабе, внима- ние бьіло направлено на варианть! непрямого синтеза. В одном из зтих вариантов удаляют аминогруппу в положений 2 с помощью диазотирования и последующего восстановления диазониевой группь! /запараїйні апа Мепкаїагатап: Ргос. Іпаїап Асай. 5сі. 22, 366 (1945)). Производное 2-аминотиазола, необходимое для зтого способа, может бьіть получено в отдельной стадии из о-галоидкетона с тиомочевиной (например,

Тапіда, Татига апа Зама: 9. Рнагт. бос. дарап, 74, 652 (1954); С.А. 48, 10737 (1945)) (реакционная схема В). д' в! дВ'-со ЇЇ | 1.нМО, М

Іо насемн.-яе ДО о-веї |. дг-сн-Х НОМ 5 че 2 2 г З в

При таком пути целевне соединения могут бьіть получень! с плохими вьіходами в интервале между

Зб и 6095.

Другой возможностью является окислительное удаление тиогруппь! в положениий 2 тиазола (5В-Р5 492 637; Висптап, Неїтв апа Загопеї: У. Огуд. Спет. 6, 764 (1941)), или десульфирование производного 2- меркаптотиазола при кипячениий с никелем Ренея в большом избьтке (Соок еї а! У. Спет. бос. 1954 (1947); Нига апа Ацапег: У. Ат. Спет. бос. 73, 5157 (1951)). Необходимьй 2-меркаптотиазол также может бьіть получен в отдельную стадию из со-галогенкетона и дитиокарбамата аммония (например, СВ-Р5 492 637)) Реакционная схема С).

в! в! що ве - НМС55МН, -- вилок Щ му. Вапеєу Мі. вг- СНАХ НВО 87 де у 57 де

Недостаток зтого способа заключаєтся в том, что для получения дитиокарбамата аммония необхо- дим сероуглерод, требующий специального цеха при получений в промьішленном масштабе из-за большой опасности возгорания. Кроме того, реагент и побочнье продукть! синтеза в значительной степени загряз- няют окружающую среду. При десульфирований с никелем Ренея требуется большой избьток никеля, что значительно увеличиваєт стоимость синтеза.

Третьей возможностью является дегалоидирование производньїх 2-галогентиазола. Для зтой цели используют главнь!м образом цинк в среде уксусной кислоть! (5В-Р5 456 751; С11ррз апа Нобіпвоп: 9. Спет. ос. 925 (1945); Апаєгзай апа У/езірна!: Вег. 70, 2035 (1937)).

Каталитическое дегалоидирование описано только для случая 2-бромтиазол-4-карбоновой кислоть! (Епептєуеєг апа Моге!: Нем. Спіт. Асіа 25, 1073 (1942)). 2-Галоидтиазольнье соединения, а именно исход- ньій материал для способа, получают из производньїх 2-аминотиазола путем диазотирования и реакции

Сзндмейера (например, зама апа Маеда: 9. Рпагт. 5ос. дарап 76, 301 (1956); С.А. 50, 13875 (1956)) или из производньїх 2-окситиазола с фосфорилхлоридом (58-РБ5 456 751), или путем замькания цикла с-тиоциа- натокетонов с газообразньїм хлористьїм водородом (ЕІдегіеїд: Негегосусіїс Сотроцпав, т. 5, стр. 540 (1957)) (Реакционньсе схемь Д и Е). в' в

М М

Ов хто? в'

М

---к ( в"

З - МН», ОН,

Х Е галоийид, в!

В'-С-сн-кг М

М -ь С -- о 5СН Х ІЗ в в'

М

- 5 в?

Ни один из приведенньх вьіше способов не используют для получения ни соединений общей форму- ль (І) настоящего изобретения, ни для получения соединений формуль (Іа). Соединение формуль! (Іа) по- лучали хлорированием соответствующего гидроксильного соединения тионилхлоридом (ЕБ-Р5 З 815 М; ав-РБ5 792 153 и МІ-РА 6 510 389 - Реакционная схема БР). в' в'

М

І | - ОС, т Ї 5 А-ОН 5 А-СЇ

А - алкиленовая группа.

Для Клометиазола формуль! (Іа) биіл описан способ, в соответствий с которьїім окисляют подходящеєе 2-меркаптопроизводное перекисью водорода (СН-РБ5 200 248). 2-Хлор-4-метил-5-(2-хлорзтил)-тиазол формульі сн, о 5 сН,-СН,-СІ (Па) (Асіа Ріагт. З!йес. 8, с. 49 (1982) и 2-окси-4-метил-5-(2-хлорзтил)-тиазол формуль! сн, но З СсНн.-СН,-СЇ (Ша) (Асіа Ріпагт. Зпйес. 19, с. 37 (1982) являются известньіми соединениями. Однако ни одно из зтих соединений не било заявлено как подходящий промежуточньй продукт для получения соединения формуль! (Іа).

Во всех общих формулах Е имеет указаннье вьіше значения.

Неожиданно мьї обнаружили, что при взаймодействий известного 3,5-дихлор-2-алканона общей фор- муль! к-сн-с- сн, (М) со с неорганическим изотиоцианатом и превращений 3-тиоцианато-5- хлор-2-алканона общей формуль! к-сн-с- сн, (М)

Ммо5 о полученного таким образом, в 2-хлор-4-метил-5-(2-хлоралкил)тиазол общей формуль! сн,

ЛВ ач В (1) с газообразньім хлористьім водородом в органическом растворителе, с последующим гидрированием пос- леднего в присутствии металлического катализатора в органическом растворителе, получают с хорошим вьїходом 4-метил-5-(2-хлоралкил)тиазольі общей формуль! (І) вьісокой чистоть! при вьіделений их из реак- ционной смеси известньіми способами, предпочтительно в виде их гидрохлоридов.

Соединения общей формульї (І) могут бьіть превращень в их соли присоединения кислот известнь!- ми вообще способами. Они также могут бьіть полученьі при взайимодействиий соединений общей формульі (ІМ) с водной минеральной кислотой и превращений полученньїх таким образом 2-окси-4-метил-5-(2-хло- ралкил)тиазолов общей формульі сн, р й но 5 Й (11) в соединения общей формульі (ІЇ) с помощью галоидирующего агента с последующим гидрированием пос- ледних в соединения общей формульі (І), как описано вьіше.

Наше изобретение основано на следующих положениях: в соединениях общей формуль! (М) реактив- ность заместителя - хлора в о-положениий по отношению к карбонильной группе превосходит реактив- ность других хлорньїх заместителей на конце цепи до такой степени, что получают исключительно соеди- нения общей формуль! (ІМ), не наблюдается образования ни дитиоцианатокетона, ни изотиоцианатокетона даже в следовьїх количествах.

Получение соединений общей формуль (ІІ), содержащих тиазольное кольцо, из соединений общей формуль! (ІМ) не является очевидньм из литературньх данньх.

Удаление заместителя - хлора в тиазольном кольце из дихлоридньїх соединений общей формуль! (ІЇ) при селективном гидрирований является неожи- данньїм и неочевидньїм, поскольку неактивность хлорного заместителя в конце цепи не может бьїть ожидаеємой для специалиста в зтой области.

Превращение соединений общей формуль! (ІМ) в производнье 2-окситиазола общей формуль! (І) предпочтительно в присутствий фосфорной кислоть, потом галоидирование соединений общей формульі (11Ї) небольшим избьітком галоидирующего агента в найболее подходящем растворителе осуществляется со зна- чительньїми технологическими и зкологическими преимуществами.

Способ, описанньй в примерах настоящего изобретения, является новьім и представляєт собой аль- тернативньй синтетический путь, которьйй не может бьїть вьіведен из известньїх способов получения Клометиа- зола общей формуль! (Іа).

Ниже приводится вьігодньій вариант способа настоящего изобретения для синтеза соединения об- щей формульі! (Іа).

Соединение формульі

Ї сІ-сн,- сн, - Г -6- сн, (ІМа)

ЗзСМ получают из известного соединения формуль!

СІ-сн.- сн, - Г - | - Сн. (Ма) спо (Асіа Спет. Нипо. 3. 157 (1953)) в воде, в органическом растворителе или в смеси водь и органического растворителя, с по- мощью неорганических тиоцианатов, предпочтительно тиоцианатов натрия, калия или аммония. Найболее предпочтительно ис- пользуют органический растворитель, например, ацетон, метилзозтилкетон, зтилацетат, метанол, зтанол, изопропилацетат или зтилпропионат.

Реакция может бьіть проведена при температуре в интервале от 20 до 1002С, предпочтительно при температуре кипения растворителя, с зквивалентньім количеством или незначительньм (1-595 мольн.) из3- бьітком неорганического роданида.

Дихлорпроизводное общей формуль! (Па) получают при взаймодействиий соединения формуль! (ІМа), растворенного в органическом растворителе, с безводньім газообразньім хлористьмм водородом. В качест- ве растворителя найболее предпочтительно используют несмешивающиеся с водой простье и сложнье зфирь, которне нерастворимь! в воде, например, зтилацетат, бутилацетат или диизопропиловьій зфир.

Предпочтительно также могут бьіть использованьії низшие алифатические спиртьі, например, метанол, зта- нол, н-пропанол, изопропанол или бутанол, низшие жирнье кислотьї, например, уксусная или пропионовая кислота, или галоидированнье углеводородь, например, четьіреххлористьй углерод, хлороформ или 1,2М- дихлорзтан.

Реакцию проводят при температуре в интервале от 0 до 1002С, предпочтительно от 0 до 4020.

Селективное гидрирование соединения формуль! (Па) проводят в присутствиий металлического ката- лизатора в органическом растворителе.

Металлическим катализатором предпочтительно является палладий на активированном угле или палладий, содержащий селен (Примерьі! 1, З и 5 опубликованной заявки РСТ Мо 89(2429), также могут бьіть использовань! катализаторьі, содержащие родий или рутений.

В качестве органического растворителя могут бьїть использованьї низшиеє алифатическиєе спирть, например, метанол, зтанол, н-пропанол или изопропанол, низшиеє сложнье зфирьі алифатических карбо- новьїх кислот, например, зтилацетат, бутилацетат, метилацетат, изопропилацетат или зтилпропионат, аро- матические углеводородь, например, бензол или толуол, или простьіе зфирь с откриітой целью, например, целлозольв, метилцеллозольв, бутилцеллозольв, диметилцеллозольв или диглим.

Гидрирование можно проводить при атмосферном давлений или при слегка повьішенном давлений (0,05-0,7 МПа).

Расщепляющий хлористьїй водород связьівается с образованием тиазольного производного форму- ль! (Іа), затем оно может бьіть также извлечено в форме гидрохлорида формуль! (Іа).

Во время гидрирования в качестве связь вающего кислоту агента может бить применен щелочной гидроксид, например, гидроксид натрия или калия или органическое основание, например, тризтиламин, затем получают само основное соединение формульі (Іа).

При получении соединения формульі (Ша) со-тиоцианатокетон формуль (ІМа) обрабатьвают водной фосфорной кислотой, в зтом случає нет необходимости в органическом растворителе и не возникает проб- лемьї коррозии в противоположность известньім реагентам уксусная кислота-концентрированная серная кислота или уксусная кислота-концентрированная соляная кислота. Кроме того, во время обработки реак- ционной смеси не образуется опасньїх для окружающей средь побочньїх продуктов.

Реакцию проводят при температуре в интервале от 50 до 1202С, предпочтительно от 90 до 10090.

При галоидированиий соединений формуль! (ІПШа) в качестве галоидирующего агента используют га- лоиднье соединения фосфора, например, фосфорилхлорид, пятихлористьій фосфор или треххлористьй фосфор.

В качестве органического растворителя могут бьіть использованьі предпочтительно галоидирован- нье алифатические углеводородьі), например, 1,2-дихлоротан, 1,1,2-трихлорзтан, трихлорзотилен или 1,1,2,2-тетрахлоротан, ароматические углеводородьі, например, бензол, толуол или ксилол, особенно предпочтительно, галоидированнье ароматические углеводородь, например, хлорбензол, 1,2-дихлорбен- зол или 1,2,4-трихлорбензол.

Реакцию проводят при температуре в интервале от 80 до 1502С, предпочтительно от 100 до 140960.

Другие соединения общих формул (І), (ІІ), (ПІ) и (ІМ) предпочтительно могут бьіть полученьї по опи- санньіїм вьіше способам.

Получение соединений общей формуль! (М) описано в примерах, когда не имеется ссьілок на литера- турнье данньє.

Настоящее изобретение раскрьто более детально в следующих неограничивающих его примерах.

Пример 1.

Прибавляют 77,8 г (0,5 моля) 3,5-дихлор-2-пентанона (полученного согласно Асіа Спіт. Нипа. 3, 157 (1953)) к раствору 49,9 г (0,513 моля) роданида калия в 500 мл ацетона. Раствор кипятят при перемешива- ний в течение 4 часов. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температурьі), отфильтровьввают оса- док хлористого калия и промьівают ацетоном. Фильтрат вьиіпаривают, остаток растворяют в бензоле и бен- зольньй раствор промьівают З раза водой. После сушки над сульфатом натрия бензол отгоняют. Получают 62,2 г (9395) З-тиоцианато-5-хлор-2-пентанона в виде красного масла. После разгонки при пониженном дав- лений получают светло- желтое масло, его точка кипения равна 1122С при давлений 26,6 Па, по -1,5110.

Согласно инфракрасному спектру он не содержит какого-либо изотиоцианата.

Анализ для формуль! СеНаеСІМО 5:

Вьічисл.ов: С 40,56, Н 4,53, М 7,88, СІ 19,95, 5 18,04.

Найдено, 90: С 41,25, Н 4,59, М 8,13, СІ 20,32, 5 17,90.

Даннье ЯМР подтверждают структуру.

Пример 2.

Раствор 155,5 г (1 моль) 3,5-дихлор-2-пентанона с 83 г (1,025 моля) роданида натрия в 1 л метилотилкетона кипятят 1 час при перемешиваний. Затем работают по методике примера 1. Получают 171 г (96,295) З-тиоцианато-5-хлор-2-пентанона, которьй после перегонки идентичен во всех отношениях продукту примера 1.

Пример 3.

Суспензию 7,8 г (0,05 моля) 3,5-дихлор-2-пентанона с 3,9 г (0,051 моля) роданида аммония в 50 см3 метилотилкетона кипятят 1 час при перемешивании. Затем работают по методике примера 1. Получают 8,5 г (95,595) З-тиоцианато-5-хлор-2-пентанона, которьйй после перегонки идентичен во всех отношениях продукту примера 1.

Пример 4.

Раствор 7,8 г (0,05 моля) 3,5-дихлор-2-пентанона с 4,15 г (0,051 моля) роданида натрия в 50 см3 зта- нола кипятят 2 часа при перемешиваний. Затем работают по методике примера 1. Получают 7,7 г (8795) 3- тиоцианато-5-хлор-2-пентанона, которьйй идентичен во всех отношениях продукту примера 1 после пере- гонки.

Пример 5.

К раствору 4,86 г (0,05 моля) роданида калия в 10 см3 водь! прибавляют 7,8 г (0,05 моля) 3,5-дихлор- 2-пентанона и перемешивают реакционную смесь З часа при температуре 802С. После охлаждения отде- ляют вьіделившееся масло и водную фазу встряхивают дваждь! каждьй раз с 20 см3 бензола. Отделенное масло обьединяют с бензольньмм раствором, промьшвают водой и сушат над сульфатом натрия. После фильтрации и вьіпаривания получают 7,4 г (83,595) З-тиоцианато-5-хлор-2-пентанона, которьй после пере- гонки идентичен во всех отношениях продукту примера 1.

Пример 6.

Раствор 17,7 г (0,1 моля) З-тиоцианато-5-хлор-2-пентанона в 170 см3 безводного зтилацетата нась- щают газообразньім хлористьїм водородом. Температуру реакционной смеси поддерживают ниже 102С при охлаждениий льдом. Полученньій раствор оставляют на ночь при комнатной температуре. На следующий день раствор виіливают на лед и устанавливают величину его рН между 6 и 7 с помощью 2095-ного раство- ра гидроксида натрия. Разделяют фазьі и водную фазу встряхивают со 150 см3 зтилацетата. Обьеєдинен- нье зтилацетатнье растворьї промьтвают до нейтральной реакции водой и 595-м раствором бикарбоната натрия, сушат над сульфатом натрия. После отгонки растворителя остаток разгоняют при пониженном дав- лении, получают 14,8 г (75,5905) 2-хлор-4-метил-5-(2-хлорзтил)-тиазола в виде светло-желтого масла. Точка 20 кипения 1049С при давлениий 40 Па, по -1,5505.

Анализ для формуль! СвіН7Сі2МО:

Вьічисл. 90: С 36,70, Н 3,39, М 7,14, СІ 36,15, 5 16,35.

Найдено, 90: С 37,01, Н 3,71, М 7,48, СІ 35,40, 5 15,97.

ИК и ЯМР-спектрьї подтверждают структуру. По данньім газовой хроматографии содержание продук- та превьішаєт 9595.

Пример 7.

Растворяют 25 г (0,14 моля) З-тиоцианато-5-хлор-2-пентанона в 170 см3 бутилацетата, насьщенного газообразньмм хлористьм водородом. В реакционную смесь вводят газообразньй хлористьй водород до насьшщения при охлаждений льдом, поддерживая температуру ниже 1020. После насьщения реакционную смесь перемешивают еще 20 минут при охлаждении, затем температуру медленно повьшают до 4090.

Реакционную смесь перемешивают при зтой температуре 20 минут и после охлаждения до комнатной тем- пературь! виіливают на лед. Устанавливают величину рН смеси между 7 и 8 при добавлений 40905-го раст- вора гидроксида натрия. Затем смесь обрабатьвают, как описано в примере 6.

Получают 20,8 г (7695) 2-хлор-4-метил-5-(2-хлорзтил)-тиазола, которьій идентичен во всех отноше- ниях продукту примера 6.

Пример 8.

Работают по методике примера 7 с тем исключением, что вместо бутилацетата используют абсолют- ньій зтанол. После окончания реакции смесь вьіпаривают в вакууме и прибавляют к остатку воду и 20905-й раствор гидроксида натрия до величиньі рН 7. Затем работают по методике примера 7. Получают 17 г (6295) 2-хлор-4-метил-5-(2-хлорзтил)-тиазола, которьйй идентичен во всех отношениях продукту примера 6.

Пример 9.

Работают по методике примера 6 с той разницей, что вместо зтилацетата используют диизопропило- вьій зфир. Получают 14 г (7495) 2-хлор-4-метил-5-(2-хлорзтил)-тиазола, которьй идентичен во всех отноше- ниях продукту примера 6.

Пример 10.

Работают по методике примера 8 с той разницей, что вместо абсолютного зтанола используют ледя- ную уксусную кислоту. Получают 20,2 г (73,595) 2-хлор-4-метил-5-(2-хлорзтил)-тиазола, которьій идентичен во всех отношениях продукту примера 6.

Пример 11.

Работают по методике примера 6 с той разницей, что вместо зтилацетата используют четьїіреххлористьй углерод. Получают 12 г (6195) 2-хлор-4-метил-5-(2-хлорзтил)-тиазола, которьй идентичен во всех отношениях про- дукту примера 6.

Пример 12.

Прибавляют 355,5 г (2 моля) перегнанного З-тиоцианато-5-хлор-2- пентанона к 360 см3 8595-й фос- форной кислоть! при перемешиваний. Повьішают температуру реакционной смеси до 952С на водяной бане в течение примерно 1 часа, а затем перемешивают 1,5 часа при температуре между 95 и 10020. Коричне- вьій раствор охлаждают до 202С и вьіливают в 660 см? водьі. После 1,5 часов перемешивания отфильтро- вьівают вьиіпавшие в осадок бежевье кристалльі, промьівают до нейтральной реакции водой и сушат в ва- кууме при температуре 602С. Получают 337 г (9595) светло-бежевьх кристаллов 2-окси-4-метил-5-(2- хлоротил)-тиазола, т.пл. 151-1522С. После перекристаллизации из бензола точка плавления равна 157-- 15896.

Анализ для СеНеСІМО 5:

Вьічисл.ов: С 40,56, Н 4,53, М 7,88, 5 18,04, СІ 19,95.

Найдено, 90: С 40,74, Н 4,52, М 7,57, 5 17,94, СІ 19,68.

Структура соединения подтверждена также данньіми ИК и ЯМР-спектров.

Пример 13.

Работают по методике примера 12, используя неперегнанньій 3-тиоцианато-5-хлор-2-пентанон (со- держание 8095 по данньім газовой хроматографии). Получают 234 г (6695) 2-окси-4-метил-5- (2-хлорзтил)- тиазола, которьй плавится при 141-146960.

Пример 14.

Суспензию 177,6 г (1 моль) 2-окси-4-метил-5-(2-хлорзтил)-тиазола в 530 см3 безводного хлорбензола нагревают при перемешиваний до 1002С. Вливают в раствор 306,6 г (2 моля) фосфорилхлорида в течение 30 минут, затем перемешивают при температуре 125-1309С до тех пор, пока не прекратится вьіделение хлористого водорода (около 2 часов). Реакционную смесь охлаждают до 202С, затем ее вьіливают на 1,5 кг льда. Разделяют фазьі, водную фазу дваждь! зкстрагируют 200 см3 хлорбензола каждьй раз. Обьєединен- нье фазьї, содержащие хлорбензол, промьївают не содержащей кислоть! водой, а затем 590-м раствором бикарбоната натрия и вьіпаривают при пониженном давлениий. Коричневьй остаток фракционируют в вакуу- ме. Получают 145 г (7495) 2-хлор-4-метил-5-(2-хлорзтил)-тиазола. Точка кипения равна 1022С при давлений 20 53,2 Па, МО -1,5512, МО -1,5468.

Чистота: 99,495 (по данньїм газовой хроматографии).

Анализ для СеН7Сі»2МО:

Вьічисл.ов: С 36,70, Н 3,59, М 7,14, СІ 36,15, 516,35.

Найдено, 90: С 36,98, Н 3,68, М 7,28, СІ 35,70, 5 16,05.

Структура соединения также подтверждается данньіми ИК и ЯМР-спектров.

Пример 15.

К раствору 63 г (0,32 моля) 2-хлор-4-метил-5-(2-хлорзтил)-тиазола в 630 см3 9695-го зтанола при- бавляют 9 г влажного катализатора палладия на угле (содержание палладия 895). Смесь гидрируют при атмосферном давленийи. Окончание реакции определяется по прекращению поглощения водоро- да. После фильтрации катализатора раствор вьіпаривают, остаток растворяют в воде и раствор нейт- рализуют бикарбонатом натрия (рН 7). Отделившееся масло встряхивают с хлороформом. Остаток после вьіпаривания хлороформного раствора разгоняют при пониженном давлении. Получают 47 г (9195) 4-метил-5-(2-хлорзтил)-тиазола. Его точка кипения равна 10592С при давлении 0,93 КПа, 20 по -1,5430. Содержание активного агента в нем составляеєт 98,895 по данньім газовой хроматографии.

ИК- и ЯМР--спектрь!ї продукта идентичнь для таковьїх аутентичного образца.

Пример 16.

Работают по методике примера 15 с той разницей, что гидрирование проводят при давлений 0,3

МПа.

Получают 46,5 г (9095) 4-метил-5-(2-хлорзтил)-тиазола, которьй во всех отношениях идентичен про- дукту примера 15.

Пример 17.

Работают по методике примера 15 с той разницей, что вместо зтанола используют метанол.

Получают 42,9 г (8395) 4-метил-5-(2-хлорзтил)-тиазола, которьій идентичен во всех отношениях про- дукту примера 15.

Пример 18.

Работают по методике примера 15 с той разницей, что после вьіпаривания отделяют твердьй оста- ток.

Получают 61,5 г (9795) 4-метил-5-(2-хлорзтил)-тиазола гидрохлорида. После перекристаллизации из безводного зтанола его точка плавления равна 136-137.

Анализ для СеНеСі2 МО:

Вьічисл.оь : С 36,37, Н 4,58, М 7,07, СІ 35,79.

Найдено, 90: С 36,18, Н 4,52, М 7,10, СІ 35,89.

Пример 19.

Работают по методике примера 15 с той разницей, что к раствору, полученному после фильтрации катализатора, прибавляют ацетон и отфильтровьвают вьіпавшее в осадок твердое вещество.

Получают 59,4 г (93,795) 4-метил-5-(2-хлорзтил)-тиазола гидрохлорида. Его точка плавления равна 137-137,59С после перекристаллизации из безводного зтанола.

Анализ для СеНеСі2 МО:

Вьічисл. бо: С 36,37, Н 3,59, М 4,58, СІ 35,79.

Найдено, 90: С 36,17, Н 4,51, М 7,12, СІ 35,89.

Пример 20.

Работают по методике примера 15 с той разницей, что прибавляют 9 г катализатора палладия на уг- ле, содержащего селен. Зтот катализатор бьіл приготовлен согласно примеру 5 заявки РОСТ, опубликован- ной под Ме М/О-89/02429 (страница 12).

Получают 46 2 г (89,495) 4-метил-5-(2-хлорзтил)-тиазола, которьій идентичен продукту примера 15 в отношений физических констант и содержания активного агента.

Пример 21.

Прибавляют 83 г (1,024 моля) роданида натрия к раствору 155,5 г (1 моль) 3,5-хлор-2-пентанонав 1 л бутилацетата. Суспензию перемешивают 4 часа на горячей водяной бане. После охлаждения отфильтро- вьівают образовавшийся хлористьйй натрий и фильтрат З раза промьіївают водой. После сушки над сульфа- том натрия отгоняют бутилацетат.

Получают 168 (9495) З-тиоцианато-5-хлор-2-пентанона в виде красного масла. После разгонки зтот про- дукт идентичен продукту примера 1.

Пример 22.

Прибавляют 83 г (1,024 моля) роданида натрия к раствору 155,5 г (1 моль) 3,5-хлор-2-пентанонав 1 л бутилацетата. Суспензию перемешивают 4 часа на горячей водяной бане. После охлаждения отфильтро- вьівают образовавшийся хлористьій натрий, промьувают фильтрат З раза водой и сушат над сульфатом натрия. После отфильтровьвания осушающего агента светло красно-коричневьйй фильтрат охлаждают до 109С ледяной водой и насьщают газообразньім хлористьїм водородом при перемешиваний, поддерживая температуру 109С. После насьщения реакционную смесь перемешивают еще 20 минут при охлаждении, затем медленно повьішают температуру до 402С. Реакционную смесь перемешивают 20 минут при зтой температуре и вьіливают на лед после охлаждения до комнатной температурьі. Разделяют фазьі, водную фазу встряхивают со 150 см? бутилацетата. Обьєдиненнье бутилацетатнье растворь! промьввают до нейт- ральной реакции водой и 595-м раствором бикарбоната натрия, затем сушат над сульфатом натрия. После отгонки растворителя остаток разгоняют при пониженном давленийи, получают 121 г (6695) 2-хлор-4-метил- 5-(2-хлорзтил)-тиазола в виде светло желтого масла, которое идентично во всех отношениях продукту при- мера 1.

Пример 23.

Работают по методике примера 1, используя 8,45 г (0,05 моля) 3,5- дихлор-2-гексанона, 5 г роданида калия и 50 см3 ацетона.

Получают 8,9 г (9395) З-тиоцианато-5-хлор-2-гексанона. После разгонки при пониженном давлениий он представляет собой светло-желтое масло, его точка кипения равна 107-10892С при давлениий 53,3 Па,

ПО -1,505О.

Согласно данньім ИК-спектра продукт не содержит изотиоцианата.

Анализ для С7НіоСІМОО:

Вьічисл. Фо: С 43,82, Н 5,25, М 7,30, СІ 18,50, 5 16,72.

Найдено, 90: С 43,57, Н 5,96, М 7,61, СІ 18,36, 5 16,58.

Пример 24.

Работают по методике примера 1, используя 18,3 г (0,1 моля) 3,5- дихлор-2-гептанона, 10 г (0,102 мо- ля) роданида калия и 100 см3 ацетона.

Получают 19,1 г (9395) З-тиоцианато-5-хлор-2-гептанона. После разгонки при пониженном давлений он представляет собой светло- желтое масло, его точка кипения равна 1242С при давлениий 53,3 Па, по -1,4983.

Согласно данньім ИК-спектра продукт не содержит изотиоцианата.

Анализ для СвНігСІМО:

Вьічисл. бо: С 46,70, Н 5,88, М 6,80, СІ 17,23, 5 15,58.

Найдено, 90: С 46,93, Н 5,69, М 6,68, СІ 16,87, 5 13,37.

Пример 25.

Работают по методике примера 7, используя 9,6 г (0,05 моля) 3- тиоцианато-5-хлор-2-гексанона и 55 см3 бутилацетата.

Получают 7,7 г (8095) 2-хлор-4-метил-5-(2-хлорпропил)-тиазола в виде бесцветной жидкости. Ее точ- 20 ка кипения равна 962С при 66,6 Па, "ЛО -1,5400.

Анализ для С7НеСі2-МО:

Вьічисл. 95: С 40,00, Н 4,31, М 6,66, СІ 33,74, 5 15,26.

Найдено, 90: С 39,75, Н 4,24, М 6,70, СІ 33,68, 5 14,82.

Структура соединения подтверждена данньіми ИК- и ЯМР-спектров.

Пример 26.

Работают по методике примера 7, используя 10,25 г (0,05 моля) 3- тиоцианато-5-хлор-2-гептанона и см3 бутилацетата.

Получают 8,9 г (79,595) 2-хлор-4-метил-5-(2-хлорбутил)-тиазола в виде бесцветной жидкости. Ее точ- 20 ка кипения равна 1082С при давлениийи 53,2 Па, по -1,5263.

Анализ для СвНи:Сіг2МО:

Вьічисл. Фо: С 42,86, Н 4,94, М 6,28, СІ 31,63, 5 14,30.

Найдено, 90: С 43,07, Н 4,79, М 6,13, СІ 31,33, 5 14,20.

Структура соединения подтверждена данньіми ИК- и ЯМР-спектров.

Пример 27.

Работают по методике примера 15, используя 7 г (0,033 моля) 2-хлор-4-метил-5-(2-хлорпропил)-тиа- зола, 60 см3 9695-го зтанола и 1 г влажного палладия на угле в качестве катализатора (содержание палла- дия 890).

Получают 5 г (8695) 4-метил-5-(2-хлорпропил)-тиазола в виде бесцветной жидкости. Ее точка кипения 20 равна 782С при давлении 40 Па, ПО .1,5330.

Анализ для С7НіоСІМО:

Вьічисл. Фо: С 47,30, Н 5,73, М 7,97, СІ 20,17, 5 18,24.

Найдено, 90: С 47,53, Н 5,25, М 7,63, СІ 20,46, 5 18,18.

Структура соединения подтверждена данньіми ИК- и ЯМР-спектров.

Пример 28.

Работают по методике примера 15, используя 5,3 г (0,024 моля) 2-хлор-4-метил-5-(2-хлорбутил)-тиа- зола, 50 см3 9695-го зтанола и 0,9 г влажного катализатора палладия на угле (содержание палладия 8965).

Получают 3,7 г (8195) 4-метил-5-(2-хлорбутил)-тиазола в виде бесцветной жидкости. Ее точка кипения 20 равна 942С при давлении 66,5 Па, по -1,5263.

Анализ для СвНігСІМО:

Вьічисл. Фо: С 50,64, Н 6,37, М 7,38, СІ 18,69, 5 16,90.

Найдено, 90: С 49,98, Нб,21, М 7,12, СІ 18,20, 5 17,08.

Структура соединения подтверждаєется данньіми ИК- и ЯМР-спектров.

Пример 29.

Работают по методике примера 12, используя 15,3 г (0,05 моля) 3З-тиоцианато-5-хлор-2-гексанона и 16 см3 8395-й фосфорной кислоть!.

Получают 11,2 г (7395) 2-окси-4-метил-5-(2-хлорпропил)-тиазола, которьйй плавится при 91-9326.

Анализ для С7НіоСІМОО:

Вьічисл. Фо: С 43,85, Н 5,25, М 7,30, СІ 18,48, 5 16,72.

Найдено, 90: С 43,52, Н 5,12, М 7,05, СІ 18,50, 5 16,82.

Структура соединения подтверждаєется данньіми ИК- и ЯМР-спектров.

Пример 30.

Работают по методике примера 12, используя 13,3 г (0,064 моля) 3-тиоцианато-5-хлор-2-гептанона и 14 см3 8595-й фосфорной кислоть!.

Получают 9,5 г (71,595) 2-окси-4-метил-5-(2-хлорбутил)-тиазола, которьй плавится при 884-852.

Анализ для СвНігСІМО:

Вьічисл. бо: С 46,70, Н 5,88, М 6,80, СІ 17,23, 5 15,58.

Найдено, 90: С 46,04, Н 5,61, М 6,20, СІ 16,98, 5 15,30.

Структура соединения подтверждаєется данньіми ИК- и ЯМР-спектров.

Пример 31.

Работают по методике примера 14, используя 9,7 г (0,05 моля) 2-окси-4-метил-5-(2-хлорпропил)-тиа- зола, 15,3 г (0,1 моля) фосфорилхлорида и 26 см3 безводного хлорбензола.

Получают 8,4 г (83,395) 2-хлор-4-метил-5-(2-хлорпропил)-тиазола в виде бесцветной жидкости. Ее точка кипения равна 1022С при давлений 80 Па, по -1,5400.

Анализ для С7НеСі2-МО:

Вьічисл. Фо: С 40,00, Н 4,31, М 6,66, СІ 33,74, 5 15,26.

Найдено, 90: С 39,85, Н 4,35, М 6,76, СІ 33,65, 5 14,95.

Структура соединения подтверждаєется данньіми ИК- и ЯМР-спектров.

Пример 32.

Работают по методике примера 14, используя 7,4 г (0,036 моля) 2-окси-4-метил-5-(2-хлорбутил)-тиа- зола, 11 г (0,072 моля) фосфорилхлорида и 19 см3 безводного хлорбензола.

Получают 6,7 г (83,395) 2-хлор-4-метил-5-(2-хлорбутил)-тиазола в виде бесцветного масла. Его точка 20 кипения равна 1082С при давлений 53,2 Па, по -1,5352.

Анализ для СвНи:Сіг2МО:

Вьічисл. Фо: С 42,86, Н 4,94, М 6,28, СІ 31,63, 5 14,30.

Найдено, 90: С 42,98, Н 4,81, М 6,21, СІ 31,44, 5 14,20.

Структура соединения подтверждаєется данньіми ИК- и ЯМР-спектров.

Получение других исходньїх материалов.

Пример 1. 3,5-дихлоргексанон.

Смесь 17,7 г (0,1 мол) о-хлор-х-ацето-у-валеролактона (полученного согласно У. Ат. Спет.

Зос. 67, 398 (1945)) и 35 см3 абс. соляной кислоть! медленно нагревают до 902С при перемешиваний и пе- ремешивают при зтой температуре до тех пор, пока не прекратится образование газа. После охлаждения темньй раствор вьіливают в 100 см3 водьі, отделившееся масло зкстрагируют хлороформом. Раствор, со- держащий хлороформ, промьвают 50 см3 595-го раствора бикарбоната натрия. После вьіпаривания остав- шееся масло разгоняют в вакууме. Получают 5 г (3095) 3,5-дихлор-2-гексанона в виде бесцветной жидкос- ти. Точка кипения равна 382С при давлений 26,6 Па.

Анализ для СеНіоСігО:

Вьічисл. бо: С 42,62, Н 5,96, СІ 41,94.

Найдено, 90: С 42,77, Н 5,76, СІ 41,50.

Структура соединения подтверждаєется данньіми ИК- и ЯМР-спектров.

Пример 2. 3,5-дихлор-2-гептанон. а) о-Хлор-ос-ацетил-у-зтил-у-бутиролактон.

В раствор 58,2 г (0,37 моля) сх-ацетил-у-зтил-у-бутиролактона (полученного согласно -). Рпагт. 5боі. 52, 733 (1963)) в 60 см3 бензола прибавляют по каплям при перемешиваний и охлаждений 50 г (0,37 моля) сульфурилхлорида в течение 2 часов, поддерживая температуру реакционной смеси между 5 и 1020. Пос- ле окончания прибавления реакционной смеси дают нагреться до комнатной температурь! и перемеши- вают при зтой температуре до тех пор, пока не прекратится вьіделение газа. Затем ее вьіливают в 400 см3 водьі, разделяют фазьі и воду зкстрагируют 200 см3 бензола. Раствор, содержащий бензол, промьівают 100 см3 595-го раствора бикарбоната натрия. После виіпаривания оставшееся масло разгоняют в вакууме.

Целевое соединение получают в виде бесцветной жидкости в количестве 58,9 г (82,595), ее точка кипения 20 равна 912С при давлений 80 Па, "0 -1,4623.

Анализ для СвНиСіОз:

Вьічисл. Фо: С 50,40, Н 5,81, СІ 18,60.

Найдено, 90: С 50,63, Н 5,55, СІ 18,84. б) 3,5-дихлор-2-гептанон.

Получают целевое соединение по способу, описанному в примере 1, исходя из 49 г (0,26 моля) с- хлор-о-ацетил-у-зтил-у-бутиролактона и 98 см3 абс. соляной кислоть!. После разгонки получают 22 г (47965) 20 целевого соединения. Его точка кипения равна 68-702С при давлений 133,3 Па, по -1,4600.

Анализ для С7Ніг2С2О:

Вьічисл. Фо: С 45,91, Н 6,60, СІ 38,73.

Найдено, 90: С 45,66, Н 6,55, СІ 38,90.

Тираж 50 екз.

Відкрите акціонерне товариство «Патент»

Україна, 88000, м. Ужгород, вул. Гагаріна, 101 (03122) 3-72 -89 (03122)2-57- 03