UA130447C2

UA130447C2 - Антагоністи рецептора меланокортину 2 підтипу (mc2r) і шляхи їх застосування

Info

Publication number: UA130447C2
Application number: UAA202007837A
Authority: UA
Inventors: Сангдон Хан; Юньфей Чжу; Сунь Хі Кім; Сунь Хи Ким; Цзянь ЧЖАО; Шіміао Ванг; Шимиао Ванг
Original assignee: Крінетікс Фармацеутикалс, Інк.; Кринетикс Фармацеутикалс, Инк.
Priority date: 2018-06-05
Filing date: 2019-06-05
Publication date: 2026-02-25
Also published as: US20260055082A1; CN112533904B; JP2024009837A; WO2019236699A1; US20200216415A1; JP7359783B2; CA3101644A1; JP2021528375A; US10981894B2; TWI816809B; MX2020013085A; JP2025165954A; SG11202012071TA; EP3802500A4; KR102695210B1; US10766877B2; EP3802500A1; US20240109866A1; US10604507B2; US10562884B2

Abstract

Винахід стосується нових сполук, які являють собою модулятори рецептору меланокортину 2 підтипу (MC2R), фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки, а також способів застосування таких сполук при лікуванні станів, захворювань або порушень, для яких була б ефективною модуляція активності MC2R.

Description

Споріднені заявки

Згідно з даною заявкою запитується пріоритет відповідно до попередньої заявки на патент США Моб2/681011, що подана 5 липня 2018 року; і попередньої заявки на патент США Моб2/734873, що подана 21 вересня 2018 року; кожна з яких включена у даний документ за допомогою посилання у повному об'ємі.

Положення відносно дослідження, що фінансується з державного бюджету

Дане дослідження було виконано за підтримкою уряду Сполучених Штатів Америки за сприяння гранту ЗВІК

Мо 1к430К115245-01, наданого Національними інститутами охорони здоров'я. Держава володіє певними правами на даний винахід.

Область техніки, до якої відноситься даний винахід

У даному документі описані сполуки, які модулюють активність одного або більше рецепторів меланокортину, способи отримання таких сполук, фармацевтичні композиції та лікарські препарати, що містять такі сполуки, а також способи застосування таких сполук при лікуванні станів, захворювань або порушень, для яких була б ефективною модуляція активності рецептору меланокортину 2 підтипу (МС2К).

Попередній рівень техніки даного винаходу

Рецептори меланокортину утворюють сімейство рецепторів, пов'язаних з С-білюом (ЗРСК) (МСЕК, МСЕ,

МОСЗК, МС4К та МОС5К), які вибірково активуються різними меланокортиновими пептидами адренокортикотропного гормону (АСТН) та меланокортиновими пептидами а-, В- та у-"меланоцитстимулюючого гормону (0-М5Н, В-М5Н та у-М5Н), всі з яких відбуваються протеолітично з гормону проопіомеланокортину або

РОМС. АСТН являє собою пептид з 39 амінокислот, який є основним регулятором синтезу та секреції глюкокортикоїдів наднирковими залозами та має афінність лише до МС2К. У якості центральної діючої ланки в цій осі гіпоталамус-гіпофіз-надниркові залози (НРА) АСТН секретується гіпофізом у відповідь на стресові подразники та діє на надниркові залози, стимулюючи синтез та секрецію кортизолу. Модуляція МС2К є перспективною для лікування станів, захворювань або порушень, для яких була б ефективною модуляція активності рецептору меланокортину.

Короткий опис даного винаходу

Описані у даному винаході сполуки являють собою сполуки-модулятори рецептору меланокортину. Згідно з деякими варіантами здійснення описані у даному винаході сполуки модулюють один або більше білкових рецепторів підтипу меланокортину. Згідно з деякими варіантами здійснення описані у даному винаході сполуки модулюють два або більше білкових рецепторів підтипу меланокортину. Згідно з деякими варіантами здійснення описані у даному винаході сполуки модулюють МС2К.

Згідно з одним аспектом у даному винаході описано сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват:

КА Хо ох в! ва м

А в

І в3 п во Формула (І), де:

В" являє собою незаміщений або заміщений феніл, незаміщений або заміщений моноциклічний гетероарил, причому якщо Р є заміщеним, тоді Р" заміщений РУ, В? та Кг;

Ва, В? та Вс незалежно вибрані з групи, що складається з гідрогену, галогену, -ОВ8, -СМ, -М(87», незаміщеного або заміщеного С1-Свє алкілу, незаміщеного або заміщеного С1-Св фторалкілу, незаміщеного або заміщеного С1-Сє гетероалкілу, незаміщеного або заміщеного Сз-Свє циклоалкілу, незаміщеного або заміщеного

С2-С7 гетероциклоалкілу, незаміщеного або заміщеного фенілу або незаміщеного або заміщеного моноциклічного гетероарилу, де будь-яка заміщена група РУ, В? та Р: заміщена однією або більше ЕЗ групами;

І відсутній, або являє собою -С(-0)-, -С(-О)МВ"- або -505-;

ВЗ являє собою незаміщений або заміщений карбоцикл, незаміщений або заміщений гетероцикл, незаміщений або заміщений С1-С7 алкіл, незаміщений або заміщений С1-С7 фторалкіл, незаміщений або заміщений Сі-Свгетероалкіл, причому якщо ЕЗ є заміщеним, тоді З заміщений КУ, Вг та Б; або Р та Р" взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, з утворенням незаміщеного або заміщеного 3-7-ч-ленного гетероциклу, причому якщо 3-7--ленний гетероцикл є заміщеним, тоді 3-7--ленний гетероцикл заміщений БУ, В:г та Б;

ВУ, Ве та ЕР! незалежно вибрані з групи, що складається з гідрогену, галогену, -ОВ8, -СМ, -МЩ(В72, незаміщеного або заміщеного С1і-Св алкілу, незаміщеного або заміщеного С1-Свє фторалкілу, незаміщеного або заміщеного С1-С6 гетероалкілу, незаміщеного або заміщеного Сз3з-Сє циклоалкілу, незаміщеного або заміщеного С2-С7 гетероциклоалкілу, незаміщеного або заміщеного фенілу або незаміщеного або заміщеного моноциклічного гетероарилу, де будь-яка заміщена група РУ, Ве та РЕ" заміщена однією або більше РЕ? групами;

Х! являє собою СЕ? або М;

Х? являє собою СЕ? або М;

ХЗ являє собою СЕ? або М;

В' являє собою незаміщений або заміщений С1-Свє алкіл або незаміщений або заміщений Сз-Свє циклоалкіл, причому якщо ЕК! є заміщеним, тоді БЕ! заміщений гідрогеном, -ОВУ, галогеном, -М(В7)2 або -СМ;

В? та ЕЗ незалежно являють собою гідроген, незаміщений або заміщений С1-Сє алкіл або незаміщений або заміщений Сз-Сециклоалкіл, де будь-яка заміщена група К2 та ЕЗ заміщена гідрогеном, -ОНУ, -М(В7)2, галогеном або -СМ; або Б? та БЗ взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням -б(-0).; або КК? та КЗ взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням незаміщеного або заміщеного 3-б--ленного моноциклічного карбоциклу;

В" та В? незалежно вибрані з групи, що складається з гідрогену, незаміщеного або заміщеного С1-Св алкілу, незаміщеного або заміщеного моноциклічного карбоциклу, незаміщеного або заміщеного моноциклічного гетероциклу, незаміщеного або заміщеного -(С1-Св алкіл)у-карбоциклу або незаміщеного або заміщеного -(С1-Св алкіл)-гетероциклу, де будь-яка заміщена група Б" та БК? заміщена одним або більше атомами галогену, незаміщеного або заміщеного Сі1-Свє алкілу, незаміщеного або заміщеного моноциклічного гетероциклу, -М(А 7», -

Он, -СМ, -СО2Не, -С(-0)М(А 72, -588, -5(-0)89, -5(-0)28"2, -«МА"С(-О)НА8, -МА"5О2Н'О, -5028"? або -5024(872; або Р та ЕЕ? взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, з утворенням заміщеного або незаміщеного 3-6--ленного гетероциклу, причому, якщо 3-6б--ленний гетероцикл заміщений, тоді 3-б--ленний гетероцикл заміщений одним або більше атомами галогену, незаміщеного або заміщеного С1-Свє алкілу, незаміщеного або заміщеного моноциклічного гетероциклу, -М(А 72, -ОН?, -СМ, -С0288, -С(-ОМ(А72, -588, -55-038!2, -55-0)28, -

МА"С(-О)НУ, -МА"5О2В!ЄО, -5028!9 або -БО24М(А 72; або БК? та Б" взяті разом з проміжними атомами, до яких вони приєднані, з утворенням заміщеного або незаміщеного 5-6--ленного М-вмісного гетероциклу; кожний ЕКЗ незалежно вибраний з групи, що складається з гідрогену, галогену, незаміщеного або заміщеного

С1-Св алкілу, незаміщеного або заміщеного Сз-Сециклоалкілу, незаміщеного або заміщеного С1і-Свфторалкілу, -

См, -ОВе, -588, -Б02Н88, -С(-ОМ(А2 або -Щ(А 2; кожний Б" незалежно вибраний з групи, що складається з гідрогену, заміщеного С1-Св алкілу, незаміщеного або заміщеного Сз-Свє циклоалкілу, незаміщеного або заміщеного С1і1-Сефторалкілу, незаміщеного або заміщеного арилу, незаміщеного або заміщеного гетероарилу; або два КЕ" взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, з утворенням незаміщеного або заміщеного 3-6-ч-ленного моноциклічного гетероциклу; кожний КУ незалежно вибраний з групи, що складається з гідрогену, незаміщеного або заміщеного С1-Св алкілу, незаміщеного або заміщеного Сз-Св циклоалкілу, незаміщеного або заміщеного Сі-Свфторалкілу, незаміщеного або заміщеного арилу та незаміщеного або заміщеного гетероарилу; кожний З незалежно являє собою гідроген, галоген, незаміщений або заміщений Сі-Слалкіл, незаміщений або заміщений Сі-С-алкокси, незаміщений або заміщений С1і-Са«фторалкіл, незаміщений або заміщений Сі-

Сафторалкокси, незаміщений або заміщений моноциклічний карбоцикл, незаміщений або заміщений моноциклічний гетероцикл, -СМ, «ОН, -СО2НУ, -«СНаСО»Нне, -С(-О)М(872, -«С(-ОМ(АЛОНУ, «СН О(-ОМ(АЛ2, -«М(В8», -бнгщ(вл», -С(8З2М(АЛ2, -МА"С(-О)88, -«СНаМв/С(-О)88,. -МА"С(-ОМ(АЛ», -МВ/С(-ОМ(А8Л», С(88)-М(87-ОНУ, -

ЗВУ, -5(-0)8"О, -БО»В"? або -БО2М(В 72; кожний К!? незалежно вибраний з групи, що складається з незаміщеного або заміщеного С1-Свє алкілу, незаміщеного або заміщеного Сз-Свє циклоалкілу, незаміщеного або заміщеного С1і-Свефторалкілу, незаміщеного або заміщеного фенілу та незаміщеного або заміщеного гетероарилу; п являє собою 1 або 2.

Також у даному винаході описані фармацевтичні композиції, що містять описану у даному винаході сполуку або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват та щонайменше один фармацевтично прийнятний допоміжний засіб. Згідно з деякими варіантами здійснення фармацевтична композиція складена для введення ссавцеві за допомогою внутрішньовенного введення, підшкірного введення, перорального введення, інгаляції, назального введення, дермального введення або офтальмічного введення. Згідно з деякими варіантами здійснення фармацевтична композиція складена для введення ссавцеві за допомогою перорального введення. Згідно з деякими варіантами здійснення фармацевтична композиція знаходиться у формі таблетки, пілюлі, капсули, рідини, суспензії, гелю, дисперсії, розчину, емульсії, мазі або лосьйону. Згідно з деякими варіантами здійснення фармацевтична композиція знаходиться у формі таблетки, пілюлі або капсули.

Згідно з будь-яким з вищезгаданих аспектів представлені додаткові варіанти здійснення, у яких ефективну кількість сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі: (а) вводять ссавцеві системно; та/або (Б) вводять ссавцеві перорально; та/або (с) вводять ссавцеві внутрішньовенно; та/або (а) вводять інгаляцією; та/або (е) вводять назальним введенням; та/або (ї) вводять ссавцеві ін'єкцією; та/або (д) вводять ссавцеві місцево; та/або (п) вводять очним введенням; та/або (і) вводять ссавцеві ректально; та/або ()) вводять ссавцеві несистемно або локально.

Згідно з будь-яким з вищезгаданих аспектів представлені додаткові варіанти здійснення, що передбачають однократні введення ефективної кількості сполуки, у тому числі додаткові варіанти здійснення, при яких сполуку вводять ссавцеві один раз на добу або сполуку вводять ссавцеві декілька разів протягом однієї доби. Згідно з деякими варіантами здійснення сполуку вводять за схемою безперервного введення дози. Згідно з деякими варіантами здійснення сполуку вводять за схемою безперервного щодобового введення дози.

Згідно з будь-яким з варіантів здійснення, що розкриті у даному документі, ссавцем є людина.

Згідно з деякими варіантами здійснення сполуки, що представлені у даному документі, вводять людині.

Представлені вироби, що включають пакувальний матеріал, сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль у пакувальному матеріалі та етикетку, на якій зазначено, що сполуку, або композицію, або її фармацевтично прийнятну сіль, таутомери, фармацевтично прийнятний М-оксид, фармацевтично активний метаболіт, фармацевтично прийнятні проліки або фармацевтично прийнятний сольват застосовується для модуляції одного або більше білкових рецепторів підтипу меланокортину або для лікування, попередження або полегшення одного або більше симптомів захворювання або стану, для яких була б ефективною модуляція одного або більше білкових рецепторів підтипу меланокортину.

Інші цілі, ознаки та переваги сполук, способів та композицій, описаних у даному документі, стануть зрозумілими з наступного детального опису. Потрібно враховувати, однак, що детальний опис та конкретні приклади при тому, що описують конкретні варіанти здійснення, приведені виключно з ілюстративною метою, оскільки різні зміни та модифікації у суті та об'ємі даного розкриття стануть очевидними для спеціалістів у даній області з даного детального опису.

Детальне розкриття даного винаходу

Адренокортикотропний гормон (АСТН) являє собою пептид з 39 амінокислот, що синтезується кортикотропними клітинами передньої долі гіпофізу шляхом протеолітичного розщеплення гормону проопіомеланокортину (РОМС). АСТН є основним регулятором синтезу та секреції глюкокортикоїдів надниркових залоз (ОС; кортизолу у людей та більшості інших видів; кортикостерону у гризунів). У якості центральної діючої ланки у цій осі гіпоталамус-гіпофіз-надниркові залози (НРА) АСТН секретується гіпофізом у відповідь на стресові подразники та діє на надниркові залози, стимулюючи синтез та секрецію кортизолу. Ця стимуляція опосередковується високоспецифічним рецептором, пов'язаним з С-білюом (ОРСК), який експресується майже виключно у корі надниркових залоз. Рецептор являє собою рецептор меланокортину 2 (МС2К), та він, разом з

АСТН, є частиною більш великої системи меланокортину.

Система меланокортину включає сімейство з п'яти ОРСК (МСТК, МС2К, МОЗК, МСА4К та МО5БК); їх природні агоністи, меланокортинові пептиди а-, Д- та у-"меланоцит-стимулюючого гормону (4-МЗН, В-М5ЗН та у-М5Н) та

АСТН; та ендогенні антагоністи меланокортину агуті та споріднений агуті білок (АСКР). Рецептори меланокортину (МСК) мають різну селективність по відношенню до пептидів ендогенних агоністів та антагоністів та експресуються у різних тканинах, де вони виконують різні та дискретні фізіологічні функції (Сапе, І. апа Т.М.

Еопо, Ат. у). Рпувіо!. Епдосііпої. Меїар., 284: Е468-Е474, 2003).

Можлива вибіркова модуляція будь-якого з МОСК або їх комбінацій. Відповідно з деякими варіантами здійснення селективна модуляція будь-якого з МСЕ по відношенню до інших МСЕ або їх комбінацій є придатною у ряді клінічних застосувань. Відповідно до деяких варіантів здійснення селективна модуляція будь-якого з МСК по відношенню до інших МСЕ або їх комбінацій знижує небажані побічні ефекти в ряді клінічних застосувань.

Відповідно з одним аспектом сполуки, що описані у даному документі, являють собою антагоністи МС2К.

Відповідно з деякими варіантами здійснення сполуки, що описані у даному документі, є селективними антагоністами по відношенню спорідненої з МС2К сполуки або інших МОСК.

МС2Р являє собою високоселективний рецептор АСТН. Незважаючи на те, що АСТН може активувати всі п'ять МОСК, на фізіологічному рівні чутливість інших рецепторів недостатньо висока для активації, та АСТН вибірково активує МС2К. Важливо відмітити, що інші агоністи 4-МЗН, В-М5ЗН та у-М5Н, що зустрічаються у природі, не мають афінності до МС2К (Сапе, І. апа Т.М. Ропа, Ат. У. Рпузіо!ї. Епдостгіпої. Меїар., 284: Е468-Е474, 2003). Основною функцією МС2К є стимуляція клітин пучкової зони кори надниркових залоз до синтезу та секреції кортизолу. Для МС2К потрібно, щоб додатковий білок ЗРСК МКАР (білок рецептору меланокортину 2 типу) успішно секретувався на поверхню клітини та функціонував. МКАР являє собою невеликий білок з одним трансмембранним доменом, який утворює антипаралельний гомодимер у стабільному комплексі з МС2К та необхідний як для експресії МС2К на клітинній поверхні, так і для його властивості зв'язувати АСТН. МЕАР може зв'язуватись з будь-яким з МОСК та впливати на їх активність, однак необхідний лише для активності МС2К.

Зв'язування АСТН з комплексом МС2К/МКАР на клітинах кори надниркових залоз активує 05 для підвищення внутрішньоклітинних рівнів САМР, що, в свою чергу, стимулює синтез та секрецію кортизолу, регулюючи декілька етапів стероїдогенного шляху.

Синдром Кушингу являє собою рідке порушення, що характеризується хронічною надмірною дією глюкокортикоїдів. Клінічні ознаки синдрому Кушингу включають зростання жирових відкладень (ключиця, задня частина шиї, лице та тулуб), надмірне потовиділення, розширення капілярів, витончення шкіри, м'язову слабкість, гірсутизм, депресію/тривожність, гіпертонію, остеопороз, інсулінорезистентність, гіперглікемію, хвороби серця та ряд інших метаболічних порушень, що приводять до значних клінічних проявів. При неналежному контролі при тяжких формах синдром Кушингу асоційований з високою смертністю. Незважаючи на те, що надлишок глюкокортикоїдів іноді може бути незалежним від АСТН, наприклад, внаслідок надмірної автономної секреції кортизолу в результаті гіперфункціонуючої аденоми надниркових залоз, карциноми надниркових залоз або зловживання стероїдами, приблизно 60-8095 всіх випадків являють собою залежний від АСТН синдром Кушингу, відомий як хвороба Кушингу. Хвороба Кушингу викликається мікроаденомами кортикотропних клітин гіпофізу, які секретують надлишок АСТН. Кортикотропні аденоми являють собою невеликі, звичайно повільно зростаючі доброякісні пухлини, які звичайно привертають увагу лікарів у результаті впливу надлишку глюкокортикоїдів, а не внаслідок фізичних ефектів пухлини, що розростається. Лікування хвороби Кушингу першої лінії є хірургічним та включає видалення АСТН-секретуючої пухлини у гіпофізі або самих надниркових залоз. Оскільки хірургічне втручання часто є безуспішним, протипоказаним або відкладеним, для таких пацієнтів стає необхідним медикаментозне лікування. Існуючі варіанти лікування включають інгібітори ферментів синтезу стероїдів, які можуть попереджати продукування кортизолу та нормалізувати симптоми, однак ці способи лікування також викликають безліч небажаних побічних ефектів у результаті накоплення інших стероїдних продуктів. Відповідно до одного аспекту антагоніст МС2К застосовується при лікуванні синдрому Кушингу. Відповідно до деяких варіантів здійснення антагоніст МС2К застосовується при лікуванні хвороби Кушингу. Відповідно до деяких варіантів здійснення надлишок глюкокортикоїдів не залежить від АСТН. Відповідно до деяких варіантів здійснення надлишок глюкокортикоїдів залежить від АСТН.

Синдром ектопічного АСТН, або ектопічний синдром або хвороба Кушингу, по суті аналогічний хворобі

Кушингу, за виключенням того, що пухлина, яка лежить у основі захворювання, яка експресує АСТН, знаходиться поза гіпофізом. Відповідно до деяких варіантів здійснення пухлини являють собою невеликі карциноїдні пухлини, які виникають в будь-якому місці легких або шлунково-кишкового тракту. Відповідно до деяких варіантів здійснення антагоніст МС2К застосовується при лікуванні синдрому ектопічного АСТН.

Вроджена гіперплазія надниркових залоз (САН) характеризується зниженням або втратою синтезу кортизолу та надмірним вмістом АСТН та кортикотропін-рилізинг--гормону. САН може виникати у результаті багатьох генетичних дефектів на шляху біосинтезу стероїдів надниркових залоз. Відповідно до деяких варіантів здійснення

САН виникає внаслідок мутації 218-гідроксилази. Недостача кортизолу усуває негативний зворотній зв'язок з гіпофізом, який призводить до надмірної секреції АСТН. У результаті надмірна стимуляція надниркових залоз виликає надпродукування попередників стероїдів, що також має негативні наслідки (наприклад, гіперандрогенізм).

Введення замісних глюкокортикоїдів звичайно не пригнічує АСТН у достатньому ступені, не викликаючи при цьому симптомів, подібних синдрому Кушингу. Відповідно до деяких варіантів здійснення антагоніст МС2К застосовується при лікуванні САН.

В доповнення до хвороби Кушингу та САН також була висунута гіпотеза, що антагоніст МС2К може відігравати роль при лікуванні депресивного захворювання та септичного шоку. Відповідно до деяких варіантів здійснення антагоніст МС2К застосовується при лікуванні депресивного захворювання. Відповідно до деяких варіантів здійснення антагоніст МС2К застосовується при лікуванні септичного шоку.

Відповідно до деяких варіантів здійснення сполуки, що описані у даному документі, можна вводити ссавцеві, якому необхідно лікування антагоністом МС2К.

Сполуки

Сполуки формули (І) включаючи їх фармацевтично прийнятні солі, проліки, активні метаболіти та фармацевтично прийнятні сольвати, являють собою модулятори рецептору меланокортину. Згідно з деякими варіантами здійснення сполуки формули (І) включаючи фармацевтично прийнятні солі, проліки, активні метаболіти та фармацевтично прийнятні сольвати, являють собою модулятори МС2К. Згідно з деякими варіантами здійснення модулятори МС2Е являють собою антагоністи МС2К.

Згідно з одним аспектом у даному винаході представлено сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль або сольват:

ВИХ т х в! ва мя 4 в

І в3 п во Формула (І), де:

ВА являє собою незаміщений або заміщений феніл, незаміщений або заміщений моноциклічний гетероарил, причому якщо Р є заміщеним, тоді Р" заміщений РУ, В? та Кг;

Ве, ВА? та КО незалежно вибрані з групи, що складається з гідрогену, галогену, -ОНУ, -СМ, -М(А», незаміщеного або заміщеного С1-Свє алкілу, незаміщеного або заміщеного С1-Св фторалкілу, незаміщеного або заміщеного С1-Сє гетероалкілу, незаміщеного або заміщеного Сз-Свє циклоалкілу, незаміщеного або заміщеного

С2-С7 гетероциклоалкілу, незаміщеного або заміщеного фенілу або незаміщеного або заміщеного моноциклічного гетероарилу, де будь-яка заміщена група РУ, Ве та Р: заміщена однією або більше ЕЗ групами;

Ї відсутній, являє собою -С(-0)-, -С(-О)МА"- або -505-;

ВЗ являє собою незаміщений або заміщений карбоцикл, незаміщений або заміщений гетероцикл, незаміщений або заміщений С1-С7 алкіл, незаміщений або заміщений С1-С7 фторалкіл, незаміщений або заміщений Сі-Свгетероалкіл, причому якщо Р є заміщеним, тоді ЕВ заміщений НБУ, Ве та Б"; або ЕВ та ВК" взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, з утворенням незаміщеного або заміщеного 3-7-ч-ленного гетероциклу, причому якщо 3-7--ленний гетероцикл є заміщеним, тоді 3-7--ленний гетероцикл заміщений КУ, В2 та Б;

ВУ, Ве та Р" незалежно вибрані з групи, що складається з гідрогену, галогену, -ОНУ, -СМ, -МЩ(В7»2, незаміщеного або заміщеного С1і-Св алкілу, незаміщеного або заміщеного С1-Свє фторалкілу, незаміщеного або заміщеного С1-С6 гетероалкілу, незаміщеного або заміщеного Сз3з-Сє циклоалкілу, незаміщеного або заміщеного С2-С7 гетероциклоалкілу, незаміщеного або заміщеного фенілу або незаміщеного або заміщеного моноциклічного гетероарилу, де будь-яка заміщена група РУ, Ве та РЕ" заміщена однією або більше РЕ? групами;

Х! являє собою СЕ? або М;

Х? являє собою СЕ? або М;

ХЗ являє собою СЕ? або М;

В' являє собою незаміщений або заміщений С1-Сє алкіл або незаміщений або заміщений Сз-Свє циклоалкіл, причому якщо ЕК! є заміщеним, тоді КЕ! заміщений гідрогеном, -ОНУ, галогеном, -М(В72 або -СМ;

В: та ЕЗ незалежно являють собою гідроген, незаміщений або заміщений С1-Сє алкіл або незаміщений або заміщений Сз-Сециклоалкіл, де будь-яка заміщена група К2 та ЕЗ заміщена гідрогеном, -ОНУ, -М(В7)2, галогеном або -СМ; або Б? та БЗ взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням -б(-0).; або КК? та КЗ взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням незаміщеного або заміщеного 3-б--ленного моноциклічного карбоциклу;

В" та ЕР незалежно вибрані з групи, що складається з гідрогену, незаміщеного або заміщеного С1-Св алкілу, незаміщеного або заміщеного моноциклічного карбоциклу, незаміщеного або заміщеного моноциклічного гетероциклу, незаміщеного або заміщеного -(С1-Св алкіл)у-карбоциклу або незаміщеного або заміщеного -(С1-Св алкіл)-гетероциклу, де будь-яка заміщена група Б" та БК? заміщена одним або більше атомами галогену, незаміщеного або заміщеного С1-Сє алкілу, незаміщеного або заміщеного моноциклічного гетероциклу, -М(В 7», -

ОВ, -СМ, -СО2Не, -С(-О)М(А 2, -«582, -5(-03819, -5(-0)289, -МА"С(-О)Н88, -МА"5ЗО2Н Я, -БО28!? або -БОг24М(Н 2; або Р" та Р? взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, з утворенням заміщеного або незаміщеного 3-6--ленного гетероциклу, причому, якщо 3-6б--ленний гетероцикл заміщений, тоді 3-б--ленний гетероцикл заміщений одним або більше атомами галогену, незаміщеного або заміщеного С1і-Свє алкілу, незаміщеного або заміщеного моноциклічного гетероциклу, -М(А 72, -ОН?, -СМ, -С0288, -С(-ОМ(А72, -588, -55-038!2, -55-0)28, - мА"С(-О)Н8У, -МА"5ЗО2В/Є, -БО»В!? або -БО24М(В 72; або БК? та Б" взяті разом з проміжними атомами, до яких вони приєднані, з утворенням заміщеного або незаміщеного 5-6--ленного М-вмісного гетероциклу; кожний Р? незалежно вибраний з групи, що складається з гідрогену, галогену, незаміщеного або заміщеного

С1-Св алкілу, незаміщеного або заміщеного Сз-Сециклоалкілу, незаміщеного або заміщеного Сі-Свфторалкілу, -

СМ, -ОВ8, -588, -БО02Н88, -С(-ОМ(АЛ2 або -«МЩ(АЛ2; кожний Б" незалежно вибраний з групи, що складається з гідрогену, заміщеного С1-Св алкілу, незаміщеного або заміщеного Сз-Свє циклоалкілу, незаміщеного або заміщеного С1і-Сефторалкілу, незаміщеного або заміщеного арилу, незаміщеного або заміщеного гетероарилу; або два Р" взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, з утворенням незаміщеного або заміщеного 3-6-ч-ленного моноциклічного гетероциклу; кожний КУ незалежно вибраний з групи, що складається з гідрогену, незаміщеного або заміщеного С1-Св алкілу, незаміщеного або заміщеного Сз-Св циклоалкілу, незаміщеного або заміщеного Сі-Свфторалкілу, незаміщеного або заміщеного арилу та незаміщеного або заміщеного гетероарилу; кожний З незалежно являє собою гідроген, галоген, незаміщений або заміщений Сі1і-Слалкіл, незаміщений або заміщений Сі-С-алкокси, незаміщений або заміщений С1і-Са«фторалкіл, незаміщений або заміщений Сі-

Сафторалкокси, незаміщений або заміщений моноциклічний карбоцикл, незаміщений або заміщений моноциклічний гетероцикл, -СМ, -ОН, -СО2Н88, -«СНгСО»Нне, -С(-ОХЩ(А 2, -Ф(-О)М(АЛОНУ, -«СНго(-ОМ(А 2, -Щ(ВА 2, -бнещж(в7»2, -С(ВЗ2М(АЛ2, -МА"С(-О)В88, -СНгМА"С(-О)88,. «МА С(-ОМ(АЛ2, -МА/С(-ОМ(АЛ2, С(Н8)-М(АЛ-ОНУ, -

ЗНУ, -5(-0)8!Є, -«БО2В!? або -«5024(А72; кожний КО незалежно вибраний з групи, що складається з незаміщеного або заміщеного С1-Св алкілу, незаміщеного або заміщеного Сз-Свє циклоалкілу, незаміщеного або заміщеного С1і-Свефторалкілу, незаміщеного або заміщеного фенілу та незаміщеного або заміщеного гетероарилу; п являє собою 1 або 2.

Згідно з деякими варіантами здійснення І відсутній, являє собою -С(-0)-, -С(-О)МВ"- або -505-. Згідно з деякими варіантами здійснення ГІ відсутній, являє собою -С(-0)- або -С(-О)МВ"-. Згідно з деякими варіантами здійснення І являє собою -С(-0)- або -С(-О)МНА"-. Згідно з деякими варіантами здійснення І являє собою -С(-0)-.

Згідно з деякими варіантами здійснення І. являє собою -С(-О)МА-.

Згідно з деякими варіантами здійснення І являє собою -С(-0)-; В? та КЗ незалежно являють собою гідроген, -

СНз, -СНеСНз, -«СНаСНеСнН»з, -СНгОВ? або -СНа2МНА"; або КБ: та КЗ взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням -С(-0)-. Згідно з деякими варіантами здійснення КР? та ЕЗ являють собою гідроген; або КБ? та ЕЗ взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням -С(-0)-. Згідно з деякими варіантами здійснення К2 та КЗ являють собою гідроген. Згідно з деякими варіантами здійснення К2 та РЗ взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням -С(-0)-.

Згідно з деякими варіантами здійснення І являє собою -С(-0)-; В? та ЕЗ незалежно являють собою гідроген або -СНз; або РЗ2 та ЕЗ взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням -С(-0)-; або Р? та КЗ взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням циклопропілу.

Згідно з деякими варіантами здійснення Р" являє собою незаміщений або заміщений феніл, незаміщений або заміщений моноциклічний б-членний гетероарил, незаміщений або заміщений моноциклічний 5-членний гетероарил, причому якщо Р є заміщеним, тоді Р" заміщений Ка, В? та БУ.

Згідно з деякими варіантами здійснення КЕ" являє собою незаміщений або заміщений феніл, незаміщений або заміщений піридиніл, незаміщений або заміщений піримідиніл, незаміщений або заміщений піразиніл, незаміщений або заміщений піридазиніл, незаміщений або заміщений тріазиніл, незаміщений або заміщений фураніл, незаміщений або заміщений тієніл, незаміщений або заміщений піроліл, незаміщений або заміщений оксазоліл, незаміщений або заміщений тіазоліл, незаміщений або заміщений імідазоліл, незаміщений або заміщений піразоліл, незаміщений або заміщений тріазоліл, незаміщений або заміщений тетразоліл, незаміщений або заміщений ізоксазоліл, незаміщений або заміщений ізотіазоліл, незаміщений або заміщений оксадіазоліл або незаміщений або заміщений тіадіазоліл; причому якщо Р" є заміщеним, тоді КЕ" заміщений Ра, В? та КУ,

Згідно з деякими варіантами здійснення Р" являє собою незаміщений або заміщений феніл, незаміщений або заміщений піридиніл, незаміщений або заміщений піримідиніл, незаміщений або заміщений піразиніл або незаміщений або заміщений піридазиніл; причому якщо Р" є заміщеним, тоді РЕ" заміщений РУ, В? та Б.

Згідно з деякими варіантами здійснення К" являє собою незаміщений або заміщений феніл або незаміщений або заміщений піридиніл, причому якщо КЕ є заміщеним, тоді Е" заміщений Ка, В? та К-. т «т ев о в р х

Згідно з деякими варіантами здійснення Б" являє собою ке ; ке М ; ке м ; ке М або вк се ре М во во

І

. . о А ве ве М .

Згідно з деякими варіантами здійснення К" являє собою або - Згідно з деякими во

І ої . й А ве Я : їй А варіантами здійснення К" являє собою - Згідно з деякими варіантами здійснення К" являє собою бер ве М а іш - . го с

Згідно з деякими варіантами здійснення Б" являє собою Кк , де М являє собою СН або М. р а . о с й

Згідно з деякими варіантами здійснення Б" являє собою Кк ,де М являє собою СН або М. Згідно з в? ра . о ( б . . ге деякими варіантами здійснення Б" являє собою Кк . Згідно з деякими варіантами здійснення Б" являє в?

С, с собою К .

Згідно з деякими варіантами здійснення п являє собою 1. Згідно з деякими варіантами здійснення п являє собою 2.

Згідно з деякими варіантами здійснення сполука характеризується структурою формули (ІІ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват: ваг

М х3 во пЗж в 1 ве Хо -

М

4 С, в

Ве в2 мА

ІА Кк в? о

Формула (І), де

М являє собою СН або М.

Згідно з деякими варіантами здійснення КЗ являє собою незаміщений або заміщений моноциклічний карбоцикл, незаміщений або заміщений біциклічний карбоцикл, незаміщений або заміщений поліциклічний карбоцикл, незаміщений або заміщений моноциклічний гетероцикл, незаміщений або заміщений біциклічний гетероцикл, незаміщений або заміщений поліциклічний гетероцикл, причому якщо КУ є заміщеним, тоді КЗ заміщений БУ, В2 та БВ/.

Згідно з деякими варіантами здійснення КЗ являє собою незаміщений або заміщений моноциклічний карбоцикл, незаміщений або заміщений карбоцикл з містковими зв'язками, незаміщений або заміщений спірокарбоцикл, незаміщений або заміщений моноциклічний гетероцикл, незаміщений або заміщений гетероцикл з містковими зв'язками, незаміщений або заміщений спірогетероцикл, причому якщо КВ є заміщеним, тоді КВ заміщений БУ, В2 та БВ/.

Згідно з деякими варіантами здійснення РЗ являє собою незаміщений або заміщений феніл, незаміщений або заміщений нафтил, незаміщений або заміщений моноциклічний б-ч-ленний гетероарил, незаміщений або заміщений моноциклічний 5Б-членний гетероарил, незаміщений або заміщений біциклічний гетерсарил, моноциклічний Сз-Свциклоалкіл, незаміщений або заміщений С5-Сіоциклоалкіл з містковими зв'язками, незаміщений або заміщений спіро-С5-Сітоциклоалкіл, незаміщений або заміщений моноциклічний /С2-

Свгетероциклоалкіл, незаміщений або заміщений С5-Сіогетероциклоалкіл з містковими зв'язками або незаміщений або заміщений спіро-С5-Сіогетероциклоалкіл, причому якщо Р є заміщеним, тоді Р? заміщений КУ,

В2 та В...

Згідно з деякими варіантами здійснення ЕКЗ являє собою незаміщений або заміщений карбоцикл, який являє собою незаміщений або заміщений феніл, незаміщений або заміщений нафтил, незаміщений або заміщений інданіл, незаміщений або заміщений інденіл, незаміщений або заміщений тетрагідронафтил, незаміщений або заміщений циклопропіл, незаміщений або заміщений циклобутил, незаміщений або заміщений циклопентил, незаміщений або заміщений циклопентеніл, незаміщений або заміщений циклогексил, незаміщений або заміщений циклогексеніл, незаміщений або заміщений циклогептил, незаміщений або заміщений циклооктил, незаміщений або заміщений спіро(2.2)пентил, незаміщений або заміщений спіро|3.З|)гептил, незаміщений або заміщений спіро|3.5|ноніл, незаміщений або заміщений спіро(4.4|Іноніл, незаміщений або заміщений спіро(4.5|децил, незаміщений або заміщений норборніл, незаміщений або заміщений норборненіл, незаміщений або заміщений біцикло|1.1.1Іпентил, незаміщений або заміщений адамантил або незаміщений або заміщений декалінил.

Згідно з деякими варіантами здійснення БЕЗ являє собою незаміщений або заміщений фураніл, незаміщений або заміщений тієніл, незаміщений або заміщений піроліл, незаміщений або заміщений оксазоліл, незаміщений або заміщений тіазоліл, незаміщений або заміщений імідазоліл, незаміщений або заміщений піразоліл, незаміщений або заміщений тріазоліл, незаміщений або заміщений тетразоліл, незаміщений або заміщений ізоксазоліл, незаміщений або заміщений ізотіазоліл, незаміщений або заміщений оксадіазоліл, незаміщений або заміщений тіадіазоліл, незаміщений або заміщений піридиніл, незаміщений або заміщений піримідиніл, незаміщений або заміщений піразиніл, незаміщений або заміщений піридазиніл, незаміщений або заміщений тріазиніл, незаміщений або заміщений хінолініл, незаміщений або заміщений ізохінолініл, незаміщений або заміщений цинолініл, незаміщений або заміщений фталазиніл, незаміщений або заміщений хіназолініл, незаміщений або заміщений хіноксалініл незаміщений або заміщений нафтиридиніл, незаміщений або заміщений птеридиніл, незаміщений або заміщений індолізиніл, незаміщений або заміщений азаїіндолізиніл, незаміщений або заміщений індоліл, незаміщений або заміщений азаіїндоліл, незаміщений або заміщений індазоліл, незаміщений або заміщений азаіндазоліл, незаміщений або заміщений бензімідазоліл, незаміщений або заміщений азабензімідазоліл, незаміщений або заміщений бензотріазоліл, незаміщений або заміщений азабензотріазоліл, незаміщений або заміщений бензоксазоліл, незаміщений або заміщений азабензоксазоліл, незаміщений або заміщений бензізоксазоліл, незаміщений або заміщений азабензізоксазоліл, незаміщений або заміщений бензофураніл, незаміщений або заміщений азабензофураніл, незаміщений або заміщений бензотієніл, незаміщений або заміщений азабензотієніл, незаміщений або заміщений бензотіазоліл, незаміщений або заміщений азабензотіазоллл або незаміщений або заміщений пуриніл. Згідно з деякими варіантами здійснення КЗ являє собою незаміщений або заміщений індоліл, причому якщо КЗ є заміщеним, тоді Б? заміщений КУ, В2 та Б.

Згідно з деякими варіантами здійснення КЗ являє собою незаміщений або заміщений азиридиніл, незаміщений або заміщений азетидиніл, незаміщений або заміщений оксетаніл, незаміщений або заміщений тіетаніл, незаміщений або заміщений піролідиніл, незаміщений або заміщений тетрагідрофураніл, незаміщений або заміщений тетрагідротієніл, незаміщений або заміщений оксазолідиноніл, незаміщений або заміщений тетрагідропіраніл, незаміщений або заміщений піперидиніл, незаміщений або заміщений морфолініл, незаміщений або заміщений тіоморфолініл, незаміщений або заміщений піперазиніл, незаміщений або заміщений гомопіперидиніл, незаміщений або заміщений оксепаніл, незаміщений або заміщений тіепаніл, незаміщений або заміщений ооксазепініл, незаміщений або заміщений діазепініл, незаміщений або заміщений тіазепініл, незаміщений або заміщений азаспіро|3.ЗІгептаніл, незаміщений або заміщений азаспіро|3.4|октаніл, незаміщений або заміщений азаспіро|3.октаніл або незаміщений або заміщений азаспіро(4.4|ноніл.

Згідно з деякими варіантами здійснення КЗ являє собою незаміщений або заміщений феніл, незаміщений або заміщений піридиніл, незаміщений або заміщений піримідиніл, незаміщений або заміщений піразиніл або незаміщений або заміщений піридазиніл, причому якщо ЕЗ є заміщеним, тоді ЕЗ заміщений РУ, Ве та Б.

Згідно з деякими варіантами здійснення КЗ являє собою незаміщений або заміщений циклопропіл, незаміщений або заміщений циклобутил, незаміщений або заміщений циклопентил, незаміщений або заміщений циклопентеніл або незаміщений або заміщений циклогексил, причому якщо ЕЗ є заміщеним, тоді З заміщений

ВУ, Ве та В. Згідно з деякими варіантами здійснення КЗ являє собою незаміщений або заміщений циклобутил, причому якщо ЕЗ є заміщеним, тоді З заміщений РУ, В? та Б.

Згідно з деякими варіантами здійснення КЗ являє собою незаміщений або заміщений азиридиніл, незаміщений або заміщений азетидиніл, незаміщений або заміщений оксетаніл, незаміщений або заміщений тіетаніл, незаміщений або заміщений піролідиніл, незаміщений або заміщений тетрагідрофураніл, незаміщений або заміщений тетрагідротієніл, незаміщений або заміщений оксазолідиноніл, незаміщений або заміщений тетрагідропіраніл, незаміщений або заміщений піперидиніл, незаміщений або заміщений морфолініл, незаміщений або заміщений тіоморфолініл або незаміщений або заміщений піперазиніл, причому якщо КВ є заміщеним, тоді РЕ? заміщений БУ, Ве та КЕ". Згідно з деякими варіантами здійснення БЕЗ являє собою незаміщений або заміщений азиридиніл, незаміщений або заміщений азетидиніл, незаміщений або заміщений піролідиніл, незаміщений або заміщений піперидиніл, незаміщений або заміщений морфолініл, незаміщений або заміщений тіоморфолініл або незаміщений або заміщений піперазиніл, причому якщо РЕЗ є заміщеним, тоді ЕЗ заміщений КУ,

Ве та Б. Згідно з деякими варіантами здійснення БЕЗ являє собою незаміщений або заміщений піролідиніл, причому якщо Р є заміщеним, тоді Р? заміщений БУ, В: та Б. в ре

ХМ їм

Згідно з деякими варіантами здійснення ЕКЗ являє собою ,де т являє собою 0, 1, 2 або 3. Згідно з деякими варіантами здійснення т являє собою 2 або 3. Згідно з деякими варіантами здійснення т являє собою 0. Згідно з деякими варіантами здійснення т являє собою 1. Згідно з деякими варіантами здійснення т являє собою 2. Згідно з деякими варіантами здійснення т являє собою 3.

Згідно з деякими варіантами здійснення РЕЗ являє собою незаміщений або заміщений феніл або незаміщений або заміщений піридиніл, причому якщо Ез є заміщеним, тоді 2? заміщений РУ, В? та К.. а а в ре Кк ве Кк ве 2 З ' 2 фо г

НО я - Кк А Кк

Згідно з деякими варіантами здійснення БЗ являє собою ; М ; М ; а е

Я ре 5 в В ве

М Її нон НО й 4 або М - Згідно з деякими варіантами здійснення КЗ являє собою або а

Кк Кг р ве ні зів є ло Е

М - Згідно з деякими варіантами здійснення КУ являє собою - Згідно з деякими

В рве в! - варіантами здійснення КЗ являє собою М .

Я ре

НО я я

Згідно з деякими варіантами здійснення БЕЗ являє собою 2 , де 7 являє собою СН або М. Згідно з ві е май чи ДЕ . ще в р деякими варіантами здійснення К" являє собою ,де 7 являє собою СН або М.

Згідно з деякими варіантами здійснення сполука характеризується структурою формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват: ва

М хЗ во Зх в! ве

Ве ХІІ ак в в! се й

ІА Кк во о

Формула (І), де

М являє собою СН або М; 7 являє собою СН або М.

Згідно з деякими варіантами здійснення сполука характеризується структурою формули (ІМ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват:

ь

Й хз ху ве ж в ве х! ря 2

М в!

Шо кл. о Е о ву

Формула (ІМ).

Згідно з деякими варіантами здійснення сполука характеризується структурою формули (М) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват:

Ь

Ї хз хх ве ж в де

М в!

А й о См. С ) а во о в Формула (М).

Згідно з деякими варіантами здійснення К'! являє собою -СНз, -СНаСНз, -СНаСНеСНз, -СН(СНЗз)», -

СснгнНгсНеснН», -«СНеСН(СНз)», -«СН(СНз)(СНеСнНвз), -С(СНвз)з, -«СНгОН, -СНеСМ, -СНеє, -СНЕ», -СЕз, -«СНаСНеОН, -

СНаСНнаСМ, - СНаСНеє, -СНаСНЕ», - СНеСЕз, -СНгОСН»з, -СНагОНгОСсН», -СН»МН»г, -СНаМНОН», -СН»М(СНвз)», -

СнНгсСнНаМН», -«СНгСнН»МНеНз, -«СНгСНоМ(СнНвз)», циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил.

Згідно з деякими варіантами здійснення Б' являє собою -СНз, -«СНаСНз або -«СНаСНеСНз.

Згідно з деякими варіантами здійснення Р" вибраний з групи, що складається з гідрогену, незаміщеного або заміщеного С1-Сє алкілу, незаміщеного або заміщеного моноциклічного карбоциклу, незаміщеного або заміщеного моноциклічного гетероциклу, незаміщеного або заміщеного -(С1-Свє алкіл)у-карбоциклу або незаміщеного або заміщеного -(С1-Св алкіл)-гетероциклу, де будь-яка заміщена група КБ? заміщена одним або більше атомами галогену, незаміщеного або заміщеного С1-Св алкілу, незаміщеного або заміщеного моноциклічного гетероциклу, -

М(АЛ2, -ОНУ, -СМ, -СО2Н88, -(-ОЩ(АЛ2, -588, -5Х-0)819, -5(-0)289, -МА"С(-О)Н8, -МА"5О28О, -5028'О або -

ЗО2М(В872; В? вибраний з групи, що складається з гідрогену та С1-Сє алкілу; або В" та ЕЕ? взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, з утворенням заміщеного або незаміщеного 3-6--ленного гетероциклу, причому, якщо 3-6--ленний гетероцикл заміщений, тоді 3-б6--ленний гетероцикл заміщений одним або більше атомами галогену, незаміщеного або заміщеного С1-Св алкілу, незаміщеного або заміщеного моноциклічного гетероциклу, -

ЗОВ».

Згідно з деякими варіантами здійснення Р" вибраний з групи, що складається з гідрогену, незаміщеного або заміщеного С1-Св алкілу, незаміщеного або заміщеного моноциклічного карбоциклу або незаміщеного або заміщеного моноциклічного 4-, 5- або б--ленного гетероциклу, що містить 1-4 атоми М та 0 або 1 атом О або 5, де будь-яка заміщена група ЕР" заміщена одним або більше атомами галогену, незаміщеного або заміщеного С1-Св алкілу, незаміщеного або заміщеного моноциклічного 4-, 5- або б--ленного гетероциклу, що містить 1-4 атоми М та 0 або 1 атом О або 5, -Щ(872, -ОН8, -СМ, -СО2Н8, -С(-0)М(872, -588,. -5(-0)89, -5(-0)289, -МА"С(-О)ВУ, -

МА"5О2Н'Я, -5028!9 або -502М(А87)2; В? вибраний з групи, що складається з гідрогену, -СНз, -СНеСНз та -

СнН.СнНснН.».

Згідно з деякими варіантами здійснення КЕ" вибраний з групи, що складається з гідрогену, незаміщеного або заміщеного С1-Св алкілу, незаміщеного або заміщеного моноциклічного карбоциклу або незаміщеного або заміщеного моноциклічного 4-, 5- або б--ленного гетероциклу, що містить 1-4 атоми М та 0 або 1 атом О або 5, де будь-яка заміщена група КЕ" заміщена одним або більше атомами галогену, С1-Св алкілу, який є незаміщеним або заміщеним гетероциклом, незаміщеного або заміщеного моноциклічного 4-, 5- або б--ленного гетероциклу, що містить 1-4 атоми М та 0 або 1 атом О або 5, -Щ(А 72, -ОВУ, -СМ, -СО2НУ, -«С(-О)М(872, -588, -55-0)8!2, -5(-0)2879, -МА"С(-О)88, -МА"5О2В8'Є, -5028!? або -502М(872; В? вибраний з групи, що складається з гідрогену, -СНЗ, -

СнеСНз та -«СНаСНеСнНз. Згідно з деякими варіантами здійснення К7 являє собою незаміщений або заміщений моноциклічний 4-, 5- або б--ленний гетероцикл, що містить 1-4 атоми М та 0 або 1 атом О або 5, де будь-яка заміщена група РЕ" заміщена одним або більше атомами галогену, С1-Св алкіл, який є незаміщеним або заміщеним гетероциклом, незаміщений або заміщений моноциклічний 4-, 5- або б--ленний гетероцикл, що містить 1-4 атоми

М та 0 або 1 атом О або 5, -Щ(А72, -«ОВ8, -СМ, -БО288, -С(-0)М(872, -588, -5(-0)89, -5(-0)2819, -МА"С(-О)НУ, -

СнесСНесн». Згідно з деякими варіантами здійснення БЕ" являє собою незаміщений або заміщений моноциклічний 4-, 5- або б--ленний гетероцикл, що містить 1-4 атоми М та 0 або 1 атом О або 5, де будь-яка заміщена група Б-

заміщена одним або більше атомами галогену, С1-Св алкіл, який є незаміщеним або заміщеним 1,3-діоксол-2- оновою групою, незаміщений або заміщений моноциклічний 4-, 5- або б-членний гетероцикл, що містить 1-4 атоми М та 0 або 1 атом О або 5, -МЩ(АЛ»2, -ОВУ, -СМ, -СО2Н?, -С(-0ОМЩ(АЛ», -588, -55-0)82, -5(-0)289, -

МмА"С(-О)Н8У, -МА"5О2В'Є, -5028!? або -«502М(872; В? вибраний з групи, що складається з гідрогену, -СНз, -«СНаСНз та -СНаСНеСнН».

Згідно з деякими варіантами здійснення сполука характеризується структурою формули (Мі) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват: о М. ага х3

У ех:

Х ве

М

- С «

Ко в М не а о Кк Формула (МІ).

Згідно з деякими варіантами здійснення сполука характеризується структурою формули (Мі) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват: віх т гХ2

Х 23

М в С ав ти то ти

Нн Формула (МІЇ), де:

В" являє собою незаміщений або заміщений феніл або незаміщений або заміщений піридиніл, причому якщо

ВА є заміщеним, тоді ЕР" заміщений Ра, В? та Кг;

Ї відсутній, являє собою -С(-0)- або -Б(-О)МВ-;

АВ являє собою незаміщений або заміщений карбоцикл, незаміщений або заміщений гетероцикл, причому якщо ВЗ є заміщеним, тоді ЕЗ заміщений КУ, Ве та Б; або ЕВ та ВК" взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, з утворенням незаміщеного або заміщеного 3-7-ч-ленного гетероциклу, причому якщо 3-7--ленний гетероцикл є заміщеним, тоді 3-7--ленний гетероцикл заміщений БУ, В2 та БВ/.

Ь Ь с о го . . о с с

Згідно з деякими варіантами здійснення Б" являє собою Кк або К . ше . . о с . .

Згідно з деякими варіантами здійснення Б" являє собою Кк - Згідно з деякими варіантами с го с здійснення Б" являє собою Кк .

Згідно з деякими варіантами здійснення Х! являє собою СЕС; Х? являє собою СЕ; ХЗ являє собою СЕУ.

Згідно з деякими варіантами здійснення Х! являє собою М; Х? являє собою СКЄ; ХЗ являє собою СЕ.

Згідно з деякими варіантами здійснення Х! являє собою СКС; Х2 являє собою М; Х являє собою СЕ.

Згідно з деякими варіантами здійснення Х! являє собою СКЄ; Х2 являє собою СЕ; ХЗ являє собою М.

Згідно з деякими варіантами здійснення кожний Е9 незалежно вибраний з групи, що складається з гідрогену, галогену, незаміщеного або заміщеного С1-Св алкілу, незаміщеного або заміщеного Сі-Сефторалкілу, -СМ та -ОНУ.

Згідно з деякими варіантами здійснення кожний БУ незалежно вибраний з групи, що складається з гідрогену, галогену та незаміщеного або заміщеного С1-Сє алкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення кожний Бе незалежно вибраний з групи, що складається з гідрогену та галогену. Згідно з деякими варіантами здійснення кожний Р? незалежно вибраний з групи, що складається з гідрогену та фтору.

Згідно з деякими варіантами здійснення Х' являє собою СН, СЕ або М; Х? являє собою СН, СЕ або М; та ХЗ3 являє собою СН, СЕ або М.

Згідно з деякими варіантами здійснення К" являє собою незаміщений або заміщений Сі-Св алкіл або незаміщений або заміщений моноциклічний 4-, 5- або б--ленний гетероцикл, що містить 1-2 атоми М та 0 або 1 атом О або 5, де будь-яка заміщена група Б" заміщена одним або більше атомами галогену, незаміщений або заміщений Сі-Сє алкіл або незаміщений або заміщений моноциклічний 4-, 5- або б-ч-ленний гетероцикл, що містить 1-4 атоми М та 0 або 1 атом О або 5, -Щ(А 72, -ОВУ, -СМ, -СО2НУ, -«С(-О)М(872, -588, -55-0)8!2, -5(-0)2879, -МА"С(-О)Н88, -МА"5О028З, -5БО2В"? або -«5024Щ(87».

Згідно з деякими варіантами здійснення Р" являє собою незаміщений або заміщений Сі-Св алкіл, де будь-яка заміщена група Б" заміщена одним або більше атомами галогену, незаміщений або заміщений С1-Св алкіл або незаміщений або заміщений моноциклічний 4-, 5- або б--ленний гетероцикл, що містить 1-4 атоми М та 0 або 1 атом О або 5, -М(872, -ОНУ, -СМ, -СО2Не, -С(-ОМ(А 2, -5Н88, -5(-0)Н89, -5(-0)289, -МА"С(-О)НУ, -МА"ЗО2Н Є, -

ЗОВ? або -БОг2М(В 7».

Згідно з деякими варіантами здійснення Р" являє собою незаміщений або заміщений моноциклічний 4-, 5- або б--ленний гетероцикл, що містить 1-2 атоми М та 0 або 1 атом О або 5, де будь-яка заміщена група Б" заміщена одним або більше атомами галогену, незаміщений або заміщений С1-Сеє алкіл, -Щ(872, -ОНУ, -СМ, -СО2НВ, - с(-ОМ(В87», -588,. -5(-0)819, -5(-0)2819,. -МА"С(-О)88, -МА"5О28"Є, -5О2В!? або -502М(87)». Згідно з деякими варіантами здійснення БК" являє собою незаміщений або заміщений моноциклічний 4-, 5- або б-членний гетероцикл, що містить 1-2 атоми М та 0 або 1 атом О або 5, де будь-яка заміщена група КЕ" заміщена одним або більше атомами галогену, незаміщений або заміщений С1-Св алкіл, -М(87)2, -ОВУ або -СМ. Згідно з деякими варіантами здійснення БК" являє собою незаміщений або заміщений моноциклічний 4-, 5- або б-членний гетероцикл, що містить 1 атом, де будь-яка заміщена група Р" заміщена одним або більше атомами галогену, незаміщений або заміщений С1-Св алкіл, -М(В7)2, «ОВ? або -СМ.

Згідно з деякими варіантами здійснення Р вибраний з групи, що складається з гідрогену, галогену, -ОВУ, -СМ, -МЩ(А7», незаміщеного або заміщеного С1і-Св алкілу, незаміщеного або заміщеного С1і-Свє фторалкілу, незаміщеного або заміщеного С1-Свє гетероалкілу, незаміщеного або заміщеного Сз-Св циклоалкілу, де будь-яка заміщена група

Ва заміщена однією або більше Б? групами; В? та Б- незалежно вибрані з групи, що складається з гідрогену, галогену, -ОВ8, -СМ, -М(872, незаміщеного або заміщеного С1-Свє алкілу, незаміщеного або заміщеного С1-Св фторалкілу, незаміщеного або заміщеного С1-Свє гетероалкілу, де будь-яка заміщена група Б? та В: заміщена однією або більше Е? групами.

Згідно з деякими варіантами здійснення Кг являє собою гідроген, СІ, Вг, -СМ, -«ОН, -ОСНз, -«ОСНоСН», -СНв, -

СНеснНз, -«СНаСНегСНз, -«СН(СНЗз)2, -«СНаСНгСНесСНз, -«СН.СН(СНз)», -«СН(СНз)СНеСнНз), -«С(СНз)з, -«СН2гОН, -СНеСМ, -

СНеєЕ, -СНЕ», -СЕз, -«СНаСНгОНн, -СНаСНеСМ, -СНаСНЬеЕ, -СНагСНЕ», -СНеСЕ:», -«СНгОСсСН»з, -«СНаСНгОсСнН», -СНаМН», -

СнНгМмненН», -СНгМм(СНз)», -«СНаСНаМН», -«СНаСНаМНеоНЗз, -СНаСНаМ(СНвз)», циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил; Б? та БЕЗ незалежно вибрані з групи, що складається з гідрогену, СІ, ВІ, -СМ, -ОН, -ОСН», -

ОоСНеснН», -СНз, -«СНеСНз, -«СНаСНеСНз, -«СН(СНз)», -«СНаСНеСНеСнНз, -СНаСН(СНз)2, -«СН(СНз)(СНеСнНз), -С(СНЗз)з, -

СнНгОН, -СН».СМ, -СНавБ, -СНЕ», -СЕз, -«СНаСНгОНн, -СНаСН»СМ, -СНаСНеЕ, -СНаСНЕ», -СНеСЕз, -СНгОСснН», -

СснНгСнНгоснН», -«СНаМН», -«СНгМНеНз, -«СНаМ(СНз)2г, -«СНаСН»МН», -«СНаСНагМНеОНз або -«СНаСНМ(СНз)».

Згідно з деякими варіантами здійснення КЗ вибраний з групи, що складається з гідрогену, галогену, -ОВ8, -СМ, -МЩ(А7», незаміщеного або заміщеного С1і-Св алкілу, незаміщеного або заміщеного С1і-Свє фторалкілу, незаміщеного або заміщеного С1-Св гетероалкілу, незаміщеного або заміщеного Сз3-Сє циклоалкілу, незаміщеного або заміщеного С2-С7 гетероциклоалкілу, незаміщеного або заміщеного фенілу або незаміщеного або заміщеного моноциклічного гетероарилу, де будь-яка заміщена група КО заміщена однією або більше РЕ? групами; Р? та Р! незалежно вибрані з групи, що складається з гідрогену, галогену, -ОВ8У, -СМ, -М(А7)2, незаміщеного або заміщеного Сі-Св алкілу, незаміщеного або заміщеного С1і-Сє фторалкілу, незаміщеного або заміщеного С1-Св гетероалкілу, де будь-яка заміщена група Бе та ЕР заміщена однією або більше РЕ? групами. Згідно з деякими варіантами здійснення КО вибраний з групи, що складається з гідрогену, галогену, -ОВУ, -СМ, -М(В87», незаміщеного або заміщеного С1і-Св алкілу, незаміщеного або заміщеного С1-Св фторалкілу та незаміщеного або заміщеного Сі-Сеє гетероалкілу, де будь-яка заміщена група КЗ заміщена однією або більше Р? групами; та Б: та

В кожний незалежно вибраний з групи, що складається з гідрогену, галогену, -ОВ8, -СМ, -М(В72 та незаміщеного або заміщеного С1-Св алкілу, де будь-яка заміщена група КЕ: та РЕ! заміщена однією або більше ЕЗ групами.

Згідно з деякими варіантами здійснення КО вибраний з групи, що складається з гідрогену, СІ, Вг, -СМ, -ОН, -

Осн», -ОСНесСнН»з, -СНз, -«СНаСНз, -«СНаСНеСНз, -СН(СНз)г, «СНаСНаСНесСН»з, -«СНеСН(СНз)г, -«СН(СНзуСНегСН»), -

С(СНз)з, -СНгОН, -СН.СМ, -СНоЕ, -СНЕ», -СЕз, -«СНаСНгОН, - СНаСН»СМ, - СНаСНеЕ, - СНаСНЕ», - СНеСЕ», -

СнНгОосСН», -СНаонНгоОсСН», -СНаМНг, -СНаМНОН», -СНаМ(СНз)2, -СНаСНаМН», -СНаСН»МНеН», -СНаСНаМ(СНвз)», незаміщеного або заміщеного циклопропілу, незаміщеного або заміщеного циклобутилу, незаміщеного або заміщеного циклопентилу, незаміщеного або заміщеного циклогексилу, незаміщеного або заміщеного С2-С7 гетероциклоалкілу, незаміщеного або заміщеного фенілу або незаміщеного або заміщеного моноциклічного гетероарилу, де будь-яка заміщена група ЕКЗ заміщена однією або більше Е? групами; Р: та Б! незалежно вибрані з групи, що складається з Е, СІ, Ві, -СНз, -«СНаСНз, -СНаСНеСНз, -СН(СНз)», -«СНаСНаСНегСН»з, -СНаСН(СНЗ)», - сн(СНнзуСНесн 5»), -С(СНвз)з, -«СНгОН, -СНоСМ, -СНев, -СНЕ», -СЕз, -СМ, -ОН, -«ОСНз та -ОСНоСН».

Згідно з деякими варіантами здійснення сполука характеризується структурою формули (Мі) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват:

А

Х 2 ;

М

Н Формула (МІ).

Згідно з деякими варіантами здійснення К-", ВВ, В" та Х! описані у таблиці 1, таблиці 2 або таблиці 3.

Згідно з деякими варіантами здійснення сполука формули (І) або формули (ІІ) характеризується структурою формули (ІХ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват:

Ь е М. а: ве ОЗ К

Ха

М вм ве

Н о

Формула (ІХ), де

М являє собою СН або М.

Згідно з деякими варіантами здійснення сполука характеризується структурою формули (ІХ) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват, де:

М являє собою СН або М;

В вибраний з групи, що складається з гідрогену, галогену, -ОВУ, -СМ, -М(В72, незаміщеного або заміщеного

С1-Свє алкілу, незаміщеного або заміщеного С1-Свє фторалкілу, незаміщеного або заміщеного Сі1і-Св гетероалкілу, незаміщеного або заміщеного Сз-Сеє циклоалкілу, де будь-яка заміщена група Б: заміщена однією або більше КЗ групами;

В? та Во кожний незалежно вибраний з групи, що складається з гідрогену, галогену, -ОВ8, -СМ, -М(87», незаміщеного або заміщеного С1-Свє алкілу, незаміщеного або заміщеного С1-Св фторалкілу, незаміщеного або заміщеного Сі-Сеє гетероалкілу, де будь-яка заміщена група РЕ? та ЕЕ: заміщена однією або більше РЗ групами;

АВ являє собою незаміщений або заміщений карбоцикл, незаміщений або заміщений гетероцикл, незаміщений або заміщений С1-С7 алкіл, незаміщений або заміщений С1-С7 фторалкіл, незаміщений або заміщений Сі-Свгетероалкіл, причому якщо ЕЗ є заміщеним, тоді З заміщений КУ, Вг та Б;

ВУ вибраний з групи, що складається з гідрогену, галогену, -ОВУ, -СМ, -М(В72, незаміщеного або заміщеного

С1-Свє алкілу, незаміщеного або заміщеного С1-Свє фторалкілу, незаміщеного або заміщеного Сі1і-Св гетероалкілу, незаміщеного або заміщеного Сз3з-Свє циклоалкілу, незаміщеного або заміщеного С2-С7 гетероциклоалкілу, незаміщеного або заміщеного фенілу або незаміщеного або заміщеного моноциклічного гетероарилу, де будь-яка заміщена група КЗ заміщена однією або більше ЕР? групами;

Ве та К/ кожний незалежно вибраний з групи, що складається з гідрогену, галогену, -ОНУ, -СМ, -М(А 7», незаміщеного або заміщеного С1-Свє алкілу, незаміщеного або заміщеного С1-Св фторалкілу, незаміщеного або заміщеного Сі-Сеє гетероалкілу, де будь-яка заміщена група Р: та ЕР! заміщена однією або більше РЗ групами;

Х' являє собою СЕ або М;

В2 та ЕЗ являють собою гідроген; або Р: та ЕЗ взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням -С(-0)-;

В" вибраний з групи, що складається з гідрогену, незаміщеного або заміщеного Сі-Сє алкілу, незаміщеного або заміщеного моноциклічного карбоциклу, незаміщеного або заміщеного моноциклічного гетероциклу, незаміщеного або заміщеного -(С1-Сє алкіл)у-карбоциклу або незаміщеного або заміщеного -(С1-Свє алкіл)- гетероциклу, де будь-яка заміщена група КЕ" заміщена одним або більше атомами галогену, незаміщеного або заміщеного Сі-Св алкілу, незаміщеного або заміщеного моноциклічного гетероциклу, -М(В 72, -ОВУ, -СМ, -СО2ВУ, - с(-оОМ(В87», -5Н88, -5(-0)89, -5(-0)2879, -МІВ"С(-О)8У, -МА"5О2В/Є, -5028'!? або -БОг25М(В 2;

Ве являє собою Н або Е; кожний Б" незалежно вибраний з групи, що складається з гідрогену, заміщеного С1-Св алкілу, незаміщеного або заміщеного Сз-Свє циклоалкілу, незаміщеного або заміщеного С1і1-Сефторалкілу, незаміщеного або заміщеного арилу, незаміщеного або заміщеного гетероарилу; або два КЕ" взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, з утворенням незаміщеного або заміщеного 3-6-ч-ленного моноциклічного гетероциклу; кожний КУ незалежно вибраний з групи, що складається з гідрогену, незаміщеного або заміщеного С1-Св алкілу, незаміщеного або заміщеного Сз-Св циклоалкілу, незаміщеного або заміщеного Сі-Свфторалкілу, незаміщеного або заміщеного арилу та незаміщеного або заміщеного гетероарилу; кожний З незалежно являє собою гідроген, галоген, незаміщений або заміщений С1і-Слалкіл, незаміщений або заміщений Сі-С-алкокси, незаміщений або заміщений С1і-Са«фторалкіл, незаміщений або заміщений Сі-

Сафторалкокси, незаміщений або заміщений моноциклічний карбоцикл, незаміщений або заміщений моноциклічний гетероцикл, -СМ, -ОН, -СО2Н88, -«СНгСО»Нне, -С(-ОХЩ(А 2, -Ф(-О)М(АЛОНУ, -«СНго(-ОМ(А 2, -Щ(ВА 2, -бнещж(в7»2, -С(ВЗ2М(АЛ2, -МА"С(-О)В88, -СНгМА"С(-О)88,. «МА С(-ОМ(АЛ2, -МА/С(-ОМ(АЛ2, С(Н8)-М(АЛ-ОНУ, - 5, -5(-0)8"О, -БО»В"? або -«БО24М(В 2; та кожний КО незалежно вибраний з групи, що складається з незаміщеного або заміщеного С1-Св алкілу, незаміщеного або заміщеного Сз-Свє циклоалкілу, незаміщеного або заміщеного С1і-Свефторалкілу, незаміщеного або заміщеного фенілу та незаміщеного або заміщеного гетероарилу.

Згідно з деякими варіантами здійснення М являє собою СН. Згідно з деякими варіантами здійснення М являє собою М.

Згідно з деякими варіантами здійснення Р вибраний з групи, що складається з гідрогену, галогену, -ОВУ, -СМ, -М(872, незаміщеного або заміщеного Сі1і-Сє алкілу, незаміщеного або заміщеного Сі-Сє фторалкілу та незаміщеного або заміщеного С1-Сеє гетероалкілу, де будь-яка заміщена група Ка заміщена однією або більше КЗ групами; та РЕ? та Б: кожний незалежно вибраний з групи, що складається з гідрогену, галогену, -ОНУ, -«М(В7» та незаміщеного або заміщеного С1-Свє алкілу, де будь-яка заміщена група ЕР? та В: заміщена однією або більше КЗ групами. Згідно з деякими варіантами здійснення Кг являє собою гідроген, СІ, Вг, -СМ, -ОН, -ОСНз, -ОСНеСН 5, -

СНз, -СнеСНз, -СНаСНеСНз, -СН(СНз)», -«СНаСНгСНесСнН»з, -СНгСН(СНз)», -«СН(СНз)(СнНесСНвз), -С(СНз)з, -СН2ОН, -

СНеСМ, -СНоЕ, -СНЕ», -СЕз, -«СНа2СНгОН, -СНагСНаСМ, -СНгСНеЕ, -СНгСНЕ», -СНеСЕ», -«СНгОСНз, -«СНаСНгОСснН 5, -

СНеМН», -СНаМНОН», -СНаМм(СНз)2, -СНаСНаМНг, -СНаСН»аМНоН», -СНаСНаМ(СНз)», циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил; РЕ? та БУ являють собою гідроген. Згідно з деякими варіантами здійснення КЗ являє собою -ОНВ8: та РЕ? та Б: являють собою гідроген. Згідно з деякими варіантами здійснення Ка являє собою -ОН, -

Осн»: або -ОСНеСН;,; та Р? та Б: являють собою гідроген.

Згідно з деякими варіантами здійснення Х! являє собою СН, СЕ або М; М являє собою СН або М; В? та ВЗ являють собою гідроген; або К2? та ЕЗ взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням -

С(-0)-; Ваявляє собою -ОСНеСНз; В? та Б: являють собою гідроген.

Згідно з деякими варіантами здійснення Х! являє собою СН, СЕ або М; М являє собою СН або М; В? та КЗ являють собою гідроген; або ЕК? та ЕЗ взяті разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, з утворенням -

С(-0)-; На являє собою -ОСНеСНЗз; В? та БК: являють собою гідроген; ВВ описаний у таблиці 1 та/або таблиці 2. В: описаний у таблиці 1 та/або таблиці 2.

Згідно з деякими варіантами здійснення кожний Б" незалежно вибраний з групи, що складається з гідрогену, заміщеного С1-Сє алкілу, незаміщеного або заміщеного Сз-Св циклоалкілу та незаміщеного або заміщеного Сі-

Сефторалкілу; або два Р" взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, з утворенням незаміщеного або заміщеного 3-б--ленного моноциклічного гетероциклу. Згідно з деякими варіантами здійснення кожний Б" незалежно вибраний з групи, що складається з гідрогену та заміщеного С1-Св алкілу; або два РЕ" взяті разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, з утворенням незаміщеного або заміщеного 3-6б--ленного моноциклічного гетероциклу.

Згідно з деякими варіантами здійснення кожний Р? незалежно вибраний з групи, що складається з гідрогену, незаміщеного або заміщеного С1і-Св алкілу, незаміщеного або заміщеного Сз-Свє циклоалкілу та незаміщеного або заміщеного С1-Св фторалкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення кожний ЕЗ незалежно вибраний з групи, що складається з гідрогену, незаміщеного або заміщеного С1-Свє алкілу та незаміщеного або заміщеного Сз-Св циклоалкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення кожний КУ незалежно вибраний з групи, що складається з гідрогену та незаміщеного або заміщеного С1і-Св алкілу.

Згідно з деякими варіантами здійснення кожний КЕ? незалежно являє собою гідроген, галоген, незаміщений або заміщений Сі-Сзалкіл, незаміщений або заміщений Сі-Сдалкокси, незаміщений або заміщений Сі-

Сафторалкіл, незаміщений або заміщений Сі-С«-фторалкокси, незаміщений або заміщений моноциклічний карбоцикл, незаміщений або заміщений моноциклічний гетероцикл, -СМ, -«ОН, -СО2Н?, -«СНгСО»Не, -С(-О)М(В», -

Сснго(-ОМ(АЛ», -«Щ(АЛ», -«СНаМ(В72, -МА"С(-О)ВЗ або -СНаМА С(-О)НУ. Згідно з деякими варіантами здійснення кожний ЕР? незалежно являє собою гідроген, галоген, незаміщений або заміщений Сі-Слалкіл, незаміщений або заміщений Сі-Сзалкокси, незаміщений або заміщений Сі-С«фторалкіл, -СМ, -ОН, -СО2Н8, -С(-0О)М(АЛ»2, -М(В2 або -СНаМ(А 7».

Згідно з деякими варіантами здійснення кожний К'? незалежно вибраний з групи, що складається з незаміщеного або заміщеного С1і-Св алкілу, незаміщеного або заміщеного Сз-Сє циклоалкілу, незаміщеного або заміщеного Сі-Сефторалкілу та незаміщеного або заміщеного фенілу. Згідно з деякими варіантами здійснення кожний Б? незалежно вибраний з групи, що складається з незаміщеного або заміщеного Сі1-Свє алкілу та незаміщеного або заміщеного фенілу.

Згідно з деякими варіантами здійснення сполука формули (ІХ) характеризується наступною структурою (ІХа) або її фармацевтично прийнятна сіль або сольват:

Ь

Е М. ва й

Ко І 4 з І

А С. в

Км в2 у

Н в о

Формула (ІхХа), де

М являє собою СН або М.

Згідно з деякими варіантами здійснення КВ, В" та Х! описані у таблиці 1 та/або таблиці 2.

Згідно з деякими варіантами здійснення описані у даному винаході сполуки характеризуються наступною структурою:

А г с М

Х 2 А м ві М м ва о .

Згідно з деякими варіантами здійснення Б", НУ, В" та Х! описані у даному винаході.

Згідно з деякими варіантами здійснення Р", ВУ, В" та Х! описані у таблиці 1.

А

Кк с Ж

Х а А

МУ ві М м вв

М з о .

Згідно з деякими варіантами здійснення КЕ, НУ, В" та Х! описані у даному винаході.

Згідно з деякими варіантами здійснення Р", ВУ, В" та Х! описані у таблиці 2.

А 2 ою й В.

Хі

М ві С м. 28

М о У

Н .

Згідно з деякими варіантами здійснення РК", ВВ, В", В" та Х!, Х2, ХЗ описані у даному винаході.

Згідно з деякими варіантами здійснення Р", НУ, В", В" та Х!, Х2, ХЗ описані у таблиці 3.

У даному винаході розглядають будь-яку комбінацію груп, описаних вище для різних змінних. По всьому описі групи та їх замісники вибрані спеціалістом даної області техніки з отриманням стабільних фрагментів та сполук.

Наведені у якості прикладів сполуки формули (І) включають сполуки, що описані у наступних таблицях:

Таблиця 1

А

Кк ху й

Х 2 - м

ВІ М ж ве о

Месполуки | -/-/(/О 7 ЇЇ 77777777 17111111 тш

СЕЗ

1-1 Ха, Я сн -СнаеСнНеаМНг

Е

Е СІ

СЕЗ

1-2 5, сн -СнеСнНегМнН»г

Ят-хо сі

СЕЗ

1-3 5, сн -СнаеСнНеаМНг - СІ

СЕЗ

1-4 (5 5, сн -СНаСНаМН»

Е СІ

СЕ. 1-5 5, сн -СНаСНаМН»

СІ

СЕ. 1-6 (5, 5, сн -СНаСНаМН»

СІ СІ

СЕЗ

1-7 (5, 5, сн -СНаСНаМН»

СМ СІ

СЕ. 1-8 2, 5, сн -СНаСНаМН»

СІ

СЕЗ

1-9 ХХ, 5, сн -СНаСНаМН»

СІ СІ

СЕЗ

- сн -СНесНеМН 1-10 АХА, Я 2ОНаМН»

СІ

СЕЗ

141 5, сн «СНеСНеМ» о ре СІ о СЕЗ 1-42 С сн -СНаСНаМН»

СІ он Са 1-43 С сн -СнаСнНеаМН»

СІ о СЕ, 1-14 С Я сн -СНеСНеМ нь

СІ о СІ 1-15 С сн -СнаСнНеаМН»

СІ

СЕ. ат 1-16 сн -СнаСнНеаМН»

СІ о нм с 1-17 З "сн -СНеСНеМН» от її 1-18 С і сн -СнаСнНеаМН»

о СЕ.

ХО

1-19 о Я сн -СНеСНеМН»

СІ о СЕ.

УЖ

1-20 М 5, сн -СНеСНеМН»

СІ о СЕ.

ХО

1-21 Ї 5, сн -СНеСНеМ нь

СІ

СЕ,

Мн. 1-22 сн -СНеСНоМН»

СІ

СЕ о З 1-23 С 5, сн -СнНу(СНаг)»ЬМНг

СІ

НАМ нара і

ЩО

СІ о 1-25 С 90 сн -СнаСнНоМН»

СЕ фа її 1-26 С Е Що сн -СНаСНеМН ори | -ї 1-27 С СН -СнНегСнНеаМН»г

Е

СЕ. сі

СЕ,

Ух

М сі

М СЕ. хх сі чу СЕ, 1-32 С сн -СНеСНаМН»

М

СІ ра щу СЕ. 1-33 ве сн -СНеСНаМН» сі ми СЕ. 1-34 СХ, сн -СНеСНаМН» сі чу СЕ. 1-35 С, сн -СНеСНаМН» сі

М о нм с 1-36 СХ, Щі сн -СНеСНаМН»

СЕ

М о з вх - 1-37 | я сн -СНеСНоМНг

СІ

СЕ

М о з

Ж -- 1-38 | - сн -СнаСНегМН»г

СІ

М о чт з і і 1-39 | сн -СнаСНегМН»г р

М о АС

М СІ

1-40 СХ, Я сн -СНеСНоМН» нм

М о з ху м с 1-41 | я Я сн -СНеСНоМНг

СІ

М о хх -- 1-42 | я сн -СНеСНоМНг

СІ

М о вх -п86 1-43 | ж сн -СнаСНегМН»г

СІ

М о нм

Щи -ї 1-44 | я Щі сн -СНоСНоМн»

Е

М о СІ в: - НМ 1-45 | р сн Фе

СЕ,

СІ

М о 1-46 | б сн рай иту

СЕ,

СІ

М о вх - 1-47 | сн І - Ж-5 ра ту

СЕ

М о СІ "З - и 1-48 | ру сн -

СЕ,

М о СІ

Хо - реф 1-49 сн М

А с

СЕ,

М о ни 7 -1 се, 1-5О я Я сн -СНеСНоМН»

М о шу

М Е

1-51 СХ, Я сн -СНеСНоМНг

М о Н.М

ХХ -7

М сі 1-52 р Я сн -СНеСНаМНе

СІ

М о ех 1-53 СХ, | Ух сн -СНаСНеМНе

СІ

М о хх -т 1-54 | ру сн -СНеСНоМНг о

СМ

М о хх - 1-55 | - сн -СнаСнНеаМН» сі

М о вай б 1-56 | я Я мна| сн -СНоСНоМн»

Е

М о хх --

Нам М сі 1-57 р Я сн -СНеСНЬМН»

М о й хх - 1-58 | р сн «СНеСНеМН»

СЕ

М о

ХХ - 1-59 | - сн -СнаСнНеаМН»

СЕ

М о вх - 1-60 | р сн «СНеСНеМН»

М о кт с сі 1-81 Ж- Я сн «СНеСНоМНь

М о хх - 1-62 | я сн «СНеСНеМН»

СЕ

М о хх - 1-63 | р сн «СНеСНеМН»

СІ р че 1-64 сн . в

СЕ

СІ

В ва м" 1-65 сн . ФЩ

СЕ х о СІ р з 1-66 сн р С

СЕ

М о ох --т м-1 1-67 | я Я сн -СНоСНоМН»

М о на 1-68 | я / Я сн -СНеСНеМН»

СІ

М о 1-69 | - СЕ -СнаСНегМН»г

СЕ

СІ

М о 1-70 | я сн | Та

М я

СЕ х о СІ хх -Кй 1-71 | я сн -СНеСНоМН»

СЕ х о СІ ву Нм - се Фе

СЕ

Е

М о тя ни 1-73 СЕ пе я

СІ

НМ

М о

Е

1-74 | -б сн -СНаСНаМН»

М о нм дй

Ж -- 1-75 | хх г сн снгсНнаМН - 2ОНаМН»

М о жав А Мо лот 1-76 сн -бСнНгеснгМНн р | 2ОНагМНег ря

М о М ри и Ж 1-77 | дк | Ж сн -СНаСНаМН»

М о Р хх -ж 1-78 | дб сн -СнаСнНеаМН»

Е

М о 1-79 | б сн -СНаСНаМН» ще в

М о 1-80 | -5 сн -СнаСнНеаМН» щу

М о 1-81 | - сн -СНаСНаМН»

м Е вх Ше 1-82 | НО, р сн що

СІ

М СІ хх ше М 1- 83 я сн п

М

СЕ Н

М СІ хх ше 1-84 | у - сн Її М

СЕ Н

М о м 1-85 | Ном і р сн -СнаСНегМН»г м М

Кут в: вв -б т сн -СнеСнНегМнН»г

М СІ вх ше 1-87 б сн -СнаСНегМН»г

М

ХХ ше 1-88 - сн -СнаСНегМН»г

Е й о 0 М Ух 1-89 б ря сн -СНаСНеМНе

СІ

М нм кул З 180 | М сі НО,

М о б - й сі че «У С ко м о сі р нм 1-92 я сн

СЕз сі

СМ р 1-93 сн ОХ р

М

СЕз

М о М те - ж- 1 Нм м о сі --- Н 1-95 | я СЕ ситу

СЕз

М о Р

З-ДХ -- Н 1-96 | я СЕ сь

СІ м щу сі

Ф ТУТ

1-97 р сн / 7

СЕ м о сі в биту 1-98 я сн «7

СЕ м о сі щу Нм 1-99 і, сн ( у

СЕ сі

М о

Фр Нм шо (ОО 55

СЕз

М о ж в: - ж- 1 Е НМ 1-101 я з сн в м о сі ви Нм 1-102 | й сн у

СЕз

М о / я Е Св нм 1-03 я Я сн що

Мк о о

М

1-04 СХ, Я сн -СНеСНеМ» о и С

М М СЕ

1-105 | й | хе "|сн -СНеСНоМН» -д

М о вх -7 у. хх СЕ, 1-06 | Ж | (Фін! -СнаСнНеаМН» -

М

М о у Й СЕ 1-107 | я Я сн -СНеСНеМ» сі

М о

Фу М 1-108 | ру СН Ср

СЕз м СІ хх ше 1-109 | чтру р сн ою

СЕз

М о вх - о я СЕ що сі

М Е ух 1-11 | НО, р у Ї у СЕ що сі м СІ с иЙ 1-12 | ни й СЕ / 7 ві

СЕз

М о вх - я СЕ й ту сі

М о Р вх -6 4 я СЕ ра вав

СЕз

М а 1-15 | ї " 7 НО, 7 зонд м СІ ух 1-116 | "

Й Кк і МН

М СІ хо ше 1-17 б сн -СнаСНегМН»г см

Е

М о

ЗХ - ЇЇ ве 1-118 | жд р СН -СНаСНеМН»

СЕ

Н кит й М лис 1-419 | Ж- 9 сн -СнаСнНеаМН»

М о и с м СЕ, 1-120 р І: сн -СНеСНоМН»

Нд

М о ма ;

М

1-121 СЕ р й вав

СЕ

М о

Те нм 1-122 СЕ пе я

СЕ ц о СІ хх --

НМ

1-1423 СЕ й

СЕ ц о СІ а : 1-124 СЕ р Ср

СЕ ц о СІ хх - М 1-125 | сн Со

Ж МН

СЕ

М о / ща корт Нж | Му СЕ 1-126 СН -СНасНоМН у у 2 2 2

М о у ит вс М 1-127 | І и сн СсНесНоМН - ух | -СнаеСнНагМН»:

НЕ сі й о у

М

1-128 я сн й вав сен

М о а з ул г 1-129 р з сн ит

М о т

ТК дя 1-130 р л сн ит

М о т т «а є 1-131 р л сн ит к о сі

Ех -Ц- М 1132 | сн зу

Ж Х МН

СЕ,

М о СЕ ви 7 І Нм 1-133 жд т сн що

М моло хоолиота х 1-134 я | - сн Фе

М к о сі в :

М

1-135 я М ра ту

СЕ,

Е

М о у 1-136 я М сь

СЕ в) й на -- Н 1-137 я М ит

СЕ,

СІ

М о Ч 1-138 | ж сн (С у

СЕ, о

М СІ кр / ЕМ 1-139 | - сн М у, кл ї у

СІ

М о

М

1-140 | р СЕ Фр х МН см х о СІ вх -

М

1-141 | б СЕ Фр би х МН м о СІ ж -к6

Нм 1-142 СХ, 50 сн Фе

СМ

М о о

ХХ -

Нм

СЕ

СМ

М о

Нм 1-144 | я сн Фе

СЕ

МН

М о 2

І

. М , 1-145 я - сн СНоСНоМНг

СЕ,

Мо лов

М о ваше . р . 1-146 я сн СНоСНоМНг ра

Е

М о Ї Я 1-147 сн М р й вав ра

М о нм а -щт йо! Е к о СІ я 1-149 я М ит

СЕ к о СІ р 1-150 я М лит

СЕ

СІ

М о 7 НМ 1151 я М 3

СЕ, к о СІ т я 1152 я М 0:

СЕ

СІ

М о р :

М

1-153 я СЕ У вав см к о СМ в :

М

1-154 я СЕ ХМ иту

СЕ. мМ. о о в :

М

1-155 я СЕ ра ту

СЕ. сі

М о р :

М

1-156 я СЕ ра мав сі

СЕ

М о з р :

М

1-157 р СЕ М иту см сі

М о р 1-158 я М ту см

СЕ

М о сх з ваше: . ДМ . 1-159 б сн СНгСНаМН»г о

М о -

А

. Яд . 1-40 б сн СНгСНаМН»г рань

М о у М Е 1-161 я з сн биту

М о

І: - (1 Е 1-162 р л сн лит

Н

М

1-163 | я М СЕ Яйситу

СЕ»

М о хх о

І, | :

М

. М 1-164 я - СЕ М вав

СЕ, о

М о дурити | и Н

М

. М 1-165 р - СЕ ра иту

СЕ.

СЕ

М о сх з аа! : . М М 1-166 я СЕ М вав ул

М о ще в :

М

1-167 я М ХЕ вав

СЕ»

М о ще в 1-168 я СЕ лит

СЕ,

М о ще в 1-169 я М лит

СЕ»

М о ще хх - М 1-170 | р СЕ Ср

МН

СЕ» сі

М о в :

М

14171 - М т ту см сі

М о у 1172 | я М ьаві о МН,

М о сі хх - 1-173 СХ, 50 СЕ кол

УМХ

СЕ,

Е

М о 1-174 СХ, СЕ ще й

СЕ

СМ

М о 1-175 | я СЕ от

СЕз

Е

М о 1-176 | р СЕ ща то

СЕН

Е

М о у 14177 я СЕ ситу

СЕН ло сі і 1-178 СХ, СЕ Со

МН сі кл сі 1-179 СХ, СЕ І -д й вав) сі

М о х-1 1-180 | 7 " 7 СЕ І

А лоту

"ех о се це 1-181 | | М р ДМ М У иту

СЕ, м Е ва 1-182 І у бо

МН

СЕ, м сі

ХХ ше я СЕ М мав

СЕН м сі

ХХ ше 1-184 | - С

Е М р

СЕН У

М и

Н

1-185 я ДА М ситу

СЕ

М с

ХХ ше 1-186 | - С

Е М й ту см

М о | ху о о Н 187 р ДА М ситу

СЕ х СІ ва 1-188 "

МН

СЕ м Е вх ше я СЕ що

СЕН

СІ

М о 1-190 | я СЕ То

СЕН

М о г

Фу 1-191 | р сн биту й

М нт о Е

І Н

1192 до сн ту

Я сі

С» о Е

Н

1-193 Мо сн ситу он сі м СІ 1-194 | 7 х . я М ра ту

СЕ о

М о --т а 1-195 | р М й ситу сі о

Ой Я т 1-196 д " ситу сі

М о ХХ

М М сі М 1-97 | 7 Я М - СЕ М ту

СІ

М о 1-198 | р СЕ --

СЕ,

СІ

М о у К 1-199 | р СЕ Го

СЕ сі

М о -- я Нм 1-200 й СЕ

СЕ

М о СІ ва »

М

1-201 р СЕ -

СЕ

М о ев ва 1-202 т СЕ «--

СЕ

М о ще хх -й 1-203 - СЕ --

СЕ,

СІ

М о 1-204 - СЕ --

СЕ

СІ

М

1-205 ру М ит

СЕ о СІ -щит Я 1-206 М Го

СЕ о й о | та - 1-207 ж де М лит

СЕ,

СІ о ц 1-208 М сь

СЕ о СІ - Нм 1-209 М Фе

СЕ

СІ р 1-210 р М ит

СЕН

М о СІ

ХХ --- 1-211 | я М «-

СЕ

М о СІ щу 1-212 | й М --

СЕ

М о СІ

ЗХ -- Н 1-213 | я М ту

СЕН

М о СІ ва 1-214 М нм, 3. 2 Е,

СЕ

М о СІ ва 1-215 М -1.

Ж У

СЕ

СІ

М о 1-216 | - сн --

СЕ

СІ

М о х - Н 1-247 | я СЕ сь

СЕ

М о бе - у н 1-218 | б М т ві сі

М о СІ в мери 1-219 СЕ де 2 мн

СЕ о СІ -Ит 1-220 М «--

СЕ о СІ -и 1-221 М --

СЕ

СІ

М о 1-22? М

А ки

СЕ

М о СІ

Ху - 1-223 | я М ал

СЕ

М о Р ой чу 1-224 М с р є в ч

СЕ

М о Н ре і 1-225 я р М й ту

СЕЗ сі

М о хх - М 1-226 | я М Со

МН

СЕ сі

М о "5 -т мету 1-227 я М Кк

СЕ м о сі в , . М 1-228 т сн МУ

СЕ м о сі в , 1-229 - СЕ У

СЕ

М о -к о

ХХ - 1-230 | р Ак М --

СЕ, сі

М о в , . М 1-281 р М МУ

СЕ м о сі в , . Ме 1-232 р М г ту

СЕ щу

М о

Фу и 1-233 я д" М --

СЕ» м о сі 1-234 - М кк

СЕ й о 1-235 ру е ХМ ст М -- о о

Ж

1-236 С, Ж М --

СЕЗ о щити о 1-237 ДЕ" М --

СЕ й о 1-238 ру ХУ М -- щи и и

М

1-239 я М і

СЕ

М о хх о хх --т | Ї Нм 1-240 - - М що

СЕ й о 1-241 в. М -- т СЕЗ

М о хх о

А

1-242 р М М ал

СЕ о

М о | сх -- у . М 1-243 ру - М С

СЕ,

М о | хх о

НМ ох . М 1-244 СХ, - М 7 ту

СЕ

М о хх о "ЗХ -- | ! 4 і 1-245 - до М шуй ту

СЕ

М о ху ще в ж -л8 1-246 | - ДМ М --

СЕ в) 1-247 | - дм М --

СЕ,

М о 1-248 я Од лови М -- щу

М о хх - | м 1-249 р М ал

СЕ

М о ва :

М

1-250 я од, М М Ту

М о гу Н

М

1-2Б1 я У СЕ ра ту цис

М о АХСЕз Н

М

1-2Б2 я «З СЕ вав транс о Ух о - и ум о 1-253 дм М що

СЕ ше Ще о 1-254 др М То

СЕ

М о свв | (о; тя я М - о з ше ще Ше 1-256 я де М а

СЕ. й о М: ще 1-257 - ду М у

СЕ.

М о Р свв | тя р м і

СЕ и сі по | тя р м б сі и сі шо || те р м С см й о Р 1-261 | тв р м - сі кл сі 1-262 | тя р м б

СЕН й о нм 1-263 М що 4 4 Г»

М о у 1-264 | ру С, М ит

СІ

М о нм 1-265 | ру М Фе

СЕН

Е

М о нм 1-266 | я М Фе

СЕ

СІ й о 1-267 | ру М То

СІ

М о Кк 1-268 | - М Го

СЕ

СІ

М о 1-269 | б М --

СЕ

М о хх о хх - | Я 1-270 | - М СЕ Го

СЕ

М о х о вх -- 1-271 | - ДМ СЕ То

СЕ

М СІ хх Ше 1-272 | НО, й " що

СЕ.

М

ХХ ше 1-273 | С НО, й " --

СЕЗ

М о хх --6

СХ, дк 1-274 п - " Фе

М СІ вх ше 1-275 | і р М ну

СЕЗ

М СІ вх ше 1-276 | і - М нк. У. я

СЕЗ

М СІ ж Ше 1-277 | НО, й " --3

СМ

М о Р

ХХ - 1-278 | НО, я М що

СЕН

М Е вх Ше 1-279 | Є я М 3

СЕН

М ж Ше - о о й " що

СЕЗ

М ух

СЕЗ

1-281 й Ж " -5-

М о бу ат Го 1-282 9 ГГ р м що

М о хо -ХК8х 1-283 | - 2 М тв

М о Е 1-284 | М тв р . -4

Е

М о Е 1-285 | М ія па дй Е Ї с. Е о оо А 7 7 1-286 | І; я м що цис о СІ -Ит

Й о

СЕН

СІ о 1-288 М То

СЕН

М о хх о 1-289 СХ, | М М і

НМ що

СЕ.

М о ох о 1-290 СХ, | ДМ М т -М --е

СЕ.

М о сх о 1-291 СХ, | ДМ М т,

НМ

СЕ.

Е о ни 1-292 М Фе

СЕН о Е -и Я 1-293 М Го

СЕН

М о я -- ни 1-294 я М що

СЕз

М о

КО тя - ни 1-295 я М що

СЕН

М о сх о

І, є - М 1-296 я - М СХ,

СЕ.

М о чХ --т У 1-297 са М пи

Ж ке

М о

КЕ в: - ни 1-298 І М в

СЕЗ

М о

СЕ

ЗХ --т ХУ З НМ 1-299 р М в цис

М о "ЗХ -- До НМ 1-300 - чу М ) цис

М о

Ух - гроз НМ 1-301 р т М о транс в: ей Нм "зо СХ, «сю, й і

М 90 Р 7 Нм 1-303 СХ, Я М Фе

СІ ей Нм 1-304 С М Фе ей Нм 1-305 чим М Фе в: ей Нм 1-306 | р и М Фе

СЕЗ

М о о м

І о пи 1-307 СХ, б М СО і в: ей З Нм 1-308 СХ, чі М Фе рацемічний з ва О. СЕ Нм 1-309 СХ, я х З М Фе

М о

ХУ - 1-310 | я що, М То

СЕЗ е ей Нм 1-311 СХ, чи М Фе прут ч/О. и СЕЗ нм 1-312 Ж Ж М Фе й о -1018, Те

З з ох Нм у Тоя на к 1-815 чи М Фе о

КК

ЗИ Нм з о є 1-818 М

СХ, б Суя з о Е 1-819 М

СХ, б я

ЗК Нм

Е з ж Нм 1-21 М

ХУ, вх кит СЕЗ 1-322 СХ, АХ М ср цис

З Нм зга СХ, «се х Фе й о ц

М о ц

М о к

М о ц з а ни

Му о ц

М о А

М о А й о

М о кв мео у СЕЗ

Нм 1-335 в, м Фе цис

Ше СЕЗ Кк 1-336 С, КУ М Го цис

М о З 1-337 М М

У с, о

М о 1-339 СХ, з М о

З Тоез о 1-340 ве С М у

М

1-341 С М б й у СЕЗ ей Нм 1-342 ве і М Фе о

М Нм 1-343 ве що М 5

СЕЗ

М

1-344 2 М -

СЕЗ в: ей чим НМ 1-345 | - М Фе й о

Ш о | оч

СІ

М о 1-347 СХ, «У. М То

СІ ня о о

М о

Ш о | О

Е й о о СЕЗ

Що СХ, З б я М пи

М о

Щ й о

Щ

М о гзві СХ, в х -

Е Е ши 1-355 у. М То о

Ще | оч

ХО сі

М о Е 1-357 | я М в: а

Са

М о Кк 1-358 і, и М Го з о и 1-359 за М па

Х з О,

З Нм - бо

ЗИ Нм 1-361 СХ, зи М Фе

ЕзС ня 1-362 і М ал з о м 1-363 М

А - з о м - бу Го

З Нм 1-365 СХ, я" М Фе

Мо р 0. СЕ м 1-366 і, Х М Фе

М о з27О., и СЕ Нм 1-367 і, : М Фе -ї--.

в: ей 5. СЕ нм

З

1-368 СХ, - М Фе

М о 1-369 | В чу М о й СЕЗ

М о

ХХ -- Я д кут Е к 1-371 СХ, зи М Го

Е

М о ко 1-372 | р що М о

СЕЗ

Му о Ко 1-373 | що М 4 д ша К

СЕЗ ня Ко 1-375 що М Го

СЕЗ

М о бу го 1-376 р М що бу Ко 1-377 р о М що й ше - СІ Я 1-378 | : ХХ М " пи р 5 сі й о Кк 1-379 СХ, с М Го

Му ше 5. СІ Я 1-380 СХ, ве М Го сі

М о щі к 1-881 і, М Го

Е

М о Кк 1-382 СХ, т М Го сі кит т о 1-383 СХ, «У М Го

МС

М о Кк 1-384 СХ, о М Го

М о к 1-385 і, СХ с М Го

Ср . р М 1-386 СХ, чи с, М сут я о А 1-387 що М Мих, в: СУ на у 1-388 СХ с М -

М о Ко є Су о о 1-389 р М

ЕЗС й о А ср 1-891 -М М М. зем -д х , СИ

М о 1-392 я Хо М 3 о у 1-393 че М С

М

М о 1-394 СХ, СХ с М --

М о 1-395 СХ, СХ ст М ля рт ч/0.. СЕ 1-396 | р в | М ал и ;7о о сі

М о 0 1-398 СХ, М С,

СЕ о 1-399 С М --

Ой г 1-400 М

Сов, ке,

о к. 1-401 С М Го б Ко 1-402 зи М Г-

ЕзС з о 70. и СЕ А 1-403 Е М М. М, й те. т кит вх Ме 1-404 СХ, «3 М Го

МС з о я 1-405 М

У, с

М о и 1.70. СЕЗ о ях СХ, ск бра у ч7О. СЕ Нм 1-407 Е М в

М о Кк 1-408 СХ, -о М Го

М о 1-409 СХ, «У м --

М б хо 1-410 Од М мі -

Ой г 1-441 СХ, в М мі -е о Кк

Е

М о ц к из іх х Го

Е о су роя

МС

М о

ХУ - М 1-415 | М ря

В о 7

М

1-416 М зни

В, а о Кк

М

1-417 Со М пи ке 7»

М о 1-418 СХ, чи М --

ЕзС

М о хх дй Е

СІ

М о 1-420 СХ, зим М -- ря Е

СІ ша 1-421 т М

Е сі

М о 1-422 СХ, зим М -- дй Е

Мо рми х , М 1-423 СХ, ч Е М -

Мо ша 1-424 чим Е М --

Мо

М о ш-щ- Кк д Е

СІ у у.

М М

1-426 че М -

Е

Мо

М о к 1-427 СХ, и М Го

СЕз й о -щ- Кк 1-428 СХ, зим М Го

СІ

М о шщ- хх а 1-429 СХ, «У М Го

Мо о 6-65 Я

Е

СІ о шщ- Ко

М М

1-4381 | | ча ї у М -

СІ о шщ- 1-432 чи М С

МС о ти 1-433 С, а М -

СЕЗ

М о

Що ва м

М

- М

СЕз о зи Я

М

1-435 чим М -

СЕЗ

М о 1-436 | чи М т

У 3

ЕзС о тш- зи М у 1-437 ч М С

ЕзС

М о 1-438 | чи М т р Е "панни

Мо о щ--

Ме

ЯМ М

1-439 іт М па

Е

Мо "абсолютна стереохімія не визначена

біфеніл|-З-карбоксамід; 1-17: (8)-М-(2-аміноетил)-4-(4-(4-(амінометил)-5-фтор-(П1,1"-біфеніл|-2-карбоніл)-2-етилпіперазин-1-іл)-2'- етокси-П1,1-біфеніл)|-3-карбоксамід; 1-18: (8)-М-(2-аміноетил)-4-(4-(4-(амінометил)-5-метил-|1,1-біфеніл|-2-карбоніл)-2-етилпіперазин-1-іл)-2'- етокси-П1,1-біфеніл)|-3-карбоксамід; 1-19: метил-(Н)-3-((2-аміноетил)карбамоїл)-4'-(4-(2-хлор-4-(трифторметил)бензоїл)-2-етилпіперазин-1-іл)-

П,1-біфеніл|-2-карбоксилат; 1-20: (8)-М3-(2-аміноетил)-4"-(4-(2-хлор-4--трифторметил)бензоїл)-2-етилпіперазин-1-іл)-М2-метил-|1,1"- біфеніл|-2,3'-дикарбоксамід; 1-21: (8)-М3'-(2-аміноетил)-4-(4-(2-хлор-4-«трифторметил)бензоїл)-2-етилпіперазин-1-іл)-М2,М2-диметил-|1,1"- біфеніл|-2,3'-дикарбоксамід; 1-22: М-(2-аміноетил)-2'-(амінометил)-4-(28)-4--2д-хлор-4-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іліІ-|1,1- біфеніл|-З-карбоксамід; 1-23: М-(З-амінопропіл)-4-(2Н)-4-(д-хлор-4-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-|1,1"- біфеніл|-З-карбоксамід; 1-24: М-(2-аміноетил)-4-((28)-4--4-(амінометил)-|1,1-біфеніл|-2-карбоніл)|-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-|1,1'- біфеніл|-З-карбоксамід; 1-25: М-(2-аміноетил)-4-((28)-4-4-хлор-2-(трифторметил)бензоїлі|-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-(1,1- біфеніл|-З-карбоксамід; 1-26: М-(2-аміноетил)-4-(2Н8)-4-І4-(амінометил)-3'-фтор-І(1,1-біфеніл)|-2-карбоніл|-2-етилпіперазин-1-іл|-2'- етокси-П1,1-біфеніл)|-3-карбоксамід; 1-27: М-(2-аміноетил)-4-(2Н8)-4-(4-(амінометил)-3-фтор-5-метил-|1,1-біфеніл|-2-карбоніл)|-2-етилпіперазин- 1- іл|-2'-етокси-(1,1-біфеніл|-З-карбоксамід; 1-28: М-(2-аміноетил)-4-(28)-4-(2-хлор-4-(трифторметил)бензоїлі|-2-етилпіперазин-1-іл|-2"-пропіл-(1,1- біфеніл|-З-карбоксамід; 1-29: М-(2-аміноетил)-4-(28)-4-(2-хлор-4-(трифторметил)бензоїлі|-2-етилпіперазин- 1-іл|-4"-пропіл-(1,1- біфеніл|-З-карбоксамід; 1-30: М-(2-аміноетил)-2-((28)-4-(2-хлор-4--трифторметил)бензоїлі|-2-етилпіперазин- 1-іл|-5-(піридин-2- іл)бензамід; 1-31: М-(2-аміноетил)-2-((28)-4-(2-хлор-4--трифторметил)бензоїлі|-2-етилпіперазин- 1-іл|-5-(піридин-3- іл)бензамід; 1-32: М-(2-аміноетил)-2-(2Н)-4-(д-хлор-4-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-5-(З-етоксипіридин-2- іл)бензамід; 1-39: М-(2-аміноетил)-2-(2Н)-4-(д-хлор-4-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-5-(З-етоксипіридин-4- іл)бензамід; 1-34: М-(2-аміноетил)-2-(2Н)-4-(д-хлор-4-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-5-(2-етоксипіридин-3- іл)бензамід; 1-35: М-(2-аміноетил)-2-(2Н)-4-(д-хлор-4-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-5-(4-етоксипіридин-3- іл)бензамід; 1-36: М-(2-аміноетил)-2-К28)-4-І4-(амінометил)-5-фтор-|1,1-біфеніл|-2-карбоніл|-2-етилпіперазин-1-іл|-5-(2- етоксипіридин-З-іл)бензамід; 1-37: М-(2-аміноетил)-2-(2Н)-4-(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-5-(2-етоксипіридин-3- іл)бензамід; 1-38: М-(2-аміноетил)-2-(28)-4-(2-хлор-4-фторбензоїл)-2-етилпіперазин-1-іл|-5-(2-етоксипіридин-3-іл)бензамід; 1-39: М-(2-аміноетил)-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-2-(28)-2-етил-4-|І4-фтор-2-(піридин-4-іл)бензоїл|піперазин- 1- іл|Сензамід; 1-40: М-(2-аміноетил)-2-(28)-4-2-((ЗА)-3-(амінометил)піролідин-1-іл|-4-хлорбензоїл)-2-етилпіперазин-1-іл|-5- (2-етоксипіридин-З3-іл)бензамід; 1-41: М-(2-аміноетил)-2-(2Н8)-4-(22-((35)-3-(амінометил)піролідин-1-іл|-4-хлорбензоїл)-2-етилпіперазин-1-іл|-5- (2-етоксипіридин-З3-іл)бензамід; 1-42: М-(2-аміноетил)-2-(28)-4-(2,4-дихлорбензоїл)-2-етилпіперазин-1-іл|-5-(2-етоксипіридин-З-іл)бензамід; 1-43: М-(2-аміноетил)-2-К28)-4-(2-хлор-4-метилбензоїл)-2-етилпіперазин-1-іл|-5-(2-етоксипіридин-3- іл)бензамід; 1-44: М-(2-аміноетил)-2-(2Н)-4-(4-(амінометил)-3-фтор-5-метил-|1,1-біфеніл|-2-карбоніл)|-2-етилпіперазин- 1- іл|-5-(2-етоксипіридин-3-іл)бензамід; 1-45: 2-М(28)-4--4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-М-((ЗВ)- піролідин-З3-іл|Ісензамід; 1-46: 2-МК28)-4--4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-5-(2-етоксипіридин-З-іл)-М-(2- (метиламіно)етил|бензамід; 1-47: 2-(28)-4-(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл)|-2-етилпіперазин-1-іл|-М-(2-(диметиламіно)етил|)|-5-(2- етоксипіридин-З3-іл)бензамід; 1-48: 2-М(28)-4--4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-5-(2-етоксипіридин-З3-іл)-М-|(ЗА)-1- метилпіролідин-З-іл|бензамід; 1-49: 2-МК28)-4--4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-5-(2-етоксипіридин-З-іл)-М-(2- (піролідин-1-іл)етил|бензамід; 1-50: М-(2-аміноетил)-2-(28)-4-2-І3-(амінометил)піролідин-1-іл|-4--трифторметил)бензоїл)-2-етилпіперазин-1- іл|-5-(2-етоксипіридин-3-іл)бензамід; 1-51: М-(2-аміноетил)-2-К28)-4-(2-ІЗ--амінометил)піролідин-1-іл|-4А-фторбензоїл)-2-етилпіперазин-1-іл|-5-(2-

етоксипіридин-З-іл)бензамід; 1-52: М-(2-аміноетил)-2-К2Н8)-4-(2-(4-амінопіперидин-1-іл)-4-хлорбензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-5-(2- етоксипіридин-З-іл)бензамід; 1-53: М-(2-аміноетил)-2-К2Н8)-4-(3,5-дихлорпіридин-2-карбоніл)-2-етилпіперазин-1-іл|-5-(2-етоксипіридин-3- іл)бензамід; 1-54: М-(2-аміноетил)-2-(28)-4-(4-хлор-2-метоксибензоїл)-2-етилпіперазин-1-іл|-5-(2-етоксипіридин-3- іл)бензамід; 1-55: М-(2-аміноетил)-2-(28)-4-(2-хлор-4-ціанобензоїл)-2-етилпіперазин-1-іл|-5-(2-етоксипіридин-3- іл)бензамід; 1-56: М-(2-аміноетил)-2-(28)-4-14-ІЗ--амінометил)піролідин-1-іл|-2-фторбензоїл)-2-етилпіперазин-1-іл|-5-(2- етоксипіридин-З-іл)бензамід; 1-57: М-(2-аміноетил)-2-К28)-4-2-(35)-3-амінопіролідин-1-іл|-4-хлорбензоїл)-2-етилпіперазин- 1-іл|-5-(2- етоксипіридин-З-іл)бензамід; 1-58: М-(2-аміноетил)-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-2-(28)-2-етил-4-(4-фтор-2-(трифторметил)бензоїл|піперазин-1- іл|Сензамід; 1-59: М-(2-аміноетил)-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-2-(28)-2-етил-4-І(4-метил-2-(трифторметил)бензоїл|піперазин- 1-іл|ІбСензамід; 1-60: М-(2-аміноетил)-2-(2Н8)-4-(2,4-диметилбензоїл)-2-етилпіперазин-1-іл|-5-(2-етоксипіридин-3-іл)бензамід; 1-61: М-(2-аміноетил)-2-(2Н8)-4-(4-хлор-2-(піролідин-1-іл)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-5-(2-етоксипіридин-3- іл)бензамід; 1-62: М-(2-аміноетил)-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-2-((28)-2-етил-4-(2-(трифторметил)бензоїл|піперазин-1- іл|Сензамід; 1-63: М-(2-аміноетил)-2-(28)-4-(2-циклопропілбензоїл)-2-етилпіперазин-1-іл|-5-(2-етоксипіридин-З3-іл)бензамід; 1-64: 2-(28)-4-(4-хлор-2--«трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-М-(піридин-2- іл)метилі|бензамід; 1-65: 2-(28)-4-(4-хлор-2--«трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-М-(піридин-3- іл)метилі|бензамід; 1-66: 2-(28)-4-(4-хлор-2--«трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-М-(піридин-4- іл)метилі|бензамід; 1-67: М-(2-аміноетил)-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-2-(2А8)-2-етил-4--4-метил-2-((35)-3-(метиламіно)піролідин- 1- іл|ІСензоїл)піперазин-1-іл|бензамід; 1-68: М-(2-аміноетил)-2-(28)-4-(2-((35)-3--диметиламіно)піролідин-1-іл|-4-метилбензоїл)-2-етилпіперазин-1-іл|- 5-(2-етоксипіридин-3-іл)бензамід; 1-69: М-(2-аміноетил)-6-К2Н)-4-(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-3-(2-етоксипіридин-3- іл)-2-фторбензамід; 1-70: 2-(28)-4-(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-М-(піридин-4- іл)бензамід; 1-71: М-(2-аміноетил)-2-(28)-4-(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-5-(2-метоксипіридин-

З-іл)бензамід; 1-72: 6-(28)-4-(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-3-(2-етоксипіридин-3-іл)-2-фтор-М- ((ЗА)-піролідин-З-іл|бензамід; 1-73: 6-(28)-4-(2-хлор-4-фторбензоїл)-2-етилпіперазин-1-іл|-3-(2-етоксипіридин-З3-іл)-2-фтор-М-|(ЗВА)- піролідин-З3-іл|Ісензамід; 1-74: М-(2-аміноетил)-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-2-(28)-2-етил-4-(4-фтор-2-(піперидин-4-іл)бензоїл|піперазин-1- іл|Сензамід; 1-75: М-(2-аміноетил)-2-(28)-4-(2-(6-амінопіридин-3-іл)-4-фторбензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл)|-5-(2- етоксипіридин-З-іл)бензамід; 1-76: М-(2-аміноетил)-2-(28)-4--2-(диметиламіно)-6-(трифторметил)піридин-3-карбоніл|-2-етилпіперазин-1-іл|- 5-(2-етоксипіридин-3-іл)бензамід; 1-77: М-(2-аміноетил)-2-(28)-4--2,6-диметилпіридин-3-карбоніл)-2-етилпіперазин-1-іл|-5-(2-етоксипіридин-3- іл)бензамід; 1-78: М-(2-аміноетил)-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-2-(28)-2-етил-4-(4-фтор-2-метилбензоїл)піперазин-1- іл|Сензамід; 1-79: М-(2-аміноетил)-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-2-(2А)-2-етил-4-(4-фтор-2-метоксибензоїл)піперазин-1- іл|Сензамід; 1-80: М-(2-аміноетил)-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-2-(2А8)-2-етил-4-(2-метокси-4-метилбензоїл)піперазин- 1- іл|Сензамід; 1-81: М-(2-аміноетил)-2-(28)-4-(4-трет-бутилбензоїл)-2-етилпіперазин-1-іл|-5-(2-етоксипіридин-З3-іл)бензамід; 1-82: 2-М(28)-4-(2-хлор-4-фторбензоїл)-2-етилпіперазин-1-іл|-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-М-|(ЗА)-піролідин-3- іл|Сензамід; 1-83: 2-М(28)-4-(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-М-ЦІ1 Н- імідазол-5-іл)метилі|бензамід; 1-84: 2-М(28)-4--4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-5-(2-етоксипіридин-З3-іл)-М-(2-(1 Н- імідазол-5-іл)етил|бензамід; 1-85: М-(2-аміноетил)-2-(28)-4-(2-(2-амінопіридин-4-іл)-4-фторбензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл)|-5-(2- етоксипіридин-З3-іл)бензамід; 1-86: М-(2-аміноетил)-2-(28)-4-(4,6-диметилпіридин-3-карбоніл)-2-етилпіперазин-1-іл|-5-(2-етоксипіридин-3- іл)бензамід;

1-87: М-(2-аміноетил)-2-К(28)-4-(4-хлор-2-метилбензоїл)-2-етилпіперазин-1-іл|-5-(2-етоксипіридин-3- іл)бензамід; 1-88: М-(2-аміноетил)-2-(28)-4-(4-циклопропіл-2-метилбензоїл)-2-етилпіперазин-1-іл|-5-(2-етоксипіридин-3- іл)бензамід; 1-89: М-(2-аміноетил)-2-(2Н8)-4-(З-хлор-5-фторпіридин-2-карбоніл)-2-етилпіперазин-1-іл|-5-(2-етоксипіридин-3- іл)бензамід; 1-90: 2-МК28)-4-(4-хлор-2-(піперазин-1-іл)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-М-((ЗА)- піролідин-З3-іл|Ісензамід; 1-91: 2-К2в8)-4-(4-хлор-2-(диметиламіно)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-5-(2-етоксипіридин-З3-іл)-М-(ЗА)- піролідин-З3-іл|Ісензамід; 1-92: 2-К28)-4--4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-5-(2-етоксипіридин-З-іл)-М-|(35)- піролідин-З3-іл|Ісензамід; 1-93: 2-М(28)-4--4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-5-(2-етоксипіридин-З3-іл)-М-(2-(1 Н- імідазол-2-іл)етил|бензамід; 1-94: 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-2-(28)-2-етил-4-(4-метил-2-|(35)-3-(метиламіно)піролідин-1- іл|Іісензоїл)піперазин-1-іл|-М-|(ЗА)-піролідин-З-іл|бензамід; 1-95: 6-(28)-4-(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїлі|-2-етилпіперазин-1-іл|-3-(2-етоксипіридин-З3-іл)-2-фтор-М-(2- (метиламіно)етил|бензамід; 1-96: 6-(28)-4-(2-хлор-4-фторбензоїл)-2-етилпіперазин-1-іл|-3-(2-етоксипіридин-З3-іл)-2-фтор-М-(2- (метиламіно)етил|бензамід; 1-97: М-(Ц25)-азетидин-2-іл|метил)-2-(28)-4--4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-5-(2- етоксипіридин-З3-іл)бензамід; 1-98: 2-М(28)-4-(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-М-((25)- піролідин-2-ілїметил)бензамід; 1-99: 2-М(28)-4--4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-М-((ЗВ)- піперидин-З-ілІбензамід; 1-100: 2-МК28)-4--4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-5-(2-етоксипіридин-З-іл)-М-|(35)- піперидин-З-іл|бензамід; 1-101: 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-2-(2Н)-2-етил-4-(4-фтор-2-І(35)-3-(метиламіно)піролідин-1- іл|Іісензоїл)піперазин-1-іл|-М-|(ЗА)-піролідин-З-іл|бензамід; 1-102: М-(Це2ВА)-азетидин-2-іл|метил)-2-((28)-4-І(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-5-(2- етоксипіридин-З-іл)бензамід; 1-103: 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-2-(2Н8)-2-етил-4-(2-фтор-4-І((35)-3-(метиламіно)піролідин-1- іл|Іісензоїл)піперазин-1-іл|-М-|(ЗА)-піролідин-З-іл|бензамід; 1-1404:.. Мм-(2-аміноетил)-2-(28)-4-2-ІЗ-(амінометил)піролідин-1-іл|-4-метилбензоїл)-2-етилпіперазин-1-іл|-5-(2- етоксипіридин-З-іл)бензамід; 1-105:.. Мм-(2-аміноетил)-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-2-(28)-2-етил-4-(2-(морфолін-4-іл)-6--трифторметил)піридин-

З-карбоніл|піперазин-1-іл|бензамід; 1-406: М-(2-аміноетил)-2-(2Н8)-4-(З--диметиламіно)-5-(трифторметил)піридин-2-карбоніл|-2-етилпіперазин-1- іл|-5-(2-етоксипіридин-3-іл)бензамід; 1-107: М-(2-аміноетил)-2-(28)-4--2-(диметиламіно)-4-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-5-(2- етоксипіридин-З-іл)бензамід; 1-08: 2-М(28)-4-(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-5-(2-етоксипіридин-З3-іл)-М-((28)- піролідин-2-іл|метилібензамід; 1-109: 2-М(28)-4-(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-М-((25)- морфолін-2-ілметилібензамід; 1-110: 6-(28)-4-(2-хлор-4-метилбензоїл)-2-етилпіперазин-1-іл|-3-(2-етоксипіридин-3-іл)-2-фтор-М-(ЗА)- піролідин-З3-ілІсензамід; 1-111: 3-(2-етоксипіридин-3-іл)-6-(28)-2-етил-4-(4-фтор-2-«трифторметил)бензоїл|піперазин-1-іл|-2-фтор-М- ((ЗА)-піролідин-З-іл|бензамід; 1-112: М-(Ц25)-азетидин-2-іл|метил)-6-(28)-4--4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-3-(2- етоксипіридин-3-іл)-2-фторбензамід; 1-113: 6-(28)-4-(2-хлор-4-метилбензоїл)-2-етилпіперазин-1-іл|-3-(2-етоксипіридин-З-іл)-2-фтор-М-(2- (метиламіно)етил|бензамід; 1-1414:. 3-(2-етоксипіридин-3-іл)-6-(2А)-2-етил-4-(4-фтор-2-(трифторметил)бензоїл|піперазин-1-іл|-2-фтор-М-(2- (метиламіно)етил|бензамід; 1-115: 2-(2н)-4-(4-хлор-2-((35)-3-(диметиламіно)піролідин-1-іл|бензоїл)-2-етилпіперазин-1-іл|-5-(2- етоксипіридин-3-іл)-М-(ЗА)-піролідин-З-іл|бензамід; 1-416:. 6-(28)-4-(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїлі|-2-етилпіперазин-1-іл|-3-(2-етоксипіридин-З3-іл)-2-фтор-М-(2- (1Н-імідазол-2-іл)етил|бензамід; 1-117: М-(2-аміноетил)-2-К2Н8)-4-(4-хлор-2-ціанобензоїл)-2-етилпіперазин-1-іл|-5-(2-етоксипіридин-3- іл)бензамід; 1-118: М-(2-аміноетил)-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-2-(28)-2-етил-4-(5-фтор-3--трифторметил)піридин-2- карбоніл|піперазин-1-іл|бензамід; 1-119:. М-(2-аміноетил)-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-2-(28)-2-етил-4-(2--(метиламіно)-6-«(трифторметил)піридин-3- карбоніл|піперазин-1-іл|бензамід; 1-120: М-(2-аміноетил)-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-2-(2Н8)-2-етил-4-(2-(піролідин-1-іл)-6--трифторметил)піридин-

З-карбоніл|піперазин-1-іл|бензамід;

1-121: 3-(2-етоксипіридин-3-іл)-6-(2А)-2-етил-4-(2--трифторметил)бензоїл|піперазин-1-іл|-2-фтор-М-(2- (метиламіно)етил|бензамід; 1-122: 3-(2-етоксипіридин-3-іл)-6-(2А)-2-етил-4-(2-(трифторметил)бензоїл|піперазин-1-іл|-2-фтор-М-(ЗВ)- піролідин-З3-ілІсензамід; 1-23: М-(Це2ВА)-азетидин-2-іл|метил)-6-((28)-4-І(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-3-(2- етоксипіридин-3-іл)-2-фторбензамід; 1-124: 6-(28)-4-(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-3-(2-етоксипіридин-3-іл)-2-фтор-М- ((2В)-піролідин-2-іл)метил)бензамід; 1-125: 2-М28)-4-(д-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-М-(4,5-дигідро-1Н-імідазол-2- іл)метил/|-5-(2-етоксипіридин-З3-іл)бензамід; 1-26: 2-М(28)-4--2-аміно-6-(трифторметил)піридин-3-карбоніл|-2-етилпіперазин- 1-іл|-М-(2-аміноетил)-5-(2- етоксипіридин-З-іл)бензамід; 1-1427: М-(2-аміноетил)-2-(2Н8)-4-(б--диметиламіно)-2-(трифторметил)піридин-3-карбоніл|-2-етилпіперазин-1- іл|-5-(2-етоксипіридин-3-іл)бензамід; 1-28: 2-МК28)-4-(4-хлор-2-(дифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-5-(2-етоксипіридин-З-іл)-М-(2- (метиламіно)етил|бензамід; 1-129: М-(2-(диметиламіно)етил/|-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-2-(2Н)-2-етил-4-І4-фтор-2-(1Н-імідазол-1- іл)бензоїл|піперазин-1-іл|ІбСензамід; 1-130: М-(2-(диметиламіно)етил/|-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-2-(2Н8)-2-етил-4-І4-фтор-2-(1 Н-пірол-1- іл)бензоїл|піперазин-1-іл|бензамід; 1-131: М-(2-(диметиламіно)етил|-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-2-К28)-2-етил-4-(І4-фтор-2-(1 Н-пиразол-1- іл)бензоїл|піперазин-1-іл|бензамід; 1-132: 2-М(28)-4-(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїлі|-2-етилпіперазин-1-іл|-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-М-ЦІ1 Н- імідазол-2-іл)метилі|бензамід; 1-1433: 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-2-((28)-2-етил-4-І5-«-«трифторметил)піридин-2-карбоніл|піперазин-1-іл|-М-(ЗА)- піролідин-З3-ілІсензамід; 1-1434:..2-(28)-4-ІЗ-хлор-5-(трифторметил)піридин-2-карбоніл|-2-етилпіперазин-1-іл|-5-(2-етоксипіридин-3З-іл)-

І(2,3'-біпіридин)|-б-карбоксамід; 1-137: 2'-етокси-5-(28)-4-(4-етокси-2--трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-М-(2-(метиламіно)етил|-

І(2,3'-біпіридин)|-б-карбоксамід; 1-138: 2-М(28)-4-(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-5-(2-етоксипіридин-З3-іл)-М-(((35)- морфолін-3-іл|Іметилібензамід; 1-139: 2-М(28)-4--4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-5-(2-етоксипіридин-З3-іл)-М-(2-(1 Н- 1,2,4-тріазол-1-іл)етил|бензамід; 1-140: 6-К28)-4-(4-хлор-2-ціанобензоїл)-2-етилпіперазин-1-іл|-3-(2-етоксипіридин-З3-іл)-2-фтор-М-(2-(1 Н- імідазол-2-іл)етил|бензамід; 1-141: 6-(28)-4-(4-хлор-2-етоксибензоїл)-2-етилпіперазин-1-іл|-3-(2-етоксипіридин-3-іл)-2-фтор-М-(2-(1Н- імідазол-2-іл)етил|бензамід; 1-142; 2-МК2Н)-4-(4-хлор-2-ціанобензоїл)-2-етилпіперазин-1-іл|-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-М-(ЗА)-піролідин-3- іл|Сензамід; 1-443: 5-(2-етоксипіридин-3-іл)-2-(28)-2-етил-4-(4-метокси-2-(трифторметил)бензоїлі|піперазин-1-іл|-М-|(ЗА)- піролідин-З3-іл|Ісензамід; 1-144: 2-М(28)-4-4-ціано-2-(трифторметил)бензоїл)|-2-етилпіперазин- 1-іл|-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-М-((ЗА)- піролідин-З3-іл|Ісензамід; 1-145: 2-М(28)-4--(6-аміно-2-(трифторметил)піридин-3-карбоніл|-2-етилпіперазин- 1-іл|-М-(2-аміноетил)-5-(2- етоксипіридин-З-іл)бензамід; 1-446: М-(2-аміноетил)-2-(2Н8)-4-(4--диметиламіно)-6-"трифторметил)піридин-3-карбоніл|-2-етилпіперазин-1- іл|-5-(2-етоксипіридин-3-іл)бензамід; 1-147: 2-(28)-4--2-(диметиламіно)-4-фторбензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-М-(2-(диметиламіно)етил|д|-5-(2- етоксипіридин-З-іл)бензамід; 1-148:. 2-(28)-4-(2-(3-аміноазетидин-1-іл)-4-фторбензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-М-(2-(диметиламіно)етил|д|-5-(2- етоксипіридин-З-іл)бензамід; 1-149;: 3-(28)-4-(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл)|-2-етилпіперазин-1-іл|-М-(2-(диметиламіно)етил|)|-6-(2- етоксифеніл)піридин-2-карбоксамід; 1-150: 5-(28)-4-(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл)|-2-етилпіперазин-1-іл|-М-(2-(диметиламіно)етил|)|-2'-етокси-

І(2,3'-біпіридин)|-б-карбоксамід; 1-151:. 5-(28)-4--4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-М-(ЗА)-піролідин-3-іліІ-І(2,9'- біпіридині-6-карбоксамід; 1-152:. 5-(28)-4-(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-М-|(З3А)-1-метилпіролідин-3- ілІ-(2,3'-біпіридин)|-б-карбоксамід; 1-153: 6-К28)-4-(4-хлор-2-ціанобензоїл)-2-етилпіперазин-1-іл|-3-(2-етоксипіридин-З3-іл)-2-фтор-М-(2- (метиламіно)етил|бензамід; 1-154:. 6-(28)-4-(4-ціано-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-3-(2-етоксипіридин-З3-іл)-2-фтор-М-(2- (метиламіно)етил|бензамід;

1-155: 3-(2-етоксипіридин-3-іл)-6-(28)-2-етил-4-|4-метокси-2-(трифторметил)бензоїл|піперазин-1-іл|-2-фтор-М- (2-(метиламіно)етил|бензамід; 1-156: 6-К28)-4-(2,4-дихлорбензоїл)-2-етилпіперазин-1-іл|-3-(2-етоксипіридин-З-іл)-2-фтор-М-(2- (метиламіно)етил|бензамід; 1-1457: 6-(28)-4-(2-ціано-4-(трифторметил)бензоїлі|-2-етилпіперазин-1-іл|-3-(2-етоксипіридин-З3-іл)-2-фтор-М-(2- (метиламіно)етил|бензамід; 1-158: 5-К(28)-4-(4-хлор-2-ціанобензоїл)-2-етилпіперазин-1-іл|-М-(2-(диметиламіно)етилі-2'-етокси-|2,9'- біпіридин|-б6-карбоксамід; 1-159: М-(2-аміноетил)-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-2-(2Н)-2-етил-4-(2-метокси-6-(трифторметил)піридин-3- карбоніл|піперазин-1-іл|бензамід; 1-160: М-(2-аміноетил)-2-((28)-4-(2-(диметиламіно)-б-метилпіридин-З-карбоніл|-2-етилпіперазин-1-іл|-5-(2- етоксипіридин-З-іл)бензамід; 1-161: 2-К28)-4-(2-(азетидин-1-іл)-4-фторбензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-М-(2-(диметиламіно)етил|д-5-(2- етоксипіридин-З-іл)бензамід; 1-162: М-(2-(диметиламіно)етил|-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-2-(2Н)-2-етил-4-І4-фтор-2-(піролідин-1- іл)бензоїл|піперазин-1-іл|бензамід; 1-163: З-(2-етоксипіридин-3-іл)-6-(28)-2-етил-4-І(б-(метиламіно)-2-«трифторметил)піридин-3- карбоніл|піперазин-1-іл|-2-фтор-М-(2-(метиламіно)етилі|бензамід; 1-1464: / 3-(2-етоксипіридин-3-іл)-6-(2Н8)-2-етил-4-І(б-метокси-2-(трифторметил)піридин-3-карбоніл|піперазин-1- іл|-2-фтор-М-(2-(метиламіно)етилі|бензамід; 1-165: 6-(28)-4-(б-етокси-2-(трифторметил)піридин-3-карбоніл|-2-етилпіперазин-1-іл|-3-(2-етоксипіридин-З-іл)- 2-фтор-М-І(2-(метиламіно)етил|бензамід; 1-1466: / 3-(2-етоксипіридин-3-іл)-6-(2Н8)-2-етил-4-(2-метокси-6-«трифторметил)піридин-3-карбоніл|піперазин-1- іл|-2-фтор-М-(2-(метиламіно)етилі|бензамід; 1-167: 2'-етокси-5-(2Н8)-2-етил-4-(4-метокси-2-(трифторметил)бензоїл|піперазин-1-іл|-М-(2-(метиламіно)етил|-

І(2,3'-біпіридин)|-б-карбоксамід; 1-168: М-(2-(диметиламіно)етил/|-3-(2-етоксипіридин-3-іл)-6-(2Н)-2-етил-4-І(4-метокси-2- (трифторметил)бензоїлі|піперазин-1-іл|-2-фторбензамід; 1-1469: М-(2-(диметиламіно)етилі|-2'-етокси-5-К(2НА)-2-етил-4-(4-метокси-2-(трифторметил)бензоїл|піперазин-1- ілІ-(2,3'-біпіридин|-б-карбоксамід; 1-170: М-К(4,5-дигідро-1Н-імідазол-2-іл)метил/|-3-(2-етоксипіридин-3-іл)-6-Ц2Н)-2-етил-4-(4-метокси-2- (трифторметил)бензоїлі|піперазин-1-іл|-2-фторбензамід; 1-171: 5-К(28)-4-(4-хлор-2-ціанобензоїл)-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-М-|(2-(метиламіно)етилі-(2,3'- біпіридин|-б6-карбоксамід; 1-172: 5-К(28)-4-(2-карбамоїл-4-хлорбензоїл)-2-етилпіперазин- 1-іл|-2'-етокси-М-І(2-(метиламіно)етилі-|(2,3'- біпіридин|-б6-карбоксамід; 1-173: 6-Ц28)-4-(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-М-(2-(диметиламіно)етилі1|-3-(2- етоксипіридин-3-іл)-2-фторбензамід; 1-174: М-(2-(диметиламіно)етил|)|-3-(2-етоксипіридин-3-іл)-6-(2Н)-2-етил-4-І4-фтор-2- (трифторметил)бензоїлі|піперазин-1-іл|-2-фторбензамід; 1-175: 6-(28)-4-І(І4-ціано-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-М-(2-(диметиламіно)етил|д-3-(2- етоксипіридин-3-іл)-2-фторбензамід; 1-176: 6-(28)-4--2-(дифторметил)-4-фторбензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-М-(2-(диметиламіно)етил|-3-(2- етоксипіридин-3-іл)-2-фторбензамід; 1-177: 6-(28)-4-(2--дифторметил)-4-фторбензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-3-(2-етоксипіридин-З3-іл)-2-фтор-М-(2- (метиламіно)етил|бензамід; 1-178: 6-(28)-4-(2,4-дихлорбензоїл)-2-етилпіперазин-1-іл|-М-(4,5-дигідро-1 Н-імідазол-2-іл)метил|/-3-(2- етоксипіридин-3-іл)-2-фторбензамід; 1-1479:.. 6-(28)-4-(2,4-дихлорбензоїл)-2-етилпіперазин-1-ілІ-М-(2-(диметиламіно)етил|/|-3-(2-етоксипіридин-З-іл)- 2-фторбензамід; 1-180: 6-К28)-4-(4-хлор-2-І((35)-3-(диметиламіно)піролідин-1-іл|бензоїл)-2-етилпіперазин-1-іл|-М-(2- (диметиламіно)етил|і-3-(2-етоксипіридин-3-іл)-2-фторбензамід; 1-181: 2'-етокси-5-((28)-4-(б-етокси-2-(трифторметил)піридин-3-карбоніл|-2-етилпіперазин-1-іл|-М-(2- (метиламіно)етилі-(2,3'-біпіридин|-б-карбоксамід; 1-182: М-К(4,5-дигідро-1Н-імідазол-2-іл)уметил/|-3-(2-етоксипіридин-3-іл)-6-(2Н)-2-етил-4-І(І4-фтор-2- (трифторметил)бензоїлі|піперазин-1-іл|-2-фторбензамід; 1-і83: 6-(28)-4-(4-хлор-2-(дифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-3-(2-етоксипіридин-З3-іл)-2-фтор-М-(2- (метиламіно)етил|бензамід; 1-184: 6-К28)-4-(4-хлор-2-(дифторметил)бензоїлі|-2-етилпіперазин-1-іл|-М-(2-(диметиламіно)етил|д-3-(2- етоксипіридин-3-іл)-2-фторбензамід; 1-185: 2'-етокси-5-((28)-2-етил-4-(б-метил-2-(трифторметил)піридин-3-карбоніл|піперазин- 1-іл|-ІМ-(2- (метиламіно)етилі-(2,3'-біпіридин|-б-карбоксамід; 1-186:. 6-(28)-4-(4-хлор-2-ціанобензоїл)-2-етилпіперазин-1-іл|-М-(2-(диметиламіно)етил|/|-3-(2-етоксипіридин-3- іл)-2-фторбензамід; 1-187: 2'-етокси-5-(28)-2-етил-4-(б-метокси-2-(трифторметил)піридин-3-карбоніл|піперазин- 1-іл|-М-(2- (метиламіно)етилі-(2,3'-біпіридин|-б-карбоксамід; 1-188: 6-(28)-4-(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-М-(4,5-дигідро-1 Н-імідазол-2- іл)метил/|-3-(2-етоксипіридин-3-іл)-2-фторбензамід;

1-189: 6-К28)-4--2-(дифторметил)-4-фторбензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-3-(2-етоксипіридин-3-іл)-2-фтор-М- ((ЗА)-піролідин-З-іл|бензамід; 1-190: 6-(28)-4-(4-хлор-2--(дифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-3-(2-етоксипіридин-3-іл)-2-фтор-М- ((ЗА)-піролідин-З-іл|бензамід; 1-191: М-(2-(диметиламіно)етил|-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-2-((2Н8)-2-етил-4-2-(етил(метил)аміно|-4- фторбензоїл)піперазин-1-іл|бензамід; 1-192: 2-М(28)-4-(2-хлор-4-фторбензоїл)-2-етилпіперазин-1-іл|-5-(4,6-диметоксипіримідин-5-іл)-М-(2- (метиламіно)етил|бензамід; 1-493:..2-(28)-4-(2-хлор-4-фторбензоїл)-2-етилпіперазин-1-іл|-5-(б-метокси-4-оксо-1,4-дигідропіримідин-5-іл)-

З-іл)-2-фторбензамід; 1-199; 6-(28)-4-(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-3-(2-етоксипіридин-3-іл)-2-фтор-М- ((ЗА)-1-метилпіролідин-З-іл|бензамід; 1-200: 6-(28)-4-(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-3-(2-етоксипіридин-3-іл)-2-фтор-М- ((35)-піролідин-3-іл|бензамід; 1-201: 6-(28)-4-(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-3-(2-етоксипіридин-3-іл)-2-фтор-М- ((35)-1-метилпіролідин-З-іл|бензамід; 1-202: М-(азетидин-З3-іл)-3-(2-етоксипіридин-3-іл)-6-(2НА)-2-етил-4-(4-метокси-2- (трифторметил)бензоїл|піперазин-1-іл|-2-фторбензамід; 1-203: 3-(2-етоксипіридин-3-іл)-6-(28)-2-етил-4-|4-метокси-2-(трифторметил)бензоїл|піперазин-1-іл|-2-фтор-М- (1-метилазетидин-3-іл)бензамід; 1-204:. 6-(28)-4-(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-3-(2-етоксипіридин-З-іл)-2-фтор-М-(1- метилазетидин-3-іл)бензамід; 1-205: 5-(28)-4--4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-М-(2-(диметиламіно)етил|)|-2'-етил-

І(2,3'-біпіридин)|-б-карбоксамід; 1-206: 3-(28)-4--4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-6-(2-етоксифеніл)-М-((ЗА)-1- метилпіролідин-З-іл|Іпіридин-2-карбоксамід; 1-207: М-(2-(диметиламіно)етил)-2'-етокси-5-(28)-4-|Іб-етокси-2-(трифторметил)піридин-3З-карбоніл|-2- етилпіперазин-1-іліІ-(2,3'-біпіридин)|-б-карбоксамід; 1-208: 3-К28)-4-(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїлі|-2-етилпіперазин-1-іл|-6-(2-етоксифеніл)-М-(2- (метиламіно)етил|Іпіридин-2-карбоксамід; 1-209:.. 3-(28)-4-(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-6-(2-етоксифеніл)-М-((ЗА)-піролідин-

З-іл|піридин-2-карбоксамід; 1-210: 5-К(28)-4--4-хлор-2-(дифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-М-(2-(диметиламіно)етилі-2'-етокси-

І(2,3'-біпіридин)|-б-карбоксамід; 1-211: М-(азетидин-3-іл)-5-(2Н8)-4-(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-(2,3'- біпіридин)-6-карбоксамід; 1-212:... 5-(28)-4-(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-М-(1-метилазетидин-3-іл)-

І(2,3'-біпіридин)|-б-карбоксамід; 1-213:. 5-(28)-4-(4-хлор-2-(дифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-М-(2-(метиламіно)етилі-(2,9'- біпіридин|-б6-карбоксамід; 1-214:. 5-(28)-4-(4-хлор-2-«трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-М-(35)-піролідин-З3-іл1-І(2,9'- біпіридин|-б6-карбоксамід; 1-215:. 5-(28)-4-(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-М-(35)-1-метилпіролідин-3- ілІ-(2,3'-біпіридин|-б-карбоксамід. 1-216: 2-МК28)-4--4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-5-(2-етоксипіридин-З-іл)-М-(1- метилазетидин-3-іл)бензамід; 1-217: 6-(28)-4-(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл)|-3-(4-етоксипіримідин-5-іл)-2-фтор-М- (2-(метиламіно)етил|бензамід; 1-218:. 5-(28)-4-(2-хлор-4-циклопропоксибензоїл)-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-М-(2-(метиламіно)етилі-(2,9'- біпіридин|-б6-карбоксамід; 1-219: 6-(28)-4--4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-М-(2-(4,5-дигідро-1 Н-імідазол-2- іл)етилІ-3-(2-етоксипіридин-3-іл)-2-фторбензамід; 1-220: М-(азетидин-3-іл)-3-(2А)-4-(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл)|-6-(2- етоксифеніл)піридин-2-карбоксамід; 1-221: 3-К28)-4--4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-6-(2-етоксифеніл)-М-(1- метилазетидин-3-іл)піридин-2-карбоксамід. 1-222: М-Казетидин-3-іл)метил/|-5-Ц2Н)-4-(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-

І2,3'-біпіридин)|-б-карбоксамід;

1-223: 5-К28)-4-4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-М-((1-метилазетидин-3- іл)метилі-(2,3'-біпіридин|-6-карбоксамід; 1-224: 2'-етокси-5-(2А)-2-етил-4-(4-фтор-2-(трифторметил)бензоїліпіперазин- 1-іл|-М-(2-(1 Н-імідазол-2- іл)етилі-(2,3'-біпіридин)-б-карбоксамід; 1-225: 2'-етокси-5-((28)-2-етил-4-(б-(етиламіно)-2-(трифторметил)піридин-3-карбоніл|піперазин-1-іл|-М-(2- (метиламіно)етилі-(2,3'-біпіридин|-б-карбоксамід; 1-226: 5-К(28)-4-(д-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-М-(4,5-дигідро-1Н-імідазол-2- іл)метил/|-2'-етокси-(2,3'-біпіридині|-б-карбоксамід; 1-227: 5-(28)-4-(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-М-(1-метил-4,5-дигідро-1 Н- імідазол-2-іл)метилі-І2,3'-біпіридин|-6-карбоксамід; 1-228: 2-М(28)-4--4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-5-(2-етоксипіридин-3-іл)-М-(Ц2А)-1- метилазетидин-2-ілметилібензамід; 1-229: 6-(28)-4-(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-3-(2-етоксипіридин-3-іл)-2-фтор-М- ((25)-1-метилазетидин-2-іл|метил)бензамід. 1-230: 2'-етокси-5-(2А)-2-етил-4-(б-метокси-2-"«трифторметил)піридин-3-карбоніл|піперазин-1-іл|-ІМ-(1- метилазетидин-3-іл)-(2,3'-біпіридин)-б-карбоксамід; 1-231: 5-(28)-4-(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-М-(28)-1-метилазетидин-2- іл|метил)-(2,3'-біпіридин)-6-карбоксамід; 1-232: 5-((28)-4-(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-М-(25)-1-метилазетидин-2- іл|метил)-(2,3'-біпіридин)-6-карбоксамід; 1-233: 2'-етокси-5-((28)-4-(б-етокси-2-(трифторметил)піридин-3-карбоніл)|-2-етилпіперазин-1-іл|-М-(1- метилазетидин-3-іл)-(2,3'-біпіридин)-б-карбоксамід; 1-234: 5-(28)-4-(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїлі|-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-М-(2-(1-метил-1 Н-імідазол- 2-іл)етилі-(2,3'-біпіридині|-б-карбоксамід; 1-235: 2'-етокси-5-((28)-2-етил-4-І11-«(трифторметил)циклопропанкарбоніл|піперазин-1-іл|-М-(1-метилазетидин-

З-іл)-(2,3'-біпіридині|-6-карбоксамід; 1-236: 6-(2-етоксифеніл)-3-(2НА)-2-етил-4-(б-метокси-2-(трифторметил)піридин-3-карбоніл|піперазин-1-іл|-М-(1- метилазетидин-3-іл)піридин-2-карбоксамід; 1-237: 3-К28)-4-(б-етокси-2-(трифторметил)піридин-3-карбоніл|-2-етилпіперазин-1-іл|-6-(2-етоксифеніл)-М-(1- метилазетидин-3-іл)піридин-2-карбоксамід; 1-238: 5-(28)-4--адамантан-2-карбоніл)-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-М-(1-метилазетидин-3-іл)-|(2,3'- біпіридин|-б6-карбоксамід; 1-239: 2'-етокси-5-((28)-2-етил-4-(б-метокси-2-(трифторметил)піридин-3-карбоніл|піперазин-1-іл|-М-|(ЗА)-1- метилпіролідин-З-ілІ-І2,3'-біпіридин|-6-карбоксамід; 1-240: 2'-етокси-5-(2Н8)-2-етил-4-(б-метокси-2--«трифторметил)піридин-3-карбоніл|піперазин- 1-іл|-М-((ЗА)- піролідин-З-іліІ-(2,3'-біпіридин)|-б-карбоксамід; 1-241:. 2'-етокси-5-(2А)-2-етил-4-І11-(трифторметил)циклопентанкарбоніл|піперазин-1-іл|-М-(1-метилазетидин-

З-іл)-(2,3'-біпіридині|-6-карбоксамід; 1-242: 2'-етокси-5-(2А)-2-етил-4-(б-метокси-2-(трифторметил)піридин-3-карбоніл|піперазин-1-іл)-ІМЧ-К(1- метилазетидин-3-іл)метил/і-(2,3'-біпіридині|-6-карбоксамід; 1-243: 2'-етокси-5-((28)-4-(б-етокси-2-(трифторметил)піридин-3-карбоніл)|-2-етилпіперазин-1-іл|-М-КЗА)-1- метилпіролідин-З-ілІ-І2,3'-біпіридин|-6-карбоксамід; 1-244: М-((25)-азетидин-2-іл|метил)-2'-етокси-5-(2НА)-2-етил-4-(б-метокси-2-«(трифторметил)піридин-3- карбоніл|піперазин-1-ілІ-(2,3'-біпіридин)|-б-карбоксамід; 1-245: 2'-етокси-5-(2А8)-2-етил-4-(б-метокси-2-(трифторметил)піридин-3-карбоніл|піперазин-1-ілІ|-М-(25)-1- метилазетидин-2-іл|метил)-(2,3'-біпіридин|-б-карбоксамід; 1-246: 5-(28)-2-етил-4-(б-метокси-2-(трифторметил)піридин-3-карбоніл|піперазин-1-іл|-2'-метокси-ІМ-(1- метилазетидин-3-іл)-(2,3'-біпіридин)-б-карбоксамід; 1-247: 5-К(28)-4-(6-етокси-2-(трифторметил)піридин-3-карбоніл|-2-етилпіперазин- 1-іл|-2'-метокси-ІМ-(1- метилазетидин-3-іл)-(2,3'-біпіридин)-б-карбоксамід; 1-248:. 5-(28)-4-І1-(2,2-дифторетил)циклобутанкарбоніл|-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-М-(1-метилазетидин-

З-іл)-(2,3'-біпіридині|-6-карбоксамід; 1-249: 2'-етокси-5-((28)-4-(б-етокси-2-(трифторметил)піридин-3-карбоніл|-2-етилпіперазин-1-іл1-М-((1- метилазетидин-3-іл)метил/і-(2,3'-біпіридині|-6-карбоксамід; 1-250: 2'-етокси-5-(28)-2-етил-4-(1-етилциклобутанкарбоніл)піперазин-1-іл|-М-І(2-(метиламіно)етилі-(2,3'- біпіридин|-б6-карбоксамід; 1-251: 3-(2-етоксипіридин-3-іл)-6-К2НА)-2-етил-4-Іцис-4--трифторметил)циклогексанкарбоніл|піперазин-1-іл|-2- фтор-М-(2-(метиламіно)етилі|бензамід; 1-252: 3-(2-етоксипіридин-3-іл)-6-К2А)-2-етил-4-Ітранс-4-(трифторметил)циклогексанкарбоніл|піперазин-1-іл|- 2-фтор-М-І(2-(метиламіно)етил|бензамід; 1-253: 6-(2-етоксифеніл)-3-(28)-2-етил-4-(б-метокси-2-(трифторметил)піридин-3-карбоніл|піперазин- 1-іл|-М-

І((ЗА)-1-метилпіролідин-3-іл|піридин-2-карбоксамід; 1-254: 6-(2-етоксифеніл)-3-(28)-2-етил-4-(б-метокси-2-(трифторметил)піридин-3-карбоніл|піперазин- 1-іл|-М- (ЗВА)-піролідин-3-іл|піридин-2-карбоксамід; 1-255: 2'-етокси-5-((28)-2-етил-4-І11--(трифторметил)циклопентанкарбоніл|піперазин-1-іл|-М-КЗВА)-1- метилпіролідин-З-ілІ-І2,3'-біпіридин|-6-карбоксамід; 1-256: М-(К25)-азетидин-2-іл|метил)-2'-етокси-5-|(28)-4-Іб-етокси-2-(трифторметил)піридин-3-карбоніл|-2- етилпіперазин-1-іліІ-(2,3'-біпіридин)|-б-карбоксамід;

1-257: 2'-етокси-5-(2Н8)-4-(б-етокси-2-(трифторметил)піридин-3-карбоніл|-2-етилпіперазин-1-іл|-М-((25)-1- метилазетидин-2-іл|метил)-(2,3'-біпіридин|-б-карбоксамід; 1-258: 2'-етокси-5-(2Н8)-2-етил-4-І4-фтор-2-(трифторметил)бензоїлі|піперазин-1-іл|-М-((ЗА)-1-метилпіролідин-3- ілІ-(2,3'-біпіридин|-б-карбоксамід; 1-259: 5-(28)-4-(2,4-дихлорбензоїл)-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-М-(ЗА)-1-метилпіролідин-З-іліІ-|(2,3'- біпіридин|-б6-карбоксамід; 1-260: 5-К28)-4-(4-хлор-2-ціанобензоїл)-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-М-((3А)-1-метилпіролідин-З-ілі-(2,93'- біпіридин|-б6-карбоксамід; 1-261: 5-К2А)-4-(2-хлор-4-фторбензоїл)-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-М-(ЗА)-1-метилпіролідин-З-іліІ-|(2,3'- біпіридин|-б6-карбоксамід; 1-262:. 5-(28)-4-(4-хлор-2-(дифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-М-|(З3А)-1-метилпіролідин-3- ілІ-(2,3'-біпіридин|-б-карбоксамід; 1-263: 2'-етокси-5-(2А8)-2-етил-4-П1-(трифторметил)циклопентанкарбоніл|піперазин-1-іл|-М-(ЗА)-піролідин-3- ілІ-(2,3'-біпіридин|-б-карбоксамід; 1-264: 2'-етокси-5-((28)-2-етил-4-(1-етилциклопентанкарбоніл)піперазин-1-іл|-М-(2-(метиламіно)етилі-|(2,9'- біпіридин|-б6-карбоксамід; 1-265: 5-(28)-4-(4-хлор-2--дифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-М-(ЗА)-піролідин-3-іліІ-І(2,9'- біпіридин|-б6-карбоксамід; 1-266: 2'-етокси-5-(2Н8)-2-етил-4-(4-фтор-2-(трифторметил)бензоїл|піперазин-1-ілІ|-М-(ЗА)-піролідин-3-іліІ-І(2,9'- біпіридин|-б6-карбоксамід; 1-267: 5-(28)-4-(2,4-дихлорбензоїл)-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-М-(ЗА)-піролідин-3-ілІ-(2,3'-біпіридині-6- карбоксамід; 1-268: 3-(28)-4-(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-6-(З-етоксипіразин-2-іл)-М-((ЗА)-1- метилпіролідин-З-іл|Іпіридин-2-карбоксамід; 1-269: 3-(28)-4--4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-6-(З-етоксипіразин-2-іл)-ІМ-(1- метилазетидин-3-іл)піридин-2-карбоксамід; 1-270: 3-(2-етоксипіридин-3-іл)-6-(2Н8)-2-етил-4-І(б-метокси-2-(трифторметил)піридин-3-карбоніл|піперазин-1- іл|-д-фтор-М-(ЗА)-1-метилпіролідин-З-іл|бензамід; 1-271: 3-(2-етоксипіридин-3-іл)-6-(2Н8)-2-етил-4-І(б-метокси-2-(трифторметил)піридин-3-карбоніл|піперазин-1- іл|-д-фтор-М-(ЗА)-піролідин-3-іл|бензамід; 1-272: 3-(28)-4--4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-6-(З-етоксипіразин-2-іл)-М-((ЗВА)- піролідин-З-іл|Іпіридин-2-карбоксамід; 1-273: 2'-етокси-5-(28)-2-етил-4-|1-(трифторметил)циклогексанкарбоніл|піперазин-1-ілІ|-М-(ЗА)-піролідин-3- ілІ-(2,3'-біпіридин|-б-карбоксамід; 1-274: 2'-етокси-5-(28)-2-етил-4-(4--трифторметил)біцикло|2.2.2|октан-1-карбоніл|піперазин-1-іл|-М-((ЗА)- піролідин-З-іліІ-(2,3'-біпіридин)|-б-карбоксамід; 1-275: 5-(28)-4--4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл)|-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-М-|(35,48)-4-фторпіролідин-

З-ілІ-І2,9-біпіридин|-6-карбоксамід; 1-276: 5-(28)-4-(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-М-((ЗА,48)-4-фторпіролідин-

І(2,3'-біпіридин)|-б-карбоксамід; 1-281: 2'-етокси-5-(28)-2-етил-4-І(4--трифторметил)біцикло|2.2.2|октан-1-карбоніл|піперазин-1-іл|-М-(1- метилазетидин-3-іл)-(2,3'-біпіридин)-б-карбоксамід; 1-282: 2'-етокси-5-((28)-2-етил-4-І4--трифторметил)біцикло|2.2.2|октан-1-карбоніл|піперазин-1-іл|-М-((ЗА)-1- метилпіролідин-З-ілІ-І2,3'-біпіридин|-6-карбоксамід; 1-283: 2'-етокси-5-(2А)-2-етил-4-П1-(трифторметил)циклобутанкарбоніл|піперазин-1-ілІ|І-М-(ЗА)-1- метилпіролідин-З-ілІ-І2,3'-біпіридин|-6-карбоксамід; 1-284: 2'-етокси-5-(2А)-2-етил-4-(3,5,7-трифторадамантан-1-карбоніл)піперазин-1-іл|-М-(ЗА)-1- метилпіролідин-З-ілІ-І2,3'-біпіридин|-6-карбоксамід; 1-285: 2'-етокси-5-(28)-2-етил-4-(3,5,7-трифторадамантан-1-карбоніл)піперазин-1-іл|-М-((ЗА)-піролідин-З-іл|-

І(2,3'-біпіридин)|-б-карбоксамід; 1-286: 2'-етокси-5-(2А)-2-етил-4-(Іцис-4--трифторметил)циклогексанкарбонілі|піперазин-1-іл|-М-((ЗВ)-1- метилпіролідин-З-ілІ-І2,3'-біпіридин|-6-карбоксамід; 1-287: 3-(28)-4-(А-хлор-2-(дифторметил)бензоїлі|-2-етилпіперазин-1-іл|-6-(2-етоксифеніл)-М-|(ЗА)-1- метилпіролідин-З-іл|Іпіридин-2-карбоксамід; 1-288:. 3-(28)-4--4-хлор-2-(дифторметил)бензоїл)|-2-етилпіперазин-1-іл|-6-(2-етоксифеніл)-М-|(ЗА)-піролідин-3- іл|Іпіридин-2-карбоксамід; 1-289: г2'-етокси-5-((28)-2-етил-4-І(б-метокси-2-(трифторметил)піридин-3-карбоніл|піперазин-1-ілІ|-М-(ЗА,48)-4- фторпіролідин-3-іліІ-І(2,3'-біпіридин)|-б-карбоксамід; 1-290: 2'-етокси-5-((28)-2-етил-4-І(б-метокси-2-(трифторметил)піридин-3-карбоніл|піперазин-1-ілІ|-М-(ЗА,48)-4- фтор-1-метилпіролідин-З-ілІ-(2,3'-біпіридині|-6-карбоксамід;

1-291:. 2'-етокси-5-(28)-2-етил-4-І(б-метокси-2-(трифторметил)піридин-3-карбоніл|піперазин-1-ілІ|-М-(35,48)-4- фторпіролідин-3-іліІ-І(2,3'-біпіридин)|-б-карбоксамід; 1-292: 3-(28)-4-(2--дифторметил)-4-фторбензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-6-(2-етоксифеніл)-М-|(ЗА)-піролідин-3- іл|Іпіридин-2-карбоксамід; 1-293: 3-(28)-4--2--дифторметил)-4-фторбензоїл)|-2-етилпіперазин- 1-іл|-6-(2-етоксифеніл)-М-(ЗА)-1- метилпіролідин-З-іл|Іпіридин-2-карбоксамід; 1-294: 2'-етокси-5-(2Н8)-2-етил-4-(2--трифторметил)біцикло|2.2.1)гепт-5-ен-2-карбоніл|піперазин-1-іл|І-М-(ЗА)- піролідин-З-іліІ-(2,3'-біпіридин)|-б-карбоксамід; 1-295: 5-К28)-4-/1-(дифторметил)-3,3-дифторциклобутанкарбоніл)|-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-М-| (ЗА )- піролідин-З-іліІ-(2,3'-біпіридин)|-б-карбоксамід; 1-296: 2'-етокси-5-(28)-2-етил-4-І(б-метокси-2-(трифторметил)піридин-3-карбоніл|піперазин-1-ілІ|-М-(35,48)-4- фтор-1-метилпіролідин-З-ілІ-(2,3'-біпіридині|-6-карбоксамід; 1-297: 2'-етокси-5-(28)-2-етил-4-(2-(трифторметил)біцикло!/2.2.1)гептан-2-карбоніл|піперазин-1-іл|-М-((ЗА)- піролідин-З-іліІ-(2,3'-біпіридин)|-б-карбоксамід; 1-298: 5-К28)-4-ІЗ,З-дифтор-1-(трифторметил)циклобутанкарбоніл)|-2-етилпіперазин- 1-іл|-2'-етокси-М-|(ЗА)- піролідин-З-іліІ-(2,3'-біпіридин)|-б-карбоксамід; 1-299: 2'-етокси-5-((28)-2-етил-4-(цис-4-(трифторметил)циклогексанкарбоніл|піперазин-1-іл|-М-((ЗА)-піролідин-

З-ілІ-І2,9-біпіридин|-6-карбоксамід; 1-300: 2'-етокси-5-((28)-2-етил-4-І(Іцис-3-«трифторметил)циклобутанкарбоніл|піперазин-1-іл|-М-|(ЗА)-піролідин-

З-іл|піридин-2-карбоксамід; 1-306: 2'-етокси-5-(28)-2-етил-4-(25)-2-(трифторметил)піролідин-1-карбоніл|піперазин-1-іл|-М-((ЗА)-піролідин-

З-ілІ-І2,9-біпіридин|-6-карбоксамід; 1-307: 2'-етокси-5-(28)-2-етил-4-І1-(трифторметил)циклопентанкарбоніл|піперазин-1-іл|-М-|(38)-1-(5-метил-2- оксо-2ІН-1,3-діоксол-4-іл)метил|піролідин-З-ілІ-І(2,3'-біпіридині|-6-карбоксамід; 1-308: 2'-етокси-5-(2Н)-2-етил-4-11,2,2,3-тетраметилциклопентанкарбоніл|піперазин-1-ілІ|-М-КЗА)-піролідин-3- ілІ-(2,3'-біпіридин|-б-карбоксамід; 1-309: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-іл-(3Н)-4-(2'-етокси-6-|(ЗА)-піролідин-3-ілІкарбамоїл)-(2,3'-біпіридин|-5- іл)-З-етилпіперазин-1-карбоксилат; 1-310: 2'-етокси-5-(28)-2-етил-4-((28)-2-(трифторметил)піролідин-1-карбоніл|піперазин-1-іл|-М-((ЗА)-піролідин-

З-ілІ-І2,9-біпіридин|-6-карбоксамід; 1-311: 5-(28)-4-(2-циклопропілпіролідин-1-карбоніл)-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-М-|(ЗА)-піролідин-З-іл|-

І(2,3'-біпіридин)|-б-карбоксамід; 1-312: 1,1,1-трифтор-3,3-диметилбутан-2-іл-(318)-4-(2'-етокси-6-(ЗА)-піролідин-3-ілікарбамоїл)-(2,9'- біпіридин|-5-іл)-З-етилпіперазин-1-карбоксилат; 1-313: 2'-етокси-5-(2А)-2-етил-4-П1-(трифторметил)циклопентанкарбоніл|піперазин-1-іл|-М-(1-метилазетидин-

З-іл)метил|)-І(2,3'-біпіридин)|-б-карбоксамід; 1-319: 2'-етокси-5-(2А)-2-етил-4-П-(трифторметил)циклопентанкарбоніл|піперазин-1-іл|-М-(З-фтор-1- метилазетидин-3-іл)метил/і-(2,3'-біпіридині|-6-карбоксамід; 1-320: 2'-етокси-5-К2Н)-2-етил-4-(25)-2-(2-фторпропан-2-іл)піролідин-1-карбоніл|піперазин-1-іл|)-М-КЗВ)- піролідин-З-іліІ-(2,3'-біпіридин)|-б-карбоксамід; 1-321: 2'-етокси-5-(28)-2-етил-4-І11-(трифторметил)циклопентанкарбоніл|піперазин-1-іл|-М-((35)-піролідин-3- ілІ-(2,3'-біпіридин|-б-карбоксамід; 1-322: 2'-етокси-5-(2Н8)-2-етил-4-(цис-4--трифторметил)циклогексанкарбоніл|піперазин-1-ілІ|-М-((1- метилазетидин-3-іл)метил/і-(2,3'-біпіридині|-6-карбоксамід; 1-323: 5-2 8)-4-(2,2-діетилпіролідин-1-карбоніл)-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-М-(ЗА)-піролідин-З-іліІ-|(2,3'- біпіридин|-б6-карбоксамід; 1-324: 2'-етокси-5-((28)-2-етил-4-|1-(трифторметил)циклопентанкарбоніл|піперазин-1-ілІ-М-(2А)-піролідин-2- іл|метил)-(2,3'-біпіридин)-6-карбоксамід;

1-325: 2'-етокси-5-(2Н8)-2-етил-4-П1-(трифторметил)циклопентанкарбонілі|піперазин-1-іл|-М-(К25)-піролідин-2- іл|метил)-(2,3'-біпіридин)-6-карбоксамід; 1-326: 2'-етокси-5-(2А)-2-етил-4-(2-метил-2-(трифторметил)піролідин-1-карбоніл|піперазин-1-іл|І-М-((ЗА)- піролідин-З-іліІ-(2,3'-біпіридин)|-б-карбоксамід; 1-327: М-(2гА)-азетидин-2-іл|метил)-2'-етокси-5-|(2Н8)-2-етил-4-|1- (трифторметил)циклопентанкарбоніл|піперазин-1-іл1І-І(2,3'-біпіридин)|-б-карбоксамід; 1-328: .5-(28)-4-(1-(2,2-дифторетил)циклобутанкарбоніл)|-2-етилпіперазин- 1-іл|-2'-етокси-М-(ЗА)-піролідин-3- ілІ-(2,3'-біпіридин|-б-карбоксамід; 1-329: М-((25)-азетидин-2-іл|метил)-2'-етокси-5-(28)-2-етил-4-|1- (трифторметил)циклопентанкарбоніл|піперазин-1-іл1І-І(2,3'-біпіридин)|-б-карбоксамід; 1-330: 2'-етокси-5-(28)-2-етил-4-П1-(трифторметил)циклопентанкарбоніл|піперазин-1-ілІ-М-(28)-1- метилазетидин-2-іл|метил)-(2,3'-біпіридин|-б-карбоксамід; 1-391: 2'-етокси-5-(28)-2-етил-4-П1-(трифторметил)циклопентанкарбоніл|піперазин-1-іл|І-М-(25)-1- метилазетидин-2-іл|метил)-(2,3'-біпіридин|-б-карбоксамід; 1-332: 2'-етокси-5-(28)-2-етил-4-П1-(трифторметил)циклопентанкарбоніл|піперазин-1-іл|І-М-(25)-1- метилпіролідин-2-іл|метил)-(2,3'-біпіридин)-б-карбоксамід; 1-333: 2'-етокси-5-(28)-2-етил-4-П1-(трифторметил)циклопентанкарбоніл|піперазин-1-ілІ-М-(28)-1- метилпіролідин-2-іл|метил)-(2,3'-біпіридин)-б-карбоксамід; 1-334: 2'-етокси-5-(28)-2-етил-4-П1-(трифторметил)циклопентанкарбоніл|піперазин-1-іл|-М-(З-метокси-1- метилазетидин-3-іл)метил/і-(2,3'-біпіридин|-6-карбоксамід; 1-3935: 6-(2-етоксифеніл)-3-(28)-2-етил-4-(Іцис-4--трифторметил)циклогексанкарбоніл|піперазин-1-іл|-М-((ЗА)- піролідин-З-іл|Іпіридин-2-карбоксамід; 1-3936: 6-(2-етоксифеніл)-3-(28)-2-етил-4-(Іцис-4--трифторметил)циклогексанкарбоніл|піперазин-1-іл|-М-((ЗА)- 1-метилпіролідин-З3-іл|Іпіридин-2-карбоксамід; 1-3937: М-(2-(азетидин-1-іл)етилі|-2'-етокси-5-(2А)-2-етил-4-І11-«(трифторметил)циклопентанкарбоніл|піперазин- 1-ілІ-(2,9'-біпіридині|-6-карбоксамід; 1-3938: 1-(трифторметил)циклобутил(З)-4-(6-(2-етоксифеніл)-2-((ЗА)-піролідин-3-ілікарбамоїл)піридин-З-іл|-3- етилпіперазин-1-карбоксилат; 1-339: 2'-етокси-5-(2Н8)-2-етил-4-(2-«(трифторметил)біцикло|2.2.1)гептан-2-карбоніл|піперазин-1-іл|-М-(1- метилазетидин-3-іл)метил/і-(2,3'-біпіридині|-6-карбоксамід; 1-340: 6-(2-етоксифеніл)-3-(2НА)-2-етил-4-І11-(трифторметил)циклопентанкарбоніл|піперазин-1-іл|І-М-((1- метилазетидин-3-іл)уметил|піридин-2-карбоксамід; 1-341: 6-(2-етоксифеніл)-3-(28)-2-етил-4-І11-(трифторметил)циклопентанкарбоніл|піперазин-1-іл|-М-((ЗА)-1- метилпіролідин-З-іл|Іпіридин-2-карбоксамід; 1-342: 6-(2-етоксифеніл)-3-(2НА)-2-етил-4-((25)-2-(трифторметил)піролідин-1-карбоніл|піперазин-1-іл|-М-|(ЗА)- піролідин-З-іл|Іпіридин-2-карбоксамід; 1-343: 6-(2-етоксифеніл)-3-(28)-2-етил-4-(25)-2-(трифторметил)піролідин-1-карбоніл|піперазин-1-іл|-М-(35)- піролідин-З-іл|Іпіридин-2-карбоксамід; 1-344: 6-(2-етоксифеніл)-3-((28)-2-етил-4-|1-(трифторметил)циклобутанкарбоніл|піперазин-1-іл|-М-((ЗА)-1- метилпіролідин-З-іл|Іпіридин-2-карбоксамід; 1-345: 2'-етокси-5-(2Н)-2-етил-4-(25)-2-фенілпіролідин-1-карбоніл|піперазин-1-іл|-М-(ЗА)-піролідин-З-ілі-|(2,3'- біпіридин|-б6-карбоксамід; 1-346: 5-(28)-4-(7-хлор-2,3-дигідро-1Н-індол-1-карбоніл)-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-М-(ЗА)-піролідин-3- ілІ-(2,3'-біпіридин|-б-карбоксамід; 1-347: 5-(28)-4-(5-хлор-2,3-дигідро-1Н-індол-1-карбоніл)-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-М-(ЗА)-піролідин-3- ілІ-(2,3'-біпіридин|-б-карбоксамід; 1-348: 1,1,1-трифтор-3,3-диметилбутан-2-іл-(3ІН)-4-(6-(2-етоксифеніл)-2-((ЗА)-піролідин-3- іл|карбамоїл)піридин-3-іл|-3-етилпіперазин-1-карбоксилат; 1-349: 6-(2-етоксифеніл)-3-(2В8)-2-етил-4-(1-(2,2,2-трифторетил)циклобутанкарбоніл|піперазин- 1-іл|-М-|(ЗА)-1- метилпіролідин-З-іл|Іпіридин-2-карбоксамід; 1-350: 2'-етокси-5-((28)-2-етил-4-(7-фтор-2,3-дигідро-1 Н-індол-1-карбоніл)піперазин-1-ілІ|-М-(ЗА)-піролідин-3- ілІ-(2,3'-біпіридин|-б-карбоксамід; 1-351: (18)-2,2,2-трифтор-1-фенілетил(ЗК )-4-(2'-етокси-6--(ЗА)-піролідин-З3-ілІікарбамоїл)-|2,3'-біпіридин|-5-іл)-

З-етилпіперазин-1-карбоксилат; 1-352: 2'-етокси-5-К(2В8)-2-етил-4-(1-фенілциклопентанкарбоніл)піперазин-1-іл|-М-((ЗА)-піролідин-З-іліІ-(2,9'- біпіридин|-б6-карбоксамід; 1-353: 2'-етокси-5-(2А)-2-етил-4-(1-фенілциклобутанкарбоніл)піперазин-1-іл|-М-(ЗА)-піролідин-З-ілі-(2,9'- біпіридин|-б6-карбоксамід; 1-354: 5-К28)-4--2,2-дифтор-7,7-диметилбіцикло|2.2.1)гептан-1-карбоніл|-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-М- ((ЗА)-піролідин-З-іліІ-(2,3'-біпіридин)|-6-карбоксамід; 1-355: 3-(28)-4-(25)-2-трет-бутилпіролідин-1-карбоніл|-2-етилпіперазин-1-іл|-6-(2-етоксифеніл)-М-|(ЗА)- піролідин-З-іл|Іпіридин-2-карбоксамід; 1-356: 3-(28)-4-(2А)-2-трет-бутилпіролідин-1-карбоніл|-2-етилпіперазин-1-іл|-6-(2-етоксифеніл)-М-(ЗВ)- піролідин-З-іл|Іпіридин-2-карбоксамід; 1-357: 5-К28)-4-(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-М-(2-(З-фторазетидин-1- іл)етилі-(2,3'-біпіридин)-б-карбоксамід; 1-358: /2'-етокси-5-(28)-2-етил-4-(1-фенілциклобутанкарбоніл)піперазин-1-іл|І-М-(ЗА)-1-метилпіролідин-З-іл|-

І(2,3'-біпіридин)|-б-карбоксамід;

1-359: 2'-етокси-5-((28)-2-етил-4-|1-(2,2,2-трифторетил)циклопентанкарбоніл|піперазин-1-іл|-М-((ЗА)-1- метилпіролідин-З-ілІ-І2,3'-біпіридин|-6-карбоксамід; 1-360: 2'-етокси-5-(28)-2-етил-4-(7-метил-2,3-дигідро-1 Н-індол-1-карбоніл)піперазин-1-іл|-М-КЗА)-піролідин-3- ілІ-(2,3'-біпіридин|-б-карбоксамід; 1-361: 2'-етокси-5-((28)-2-етил-4-(7-"«трифторметил)-2,3-дигідро-1 Н-індол-1-карбоніл|піперазин-1-іл|-М-КЗА)- піролідин-З-іліІ-(2,3'-біпіридин)|-б-карбоксамід; 1-362: 6-(2-етоксифеніл)-3-(28)-2-етил-4-((25)-2-(трифторметил)піролідин-1-карбоніл|піперазин-1-іл|-М-((1- метилазетидин-3-іл)уметил|піридин-2-карбоксамід; 1-363: 2'-етокси-5-((28)-2-етил-4-І11-(трифторметил)циклопентанкарбоніл|піперазин-1-іл|-М-(35)-1- метилпіролідин-З-ілІ-І2,3'-біпіридин|-6-карбоксамід; 1-364: 2'-етокси-5-(2НА)-2-етил-4-П1-(трифторметил)циклобутанкарбоніл|піперазин-1-іл|-М-((35)-1- метилпіролідин-З-ілІ-І2,3'-біпіридин|-6-карбоксамід; 1-365: 5-(2Н8)-4-(7-ціано-2,3-дигідро-1Н-індол-1-карбоніл)-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-М-(ЗА)-піролідин-3- ілІ-(2,3'-біпіридин|-б-карбоксамід; 1-366: (28)-1,1,1-трифтор-3,3-диметилбутан-2-іл-(3А)-4-(2'-етокси-6-((ЗА)-піролідин-3-іл)карбамоїл)-|(2,3- біпіридин|-5-іл)-З-етилпіперазин-1-карбоксилат; 1-367: (25)-1,1,1-трифтор-3,3-диметилбутан-2-іл-(3І8)-4-(2'-етокси-6-((ЗА)-піролідин-З3-ілікарбамоїл)-(2,9'- біпіридин|-5-іл)-З-етилпіперазин-1-карбоксилат; 1-368: /2'-етокси-5-(28)-2-етил-4-ІБ-(трифторметил)тіофен-2-карбоніл|піперазин-1-іл|-М-((ЗА)-піролідин-З-іл|-

І(2,3'-біпіридин)|-б-карбоксамід; 1-369: 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-іл-(3Н)-4-(2'-етокси-6-|(ЗА)-піролідин-3-іл|Ікарбамоїл)-(2,3'-біпіридин|-5- іл)-З-етилпіперазин-1-карбоксилат; 1-370: З-(трифторметил)пентан-З-іл-(3Н)-4-(2'-етокси-6-((3А)-1-метилпіролідин-3-ілікарбамоїл)-(2,9'- біпіридин|-5-іл)-З-етилпіперазин-1-карбоксилат; 1-371: 5-К(28)-4-11-(2,4-дифторфеніл)циклобутанкарбонілі|-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-М-|(ЗА)-1- метилпіролідин-З-ілІ-І2,3'-біпіридин|-6-карбоксамід; 1-372: 2'-етокси-5-(28)-2-етил-4-((25)-2-(трифторметил)піролідин-1-карбоніл|піперазин-1-іл|-М-КЗА)-1- метилпіролідин-З-ілІ-І2,3'-біпіридин|-6-карбоксамід; 1-373: 2'-етокси-5-(28)-2-етил-4-((25)-2-(трифторметил)піролідин-1-карбоніл|піперазин-1-іл|-М-((35)-1- метилпіролідин-З-ілІ-І2,3'-біпіридин|-6-карбоксамід; 1-374: 6-(2-етоксифеніл)-3-(2НА)-2-етил-4-((25)-2-(трифторметил)піролідин-1-карбоніл|піперазин-1-іл|-М-|(ЗА)- 1-метилпіролідин-З3-іл|Іпіридин-2-карбоксамід; 1-375: 6-(2-етоксифеніл)-3-(28)-2-етил-4-(25)-2-(трифторметил)піролідин-1-карбоніл|піперазин-1-іл|-М-(35)- 1-метилпіролідин-З3-іл|Іпіридин-2-карбоксамід; 1-376: 1,1,1-трифтор-3,3-диметилбутан-2-іл-(3Н)-4-(2'-етокси-6-((38)-1-метилпіролідин-3-іл)карбамоїл)-|2,3- біпіридин|-5-іл)-З-етилпіперазин-1-карбоксилат; 1-377: (15)-2,2,2-трифтор-1-фенілетил(ЗК )-4-(2'-етокси-6--(ЗА)-піролідин-З3-ілІікарбамоїл)-|2,3'-біпіридин|-5-іл)-

З-етилпіперазин-1-карбоксилат; 1-378:. 5-(28)-4-(2,5-дихлортіофен-3-карбоніл)-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-М-(ЗА)-1-метилпіролідин-З-іл|-

І(2,3'-біпіридин)|-б-карбоксамід; 1-379: 2'-етокси-5-(28)-2-етил-4-ІЗ--трифторметил)біцикло|1,1.1)пентан-1-карбоніл|піперазин-1-ілІ-М-((ЗА)-1- метилпіролідин-З-ілІ-І(2,3'-біпіридин|-6-карбоксамід; 1-380:.. 5-(28)-4-(3,5-дихлортіофен-2-карбоніл)-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-М-(ЗА)-1-метилпіролідин-З-іл|-

І(2,3'-біпіридин)|-б-карбоксамід; 1-381: 2'-етокси-5-(28)-2-етил-4-((25)-2-(3-фторфеніл)піролідин-1-карбоніл|піперазин-1-іл|-М-(ЗВА)-1- метилпіролідин-З-ілІ-І2,3'-біпіридин|-6-карбоксамід; 1-382: 5-(2А)-4-(7-хлор-2,3-дигідро-1Н-інден-1-карбоніл)-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-М-|(ЗА)-1- метилпіролідин-З-ілІ-І2,3'-біпіридин|-6-карбоксамід; 1-383: 5-(28)-4-(7-ціано-2,3-дигідро-1Н-індол-1-карбоніл)-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-М-|(ЗА)-1- метилпіролідин-З-ілІ-І2,3'-біпіридин|-6-карбоксамід; 1-384: 1-фенілциклобутил(ЗК)-4-(2'-етокси-6-|(ЗА)-1-метилпіролідин-3-ілікарбамоїл)-(2,3'-біпіридин|-5-іл)-3- етилпіперазин-1-карбоксилат; 1-385: /2'-етокси-5-((28)-2-етил-4-І4-(трифторметил)біцикло|2.2.1|гептан-1-карбоніл|піперазин-1-ілІ-М-((ЗА)-1- метилпіролідин-З-ілІ-І2,3'-біпіридин|-6-карбоксамід; 1-386: 2'-етокси-5-(2Н)-2-етил-4-((25)-2-(трифторметил)піролідин-1-карбоніл|піперазин-1-іл|-М-(28)-1- метилазетидин-2-іл|метил)-(2,3'-біпіридин|-б-карбоксамід; 1-387: 6-(2-етоксифеніл)-3-(2В)-2-етил-4-((25)-2-"«трифторметил)піролідин-1-карбоніл|піперазин-1-іл|-М-25)- 1-метилазетидин-2-іл|метил)піридин-2-карбоксамід; 1-388: 6-(2-етоксифеніл)-3-(2А)-2-етил-4-І4-"«трифторметил)біциклої|2.2.1)гептан-1-карбоніл|піперазин-1-іл|-М-

І((ЗА)-1-метилпіролідин-3-іл|піридин-2-карбоксамід; 1-389: 2'-етокси-5-(28)-2-етил-4-(7-"«трифторметил)-2,3-дигідро-1 Н-індол-1-карбоніл|піперазин-1-іл|-М-(35)-1- метилпіролідин-З-ілІ-І2,3'-біпіридин|-6-карбоксамід; 1-390: 2'-етокси-5-((28)-2-етил-4-І11--(трифторметил)циклобутанкарбоніл|піперазин-1-іл|-М-(25)-1- метилазетидин-2-іл|метил)-(2,3'-біпіридин|-б-карбоксамід; 1-391: 2'-етокси-5-Ц(2В)-2-етил-4-((25)-2-(трифторметил)піролідин-1-карбоніл|піперазин-1-іл|-М-((25)-1- метилазетидин-2-іл|метил)-(2,3'-біпіридин|-б-карбоксамід; 1-392:.. (25)-1,1,1-трифтор-3,3-диметилбутан-2-іл-(38)-4-(2'-етокси-6-|(ЗА)-1-метилпіролідин-З3-ілікарбамоїл)-

І(2,3'-біпіридин|-5-іл)-З-етилпіперазин-1-карбоксилат; або (2К)-1,1,1-трифтор-3,3-диметилбутан-2-іл-(3Н)-4-(2'-

етокси-6-|(ЗА)-1-метилпіролідин-3-ілІікарбамоїл)-І2,3-біпіридині-5-іл)-3-етилпіперазин-1-карбоксилат; 1-393:.... 3-(28)-4-(7-ціано-2,3-дигідро-1Н-індол-1-карбоніл)-2-етилпіперазин-1-іл|-6-(2-етоксифеніл)-М-((ЗА)-1- метилпіролідин-З-іл|Іпіридин-2-карбоксамід; 1-394: г2'-етокси-5-((28)-2-етил-4-І4-(трифторметил)біцикло|2.2.1)гептан-1-карбоніл|піперазин-1-іл|-М-(1- метилазетидин-3-іл)-(2,3'-біпіридин)-б-карбоксамід; 1-395: 2'-етокси-5-(2Н8)-2-етил-4-(І4--трифторметил)біцикло|2.2.1)гептан-1-карбоніл|піперазин-1-іл|-М-(1- метилазетидин-3-іл)метил/і-(2,3'-біпіридині|-6-карбоксамід; 1-396: (25)-1,1,1-трифтор-3,3-диметилбутан-2-іл-(3Н)-4-(2'-етокси-6-((1-метилазетидин-3- іл)метилІ|карбамоїл)-(2,3'-біпіридин|-5-іл)-З-етилпіперазин-1-карбоксилат; або (2К)-1,1,1-трифтор-3,3- диметилбутан-2-іл-(З3Н)-4-(2'-етокси-6-((1-метилазетидин-З3-іл)метиліІкарбамоїл)у-|2,3'-біпіридин|-5-іл)-3- етилпіперазин-1-карбоксилат; 1-397: 1-етилциклопентил-(3Н)-4-(2'-етокси-6-(3А)-1-метилпіролідин-3-ілікарбамоїл)-(2,3'-біпіридин|-5-іл)-3- етилпіперазин-1-карбоксилат; 1-398:. М-(35)-1-азабіцикло|2.2.2|октан-3-іл|-5-К2Н8)-4-(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|- г2'-етокси-(2,3'-біпіридин|-6-карбоксамід; 1-399: 6-(2-етоксифеніл)-3-(2НА)-2-етил-4-П1-(трифторметил)циклопентанкарбоніл|піперазин- 1-іл|-М-(1- метилазетидин-3-іл)піридин-2-карбоксамід; 1-400: М-((35)-1-азабіцикло(|2.2.2|октан-3-іл|-2'-етокси-5-((2А8)-2-етил-4-11- (трифторметил)циклопентанкарбоніл|піперазин-1-іл1І-І(2,3'-біпіридин)|-б-карбоксамід; 1-401: 6-(2-етоксифеніл)-3-(28)-2-етил-4-І1-(трифторметил)циклопентанкарбоніл|піперазин-1-іл|-М-((35)-1- метилпіролідин-З-іл|Іпіридин-2-карбоксамід; 1-402: 6-(2-етоксифеніл)-3-(2А)-2-етил-4-|7--(трифторметил)-2,3-дигідро-1 Н-індол-1-карбоніл|піперазин-1-іл|-

М-((35)-1-метилпіролідин-3-іл|Іпіридин-2-карбоксамід; 1-403: (25)-1,1,1-трифтор-3,З-диметилбутан-2-іл-(3Н)-4-(6-1((35)-1-азабіцикло|2.2.2|октан-3-ілІікарбамоїл)-2'- етокси-(2,3'-біпіридин|-5-іл)-З-етилпіперазин-1-карбоксилат; або (2К)-1,1,1-трифтор-3,3-диметилбутан-2-іл-(3Н)-4- (6-4(35)-1-азабіцикло/2.2.2|октан-3-іл|ікарбамоїл)-2'-етокси-(2,3'-біпіридині|-5-іл)-З-етилпіперазин-1-карбоксилат; 1-404: 5-(28)-4-(7-ціано-2,3-дигідро-1 Н-індол-1-карбоніл)-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-М-|(35)-1- метилпіролідин-З-ілІ-І2,3'-біпіридин|-6-карбоксамід; 1-405: М-(1-азабіцикло/2.2.1)гептан-4-іл)-2'-етокси-5-(28)-2-етил-4-|1- (трифторметил)циклопентанкарбоніл|піперазин-1-іл1І-І(2,3'-біпіридин)|-б-карбоксамід; 1-406: (28)-1,1,1-трифтор-3,3-диметилбутан-2-іл(3К)-4-(2'-етокси-6-((ЗА)-1-метилпіролідин-3-іл)ікарбамоїл)-

І(2,3'-біпіридин|-5-іл)-3-етилпіперазин-1-карбоксилат; 1-407: (25)-1,1,1-трифтор-3,З-диметилбутан-2-іл(ЗК)-4-(2'-етокси-6-|(ЗА)-1-метилпіролідин-3-ілікарбамоїл)-

І(2,3'-біпіридин|-5-іл)-3-етилпіперазин-1-карбоксилат; 1-408:. 2,2-диметил-1-фенілпропіл-(3Н)-4-(2'-етокси-6-(3А)-1-метилпіролідин-З-ілІікарбамоїл)-(2,3'-біпіридин|-

Б-іл)-3-етилпіперазин-1-карбоксилат; 1-409: 5-(28)-4-(7-ціано-2,3-дигідро-1Н-індол-1-карбоніл)-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-М-(1-метилазетидин-

І((ЗА)-1-метилпіролідин-3-іл|піридин-2-карбоксамід; 1-413: 2'-етокси-5-((28)-2-етил-4-((25)-2-(2-фторпропан-2-іл)піролідин-1-карбоніл|піперазин-1-іл|-М-((ЗА)-1- метилпіролідин-З-ілІ-(2,3'-біпіридин)|-6-карбоксамід; 1-414: 3-К(28)-4-(7-ціано-2,3-дигідро-1Н-індол-1-карбоніл)-2-етилпіперазин-1-іл|-6-(2-етоксифеніл)-ІМ-(1- метилазетидин-3-іл)піридин-2-карбоксамід; 1-415: 2'-етокси-5-(28)-2-етил-4-11-(трифторметил)циклопентанкарбонілі|піперазин-1-іл1-М-((1-метил-4,5- дигідро-1Н-імідазол-г2-іл)метил|/-(2,3' -біпіридин|-б-карбоксамід; 1-416: 5-К(28)-4-І1-(дифторметил)циклопентанкарбоніл)|-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-М-|(З38)-1- метилпіролідин-З-ілІ-(2,3'-біпіридин)|-6-карбоксамід; 1-417: 3-(28)-4-П-(дифторметил)циклопентанкарбоніл)|-2-етилпіперазин-1-іл|-6-(2-етоксифеніл)-М-|(ЗА)-1- метилпіролідин-З-іл|Іпіридин-2-карбоксамід; 1-418: 2'-етокси-5-(2А)-2-етил-4-(7--трифторметил)-2,3-дигідро-1 Н-індол-1-карбоніл|піперазин-1-іл|-М-(1- метилазетидин-3-іл)-(2,3'-біпіридин)-б-карбоксамід; 1-419: 5-К28)-4-(7-хлор-Б5-фтор-2,3-дигідро-1 Н-індол-1-карбоніл)-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-М-(35)-1- метилпіролідин-З-ілІ-І2,3'-біпіридин|-6-карбоксамід; 1-420: 5-К28)-4-(7-хлор-5-фтор-2,3-дигідро-1 Н-індол-1-карбоніл)-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-М-(1- метилазетидин-3-іл)-(2,3'-біпіридин)-б-карбоксамід; 1-421: 3-(28)-4-(7-хлор-5-фтор-2,3-дигідро-1 Н-індол-1-карбоніл)-2-етилпіперазин-1-іл|-6-(2-етоксифеніл)-М-

І(35)-1-метилпіролідин-З3-іл|Іпіридин-2-карбоксамід; 1-422: 5-К28)-4-(7-ціано-5-фтор-2,3-дигідро-1 Н-індол-1-карбоніл)-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-М-(1- метилазетидин-3-іл)-(2,3'-біпіридин)-б-карбоксамід; 1-423: 5-К(28)-4-(7-ціано-5-фтор-2,3-дигідро-1 Н-індол-1-карбоніл)-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-М-|(35)-1- метилпіролідин-З-ілІ-І2,3'-біпіридин|-6-карбоксамід; 1-424: 3-(28)-4-(7-ціано-Б-фтор-2,З-дигідро-1 Н-індол-1-карбоніл)-2-етилпіперазин-1-іл|-6-(2-етоксифеніл)-М- (1-метилазетидин-3-іл)піридин-2-карбоксамід;

1-425: 5-(2Н8)-4-(7-хлор-5-фтор-1Н-індол-1-карбоніл)-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-М-|(ЗА)-1-метилпіролідин-

З-ілІ-І2,9-біпіридин|-6-карбоксамід; 1-426: 3-К28)-4-(7-ціано-Б-фтор-2,3З-дигідро-1 Н-індол-1-карбоніл)-2-етилпіперазин-1-іл|-6-(2-етоксифеніл)-М-

І(35)-1-метилпіролідин-З3-іл|Іпіридин-2-карбоксамід; 1-427: 2'-етокси-5-((28)-2-етил-4-((25)-2-(трифторметил)піперидин-1-карбоніл|піперазин-1-ілІ|І-М-(ЗА)-1- метилпіролідин-З-ілІ-І2,3'-біпіридин|-6-карбоксамід; 1-428: 5-(28)-4-(7-хлор-1Н-індол-1-карбоніл)-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-М-|(ЗА)-1-метилпіролідин-З-ілі1-

І(2,3'-біпіридин)|-б-карбоксамід; 1-429: .5-(28)-4-(7-ціано-1Н-індол-1-карбоніл)-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-М-|(ЗА)-1-метилпіролідин-З-ілі1-

І(2,3'-біпіридин)|-б-карбоксамід; 1-430: 3-(28)-4-(7-хлор-5-фтор-1Н-індол-1-карбоніл)-2-етилпіперазин-1-іл|-6-(2-етоксифеніл)-М-|(ЗА)-1- метилпіролідин-З-іл|Іпіридин-2-карбоксамід; 1-491: 3-К2Н)-4-(7-хлор-1Н-індол-1-карбоніл)-2-етилпіперазин-1-іл|-6-(2-етоксифеніл)-М-((ЗА)-1- метилпіролідин-З-іл|Іпіридин-2-карбоксамід; 1-432: 3-(28)-4-(7-ціано-1Н-індол-1-карбоніл)-2-етилпіперазин-1-іл|-6-(2-етоксифеніл)-М-((ЗА)-1- метилпіролідин-3-іл|Іпіридин-2-карбоксамід; 1-433:. 6-(2-етоксифеніл)-3-(28)-2-етил-4-((25)-2-(трифторметил)піперидин-1-карбоніл|піперазин-1-іл|-М-|(ЗА)- 1-метилпіролідин-З3-іл|Іпіридин-2-карбоксамід; 1-434: 2'-етокси-5-((28)-2-етил-4-((25)-2-(трифторметил)піперидин-1-карбоніл|піперазин-1-іл|-М-((35)-1- метилпіролідин-З-ілІ-І2,3'-біпіридин|-6-карбоксамід; 1-435: 6-(2-етоксифеніл)-3-(28)-2-етил-4-(25)-2-(трифторметил)піперидин-1-карбоніл|піперазин-1-іл|-М-(35)- 1-метилпіролідин-З3-іл|Іпіридин-2-карбоксамід; 1-436: 2'-етокси-5-(2НА)-2-етил-4-(7--трифторметил)-1Н-індол-1-карбоніл|піперазин-1-іл|-М-((ЗВ)-1- метилпіролідин-З-ілІ-І2,3'-біпіридин|-6-карбоксамід; 1-437: 6-(2-етоксифеніл)-3-(28)-2-етил-4-І7-(трифторметил)-1 Н-індол-1-карбоніл|піперазин-1-ілІ|І-М-(ЗА)-1- метилпіролідин-З-іл|Іпіридин-2-карбоксамід; 1-438: 5-(28)-4-(7-ціано-5-фтор-1Н-індол-1-карбоніл)-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-М-|(ЗА)-1- метилпіролідин-З-ілІ-І2,3'-біпіридин|-6-карбоксамід; та 1-439: 3-(28)-4-(7-ціано-5-фтор-1 Н-індол-1-карбоніл)-2-етилпіперазин-1-іл|-6-(2-етоксифеніл)-М-|(З38)-1- метилпіролідин-З-іл|Іпіридин-2-карбоксамід.

Таблиця 2

А

Кк хх й

Х 2 - м й ут о

Месполуи ІВ 77777771 ІВВ 77777771 ЇМ тб С

СЕЗ

2-1 сн ра но - о СІ

СЕз 2-2 сн Х но --о сі

СІ

2-3 4 сн Нн

Ро СЕЗ

СІ бах 2-4 С сн Н

СЕЗ

СІ о. ит «сс | Я |.

СЕЗ о СІ себе МУ 2-6 сн Нн

СЕЗ се Мй 2-7 сн Нн

СЕз

СІ он «|| М

СЕЗ

СІ

М би

СЕЗ

НМ оОДІШег 2-10 | фі сн Н -д-

Е

М б и 2-11 СХ, СЕ Н

СІ

2-12 4 М Нн --о СЕЗ

СІ

М б и

СЕЗ

М б и

СІ

СЕ

МО З

-

СІ

М б и 2-16 СХ, М -СНз --

СЕЗ

Е

М о ва М Н 2-17 р

СІ

Е

МИХ и

Що СЕ Н 2-18 р

СІ

Е

М б и

М Н

Е

Мо ва М Н 2-20 А

СЕЗ

Е

М б и н 2-21 СХ, сн оту

СЕЗ м Ч СІ зт сн Н 2-22 СК,

СЕЗ м І сі ше сн нН 2-23 СХ,

СЕЗ сі й | / «о Й ЩІ 4 СЕЗ о

МО -

Н

2-25 СХ, М

СЕЗ

Е о Н 2-26 -Т сн

СЕЗ

Н

Е б и

Н

2-28 Х, сн

СЕЗ б и 2-29 ЇХ, сн Н

Р СЕЗ м. /о хиб

Ми 2-30 | М М Н -д

СЕЗ

)

М би Я - 2-31 СХ, М М Нн -

СЕЗ

Сполуки у таблиці 2 називаються: 2-1: 2-І(4-(28)-4-(д-хлор-4-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-І(1,1 -біфеніл)-3- ілуметил)аміно|етан-1-ол; 2-2: (25)-1-І44-К28)-4--2-хлор-4--трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-(1,1-біфеніл|-3- ілуметил)аміно|пропан-2-ол; 2-3: 1--4-К28)-4--4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-метокси-(1,1'-біфеніл|-3- ілуметаноламін; 2-4:..1--4-(28)-4-(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-(2-метоксиетокси)-(1,1-біфеніл/|-3- ілуметаноламін; 2-5: 1-4-(28)-4--4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-2'- пропокси-(1,1'-біфеніл|-3- ілуметаноламін; 2-6: 2-1І3'амінометил)-4-(28)-4-(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїлі|-2-етилпіперазин-1-іл1-(1,1 -біфеніл|/|-2- іл|окси)етан-1-ол; 2-7: 2-1І3'«(амінометил)-4-((28)-2-етил-4-(2-(трифторметил)бензоїл|піперазин-1-ілІ-(1,1-біфеніл|-2- іл|окси)етан-1-ол; 2-8: ІЗ'амінометил)-4 -(28)-4-(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїлі|-2-етилпіперазин- 1-ілІ-(1,1'-біфеніл|-2- іл|метанол; 2-9: 1-2-(28)-4-(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-5-(2-етоксипіридин-3- іл)фенілуметаноламін; 2-10: 1-22-(28)-4-(4-амінометил)-5-фтор-І(1,1'-біфеніл|-2-карбоніл|-2-етилпіперазин-1-іл|-5-(2-етоксипіридин-3- іл)фенілуметаноламін; 2-11: 1--6-(28)-4-(2-хлор-4-фторбензоїл)-2-етилпіперазин-1-іл|-3-(2-етоксипіридин-З-іл)-2- фторфеніл)метаноламін; 2-12: 1--3-К28)-4-(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїлі|-2-етилпіперазин- 1-іл|-6-(2-етоксифеніл)піридин-2- ілуметаноламін; 2-13: 1-5-(28)-4--4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл)|-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-(2,3'-біпіридин|-6- ілуметаноламін; 2-14: 145-((28)-4-(2-хлор-4-метилбензоїл)-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-(2,3 -біпіридин)-б-ілуметаноламін; 2-15: 1-5-(28)-4--2-хлор-4-(трифторметил)бензоїл)|-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-(2,3'-біпіридин|-6- ілуметаноламін; 2-16: (5-(28)-4-(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-(2,3'-біпіридин|-6- ілуметил)(метил)амін; 2-17: 145-(28)-4-(2-хлор-4-фторбензоїл)-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-(2,3'-біпіридин|-б-іл)уметаноламін; 2-18: 1--6-(28)-4-(2-хлор-4-фторбензоїл)-2-етилпіперазин-1-іл|-3-(2-етоксипіридин-З-іл)-2- фторфеніл)метаноламін; 2-19: 1442'-етокси-5-((28)-2-етил-4-(2,3,4-трифторбензоїл)піперазин-1-іліІ-(2,3'-біпіридин|-6-ілуметаноламін; 2-20: 1-42 -етокси-5-(28)-2-етил-4-(4-фтор-2-(трифторметил)бензоїл|піперазин-1-іліІ-(2,3'-біпіридині-6- ілуметаноламін; 2-21: Ц5-(2-етоксипіридин-3-іл)-2-(28)-2-етил-4-(4-фтор-2-(трифторметил)бензоїл|піперазин-1- іл|феніл|метил/(2-(метиламіно)етиліамін; 2-22: 13-І(3-(амінометил)-4-(28)-4-(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|феніл/|-ІМ- метилпіридин-2-амін; 2-23: 3-ІЗ-(амінометил)-4-(28)-4--4-хлор-2-(трифторметил)бензоїлі|-2-етилпіперазин-1-іл|Іфеніл|-М,М- диметилпіридин-2-амін; 2-24: 1-2-(28)-4-(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїлі|-2-етилпіперазин-1-ілІ-5-(2-(піролідин-1-іл)піридин-3- іл|фенілуметаноламін; 2-25: 1-2'-етокси-5-(28)-4-І(4-етокси-2-(трифторметил)бензоїлі|-2-етилпіперазин-1-ілІ-(2,3'-біпіридин|-6- ілуметаноламін; 2-26: 1-(2'-етокси-4-(2Н8)-2-етил-4-(4-метил-2-(трифторметил)бензоїл|піперазин-1-іл|-3'-фтор-(1,1-біфеніл|-3- ілуметаноламін; 2-21: 1-42'-етокси-4-((28)-2-етил-4-(4-метил-2-(трифторметил)бензоїл|піперазин-1-ілі1-(1,1-біфеніл|/|-3-

ілуметаноламін; 2-28: 1-(2'-етокси-4-(2Н8)-2-етил-4-(4-метил-2-(трифторметил)бензоїл|піперазин-1-іл|-4'-фтор-І1,1-біфеніл|-3- ілуметаноламін; 2-29: 1-(2'-етокси-4-(2Н8)-2-етил-4-(4-метил-2-(трифторметил)бензоїл|піперазин-1-іл|-5'-фтор-І1,1-біфеніл|-3- ілуметаноламін; 2-30: 1-2'-етокси-5-(28)-4-(б-етокси-2-(трифторметил)піридин-3-карбоніл)|-2-етилпіперазин-1-іліІ-(2,3'- біпіридин|-6-іл)уметаноламін; та 2-31: 1-42'-етокси-5-(28)-2-етил-4-(б-метокси-2--трифторметил)піридин-3-карбоніл|піперазин- 1-іл|-(2,3'- біпіридин|-6-іл)уметаноламін.

Таблиця З

А 2 пра

І, 2 В

Се ві М ж во тм т

Н сю | хе хх сполуки

СЕЗ з, 5 сно сно сно |н німу

Е СМ

СЕз 8-2 9 сно |Існо|сно |н ному - ло СМ

СІ

М о ву Н 3-3 ще бов сЕОеНО Ново | ИМиту оо: СІ

СІ м о (е) (в) Н 3-4 СЕ сн СН - М

АК, снють | 7ту

СІ ц о СІ хх -иУ8 - (38)- НьМ

С я он що СН СНеСНз збу лом СЕ

М о СІ жи Н 3-6 І, о сн сн сн (38)-СНз оту лм СЕ ц о СІ хх --А (г8)- 3-7 ще о М сн М Стсна оту лом СЕ

СІ м нач ву Н 3-8 | р о М сн М СнНеснНз Яиту лм СЕ

СЕЗ

(28)- НоМ 3-9 98 Фін! М сн СНоСНз 2 -ТТу чплли ло СІ

Сполуки у таблиці З називаються: 3-1: М-(З-амінопропіл)-4-(4-(2-ціано-4--трифторметил)феніл|піперазин-1-ілІі-2',3'-дифтор-|1,1-біфеніл|-3- карбоксамід; 3-2: М-(З-амінопропіл)-4-(4-(2-ціано-4--трифторметил)феніл|піперазин-1-іл)-2'-етокси-(1,1-біфеніл/)-3- карбоксамід; 3-3: 6-(28)-4-(2,4-дихлорбензолсульфоніл)-2-етилпіперазин-1-іл|-3-(2-етоксипіридин-3-іл)-2-фтор-М-(2- (метиламіно)етил|бензамід; 3-4: (38)-М-(2,4-дихлорфеніл)-4-І4-(2-етоксипіридин-З3-іл)-3-фтор-2-Ц2-(метиламіно)етил|карбамоїлуфеніл |-3- етилпіперазин-1-карбоксамід; 3-5: М-(2-аміноетил)-2-|(3Н8)-4-І4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-З-етилпіперазин-1-іл|-5-(2-етоксипіридин-3- іл)бензамід; 3-6: 2-І(38)-4-(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-3-метилпіперазин-1-іл|-5-(2-етоксипіридин-З-іл)-М-(2- (метиламіно)етил|бензамід; 3-7: 3-(28)-4-(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл)|-2-етилпіперазин-1-іл|-М-(2-(диметиламіно)етил|)|-6-(2- етоксипіридин-З-іл)піразин-2-карбоксамід; 3-8: 3-(28)-4--4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-6-(2-етоксипіридин-З-іл)-М-(2- (метиламіно)етилІпіразин-2-карбоксамід; та 3-9: М-(2-аміноетил)-5-(28)-4-(2-хлор-4-(трифторметил)бензоїл)|-2-етилпіперазин-1-іл|-2-(2- етоксифеніл)піридин-4-карбоксамід.

Згідно з одним аспектом описані у даному винаході сполуки знаходяться у формі фармацевтично прийнятних солей. Крім того, активні метаболіти таких сполук, які характеризуються тим самим типом активності, включені в об'єм даного розкриття. Крім того, описані у даному винаході сполуки можуть існувати в несольватованих, а також в сольватованих формах з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода, етанол та т. п.

Сольватовані форми представлених у даному винаході сполук також розглядаються як розкриті у даному винаході.

Застосовний у даному описі «фармацевтично прийнятний» відноситься до речовини, такої як носій або розчинник, яка не забирає біологічну активність або властивості сполуки та є відносно нетоксичною, тобто, речовину вводили суб'єкту, не викликаючи небажаних біологічних ефектів або без взаємодії невідповідним способом з будь-яким з компонентів композиції, у якій він міститься.

Термін «фармацевтично прийнятна сіль» відноситься до форми терапевтично ефективного засобу, який складається з катіонної форми терапевтично активного засобу в комбінації з відповідним аніоном, або згідно альтернативним варіантам здійснення аніонної форми терапевтично активного засобу у комбінації з відповідним катіоном. Напабоок ої Рпаптасешііса! Зайв: Ргорепієз, ЗеІесбйоп апа Озе. Іпіегтайопа! Опіоп ої Риге апа Арріїєд

Спетівігу, УЛІєу-МСН 2002. 5.М. Вегоде, І.О. Відпієу, О.С. Мопкпоивге, 4). Ріпапт. Зсі. 1977, 66, 1-19. Р. Н. гай! апа

С. б. МУегптшй, едіюгз5, Напароок ої Рпагптасецііса! Зав: Ргорегіез, Зеіесйоп апа Ове, МУвіппеіт/2Опісп:УмМіеу -

МССН/ЛУНСА, 2002. Фармацевтичні солі типово є більш розчинними та більш швидко розчинними у шлунку та шлунковому соці, ніж неіонні види, і, таким чином, застосовні у вигляді твердих лікарських форм. Більш того, оскільки їх розчинність часто є функцією рН, можливе селективне розчинення в одній або іншій частині шлунково- кишкового тракту та цією властивістю можна керувати як одним аспектом режимів тривалого та уповільненого вивільнення. Також, оскільки солеутворююча молекула може бути у рівновазі з нейтральною формою, проходження через біологічні мембрани може бути відрегульовано.

Згідно з деякими варіантами здійснення фармацевтично прийнятні солі отримували шляхом здійснення взаємодії сполуки формули (І) з кислотою. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука формули (І) (тобто, основна форма) є основною та взаємодіє з органічною кислотою або неорганічною кислотою. Неорганічні кислоти включають без обмеження хлористоводневу кислоту, бромістоводневу кислоту, сірчану кислоту, фосфорну кислоту, азотну кислоту та метафосфорну кислоту. Органічні кислоти включають без обмеження 1-гідрокси-2- нафтойну кислоту; 2,2-дихлороцтову кислоту; 2-гідроксіетансульфонову кислоту; 2-оксоглутарову кислоту; 4- ацетамідобензойну кислоту; 4-аміносаліцилову кислоту; оцтову кислоту; адипінову кислоту; аскорбінову кислоту (У бензолсульфонову кислоту; бензойну кислоту; камфорну кислоту (ж); камфор-10-сульфонову кислоту (тк); капринову кислоту (деканову кислоту); капроєву кислоту (гексанову кислоту); каприлову кислоту (октанову кислоту); вугільну кислоту; коричну кислоту; лимонну кислоту; цикламінову кислоту; додецилсірчану кислоту; етан-1,2-дисульфонову кислоту; етансульфонову кислоту; мурашину кислоту; фумарову кислоту; галактарову кислоту; гентизинову кислоту; глюкогептонову кислоту (0); глюконову кислоту (0); глюкуронову кислоту (Б); глутамінову кислоту; глутарову кислоту; гліцерофосфорну кислоту; гліколеву кислоту; гіпурову кислоту; ізомасляну кислоту; молочну кислоту (01); лактобіонову кислоту; лауринову кислоту; малеїнову кислоту; яблучну кислоту (-Г); малонову кислоту; мигдальну кислоту (01); метансульфонову кислоту; нафталін-1,5-дисульфонову кислоту; нафталін-2-сульфонову кислоту; нікотинову кислоту; масляну кислоту; Щщавелеву кислоту; пальмітинову кислоту; памову кислоту; фосфорну кислоту; пропіонову кислоту; піроглутамінову кислоту (-І); саліцилову кислоту; себацинову кислоту; стеаринову кислоту; бурштинову кислоту; сірчану кислоту; виннокам'яну кислоту (4; тіоціанову кислоту; толуолсульфонову кислоту (пара) та ундеценову кислоту.

Згідно з деякими варіантами здійснення сполуку формули (І) отримували у вигляді хлоридної солі, сульфатної солі, бромідної солі, мезилатної солі, малеатної солі, цитратної солі або фосфатної солі.

Згідно з деякими варіантами здійснення фармацевтично прийнятні солі отримували шляхом здійснення взаємодії сполуки формули (І) з основою. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука формули (І) є кислотною та реагує з основою. У таких випадках кислотний протон сполуки формули (І) замінений іоном металу, наприклад, іоном літію, натрію, калію, магнію, кальцію або алюмінію. У деяких випадках описані у даному винаході сполуки взаємодіють з органічною основою, такою як без обмеження етаноламін, діетаноламін, тріетаноламін, трометамін, меглюмін, М-метилглюкамін, дициклогексиламін, трис(гідроксиметил)метиламін. У інших випадках описані у даному винаході сполуки утворюють солі з амінокислотами, такими як без обмеження аргінін, лізин та т. п. Прийнятні неорганічні основи, що застосовуються для утворення солей зі сполуками, що включають кислотний протон, включають без обмеження гідроксид алюмінію, гідроксид кальцію, гідроксид калію, карбонат натрію, карбонат калію, гідроксид натрію, гідроксид літію та т. п. Згідно з деякими варіантами здійснення представлені у даному винаході сполуки отримували у вигляді натрієвої солі, кальцієвої солі, калієвої солі, магнієвої солі, меглюмінової солі, М-метилглюкамінової солі або амонійної солі.

Потрібно розуміти, що посилання на фармацевтично прийнятну сіль включає продукти приєднання розчинника. Згідно з деякими варіантами здійснення сольвати містять або стехіометричні, або не стехіометричні кількості розчинника, та вони утворені протягом процесу кристалізації з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода, етанол та т. п. Гідрати утворюються, якщо розчинником є вода, або алкоголяти утворюються, якщо розчинником є спирт. Сольвати описаних у даному винаході сполук з метою зручності отримували або утворювали протягом описаних у даному винаході способів. Крім того, представлені у даному винаході сполуки необов'язково існують у несольватованих, а також сольватованих формах.

Описані у даному винаході способи та склади включають застосування М-оксидів (за необхідністю) або фармацевтично прийнятних солей сполук, що характеризуються структурою формули (І), а також активних метаболітів таких сполук, що володіють одним типом активності.

Згідно з деякими варіантами здійснення ділянки на органічних радикалах (наприклад, алкільних групах, ароматичних кільцях) сполук формули (І) чутливі до різних метаболічних реакцій. Включення відповідних замісників у органічні радикали буде скорочувати, мінімізувати або усувати такий метаболічний шлях. Згідно з конкретними варіантами здійснення відповідним замісником для скорочення або усунення чутливості ароматичного кільця до метаболічних реакцій є, лише у якості прикладу, галоген, дейтерій, алкільна група, галогеналкільна група або дейтероалкільна група.

Згідно з іншим варіантом здійснення описані у даному винаході сполуки помічені ізотопно (наприклад, радіоїзотопом) або іншими способами, включаючи без обмеження застосування хромофорів або флюоресцентних фрагментів, біолюмінесцентних міток або хемілюмінесцентних міток.

Описані у даному винаході сполуки включають ізотопно мічені сполуки, що є ідентичними сполуками, що викладені в різних формулах та структурах, представлених у даному винаході, але при цьому один або більше атомів замінені атомом з атомною масою або масовим числом, відмінним від атомної маси або масового числа, що звичайно зустрічаються у природі. Приклади ізотопів, які можуть бути включені у сполуки за даним винаходом, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, сірки, фтору, хлору, йоду, фосфору, такі як, наприклад, 2Н, ЗН, 19305, 140, 19 М, 180, 170, 355, 19, 60, 25 124| 125) 1911, З2гр та ЗЗР, Згідно з одним аспектом описані у даному винаході ізотопно мічені сполуки, наприклад, сполуки, у які включені радіоактивні ізотопи, такі як ЗН та "С, застосовні при аналізах розподілу у тканинах лікарського засобу та/або субстрату. Згідно з одним аспектом заміщення ізотопами, такими як дейтерій, забезпечує певні терапевтичні переваги, що отримані у результаті більшої метаболічної стабільності, такі як, наприклад, підвищений іп мімо період напіврозпаду або знижене дозування.

Згідно з деякими варіантами здійснення сполуки формули (І) володіють одним або більше стереоцентрами та кожний стереоцентр існує незалежно у будь-якій з К або 5 конфігурації. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука формули (І) існує у К конфігурації. Згідно з деякими варіантами здійснення сполука формули (І) існуєу З конфігурації. Представлені у даному винаході сполуки включають всі діастереомерні, окремі енантіомерні, атропоіїзомерні та епімерні форми, а також їх відповідні суміші. Представлені у даному винаході сполуки та способи включають всі цис-, транс-, син-, анти-, розміщені напроти (Е) та поруч (72) ізомери, а також їх відповідні суміші.

Окремі стересоізомери отримували, за необхідністю, способами, такими як стереоселективний синтез та/або розділення стереоізомерів за допомогою хіральних хроматографічних колонок або розділення діастереомерів або за допомогою не хіральних, або хіральних хроматографічних колонок або кристалізація та перекристалізація у відповідному розчиннику або суміші розчинників. Згідно з певними варіантами здійснення сполуки формули (І) отримували у вигляді їх окремих стереоізомерів шляхом здійснення взаємодії рацемічної суміші сполук з оптично активним засобом, що розщеплює, з утворенням пари діастереомерних сполук/солей, розділяючи діастереомери та відновлюючи оптично чисті окремі енантіомери. Згідно з деякими варіантами здійснення розщеплення окремих енантіомерів проводять з застосуванням ковалентних діастереоізомерних похідних описаних у даному винаході сполук. Згідно з іншим варіантом здійснення діастереомери розділяють методиками розділення/розщеплення на основі відмінностей у розчинності. Згідно з іншими варіантами здійснення розділення стереоізомерів проводили методом хроматографії або шляхом утворення діастереоїзомерних солей та розділенням методом перекристалізації або хроматографії, або будь-якою їх комбінацією. Уеап дасдцев, Апаге СоїІеї, Затие! Н. УМіеп, «Епапіотег5, Касетаїез апа КезоЇшіопе», дойп УМіеу Апа Зопвз, Іпс., 1981. Згідно з деякими варіантами здійснення стереоізомери отримували стереоселективним синтезом.

Згідно з деякими варіантами здійснення описані у даному винаході сполуки отримані у вигляді проліків. «Проліки» відносяться до засобу, який перетворюється у вихідний лікарський засіб іп мімо. Проліки часто застосовуються, оскільки у деяких ситуаціях їх вводити легше, ніж вихідний лікарський засіб. Вони, наприклад, є біодоступними шляхом перорального введення, тоді як вихідні лікарські засоби ні. У якості доповнення або альтернативи, проліки також володіють покращеною розчинністю у фармацевтичних композиціях у порівнянні з вихідним лікарським засобом. Згідно з деякими варіантами здійснення дизайн проліків посилює ефективну розчинність у воді. Необмежуючим прикладом проліків є сполука, що описана у даному документі, яку вводять у вигляді складного ефіру («проліків»), а потім вона метаболічним шляхом гідролізується з забезпеченням активного об'єкту. Наступним прикладом проліків є короткий пептид (поліамінокислота), пов'язаний з кислотною групою, при цьому пептид метаболізується з виявленням активного фрагменту. Згідно з певними варіантами здійснення при іп мімо введенні проліки хімічним шляхом перетворюються у біологічно, фармацевтично або терапевтично активну форму сполуки. Згідно з певними варіантами здійснення проліки ферментативно метаболізуються однією або більше стадіями або процесами у біологічно, фармацевтично або терапевтично активну форму сполуки.

Проліки сполук, що описані у даному документі, включають без обмеження складні ефіри, прості ефіри, карбонати, тіокарбонати, М-ацильні похідні, М-ацилоксіалкільні похідні, М-алкілоксіацильні похідні, четвертинні похідні третинних амінів, М-основи Маніху, основи Шифу, амінокислотні кон'югати, фосфатні складні ефіри та сульфонатні складні ефіри. Див., наприклад, ЮОезідп ої Ргодгид5, Випадаага, А. Ед., ЕІвемієму, 1985 апа Меїоа іп

Епгутоїіоду, Уідаег, К. еї а!., Ед.; Асадетіс, 1985, мої. 42, р. 309-396; Випадаага, Н. «Оевідп апа Арріїсайоп ої

Ргоагидв» іп А Техіроок ої Огид Юевідп апа ОемеІортепі, Кгоздаага-І аггеп апа Н. Випадаага, Еа., 1991, Спаріе" 5, р. 113-191; та Випадаага, Н., Адуапседй Огид Оеїїмегу Немієему, 1992, 8, 1-38, кожна з яких включена у даний документ за допомогою посилання. Згідно з деякими варіантами здійснення гідроксильну групу у сполуках, що розкриті у даному документі, застосовують для утворення проліків, при цьому гідроксильна група включається у складний ацилоксіалкіловий ефір, складний алкоксикарбонілоксіалкіловий ефір, складний алкіловий ефір, складний ариловий ефір, фосфатний складний ефір, складний ефір цукрів, простий ефір та т. п. Згідно з деякими варіантами здійснення гідроксильна група у сполуках, що розкриті у даному документі, є проліками, при цьому гідроксил потім метаболізується іп мімо з забезпеченням карбоновокислотної групи. Згідно з деякими варіантами здійснення карбоксильну групу застосовують для забезпечення складного ефіру або аміду (тобто, проліків), що потім метаболізується іп мімо з забезпеченням карбоновокислотної групи. Згідно з деякими варіантами здійснення описані у даному винаході сполуки отримують у вигляді проліків складного алкілового ефіру.

Пролікарські форми описаних у даному документі сполук, де проліки метаболізуються іп мімо з забезпеченням сполуки формули (І), як викладено у даному документі, включені у об'єм формули винаходу. У деяких випадках деякі з описаних у даному документі сполук є проліками для іншої похідної або активної сполуки.

Згідно з деякими варіантами здійснення будь-яка з гідроксильної(их) групи(груп), аміногрупи(груп) та/або карбоновокислотної(их) групи(груп) функціоналізована відповідним способом з отриманням пролікарського фрагменту. Згідно з деякими варіантами здійснення пролікарський фрагмент описаний вище.

Згідно з додатковими або наступними варіантами здійснення описані у даному винаході сполуки метаболізуються при введенні в організм, що потребує продукування метаболіту, що потім застосовується для здійснення бажаного ефекту, у тому числі бажаного терапевтичного ефекту.

Термін «метаболіт» сполуки, розкритої у даному документі, означає похідну такої сполуки, яка утворюється при метаболізмі сполуки. Термін «активний метаболіт» відноситься до біологічно активної похідної сполуки, яка утворюється при метаболізмі сполуки. Застосовний у даному документі термін «що метаболізується» відноситься до суми процесів (у тому числі без обмеження реакцій гідролізу та реакцій, що каталізуються ферментами), при яких конкретна речовина змінюється організмом. Таким чином, ферменти можуть забезпечувати певні структурні заміни у сполуках. Наприклад, цитохром Р4і50 каталізує ряд окисних та відновних реакцій, тоді як уридиндифосфат-глюкуронілтрансферази каталізують перенос активованої молекули глюкуронової кислоти у ароматичні спирти, аліфатичні спирти, карбонові кислоти, аміни та вільні сульфгідрильні групи. Метаболіти сполук, що розкриті у даному документі, необов'язково ідентифікують або шляхом введення сполук реципієнту та аналізу зразків тканини від реципієнту, або шляхом інкубації сполук з печінковими клітинами іп мійго та аналізу отриманих у результаті сполук.

Синтез сполук

Сполуки формули (І), описані у даному винаході, синтезували з застосуванням стандартних методик синтезу або з застосуванням способів, відомих у області техніки, у комбінації з описаними у даному винаході способами.

Якщо не відмічено інше, застосовували традиційні способи мас-спектрометрії, ЯМР, НРІС, хімії білків, біохімії, технології рекомбінантних ДНК та фармакології.

Сполуки отримували з застосуванням стандартних методик органічної хімії, таких, що описані, наприклад, у

Магсі5 Адмапсед Огдапіс Спетівігу, 67 Еайоп, допп УМіеу апа бопв, Іпс. Можуть бути застосовані описані у даному винаході альтернативні реакційні умови для перетворень синтезу, такі як варіації розчинника, температура реакції, час реакції, а також різні хімічні реагенти та інші умови реакцій.

Згідно з деякими варіантами здійснення описані у даному винаході сполуки отримували як описано на схемі

А.

Схема А

ВГ.

ОМ ху М в! ОМ жу В! Ї ех в! а Ь, с 1

Хе СТ ж хо -- ( 4 - -ж ко

М й М. - М.

Зо Зо Вос то Зо С Вос оо бе Вос

І ІІ

Х'- СН та СЕ ра т а, е

Вг А

ОМ ху в! І 7 в' Кк ех в! х Б, с Х і, - мя Іф ХХ 28 м

К МН М МН М. охо С оо но То С Вос

М У ШІ а) ОМ5О, ЕМ, 100"С; 5) Ге, МНАСІ, ЕЮН/НЬО, 70"С; с) н-Бутилнітрит, СиИВго, АСМ, 707С; а) ВАВ(ОН)», Разх(ава)зНеї», Р(ЕВи)зНВЕ,, КзРоО,, толуол, 70"С; е) ЦОН.Н»О, НгО/МеОнН/ТНЕ;

Т) ТЕА, ОСМ.

Сполуку | отримували нагріванням метил-2-фтор-5-нітробензоату або метил-2,6-дифтор-З-нітробензоату з монозахищеним заміщеним піперазином у присутності органічної основи, такої як М,М-діїзопропілетиламін.

Відновленням нітрогрупи, що каталізується залізом, отримували ариламін, який потім перетворювали у арилбромід (ІЇ) шляхом отримання солі діазонію та наступним заміщенням аніоном Вг при каталізі міддю (1).

Сполуку ІІ піддавали реакції металорганічного сполучення, такій як реакція Сузукі-Міяура з В'В(ОНІ» або його відповідним складним ефіром, а потім слідував стандартний гідроліз з утворенням сполуки ПШ. Сполуку ІМ перетворювали у проміжну сполуку М шляхом каталізованого залізом нітровідновлення наступною реакцією

Зандмейера по відношенню до аніліну. Альтернативно, сполука М також може бути отримана зі стандартного зняття захисних груп зі сполуки ЇЇ.

Згідно з деякими варіантами здійснення описані у даному винаході сполуки отримували, як описано на схемі

В.

Схема В

М в зд! г х! - мч

Ь або с в - М. Кк а

Ве пові ТО оо - ж пн ВА

Хо» мі о зв

С. Х 2 чт - М. АВ о ото в п е со НМ. чо сов о Ку о по в! р Н

МІ Х «7 ми 9 в

Зоо ср

ІХ о а) В8-СО»Н НАТИ, ЕВМ або ВРСОСІ, ЕМ; Б) В"В(ОН)», Рах(ава)зНсСіз, Р(-Ви)зНВЕ,, КзРО», толуол, 702С; с) Арилтрибутилолово, Ра(дррі)Сі», СиО, ОМЕ, 1002С; а) ІРА, МНАСНоСНОМН», 70 "С, е) Біс(пінаколято)диборон,

РЯА(ОТВРЕЇСІ», КОАС, діоксан, Н2О, 907; ВА. Ву, РА(ОТВРЕ2СІ,, КСО», діоксан, Н2О, 80 С.

Сполуку М перетворювали у проміжну сполуку МІ обробкою активованою карбоновою кислотою з застосуванням НАТИ та тріетиламіну або ацилхлоридом у присутності тріетиламіну або інших основ. Сполуку МІЇ отримували з арилброміду (МІ) реакціями металорганічного сполучення, такими як реакція Сузукі-Міяура, з бороновою кислотою ВОВ(ОН)» або її складним ефіром, або сполученням Стілу з БАБАВиз. Пряме перетворення складного ефіру карбонової кислоти (МИ) в амід (МІ) проводили його нагріванням з діаміном у полярному протонному розчиннику. Альтернативно, сполуку МІ перетворювали у відповідну проміжну сполуку складного ефіру боронової кислоти (1Х), який послідовно піддавали реакції сполучення, такій як реакція Сузукі-Міяура, з арилгалогенідом, таким як Б"7-В, і потім перетворювали складний ефір в амід з отриманням сполуки МІ.

Згідно з деякими варіантами здійснення описані у даному винаході сполуки отримували, як описано на схемі б.

Схема С

А А в хх в! Кк | хх в! х Б, с, а Ха -д- м пт М

Ві М. ві м. Ав ах Ммосо С Вос Мото Со й во во о х ХІ

ШІ а,«Ч - А А ? Й | з В с 7 ! т в!

Х м -- Ки м

М. ВВ нобзо -ИМН ної п хи хі 9 а). В'ВРМН, НАТИ, ЕБМ; Б) ТЕА, ОСМ; с) ВЗСО5Н, НАТИ, ЕБМ або ВРСОСІ, ЕМ; 4) зняття захисних груп (оптично).

Здійснювали взаємодію сполуки І з аміном (К'В?МН) у присутності НАТО та тріетиламіну з отриманням проміжної сполуки Х. Сполуку Х піддавали видаленню Бос групи за допомогою ТРА або іншої кислоти, а потім утворенню аміду з КАСС»Н або БРСОСІ з отриманням сполуки ХІ. Якщо КБ? або БК? містить захисну групу, тоді відбувається додаткова стадія зняття захисних груп з отриманням сполуки Хі. Альтернативно, проміжну сполуку

ХНИ отримували шляхом зняття захисних груп зі сполуки ПП за допомогою ТРА та перетворювали у сполуку ХІІ! обробкою попередньо активованим КУССЬН. Сполуку ХНі застосовували з отриманням відповідних амідів (Хі) подібним чином.

Згідно з деякими варіантами здійснення описані у даному винаході сполуки отримували, як описано на схемі р.

Схема Ю

ВГ хх в! ВА ' и '

Хе а в Б, с г в

М ------ш- х! ух - 3 юБЬ6ж х -- то7Зо М во Г. Г.

М. 2 М.

І то о Вос о Вос

ХМ

ХІМ

(в

А А в с в! в ; хх в! х 1 - мя ев Хі мч

Ві мов ві М.

М с й М с Вос о ХМ о ЗШ а) В'В(ОН)», Разх(ава)зНсі», Р(-Ви)зНВЕ,, КзРО,, толуол, 70"С; в) Мавнуи, меон, 507С; с) ІВХ; 4) В'В?МН, Мавн(оОдс)»; е) ТРА, ОСМ; ї) В8СО»Н, НАТИ, ЕМ; 9) зняття захисних груп (за необхідністю)

Сполуку І піддавали сполученню Сузукі з бороновою кислотою К8ЗВ(ОН)» у присутності каталізатору перехідного металу з отриманням проміжної сполуки (ХІМ) Складний ефір карбонової кислоти на сполуці ХІМ відновлювали до спирту з застосуванням МабВНаі з наступним окисленням 2-йодксибензойною киспотою з отриманням бензальдегіду ХМ, який піддавали реакції відновлювального амінування з відповідним аміном (В'?МН) та відновлювачем, таким як Мавн(ОАс)»з, з отриманням сполуки ХМІ. Наступним Вос зняттям захисних груп, а потім утворенням аміду з АВСО»2Н отримували сполуку ХМІЇ. Якщо Б" містить захисну групу, потім додаткова стадія зняття захисних груп проходить з отриманням сполуки ХМІЇ.

Е.

Схема Е

А в ов

М

- ка

М. вв

НОМ с МІЙ

І ХХ-В о 9,п, са, Ї в! ра 9 х м- ві бе А Ь, НМ М-Вос ВА 4 Зв

Ї а Кк их х/ з а с,й

М. а -- 56 ю - І - 6565- - І - М

Е М. с М и мя М см Е см Сом. вв см сю См. 7

Х- Вгабо СІ хіх Вос хх о

ХМ е,ї І

А

А ва в хУ 1 " в Фів М д Ї

М ка с, а Мо мя ' С 4 в Са 7777 нобзо ЗИМ ИВ вом о Своє їй о і у хх ХХІ-А ХХІ а) в'В(ОН)», РаСІХДЕВи2РРИММе»)», КСО», діоксан/Н2О; 5) ОМ5О, ОІЕА, 140С; с) ТРА або НСІ 4) ВЗСО"Н, НАТИ, ЕВМ або ВЗСОСІ, ЕВМ; е) КОН, ЕЮН/НЬ»О, 1002С; ї) В'ЄРМН, НАТИ, ЕВМ; 9) МіСІ»,

Мавн»;; п) СЬ2-СІЇ, ОІРЕА ОСМ або СЬ2О5и, ОСМ; і) ТЕА, 709С.

Сполуку ХМІІЇ отримували реакцією сполуки Сузукі-Міяура з бороновою кислотою БОВ(ОН)» або сполученням

Стілу з К'ЗиВиз, яка реагувала з монозахищеним заміщеним піперазином у присутності органічної основи, такої як БІЕА, з отриманням сполуки ХІХ. Далі Вос групу видаляли кислотою та відповідний амід утворюється стандартною реакцією амідного утворення з КЯСО»2Н з отриманням сполуки ХХ. Каталізованим нікелем (ІЇ) відновленням карбонітрилу отримували аналоги бензиламіну (ХХІІ-В). Гідролізом -СМ на сполуці ХХ сильною неорганічною основою, такою як КОН, отримували проміжну сполуку карбонової кислоти (ХХІ), яку перетворювали у сполуку ХХІІ-А реакцією сполучення з В'ВЯМН. Якщо КК містить захисну групу, тоді додаткова стадія зняття захисних груп проходить з отриманням сполуки АХІЇ. Альтернативно, сполуку ХХІІ-А отримували шляхом 4-стадійного синтезу, починаючи зі сполуки ХІХ спочатку гідролізом ціаногрупи в карбонову кислоту, а потім утворенням аміду з Р"ВРМН з утворенням сполуки ХХІ, потім групу Вос видаляли та ЕВСО»Н або ВВСОСІ застосовували з отриманням сполуки ХХІІ-А. Якщо БК" містить захисну групу, тоді відповідну стадію зняття захисних груп з видаленням захисної групи проводили з отриманням сполуки ХХІЇ. Згідно з деякими варіантами здійснення сполуку ХХІІ-В отримували альтернативним шляхом зі сполуки ХІХ наступним способом: ціаногрупу відновлювали МаВНа у присутності МіСі». Новий утворений амін потім захищали групою СБ. Потім групу Вос видаляли, потім проводили амідне утворення з КВСО»2Н. Наприкінці групу Сб» видаляли перемішуванням у гарячому ТЕА з отриманням сполуки ХХХІІ-В.

Е.

Схема Е

Ве. из ВМ ви В ил ' зм а Й Б, с, а тром в "Ам с ї

М и - « МН зо о й Т осо Вос но о С.

ХХІМ ХХМ

Ті

Вос е

А А

Ши в! зм в! ваф 9 Се -- 5 ві м. вв м. АВ мо Со з но со С г

І 5 о о

КО хм ХХМ а). ОМ5О, ОІЕА, 1202С; Б) Е"В(ОН)» РаСІХ(-ВО2РРАММЕе2)», КоСоО», діоксан/Ноо, 1002С; с) ПОН.Н»О, Меон/НоО/ТНЕ; д) ТЕА, ОСМ, є) ВЗСО2Н, НАТИ, ЕБМ;

У) НАТИ, В'ВРМН; 9) зняття зихисних груп (якщо необхідно)

Нагріванням метил-6-бром-З-хлорпіразин-2-карбоксилату з монозахищеним заміщеним піперазином отримували сполуку ХХІМ, яку послідовно піддавали реакції сполучення Сузукі-Міяура з В"В(ОН)», а потім пдролізу складного ефіру до кислоти та стандартній де-Вос процедурі з отриманням сполуки ХХМ. Сполуку ХХМІ отримували з реакції сполучення з попередньо активованим КУСО»Н та додатковою реакцією з Б'ВЯОМН у присутності НАТО отримували сполуку ХХМИ. Якщо В" або КР містить захисну групу, тоді додаткова стадія зняття захисних груп проходить з отриманням сполуки ХХІ.

Згідно з деякими варіантами здійснення описані у даному винаході сполуки отримували, як описано на схемі а.

Схема О

ВГ. с в! Ве. хх в! ВГ с в!

І х! 1 р, с Х 2 - м а а - ( : (- -Ь»3 я М

М. то7о мор Зоо Сн ного о вв и ХХМИ ХХІХ

І

А ВГ. 4

Кк ; хх в! і хх в х! р м ет ХХ 2- мя --0 Кі

А в Ї м. по С лм. дв

М о Кк '

І во во ХХХІ ххх а) ТЕА, ОСМ; Б) ВР-СІ (або Є), ОІЕА, ОМ50О; с) ПОН.Н»О, НоО/МеоН/ТНЕ; 4) Е"ВРМН, НАТО. ЕВМ; є) Е"В(ОН)», Ра (Ії), КосСоО», діоксан/НоО; ї) зняття захисних груп

Групу Вос на сполуці ІЇ видаляли з отриманням сполуки ХХМІІІ, яку обробляли 8-СІ або Б8-Е з наступною сапоніфікацією складного ефіру з утворенням сполуки ХХІХ. Реакцією сполучення сполуки ХХІХ з Б'В'МН отримували сполуку ХХХ, яку піддавали реакції Сузукі-Міяура з бороновою кислотою КОВ(ОН)» з отриманням сполуки ХХХІ. Додаткове видалення захисної групи проходить, якщо Р" або ЕР? містить захисну групу на сполуці

ХХХІ.

Н.

Схема Н

А

Х 2 м 4 С мол

Ь мо В

Ух ве? во ва 1 ВА ХХХІ

І: ЗВ! ВА

Хю | хх в!

М а Хе с І, т ж 4

М Вос но сн в См в в ве "мо зрове х а ХХІ ХХХІЇ а во о

ХХХІМ

Х'-СН,СЕ та М М ВА ; х - 2

М

4 С.

Км о пов

В ХХХМ о а) ТРА; 5) ЕЗ8О-СІ, ЕВМ; с) ВЗМСО або ВЗВ'/МСО»РИ, ЕМ або трифосген, ЕМ, потім ВУВ/МН. ЕМ. а) СОЇ, ВЗОН, ОІЕА,

Групу Вос сполуки Х видаляли з утворенням сполуки ХХХІІ, яка реагувала з арилсульфонілхлоридом у присутності органічної основи з отриманням сполуки ХХХІ. Подібним чином, аналоги сечовини (ХХХІМ) отримували або реакцією з ізоціанатами (ЕЗМСО), або реакцією КЗВ'"СО»2РИ, або реакцією сполуки ХХХІЇ з трифосгеном, а потім з ЕЗВ'МН. Крім того, ефективний синтез карбаматних похідних (ХХХМ) проводили шляхом здійснення взаємодії сполуки ХХХІ з СОІ-активованими спиртами. Якщо БК" містить захисну групу, тоді її видаляли послідовно за відповідної умови зі сполуки ХХХІ, ХХХІМ або ХХХУ.

Згідно з деякими варіантами здійснення описані у даному винаході сполуки синтезували, як викладено у прикладах.

Певна термінологія

Якщо не відмічено інше, наступні терміни, що застосовуються у даній заявці, характеризуються визначеннями, що представлені нижче. Застосування терміну «що включає», а також інших форм, таких як «включать», «включає» та «включений», не обмежено. Застосовні у даному описі заголовки розділів представлені лише з організаційною метою та не розглядаються як обмежуючі описаний об'єкт винаходу.

Застосовний у даному описі Сі-Сх включає С1-С2, С1-С3... С1-Сх. Лише у якості прикладу група, позначена як «Сі1-Св», означає, що у фрагменті від одного до шести атомів вуглецю, тобто групи, що містять 1 атом вуглецю, 2 атоми вуглецю, З атоми вуглецю або 4 атоми вуглецю. Таким чином, лише у якості прикладу «С1-С4 алкіл» означає, що в алкільній групі знаходиться від одного до чотирьох атомів вуглецю, тобто, алкільна група вибрана з метилу, етилу, пропілу, ізопропілу, н-бутилу, ізобутилу, втор-бутилу та трет-бутилу. «Алкільна» група відноситься до аліфатичної вуглеводневої групи. Алкільна група являє собою розгалужений або нерозгалужений ланцюг. Згідно з деякими варіантами здійснення «алкільна» група містить від 1 до 10 атомів вуглецю, тобто С1-Сіоалкіл. У всіх випадках, де це зустрічається, область числових значень, наприклад «1-10», відноситься до кожного цілого числа у представленому діапазоні; наприклад, «1-10 атомів вуглецю» означає, що алкільна група складається з 1 атому вуглецю, 2 атомів вуглецю, З атомів вуглецю та т. п., аж до та включаючи 10 атомів вуглецю, хоча дане визначення також охоплює зустрічальність терміну «алкіл», де не позначена область числових значень. Згідно з деякими варіантами здійснення алкіл являє собою С1-Свалкіл. Згідно з одним аспектом алкіл являє собою метил, етил, пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил, втор-бутил або трет-бутил. Типові алкільні групи включають без обмеження метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, втор-бутил, третинний бутил, пентил, неопентил або гексил. «Алкіленова» група відноситься до двохвалентного алкільного радикалу. Будь-яка з вищезгаданих моновалентних алкільних груп може бути алкіленовою шляхом відщеплення другого атому гідрогену від алкілу.

Згідно з деякими варіантами здійснення алкілен являє собою Сі-Свалкілен. Згідно з іншими варіантами здійснення алкілен являє собою Сі-Сзалкілен. Типові алкіленові групи включають без обмеження -СНе-, -СНаСНе-, -бнеСнНесСнНе-, -СНеСНгСНеснН- та т. п. Згідно з деякими варіантами здійснення алкілен являє собою -СНе-. «Алкокси» група відноситься до (алкіл)О-групи, де алкіл визначено у даному описі.

Термін «алкіламін» відноситься до -М(алкіл)хНу групи, де х являє собою 0 та у являє собою 2, або де х являє собою 1 та у являє собою 1, або де х являє собою 2 та у являє собою 0. «Гідроксіалкіл» відноситься до алкілу, у якому один атом гідрогену замінений гідроксилом. Згідно з деякими варіантами здійснення гідроксіалкіл являє собою Сі-Слгідроксіалкіл. Типові гідроксіалкільні групи включають без обмеження -СН2гОН, -СНаСНгОН, -«СНгонНа.СНгОонН, -«СНаСНаСНСНеОоНн та т. п. «Аміноалкіл» відноситься до алкілу, у якому один атом гідрогену замінений аміно. Згідно з деякими варіантами здійснення аміноалкіл являє собою Сі-Сазаміноалкіл. Типові аміноалкільні групи включають без обмеження -СН2МН», -«СНаСНаМН», -«СНаоНаСНгМН», -«СНаСнНг.СН»СНеМН та т. п.

Термін «алкеніл» відноситься до типу алкільної групи, у якій присутній щонайменше один подвійний зв'язок вуглець-вуглець. Згідно з одним варіантом здійснення алкенільна група характеризується формулою -С(Н)-СН52, де К відноситься до частин алкенільної групи, що лишились, які можуть бути однаковими або різними. Згідно з деякими варіантами здійснення К являє собою Н або алкіл. Згідно з деякими варіантами здійснення алкеніл вибраний з етенілу (тобто, вінілу), пропенілу (тобто, алілу), бутенілу, пентенілу, пентадієнілу та т. п. Необмежуючі приклади алкенільної групи включають -СН-СН», -С(СНз)-СНг, -«СН-СНСНз, -Ф(СНз)-СНСН»з та -СНаСН-СН».

Термін «алкініл» відноситься до типу алкільної групи, у якій присутній щонайменше один потрійний зв'язок вуглець-вуглець. Згідно з одним варіантом здійснення алкінільна група характеризується формулою -СЕС-К, де К відноситься до частин алкінільної групи, що лишились. Згідно з деякими варіантами здійснення К являє собою Н або алкіл. Згідно з деякими варіантами здійснення алкініл вибраний з етинілу, пропінілу, бутинілу, пентинілу, гексинілу та т. п. Необмежуючі приклади алкінільної групи включають -СЕСН, -бЕССНз -«СЕССНоСН»з, -СНгСЕСН.

Термін «гетерсоалкіл» відноситься до алкільної групи, у якій один або більше скелетних атомів алкілу вибрані з атомів, відмінних від атомів вуглецю, наприклад, кисню, азоту (наприклад, -МН-, -М(алкіл)-), сірки або їх комбінацій. Гетероалкіл приєднаний до залишку молекули при атомі вуглецю гетероалкілу. Згідно з одним аспектом гетероалкіл являє собою Сі-Свгетероалкіл.

Термін «ароматичний» відноситься до плоского кільця з делокалізованою л-електронною системою, що містить 4п-2 л електронів, де п являє собою ціле число. Термін «ароматичний» включає як карбоциклічні арильні («арил», наприклад, феніл), так і гетероциклічні арильні (або «гетероарильні» або «гетероароматичні») групи (наприклад, піридин). Термін включає моноциклічні або з конденсованим кільцем поліциклічні (тобто, кільця, що ділять суміжні пари атомів вуглецю) групи.

Термін «карбоциклічний» або «карбоцикл» відноситься до кільця або кільцевої системи, де атоми, що утворюють каркас кільця, всі є атомами вуглецю. Таким чином, за допомогою терміну відрізняють карбоциклічні від «гетероциклічних» кілець або «гетероциклів», у яких каркас кільця містить щонайменше один атом, який відрізняється від атому вуглецю. Згідно з деякими варіантами здійснення карбоцикл являє собою моноциклічний карбоцикл або біциклічний карбоцикл. Згідно з деякими варіантами здійснення карбоцикл являє собою моноциклічний карбоцикл. Карбоцикли є неароматичними або ароматичними. Неароматичні карбоцикли є насиченими або частково ненасиченими. Згідно з деякими варіантами здійснення карбоцикл являє собою біциклічний карбоцикл. Згідно з деякими варіантами здійснення щонайменше одне з двох кілець біциклічного карбоциклу є ароматичним. Згідно з деякими варіантами здійснення обидва кільця біциклічного карбоциклу є ароматичними. Карбоцикли включають арили та циклоалкіли.

Застосовний у даному описі термін «арил» відноситься до ароматичного кільця, де кожний з атомів, що утворює кільце, є атомом вуглецю. Згідно з одним аспектом арил являє собою феніл або нафтил. Згідно з деякими варіантами здійснення арил являє собою феніл. Згідно з деякими варіантами здійснення арил являє собою феніл, нафтил, інданіл, інденіл або тетрагідронафтил. Згідно з деякими варіантами здійснення арил являє собою Св-Сіоарил. В залежності від структури арильна група є монорадикальною або дирадикальною (тобто, ариленовою групою).

Термін «циклоалкіл» відноситься до моноциклічного, біциклічного або поліциклічного аліфатичного, неароматичного радикалу, де кожний з атомів, що утворюють кільце (тобто скелетні атоми), є атомом вуглецю.

Згідно з деякими варіантами здійснення циклоалкіли являють собою спіроциклічні сполуки або сполуки з містковими зв'язками. Згідно з деякими варіантами здійснення циклоалкіли необов'язково конденсовані з ароматичним кільцем, та точка приєднання знаходиться при атомі вуглецю, який не є атомом вуглецю ароматичного кільця. Циклоалкільні групи включають групи, що містять від З до 10 кільцевих атомів. Згідно з деякими варіантами здійснення циклоалкільні групи вибрані з циклопропілу, циклобутилу, циклопентилу, циклопентенілу, циклогексилу, циклогексенілу, циклогептилу, циклооктилу, спіро(2.2|пентилу, норборнілу, норборненілу, біцикло|1.1.1Іпентилу, адамантилу, норборнілу, норборненілу, декалінілу або 7,7-диметилбіцикло|2.2.1Ігептанілу. Згідно з деякими варіантами здійснення циклоалкіл являє собою Сз-

Сециклоалкіл. Згідно з деякими варіантами здійснення циклоалкіл являє собою моноциклічний циклоалкіл.

Моноциклічні циклоалкіли включають без обмеження циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил та циклооктил. Поліциклічні циклоалкіли включають, наприклад, адамантил, норборніл (тобто, біцикло|2.2.1Ігептаніл), норборненіл, декалініл, 7,7-диметилбіцикло|2.2.1|гептаніл та т. п.

Термін «гало» або, альтернативно, «галоген» або «галогенід» означає фтор, хлор, бром або йод. Згідно з деякими варіантами здійснення галогеном є фтор, хлор або бром.

Термін «фторалкіл» відноситься до алкілу, у якому один або більше атомів гідрогену замінено атомом фтору.

Згідно з одним аспектом фторалкіл являє собою С1і-Сефторалкіл.

Термін «гетероцикл» або «гетероциклічний» відноситься до гетероароматичних кілець (також відомих як гетероарили) та гетероциклоалкільних кілець, що містять від одного до чотирьох гетероатомів у кільці(ях), де кожний гетероатом у кільці(ях) вибраний з О, 5 та М, причому кожна гетероциклічна група містить від З до 10 атомів у своїй кільцевій системі, і за умови, що будь-яке кільце не містить двох суміжних атомів О або 5.

Неароматичні гетероциклічні групи (також відомі як гетероциклоалкіли) включають кільця, що містять від З до 10 атомів у своїй кільцевій системі, та ароматичні гетероциклічні групи включають кільця, що містять від 5 до 10 атомів у своїй кільцевій системі. Гетероциклічні групи включають бензоконденсовані кільцеві системи.

Прикладами неароматичних гетероциклічних груп є піролідиніл, тетрагідрофураніл, дигідрофураніл, тетрагідротієніл, оксазолідиноніл, тетрагідропіраніл, дигідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піперидиніл, морфолініл,

тіоморфолініл, тіоксанил, піперазиніл, азиридиніл, азетидиніл, оксетаніл, тіетаніл, гомопіперидиніл, оксепаніл, тіепаніл, оксазепініл, діазепініл, тіазепініл, 1,2,3,б6-тетрагідропіридиніл, піролін-2-іл, піролін-З-іл, індолініл, 2Н- піраніл, 4Н-піраніл, діоксаніл, 1,3-діоксоланіл, піразолініл, дитіаніл, дитіоланіл, дигідропіраніл, дигідротієніл, дигідрофураніл, піразолідиніл, імідазолініл, імідазолідиніл, З-азабіцикло!Ї3.1.О)гексаніл, 3- азабіциклої|4.1.0)гептаніл, ЗН-індоліл, індолін-2-оніл, ізоіндолін-1-оніл, ізоіндолін-1,3-діоніл, 3,4-дигідроізохінолін- 1(2Н)-оніл, 3,4-дигідрохінолін-2(1Н)-оніл, ізоіндолін-1,3-дитіоніл, бензо(4|оксазол-2(ЗН)-оніл, 1Н-бензо|а|мідазол- 2(ЗН)-оніл, бензо|4а|гіазол-2(ЗН)-оніл та хінолізиніл. Прикладами ароматичних гетероциклічних груп є піридиніл, імідазоліл, піримідиніл, піразоліл, тріазоліл, піразиніл, тетразоліл, фурил, тієніл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, піроліл, хінолініл, ізохінолініл, індоліл, бензімідазоліл, бензофураніл, цинолініл, індазоліл, індолізиніл, фталазиніл, піридазиніл, тріазиніл, ізоіїндоліл, птеридиніл, пуриніл, оксадіазоліл, тіадіазоліл, фуразаніл, бензофуразаніл, бензотіофеніл, бензотіазоліл, бензоксазоліл, хіназолініл, хіноксалініл, нафтиридиніл та фуропіридиніл. Вищезгадані групи або С-приєднані (або С-зв'язані), або М-приєднані, де це можливо. Наприклад, група, що отримана з піролу, включає обидва пірол-1-іл (М-приєднаний) або пірол-З3-іл (С-приєднаний). Крім того, група, що отримана з імідазолу, включає імідазол-1-іл або імідазол-З3-іл (обидва М-приєднані) або імідазол-2-іл, імідазол-4-іл або імідазол-б5-іл (всі С-приєднані). Гетероциклічні групи включають бензоконденсовані кільцеві системи. Неароматичні гетероцикли необов'язково заміщені одним або двома оксо (5-0) фрагментами, такими як піролідин-2-он. Згідно з деякими варіантами здійснення щонайменше одне з двох кілець біциклічного гетероциклу є ароматичним. Згідно з деякими варіантами здійснення обидва кільця біциклічного гетероциклу є ароматичними.

Терміни «гетероарил» або, альтернативно, «гетероароматичний» відносяться до арильної групи, що включає один або більше кільцевих гетероатомів, вибраних з азоту, кисню та сірки. Ілюстративні приклади гетероарильних груп включають моноциклічні гетероарили та біциклічні гетероарили. Моноциклічні гетероарили включають піридиніл, імідазоліл, піримідиніл, піразоліл, тріазоліл, піразиніл, тетразоліл, фурил, тієніл, ізоксазоліл, тіазоліл, оксазоліл, ізотіазоліл, піроліл, піридазиніл, тріазиніл, оксадіазоліл, тіадіазоліл та фуразаніл. Моноциклічні гетероарили включають індолізин, індол, бензофуран, бензотіофен, індазол, бензімідазол, пурин, хінолізин, хінолін, ізохінолін, цинолін, фталазин, хіназолін, хіноксалін, 1,8-нафтиридин та птеридин. Згідно з деякими варіантами здійснення гетероарил містить 0-4 атоми М у кільці. Згідно з деякими варіантами здійснення гетероарил містить 1-4 атоми М у кільці. Згідно з деякими варіантами здійснення гетероарил містить 0-4 атоми М, 0-1 атом О та 0-1 атом З у кільці. Згідно з деякими варіантами здійснення гетероарил містить 1-4 атоми М, 0-1 атом О та 0-1 атом 5 у кільці. Згідно з деякими варіантами здійснення гетероарил являє собою С1-Сегетероарил.

Згідно з деякими варіантами здійснення моноциклічний гетероарил являє собою Сі1-С5гетероарил. Згідно з деякими варіантами здійснення моноциклічний гетероарил являє собою 5--ленний або б--ленний гетероарил.

Згідно з деякими варіантами здійснення біциклічний гетероарил являє собою Св-Сеогетероарил. «Гетероциклоалкільна» група відноситься до циклоалкільної групи, яка включає щонайменше один гетероатом, вибраний з азоту, кисню та сірки. Згідно з деякими варіантами здійснення гетероциклоалкіл конденсований з арилом або гетероарилом. Згідно з деякими варіантами здійснення гетероциклоалкіл являє собою оксазолідиноніл, піролідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротієніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротіопіраніл, піперидиніл, морфолініл, тіоморфолініл, піперазиніл, піперидин-2-оніл, піролідин-2,5-дитіонил, піролідин-2,5- діонил, піролідиноніл, імідазолідиніл, імідазолідин-2-оніл або тіазолідин-2-оніл. Термін гетероциклоалкіл. також включає всі кільцеві форми вуглеводнім, включаючи без обмеження моносахариди, дисахариди та олігосахариди.

Згідно з одним аспектом гетероциклоалкіл являє собою С»2-Сіогетероциклоалкіл. Згідно з іншим аспектом гетероциклоалкіл являє собою С4-Сзогетероциклоалкіл. Згідно з деякими варіантами здійснення гетероциклоалкіл містить 0-2 атоми М у кільці. Згідно з деякими варіантами здійснення гетероциклоалкіл містить 0-2 атоми М, 0-2 атоми О та 0-1 атом З у кільці.

Термін «зв'язок» або «простий зв'язок» відноситься до хімічного зв'язку між двома атомами або двома фрагментами, якщо атоми, з'єднані зв'язком, розглядаються як частина більшої субструктури. Згідно з одним аспектом, якщо описана у даному винаході група являє собою зв'язок, контрольна група відсутня, тем самим дозволяючи утворення зв'язку між встановленими групами, що лишились.

Термін «фрагмент» відноситься до конкретного сегменту або функціональної групи молекули. Хімічні фрагменти часто показані як хімічні структурні одиниці, введені в або приєднані до молекули.

Термін «необов'язково заміщений» або «заміщений» означає, що контрольна група необов'язково заміщена однією або більше додатковою(ими) групою(ами), окремо та незалежно вибраними з галогену, -СМ, -МН», -

МН(алкіл), -М(алкіл)», -ОН, -СО2Н, -СОгалкілу, -С(-О)МН», -С(-О)МН(алкіл), -С(-О)М(алкіл)», -5(-0)2МН», - 5(-О)2МН(алкіл), -5(-0)2М(алкіл)», алкілу, циклоалкілу, фторалкілу, гетероалкілу, алкокси, фторалкокси, гетероциклоалкілу, арилу, гетероарилу, арилокси, алкілтіо, арилтіо, алкілсульфоксиду, арилсульфоксиду, алкілсульфону та арилсульфону. Згідно з деякими іншими варіантами здійснення необов'язкові замісники незалежно вибрані з галогену, -СМ, -МНе, -МН(алкіл), -М(алкіл)», -ОН, -СО2Н, -СОгалкілу, -С(-О)МН», -

С(О)МН(алкіл), -С(-О)М(алкіл)», -5(-0)2МН», -5-0)2МН(алкіл), -5(-0)2М(алкіл)», алкілу, циклоалкілу, фторалкілу, гетероалкілу, алкокси, фторалкокси, гетероциклоалкілу, арилу, гетероарилу, арилокси, алкілтіо, арилтіо, алкілсульфоксиду, арилсульфоксиду, алкілсульфону та арилсульфону. Згідно з деякими іншими варіантами здійснення необов'язкові замісники незалежно вибрані з галогену, -СМ, -МНег, -МН(СНз), -М(СНз)2, -ОН, -СО»Н, - бОз(С1-Сзалкіл),, -С(-О)МН», -С(-О)МН(Сі-Сзалкіл),. -С(-0)М(С1і-Сазалкіл)», -5(-0)2МН», -5(-0)2МН(Сі-Саалкіл), - 5(-0)2М(С1-Слалкіл)», С1-Салалкілу, Сз-Сециклоалкілу, Сі-Сафторалкілу, Сі-Сагетероалкілу, Сі-Сзалкокси, Сі1-

Сафторалкокси, -501-Слалкілу, -5(-0)С1-Слалкілу та -5(-0)201-Слалкілу. Згідно з деякими іншими варіантами здійснення необов'язкові замісники незалежно вибрані з галогену, -СМ, -МНег, -МН(СНз), -М(СНз)2, -ОН, -СО»Н, - бОз(С1-Сзалкіл),, -С(-О)МН», -С(-О)МН(Сі-Сзалкіл),. -С(-0)М(С1і-Сазалкіл)», -5(-0)2МН», -5(-0)2МН(Сі-Саалкіл), -

З(-0)2М(С1-Слалкіл)», Сі-Слалкілу, Сз-Сециклоалкілу, Со-Свгетероциклоалкілу, Сі-Сафторалкілу, / Сі-

Салгетероалкілу, Сі-Слалкокси, Сі-С«фторалкокси, -5С1-Слалкілу, -5(-0)С1-Салалкілу та -5(-0)2С1-Слалкілу. Згідно з деякими варіантами здійснення необов'язкові замісники незалежно вибрані з галогену, -СМ, -МН», -ОН, -МН(СНЗ), -

М(СнНз)», -СНз, -СНаСНвз, -СЕз, -ОСНз та -ОСЕз. Згідно з деякими варіантами здійснення заміщені групи заміщені однією або двома попередніми групами. Згідно з деякими варіантами здійснення необов'язковий замісник при аліфатичному атомі вуглецю (ациклічному або циклічному) включає оксо (0).

Застосовний у даному винаході термін «прийнятний» по відношенню до складу, композиції або інгредієнту означає той, що не надає постійний несприятливий ефект на загальний стан здоров'я суб'єкту, якого лікували.

Застосовний у даному документі термін «модулювати» означає взаємодію з цільовою одиницею або безпосередньо, або опосередковано зі зміною активності цільової одиниці, у тому числі, виключно у якості прикладу, з посиленням активності цільової одиниці, з інгібуванням активності цільової одиниці, з обмеженням активності цільової одиниці або з продовженням активності цільової одиниці.

Застосовний у даному документі термін «модулятор» відноситься до молекули, яка взаємодіє з цільовою одиницею або безпосередньо, або опосередковано. Взаємодії включають без обмеження взаємодії агоністу, часткового агоністу, зворотного агоністу, антагоністу, деструктора або їх комбінацій. Згідно з деякими варіантами здійснення модулятором є агоніст.

Застосовні у даному документі терміни «вводити», «процес введення», «введення» та т. п. відносяться до способів, які можуть бути застосовані для здійснення доставки сполук або композицій на бажану ділянку біологічної дії. Такі способи передбачають без обмеження пероральні шляхи, інтрадуоденальні шляхи, парентеральну ін'єкцію (у тому числі внутрішньовенну, підшкірну, внутрішньобрюшинну, внутрішньом'язову, внутрішньосудинну або інфузію), місцеве та ректальне введення. Спеціалістам у даній області відомі методики введення, які можуть бути застосовані зі сполуками та способами, що описані у даному документі. Згідно з деякими варіантами здійснення сполуки та композиції, що описані у даному документі, вводять перорально.

Застосовні у даному документі терміни «сумісне введення» або подібні охоплюють введення вибраних терапевтичних засобів одному хворому та передбачають режими лікування, при яких засоби вводять тим самим або різними шляхами введення або в той самий або інший час.

Застосовні у даному документі терміни «ефективна кількість» або «терапевтично ефективна кількість» відносяться до достатньої кількості засобу або сполуки, яку потрібно вводити, що полегшить у деякій мірі один або більше симптомів захворювання або стану, що потрібно лікувати. Результат включає зменшення та/або послаблення ознак, симптомів або причин захворювання або будь-яку іншу бажану зміну біологічної системи.

Наприклад, «ефективною кількістю» для терапевтичних застосувань є кількість композиції, що містить сполуку, розкриту у даному документі, що необхідна для забезпечення клінічно значимого зменшення симптомів захворювання. Відповідну «ефективну» кількість у будь-якому окремому випадку необов'язково визначають з застосуванням методик, таких як дослідження з підвищенням дозування.

Застосовні у даному документі терміни «посилювати» або «посилення» означають підвищення або пролонгування або ефективності, або тривалості бажаного ефекту. Таким чином, по відношенню до посилюючого ефекту терапевтичних засобів термін «посилення» відноситься до властивості підвищувати або пролонгувати або ефективність, або тривалість ефекту інших терапевтичних засобів у системі. Застосовний у даному документі термін «посилююча ефективна кількість» відноситься до кількості, що підходить для посилення ефекту іншого терапевтичного засобу у бажаній системі.

Застосовний у даному документі термін «фармацевтична комбінація» означає продукт, який є результатом змішування або об'єднання більш ніж одного активного інгредієнту та включає як фіксовані, так і нефіксовані комбінації активних інгредієнтів. Термін «фіксована комбінація» означає, що активні інгредієнти, наприклад, як сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, так і сумісний засіб, вводять хворому одночасно у формі однієї субстанції або дозування. Термін «нефіксована комбінація» означає, що активні інгредієнти, наприклад, сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль та сумісний засіб, вводять хворому у вигляді окремих субстанцій або одночасно, паралельно, або послідовно без будь-яких конкретних часових інтервалів, при цьому таке введення забезпечує ефективний вміст двох сполук у організмі хворого. Останнє також відноситься до коктейльної терапії, наприклад, до введення трьох або більше активних інгредієнтів.

Терміни «виріб» та «набір» застосовують як синоніми.

Термін «суб'єкт» або «хворий» охоплює ссавців. Приклади ссавців включають без обмеження будь-якого представника класу Ссавців: людей, відмінних від людини приматів, таких як шимпанзе та інші вузьконосі мавпи, а також інші види мавп; сільськогосподарських тварин, таких як велика рогата худоба, коні, вівці, кози, свині; домашніх тварин, таких як кролики, собаки та кішки; лабораторних тварин, у тому числі гризунів, таких як щури, миші, морські свинки та т. п. Згідно з одним аспектом ссавцем є людина.

Застосовні у даному документі терміни «лікувати», «процес лікування» або «лікування» включають зменшення, пом'якшення або полегшення щонайменше одного симптому захворювання або стану, попередження додаткових симптомів, придушення захворювання або стану, наприклад, затримка розвитку захворювання або стану, послаблення захворювання або стану, забезпечення регресії захворювання або стану, послаблення стану, викликаного захворюванням або станом, або припинення симптомів захворювання або стану або профілактично, та/або терапевтично.

Фармацевтичні композиції

Згідно з деякими варіантами здійснення сполуки, що описані у даному документі, складають у фармацевтичні композиції. Фармацевтичні композиції складають традиційним способом з використанням одного або більше фармацевтично прийнятих неактивних інгредієнтів, що полегшують обробку активних сполук в препарати, що застосовуються фармацевтично. Відповідний склад залежить від обраного шляху введення. Короткий опис фармацевтичних композицій, описаних у даному документі, знаходиться, наприклад, у Кетіпдіоп: Те Зсіепсе апа Ргасіїсе ої Рпаптасу, Міпесеепій Ед (Еазіюп, Ра.: Маск Рибіїзпіпд Сотрапу, 1995); Ноомег, допп Е., Кетіпдіюп 5

РНпаптасецшіїса! бсієпсез, Маск Рибіїзпіпд Со., Еавіоп, Реппзуїмапіа 1975; І Ірегтап, Н.А. апа І асптап, /., Еав.,

РПпаптасешщшісаі! Оозаде ЕРогтз, Магсеі ЮОесКег, Мем/ МогКк, М.У., 1980; та Рпаптасешіса!І Юозаде Рогтз апа Огид

Оеїїмегу Зувіетв, Земепій Ед. (Прріпсой УмМіІПате 5 УМіІкіпе1999), включених у даний документ за допомогою посилання для такого розкриття.

Згідно з деякими варіантами здійснення сполуки, що описані у даному документі, вводять або окремо, або в комбінації з фармацевтично прийнятними носіями, допоміжними засобами або розчинниками у фармацевтичній композиції. Введення сполук та композицій, описаних у даному документі, може бути здійснено будь-яким способом, який забезпечує доставку сполук на ділянку дії. Такі способи передбачають без обмеження доставку ентеральними шляхами (у тому числі пероральним, шлунковим або дуоденальним зондом для живлення, ректальним супозиторієм та ректальною клізмою), парентеральними шляхами (ін'єкцією або інфузією, у тому числі внутрішньоартеріальною, внутрішньосерцевою, внутрішньошкірною, інтрадуоденальною, інтрамедулярною, внутрішньом'язовою, ввнутрішньокістковою, внутрішньобрюшинною, інтратекальною, внутрішньосудинною, внутрішньовенною, інтравітреальною, епідуральною та підшкірною), інгаляційним, черезшкірним, трансмукозальним, під'язиковим, букальним та місцевим (у тому числі нашкірним, шкірним, клізмою, очними краплями, вушними краплями, інтраназальним, вагінальним) введенням, хоча найбільш відповідний шлях може залежати, наприклад, від стану та порушення реципієнту. Виключно у якості прикладу, сполуки, що описані у даному документі, можуть бути введені локально на ділянку, яку потрібно лікувати, наприклад, локальною інфузією у ході хірургічного втручання, місцевим нанесенням, наприклад, креми або мазі, ін'єкція, катетер або імплантат. Введення також може здійснюватися безпосередньою ін'єкцією на ділянку хворих тканини або органу.

Згідно з деякими варіантами здійснення фармацевтичні композиції що підходять для перорального введення, представлені у вигляді дискретних одиниць, таких як капсули, саше або таблетки, кожна з яких містить попередньо визначену кількість активного інгредієнту, у вигляді порошку або гранул, у вигляді розчину або суспензії у водному середовищі, або неводному середовищі, або у вигляді рідкої емульсії масло-у-воді, або рідкої емульсії вода-у-маслі. Згідно з деякими варіантами здійснення активний інгредієнт представлений у вигляді болюсу, електуарію або пасти.

Фармацевтичні композиції, що можуть бути використані перорально, включають таблетки, тверді капсули, зроблені з желатину, а також м'які, закупорені капсули, зроблені з желатину та пластификатору, такого як гліцерин або сорбіт. Таблетки можуть бути отримані шляхом пресування або формування необов'язково з одним або більше допоміжними інгредієнтами. Пресовані таблетки можуть бути отримані шляхом стиснення у відповідній машині активного інгредієнта у сипкій формі, такій як порошок або гранули, необов'язково змішаного зі зв'язуючими, інертними розчинниками або змащуючими, поверхнево-активними або диспергуючими засобами.

Формовані таблетки можуть бути отримані шляхом формування у відповідній машині суміші порошкоподібної сполуки, зволоженої інертним рідким розчинником. Згідно з деякими варіантами здійснення таблетки покривають або роблять на них насічки та складають так, щоб забезпечити повільне або контрольоване вивільнення активного інгредієнту з них. Всі склади для перорального введення мають бути у дозуваннях, що підходять для такого введення. Тверді капсули можуть містити активні інгредієнти у суміші з наповнювачем, таким як лактоза, зв'язуючі, такі як крохмалі, талабо змащуючи речовини, такі як тальк або стеарат магнію, та необов'язково стабілізатори. У м'яких капсулах активні сполуки можуть бути розчинені або суспендовані у відповідних рідинах, таких як жирні масла, рідкий парафін або рідкі поліеєтиленгліколі. Згідно з деякими варіантами здійснення додають стабілізатори. Ядра драже забезпечують відповідними покриттями. З цією метою можуть бути використані концентровані розчини цукрів, які необов'язково можуть містити акацієву камедь, тальк, полівінілпіролідон, гель карбополу, поліетиленгліколь та/або діоксид титану, розчини лаків та відповідні органічні розчинники або суміші розчинників. Можуть бути додані барвники або пігменти у таблетки або покриття драже для ідентифікації або характеристики різних комбінацій доз активної сполуки.

Згідно з деякими варіантами здійснення фармацевтичні композиції складають для парентерального введення ін'єкцією, наприклад, болюсною ін'єкцією або безперервною інфузією. Склади для ін'єкції можуть бути представлені в одиничній дозованій формі, наприклад, в ампулах або в контейнерах з декількома дозами, з доданим консервантом. Композиції можуть приймати такі форми, як суспензії, розчини або емульсії у масляних або водних середовищах-носіях, та можуть містити допоміжні засоби, такі як суспендуючі, стабілізуючі та/або диспергуючі засоби. Композиції можуть бути представлені в контейнерах з однією дозою або більше дозами, наприклад, запечатані ампули та флакони, та можуть зберігатись у порошковій формі або у висушеному заморожуванням (ліофілізованому) стані, якому потрібно лише додавання стерильного рідкого носія, наприклад, сольового розчину або стерильної апірогенної води, безпосередньо перед застосуванням. Екстемпоральні ін'єкційні розчини та суспензії можуть бути приготовані зі стерильних порошків, гранул та таблеток раніше описаного виду.

Фармацевтичні композиції для парентерального введення включають водні та неводні (масляні) стерильні ін'єкційні розчини активних сполук, які можуть містити антіоксиданти, буфери, бактеріостатики та розчинені компоненти, які роблять склад ізотонічним з кров'ю передбачуваного реципієнту; а також водні та неводні стерильні суспензії, які можуть включати суспендуючі засоби та згущувачі. Відповідні ліпофільні розчинники або середовища-носії включають жирні масла, такі як кунжутне масло, або синтетичні складні ефіри жирних кислот, такі як етилолеат або тригліцериди, або ліпосоми. Водні ін'єкційні суспензії можуть містити речовини, які підвищують в'язкість суспензії, такі як карбоксиметилцелюлоза натрію, сорбіт або декстран. Необов'язково суспензія також може містити відповідні стабілізатори або засоби, які підвищують розчинність сполуки для забезпечення отримання висококонцентрованих розчинів.

Фармацевтичні композиції також можуть бути складені у вигляді депо-препарату. Такі довготривалі склади можна вводити шляхом імплантації (наприклад, підшкірно або внутрішньом'язово) або шляхом внутрішньом'язової ін'єкції. Таким чином, наприклад, сполуки можуть бути складені з відповідними полімерними або гідрофобними матеріалами (наприклад, у вигляді емульсії у прийнятному маслі), або іонообмінними смолами, або у вигляді помірно розчинних похідних, наприклад, у вигляді помірно розчинної солі.

Для букального або під'язикового введення композиції можуть приймати форму таблеток, льодяників, пастилок або гелів, складених традиційними способами. Такі композиції можуть містити активний інгредієнт у смаковій основі, такій як цукроза та акацієва камедь або трагакантова камедь.

Фармацевтичні композиції можна вводити місцево, тобто шляхом несистемного введення. Це включає нанесення сполуки відповідно до даного винаходу зовнішньо на епідерміс або в щічну порожнину та закапування такої сполуки у вухо, око та ніс так що сполука не потрапляє в значній мірі у кровоток. Напроти, системне введення відноситься до перорального, внутрішньовенного, внутрішньобрюшинного та внутрішньом'язового введення

Фармацевтичні композиції, що підходять для місцевого введення, включають рідкі або напіврідкі препарати, що підходять для проникнення через шкіру в ділянку запалення, такі як гелі, лініменти, лосьйони, креми, мазі або пластирі та краплі, що підходять для введення в око, вухо або ніс. Для місцевого введення активний інгредієнт може складати від 0,00195 до 1095 маса/маса, наприклад, від 195 до 295 за масою складу.

Фармацевтичні композиції для введення шляхом інгаляції зручно доставляти інсуфлятором, аерозольними балонами, що знаходяться під тиском, або іншими відповідними засобами доставки спрею-аерозолю. Балони, що знаходяться під тиском, можуть містити відповідний пропелент, такий як дихлордифторметан, трихлорфторметан, дихлортетрафторетан, діоксид вуглецю або інший відповідний газ. У випадку аерозолю під тиском одиниця дозування може бути визначена шляхом забезпечення клапану для доставки відміряної кількості.

У якості альтернативи, для введення шляхом інгаляції або інсуфляції фармацевтичні препарати можуть приймати форму сухої порошкової композиції, наприклад, порошкової суміші сполуки та відповідної порошкової основи, такої як лактоза або крохмаль. Порошкова композиція може бути представлена в одиничній дозованій формі, наприклад, в капсулах, картриджах, желатинових або блістерних упаковках, з яких порошок може бути введений за допомогою інгалятору або інсуфлятору.

Потрібно враховувати, що на додаток до інгредієнтів, конкретно згаданих вище, сполуки та композиції, що описані у даному документі, можуть включати інші засоби, традиційні у даній області, що мають відношення до складу розглянутого типу, наприклад, засоби, що підходять для перорального введення, можуть включати смакові засоби.

Способи введення дози та режими лікування

Згідно з одним варіантом здійснення сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятні солі застосовують при отримані медичних препаратів для лікування захворювань або станів у ссавця, для яких була б ефективною модуляція активності рецептору меланокортину. Способи лікування будь-якого з захворювань або станів, описаних у даному документі, у ссавця, якому було потрібне таке лікування, передбачають введення зазначеному ссавцеві фармацевтичних композицій, які включають щонайменше одну сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, активний метаболіт, проліки або фармацевтично прийнятний сольват, у терапевтично ефективних кількостях.

Згідно з певними варіантами здійснення композиції, що містять сполуку(и), що описані у даному документі, вводять для профілактичного та/або терапевтичного видів лікування. При деяких терапевтичних застосуваннях композиції вводять хворому, який вже страждає від захворювання або стану, у кількості, достатній для лікування або щонайменше часткового купірування щонайменше одного з симптомів захворювання або стану. Кількості, ефективні для такого застосування, залежать від тяжкості та перебігу захворювання або стану, попередньої терапії, стану здоров'я хворого, маси та відповіді на лікарські засоби, а також від рішення лікуючого лікаря.

Терапевтично ефективні кількості необов'язково визначають способами, що передбачають без обмеження клінічне дослідження з підвищенням дози та/або з варіюванням дози.

При профілактичних застосуваннях композиції, що містять сполуки, описані у даному документі, вводять хворому, сприйнятливому до конкретного захворювання, порушення або стану або іншим чином який піддається до такого ризику. Таку кількість визначають як «профілактичні ефективні кількість або дозу». При такому застосуванні точні кількості також залежать від стану здоров'я хворого, маси та т. п. При застосуванні для хворих ефективні кількості для такого застосування будуть залежати від тяжкості та перебігу захворювання, порушення або стану, попередньої терапії, стану здоров'я хворого, маси та відповіді на лікарські засоби, а також від рішення лікуючого лікаря. Згідно з одним аспектом профілактичні види лікування передбачають введення ссавцеві, який раніше відчував щонайменше один симптом захворювання, яке потрібно лікувати, та на даний час знаходиться у стані ремісії, фармацевтичної композиції, що містить сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, для попередження повернення симптомів захворювання або стану.

Згідно з певними варіантами здійснення, якщо стан хворого не покращується, то на розсуд лікаря сполуки вводять хронічно, тобто протягом тривалого періоду часу, у тому числі протягом всього життя хворого, для полегшення або іншим чином контролю або обмеження симптомів захворювання або стану хворого.

Після покращення стану хворого за необхідністю вводять підтримуючу дозу. Потім згідно з конкретними варіантами здійснення дозування, або частоту введення, або і те, і інше знижують як функцію симптомів до рівня, при якому покращення захворювання, порушення або стану зберігається. Згідно з певними варіантами здійснення, однак, пацієнту потрібне переривчасте лікування на тривалій основі при будь-якому рецидиві симптомів.

Кількість даного засобу, який відповідає такій кількості, варіює в залежності від факторів, таких як конкретна сполука, стан захворювання та його тяжкість, особливості (наприклад, маса, стать) суб'єкту або реципієнту, якому потрібне лікування, але тим не менш визначається відповідно до конкретних обставин, пов'язаних з цим випадком, у тому числі, наприклад, з конкретним засобом, який потрібно вводити, шляхом введення, станом, який потрібно лікувати, та суб'єктом або реципієнтом, якого потрібно лікувати.

Однак звичайно дози, що застосовуються для лікування дорослої людини, як правило знаходяться в діапазоні від 0,01 мг до 2000 мг на добу. Згідно з одним варіантом здійснення бажану дозу традиційно представляють у вигляді однократної дози або окремих доз, що вводили одночасно або з відповідними інтервалами, наприклад, у вигляді двох, трьох, чотирьох або більше піддоз на добу.

Згідно з одним варіантом здійснення добові дозування, що підходять для сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, складають від приблизно 0,01 до приблизно 50 мг/кг маси тіла. Згідно з деякими варіантами здійснення добове дозування або кількість активного інгредієнту у дозованій формі нижче або вище діапазонів, зазначених у даному документі, у залежності від ряду змінних у індивідуальному режимі лікування.

Згідно з різними варіантами здійснення добові та одиничні дозування змінюються у залежності від ряду змінних, у тому числі без обмеження активності застосовної сполуки, захворювання або стану, що потрібно лікувати, способу введення, вимог окремого суб'єкту, тяжкості захворювання або стану, що потрібно лікувати, та думки спеціаліста, що практикує.

Токсичність та терапевтичну ефективність таких терапевтичних режимів визначають стандартними фармацевтичними процедурами на клітинних культурах або експериментальних тваринах, у тому числі без обмеження визначення І О5о та ЕЮво. Відношення дози до токсичних та терапевтичних ефектів являє собою терапевтичний індекс та виражене як відношення І ЮО5о до Ебво. Згідно з певними варіантами здійснення дані, що отримані з аналізів на клітинних культурах та дослідженнях на тваринах, застосовують при складанні діапазону терапевтично ефективних добових дозувань та/або терапевтично ефективної кількості одиничних дозувань для застосування у ссавців, у тому числі у людей. Згідно з деякими варіантами здійснення величина добового дозування сполук, описаних у даному документі, знаходиться у діапазоне циркулюючих концентрацій, які включають ЕОзо з мінімальною токсичністю. Згідно з певними варіантами здійснення діапазон добового дозування та/або кількість одиничних дозувань варіює в цьому діапазоні у залежності від застосовної дозованої форми та застосовного шляху введення.

Згідно з будь-яким з вищезгаданих аспектів представлені додаткові варіанти здійснення, у яких ефективну кількість сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі: (а) вводять ссавцеві системно; та/або (Б) вводять ссавцеві перорально; та/або (с) вводять ссавцеві внутрішньовенно; та/або (4) вводять ссавцеві ін'єкцією; та/або (е) вводять ссавцеві місцево; та/або (Її) вводять ссавцеві несистемно або локально.

Згідно з будь-яким з вищезгаданих аспектів представлені додаткові варіанти здійснення, що передбачають однократні введення ефективної кількості сполуки, у тому числі додаткові варіанти здійснення, у яких (ії) сполуку вводять один раз на добу; або (ії) сполуку вводять ссавцеві декілька раз протягом однієї доби.

Згідно з будь-яким з вищезгаданих аспектів представлені додаткові варіанти здійснення, що передбачають декілька введень ефективної кількості сполуки, у тому числі додаткові варіанти здійснення, у яких (і) сполуку вводять постійно або періодично у вигляді однократної дози; (ії) часові інтервали між декількома введеннями складають 6 годин; (ії) сполуку вводять ссавцеві кожні 8 годин; (ім) сполуку вводять ссавцеві кожні 12 годин; (м) сполуку вводять ссавцеві кожні 24 години. Згідно з додатковими або альтернативними варіантами здійснення спосіб передбачає лікарські канікули, при яких введення сполуки тимчасово призупиняють або дозу сполуки, яку потрібно вводити, тимчасово знижують; наприкінці лікарських канікул введення дози сполуки відновлюють. Згідно з одним варіантом здійснення тривалість лікарських канікул варіює від 2 діб до 1 року.

Комбіноване лікування

У деяких випадках доцільно вводити щонайменше одну сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль в комбінації з одним або більше іншими терапевтичними засобами.

Згідно з одним варіантом здійснення терапевтична ефективність однієї зі сполук, що описані у даному документі, підвищується шляхом введення допоміжної речовини (тобто, сама собою допоміжна речовина володіє мінімальною терапевтичною користю, але в комбінації з іншим терапевтичним засобом загальна терапевтична користь для хворого посилюється). Або згідно з деякими варіантами здійснення користь, яку відчуває хворий, посилюють шляхом введення однієї зі сполук, що описані у даному документі, з іншим засобом (що також передбачає терапевтичний режим), який також володіє терапевтичною користю.

Згідно з одним конкретним варіантом здійснення сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль вводять разом з другим терапевтичним засобом, при цьому сполука формули (І) або її фармацевтично прийнятна сіль та другий терапевтичний засіб модулюють різні аспекти захворювання, порушення або стани, що потрібно лікувати, забезпечуючи тим самим більшу загальну користь, ніж введення будь-якого терапевтичного засобу окремо.

У будь-якому випадку по відношенню до захворювання, порушення або стану, що потрібно лікувати, загальна користь, що відчуває хворий, може підсумовуватись від двох терапевтичних засобів, або хворий може відчувати синергічний ефект.

Для комбінованих терапевтичних засобів, що описані у даному документі, дозування сполук, які вводили сумісно, варіюють в залежності від типу сумісно застосовного лікарського засобу, від конкретного застосовного лікарського засобу, від захворювання або стану, який потрібно лікувати, та т. п. Згідно з додатковими варіантами здійснення при введенні сумісно з одним або більше іншими терапевтичними засобами сполуку, представлену у даному документі, вводять або одночасно з одним або більше іншими терапевтичними засобами, або послідовно.

У випадку комбінованих терапевтичних засобів декілька терапевтичних засобів (одним з яких є одна зі сполук, описаних у даному документі) вводять у будь-якому порядку або навіть одночасно. Якщо введення є одночасним, то декілька терапевтичних засобів, виключно у якості прикладу, забезпечують у однократній уніфікованій формі або в декількох формах (наприклад, у вигляді однієї пілюлі або у вигляді двох окремих пілюль).

Сполуки формули (І) або їх фармацевтично прийнятну сіль, а також комбіновані терапевтичні засоби вводять до, під час або після виникнення захворювання або стану, та час введення композиції, що містить сполуку, варіює. Таким чином, згідно з одним варіантом здійснення сполуки, що описані у даному документі, застосовують як профілактичні та вводять постійно суб'єктам зі схильністю до розвитку станів або захворювань для попередження виникнення захворювання або стану. Згідно з іншим варіантом здійснення сполуки та композиції вводять суб'єкту під час або якомога швидше після проявлення симптомів. Згідно з конкретними варіантами здійснення сполуку, описану у даному документі, вводять, як тільки можливо після проявлення захворювання або стану, виявленого або передбачуваного, та протягом проміжку часу, необхідного для лікування захворювання.

Згідно з деякими варіантами здійснення проміжок часу, необхідний для лікування, варіює, та тривалість лікування встановлюють для задоволення конкретних потреб кожного суб'єкту.

Абревіатури:

ОІЕА: М,М-діїзопропілетиламін;

ОМ5О: диметилсульфоксид;

РД(РРз)«: тетракіс(трифенілфосфін)паладій (0)

Ра(арросСі»: 1,1-бісідифенілфосфіно)фероцен|паладій(І!) дихлорид;

Си: йодид міді (1);

ТВАЕ: тетра-н-бутиламонію фторид;

Р(-Ви)з: три-трет-бутилфосфін;

НВЕх:: тетрафторборна кислота;

Ови: 1,8-діазабіцикло/5,4, Фундец-7-ен; преп-НРІ С: препаративна високоефективна рідинна хроматографія;

ТЕА: трифтороцтова кислота;

СНЗІСМ, Месм або АСМ: ацетонітрил;

Меор: дейтерований метанол;

СОСІз: дейтерований хлороформ

ОМЕ: 1,2-диметоксієтанол;

ОМЕ: М, М-диметилформамід

ОСМ: дихлорметанол

НгО: вода;

КОАс: ацетат калію;

Маодс: ацетат натрію; б82бОз: карбонат цезію; р-ТзОнН: пара-толуолсульфонова кислота; мамо»: нітрит натрію;

ТНЕ: тетрагідрофуран;

МВ: М-бромсукцинімід;

Ве»: бром;

АЗ9Е: фторид срібла;

ЦАЇІНа: алюмогідрид літію;

ІВХ: 2-йодоксибензойна кислота;

ТЕА: триметиламін;

ОМАР: М,М-диметилпіридин-4-амін

НОВТ: гідроксибензотріазол;

ЕОСІ: 1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїмід;

РА(РРПЗз)2Сі2»: біс(трифенілфосфін)паладій(Ії) дихлорид; радмрпоз або Ра (атрпов)Сі» або : біс(ди-трет-бутил(4-диметиламінофеніл)фосфін)дихлорпаладійцІІ);

РА(ОТВРР)СІ2: (1,1-біс(ди-трет-бутилфосфіно)фероцен|дихлорпаладійцІІ); сс: колонкова хроматографія

Кк. т.: кімнатна температура; ч: година або години.

ПРИКЛАДИ

Наступні приклади отримували лише з ілюстративною метою та вони не обмежують об'єм представленої формули винаходу.

Синтез сполук

Приклад 1: М-(2-аміноетил)-4-(2НА)-4-(д-хлор-4-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-2',3'-дифтор-

П,1-біфеніл|-З-карбоксамід (сполука 1-1)

Е

/ СК

М СЕз

НМ. тк о МС м

Н Ос

Стадія 1-1, отримання трет-бутил(ЗК)-3-етил-4-І(2-(метоксикарбоніл)-4-нітрофеніл|піперазин-1-карбоксилату: до круглодонної колби об'ємом 40 мл поміщали метил-2-фтор-5-нітробензоат (2,2 г, 0,01 ммоль, 1,2 екв.), трет- бутил(ЗК)-З-етилпіперазин-1-карбоксилат (2,0 г, 9,33 ммоль), ТЕА (2,8 г, 0,03 ммоль, 3,0 екв.) та ОМ5О (20 мл).

Отриманий розчин перемішували при 1002С протягом 2 год та охолоджували до к. т. Реакційну суміш розбавляли водою (50 мл) та екстрагували етилацетатом (3х50 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином

(2х50 мл), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок очищали на колонці з силікагелем з елююванням етилацетатом/петролейним ефіром (1:3) з отриманням 3,3 г (9095) зазначеної сполуки у вигляді коричневого масла. | СМ5 (М.Н): 394,2.

Стадія 1-2, отримання метил-2-((28)-2-етилпіперазин-1-іл|-5-нітробензоату: розчин трет-бутил(ЗК)-3-етил-4-

І(2-(метоксикарбоніл)-4-нітрофеніл|піперазин-1-карбоксилату (3,3 г, 8,39 ммоль) в ТЕА (3 млуУб0СМ (б мл) перемішували при 302С протягом 2 годин. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Це приводило до 3,3 г (9795) зазначеної сполуки у вигляді коричневого масла. І СМ5 (М--Н)": 294,1.

Стадія 1-3, отримання трет-бутил(З3К)-4-(4-бром-2-(метоксикарбоніл)феніл|-З-етилпіперазин-1-карбоксилату: 2-хлор-4--трифторметил)бензойну кислоту (860 мг, 3,83 ммоль, 1,2 екв.) та НАТИ (1,46 г, 3,83 ммоль, 1,2 екв.) розчиняли в ОМЕ (20 мл). Після перемішування протягом 5 хв. при к. т. отриманий розчин обробляли метил-2-

К2В)-2-етилпіперазин-1-іл|-5-нітробензоату трифторацетатом (1,3 г, 3,19 ммоль) та ОІЕА (1,23 г, 9,57 ммоль, 3,0 екв.). Реакційну суміш перемішували протягом 1 год при кімнатній температурі, розбавляли водою (50 мл) та екстрагували етилацетатом (3х50 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином (2х50 мл), сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Залишок очищали на колонці з силікагелем з елююванням етилацетатом/петролейним ефіром (1:1). 1,8 г (8395) зазначеної сполуки отримували у вигляді жовтого масла. | СМ5 (М.Н): 500,1.

Стадія 1-4, отримання 5-аміно-2-(28)-4-(д-хлор-4-(трифторметил)бензоїлі|-2-етилпіперазин-1-іл|бензоату: до круглодонної колби об'ємом 40 мл поміщали метил-2-(28)-4--2-хлор-4--трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин- 1-ілІ-Б-нітробензоат (1,8 г, 3,60 ммоль), Ре (1 г, 18,00 ммоль, 5,0 екв.), МНАСІ (963 мг, 18,00 ммоль, 5,0 екв.) та

ЕЮН (20 мл)у/НгО (4 мл). Отриманий розчин перемішували при 709С протягом 1 год та охолоджували до к. т.

Реакційну суміш розбавляли водою (50 мл) та екстрагували етилацетатом (3хб60О0 мл). Об'єднані органічні шари сушили та концентрували у вакуумі Залишок очищали на колонці з силікагелем з елююванням етилацетатом/петролейним ефіром (1:1). 1,1 г (6595) зазначеної сполуки виділяли у вигляді жовтого масла. ! СМ5 (МАН): 4701.

Стадія 1-5, отримання метил-5-бром-2-((28)-4--д-хлор-4-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1- іл|Ібсензоату: до круглодонної колби об'ємом 40 мл поміщали СивВгГг» (1,31 г, 5,85 ммоль, 2,5 екв.), н-бутилнітрит (482 мг, 4,68 ммоль, 2,0 екв.) та АСМ (20 мл). Отриманий розчин перемішували протягом 5 хв. при 09С та обробляли розчином метил-5-аміно-2-(2Н8)-4-(-2-хлор-4--трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|ІСензоату (1,1 г, 2,34 ммоль) в АСМ (5 мл) по краплям при 09С. Отриманий розчин перемішували при 502 протягом 1 год.

Реакційну суміш охолоджували до к. т. та розбавляли водою (50 мл). Отриманий розчин екстрагували етилацетатом (3х50 мл). Об'єднані органічні шари сушили та концентрували у вакуумі. Залишок очищали на колонці з силікагелем з елююванням етилацетатом/петролейним ефіром (1:1). 520 мг (4295) зазначеної сполуки виділяли у вигляді світло-жовтого масла. І СМ5 (МАН): 533,0.

Стадія 1-6, отримання метил-4-((28)-4-(2-хлор-4-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-2',3'-дифтор-

П1,1-біфеніл|-З-карбоксилату: до пробірки під тиском об'ємом 8 мл поміщали метил-5-бром-2-(2Н8)-4-(2-хлор-4- (трифторметил)бензоїлі|-2-етилпіперазин-1-іл|Ісензоат (30 мг, 0,06 ммоль), 2,3-дифрторфенілборонову кислоту (13,3 мг, 0,08 ммоль), Разхара)зСНез (5,8 мг, 0,01 ммоль), Р(-Ви)з.НВЕ» (1,6 мг, 0,01 ммоль), КзРОх (35,8 мг, 0,17 ммоль) та толуол/НгО (1 мл/0,1 мл). Отриманий розчин дегазували протягом 5 хв. за допомогою Ме, закупорювали та перемішували при 702С протягом 2 годин на масляній бані. Отриману суміш охолоджували до к. т. та концентрували у вакуумі Залишок вносили в колонку з силікагелем з елююванням етилацетатом/петролейним ефіром (1:3) з отриманням 20 мг (6395) зазначеної сполуки . І СМ5 (М.Н): 567,1.

Стадія 1-7, отримання М-(2-аміноетил)-4-(2Н)-4-(2-хлор-4-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-2,3/- дифтор-(1,1"-біфеніл|-3-карбоксаміду: до пробірки під тиском об'ємом 8 мл поміщали метил-4-(28)-4-(2-хлор-4- (трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-2",3'-дифтор-|1,1'-біфеніл|-З-карбоксилат (20 мг, 0,04 ммоль), етанол-1,2-діамін (0,5 мл) та ІРА (0,5 мл). Отриманий розчин закупорювали та перемішували при 702 протягом 16 годин. Отриману суміш охолоджували до к. т. та концентрували у вакуумі. Залишок очищали методом преп-

НРІ С при наступних умовах: З!ипРіге Ргер С18 ОВО колонка; рухома фаза, фаза А: вода (0,0595 ТЕА); фаза В:

АСМ (3095 аж до 4595 за б хв.); швидкість потоку: 20 мл/хв; детектор, 220 та 254 нм, отримували 7,4 мг (3095) зазначеної сполуки. І СМ5 (М.--Н)": 595,2.

Наступні сполуки отримували подібно прикладу 1 з відповідними заміщуючими реагентами та субстратами на різних стадіях. У деяких прикладах можуть бути необхідні додаткові перетворення функціональної групи для введення відповідного замісника у арильні кільця.

588,2 617,3 601,2 вот, 560,2 560,2 604,3

Приклад 2: М-(2-аміноетил)-4-(28)-4-(2-хлор-4--трифторметил)бензоїлі|-2-етилпіперазин- 1-іл|-2'- циклопропокси-|1,1-біфеніл|-3-карбоксамід (сполука 1-14)

СХ

ХК

А СЕ му з

НьЬМ М 2 м о С. о а

Стадія 2-1, отримання метил-2-(2Н8)-4-(д-хлор-4-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-5-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензоату: до пробірки під тиском об'ємом 8 мл, продуту та з підтримкою інертної атмосфери азоту, поміщали метил-5-бром-2-(2Н8)-4-(2-хлор-4-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин- 1-іл|бензоат з прикладу 1, стадія 1-5 (250 мг, 0,47 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)-1,3,2-діоксаборолан (178 мг, 0,70 ммоль), РАДОТВРЕСІ» (25 мг, 0,04 ммоль), КОАс (138 мг, 1,4 ммоль) та діоксан (5 мл). Отриманий розчин дегазували протягом 10 хв. М», закупорювали та перемішували при 909С протягом З год на масляній бані. Отриману суміш охолоджували до к. т. та концентрували у вакуумі.

Залишок вносили в колонку з силікагелем з елююванням етилацетатом/петролейним ефіром (1:3). Це приводило до 120 мг (4495) зазначеної сполуки. І СМ5 (М.Н): 581,2.

Стадія 2-2, отримання метил-4-(2Н8)-4--2-хлор-4--трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-ілі|-2'- циклопропокси-|1,1-біфеніл|-З-карбоксилату: до пробірки під тиском об'ємом 8 мл поміщали 2-(28)-4-(д-хлор-4- (трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл)|-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензоат (43 мг, 0,07 ммоль), 1-бром-2-циклопропоксибензол (28 мг, 0,13 ммоль), РАДОТВРЕСІ» (2 мг, 0,003 ммоль), К»СОз (20 мг, 0,14 ммоль) та діоксан/НгО (2 мл/0,2 мл). Отриманий розчин дегазували протягом 10 хв. М2, закупорювали та перемішували при 909 протягом 2 год на масляній бані. Реакційну суміш охолоджували до к. т. та концентрували у вакуумі. Залишок очищали методом преп-ТІ С з етилацетатом/петролейним ефіром (1:3) з отриманням 25 мг (575) зазначеної сполуки. І СМ5 (МАН): 587,0.

Стадія 2-3, отримання М-(2-аміноетил)-4-(28)-4-(-д-хлор-4-(трифторметил)бензоїлі|-2-етилпіперазин-1-іл|-2/- циклопропокси-|1,1-біфеніл|-3-карбоксаміду: до пробірки під тиском об'ємом 8 мл поміщали метил-4-|((28)-4-(2- хлор-4-«трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-2--циклопропокси-|1,1-біфеніл|-3-карбоксилат (25 мг, 0,04 ммоль), етанол-1,2-діамін (2 мл) та ІРА (2 мл). Отриманий розчин закупорювали та перемішували при 7096 протягом 16 год. Отриману суміш охолоджували до к. т. та концентрували у вакуумі. Залишок очищали методом преп-НРІ С при наступних умовах: ЗципРіге Ргер С18 ОВО колонка; рухома фаза, фаза А: вода (0,0595 ТЕА); фаза

В: АСМ (2195 аж до 38595 за 6 хв.); швидкість потоку: 20 мл/хв; детектор, 220 та 254 нм, з отриманням 10,7 мг (34905) зазначеної сполуки. І СМ5 (М.Н): 615,2.

Наступні сполуки отримували подібно прикладу 2 з відповідними заміщуючими реагентами та субстратами на різних стадіях:

М5 (Ману 604,2 604,2 604,2

Приклад 3: 6-(28)-4-І4-хлор-2--«трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-3-(2-етоксипіридин-3-іл)-2-фтор-

М-(2-(метиламіно)етилі|бензамід (сполука 1-95)

ДМ ! Об и хх У - сі но м

Ат о См

Н

О СЕЗ

Стадія 3-1, отримання трет-бутил(ЗК)-3-етил-4-|ІЗ-фтор-2-(метоксикарбоніл)-4-нітрофеніл|піперазин-1- карбоксилату: до розчину трет-бутил-(ЗН)-З-етилпіперазин-1-карбоксилату (555 мг, 2,59 ммоль) та метил-2,6- дифтор-З-нітробензоату (843 мг, 3,89 ммоль) в ОМ5О (2 мл) додавали ОІЕА (0,90 мл, 5,2 ммоль). Суміш нагрівали при 1309С протягом 1 год. Суміш очищали методом С18 колонкової хроматографії зі зворотною фазою з отриманням зазначеної сполуки (813 мг, 7695 вихід) у вигляді коричнево-жовтої камеді. І СМ5 (МАН): 412,3.

Стадія 3-2, отримання трет-бутил(ЗК)-4-(4-аміно-3-фтор-2-(метоксикарбоніл)феніл|-З-етилпіперазин-1- карбоксилату: до розчину трет-бутил(ЗК)-3-етил-4-ІЗ-фтор-2-(метоксикарбоніл)-4-нітрофеніл|піперазин-1- карбоксилату (813 мг, 1,98 ммоль) в Меон (30 мл) додавали 1095 Ра/С (213 мг, 0,0941 ммоль) та МНАСІ (1,188 г, 18,83 ммоль). Суміш нагрівали при 809С протягом 20 хв. Суміш фільтрували через целіт та фільтрат концентрували та очищали методом С18 колонкової хроматографії зі зворотною фазою з отриманням зазначеної сполуки (612 мг, 8195 вихід) у вигляді червоно-коричневої суміші. І СМ5 (МАН): 382,3.

Стадія 3-3, отримання трет-бутил(З3К)-4--4-бром-3-фтор-2-(метоксикарбоніл)феніл|-З-етилпіперазин-1- карбоксилату: до розчину трет-бутил(ЗК)-4-(4-аміно-3-фтор-2-(метоксикарбоніл)феніл|-З-етилпіперазин-1- карбоксилату (612 мг, 1,60 ммоль) в МесМ (10 мл) у атмосфері азоту додавали СиВг»2 (197 мг, 0,882 ммоль) та 9095 трет-бутилнітрит (0,24 мл, 1,8 ммоль). Суміш нагрівали при 709С протягом 30 хв. Суміш гасили льодяною водою та екстрагували ОСМ (Зх). Об'єднані органічні шари промивали насиченим Мансоз (водн.), концентрували та очищали методом С18 колонкової хроматографії зі зворотною фазою з отриманням зазначеної сполуки (267 мг, 0,600 ммоль, 3895 вихід) у вигляді коричневої камеді. І СМ5 (М.Н): 445,2.

Стадія 3-4, отримання трет-бутил(З3К)-4-І(4-(2-етоксипіридин-3-іл)-3-фтор-2-(метоксикарбоніл)феніл|-3- етилпіперазин-1-карбоксилату: до суміші трет-бутил(ЗК)-4--4-бром-3-фтор-2-(метоксикарбоніл)феніл|-3- етилпіперазин-1-карбоксилату (267 мг, 0,600 ммоль), (2-етоксипіридин-З-іл)боронової кислоти (150 мг, 0,900 ммоль), РЯГ-Ви2Р(4-ММегСеНа)|гСіг) (42,5 мг, 0,0600 ммоль) та КгСОз (249 мг, 1,80 ммоль) у закупореній пробірці додавали діоксан (4 мл) та НгО (0,4 мл). Отриманий розчин дегазували М» (газ) протягом 10 хв., закупорювали та перемішували при 1009С протягом 30 хв. Реакцію обробляли додатковою кількістю (2-етоксипіридин-3- іл)боронової кислоти (37,8 мг, 0,226 ммоль), РаГ-ВигР(4-ММегСвНа)|2Сіг) (13,4 мг, 0,0189 ммоль) та К»СОз (78,3 мг, 0,567 ммоль) та перемішували при 1009С додатково 30 хв. Суміш концентрували та очищали методом С18 колонкової хроматографії зі зворотною фазою з отриманням зазначеної сполуки (255 мг, 8795 вихід) у вигляді коричневої камеді. ГСМ5 (М.-Н)": 488,4.

Стадія 3-5, отримання 6-(28)-4-Ктрет-бутокси)карбоніл)|-2-етилпіперазин-1-іл|-3-(2-етоксипіридин-3-іл)-2- фторбензойної кислоти: до розчину трет-бутил(3К)-4-І4-(2-етоксипіридин-3-іл)-3-фтор-2-(метоксикарбоніл)феніл|-

З-етилпіперазин-1-карбоксилату (255 мг, 0,523 ммоль) в ТНЕ/МеОнН/НгО (4,5/1,5/1,5 мл) додавали ГІОН-НгО (220 мг, 5,24 ммоль). Суміш нагрівали при 609С усю ніч. Приблизно 5095 реакції було завершено. Після додавання додаткової кількості ГІОН-Н2гО (220 мг, 5,24 ммоль) суміш продовжували нагрівати при 709С протягом 2 діб. Після видалення леткого розчинника водний залишок розбавляли льодяною водою та підкисляли 1 н НСІ (водн.) до значення рН 4. Тверду речовину збирали вакуумною фільтрацією та сушили з отриманням зазначеної сполуки (239 мг, 9795 вихід) у вигляді коричневої твердої речовини. І! СМ5 (М.--Н)": 474 2.

Стадія 3-6, отримання 3-(2-етоксипіридин-3-іл)-6-(28)-2-етилпіперазин-1-іл|---фторбензойної кислоти дигідрохлориду: до розчину 6-(2Н8)-4-Ктрет-бутокси)карбоніл)|-2-етилпіперазин-1-іл|-3-(2-етоксипіридин-З-іл)-2- фторбензойної кислоти (100 мг, 0,211 ммоль) в ОСМ (0,3 мл) додавали 4 н НСІ у діоксані (0,30 мл, 1,2 ммоль).

Суміш перемішували при к. т. протягом 1 год. Розчин декантували та залишок промивали ОСМ (Зх) та сушили під вакуумом з отриманням зазначеної сполуки у вигляді середньо-коричневої твердої речовини. СМ (М.АН)": 374,3.

Стадія 3-7, отримання 6-(28)-4-(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-3-(2-етоксипіридин-3- іл)-2-фторбензойної кислоти: до розчину 4-хлор-2-(трифторметил)бензойної кислоти (94,9 мг, 0,423 ммоль) та

НАТИ (145 мг, 0,381 ммоль) в ОМЕ (0,5 мл) додавали ОІЕА (0,073 мл, 0,42 ммоль). Після перемішування при к. т. протягом 5 хв. отриманий розчин додавали до розчину 3-(2-етоксипіридин-3-іл)-6-(28)-2-етилпіперазин-1-ілІ-2- фторбензойної кислоти дигідрохлориду (0,211 ммоль) та ОІЕА (0,11 мл, 0,42 ммоль) в ОМЕ (0,2 мл). Суміш перемішували при к. т. протягом 10 хв. Реакційну суміш відразу очищали методом С18 колонкової хроматографії зі зворотною фазою з отриманням зазначеної сполуки (69,8 мг, 5795 вихід) у вигляді білої твердої речовини. | СМ5 (МАН): 580,3.

Стадія 3-8, отримання трет-бутил-М-І2-((6-(28)-4--4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-3- (2-етоксипіридин-3-іл)-2-фторфенілуформамідо)етил|-М-метилкарбамату: до розчину 6-(28)-4-|І4-хлор-2- (трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-3-(2-етоксипіридин-З-іл)-2-фторбензойної кислоти (35,0 мг, 0,06 ммоль) та НАТО (34,4 мг, 0,091 ммоль) в ОМЕ (0,2 мл) додавали СІЕА (0,021 мл, 0,12 ммоль). Після перемішування при ко т. протягом 5 хв. реакційну суміш обробляли трет-бутил-М-(2-аміноетил)-М- метилкарбаматом (21,0 мг, 0,121 ммоль) та перемішували при к. т. протягом 5 хв. Суміш очищали методом С18 колонкової хроматографії зі зворотною фазою з отриманням зазначеної сполуки (35,6 мг, 8095 вихід) у вигляді брудно-білої твердої речовини. І СМ5 (М--Н)": 736,4.

Стадія 3-9, отримання 6-(28)-4-(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-3-(2-етоксипіридин-3- іл)-2-фтор-М-|(2-(метиламіно)етилі|бензаміду: до розчину трет-бутил-М-(2-(16-К28)-4-(4-хлор-2- (трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-3-(2-етоксипіридин-3-іл)-2-фторфенілуформамідо)етил||-ІМ- метилкарбамату (35,6 мг, 0,0484 ммоль) в ОСМ (0,1 мл) додавали 4 н НСІ у діоксані (0,10 мл, 0,40 ммоль). Суміш перемішували при к. т. протягом 10 хв. Розчин декантували та залишок промивали ОСМ (Зх) та сушили під вакуумом. Сіль НСІ продукту розтирали у порошок з насиченим МансСоОз (водн.) та сушили з отриманням зазначеної сполуки (24,6 мг, 8095 вихід) у вигляді брудно-білої твердої речовини. ! СМ5 (МАН): 636,3.

Наступні сполуки отримували подібно прикладу З з відповідними заміщуючими реагентами та субстратами на різних стадіях. У деяких прикладах можуть бути необхідні додаткові перетворення функціональної групи для введення відповідного замісника у арильні кільця. У деяких прикладах заключна стадія зняття захисних груп може бути не потрібною:

Приклад 4: 6-Ц(2Н8)-4-І(4-хлор-2--трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-М-(2-(диметиламіно)етил|д-3-(2- етоксипіридин-3-іл)-2-фторбензамід (сполука 1-173)

ДМ ! б и а й

Е м СІ

Ат о См н ОО Сез

Стадія 4-1, отримання трет-бутил(З3К)-4-(2-Ц2-(диметиламіно)етилІкарбамоїл)-4-(2-етоксипіридин-3-іл)-3- фторфеніл)-З-етилпіперазин-1-карбоксилату: до розчину 6-(28)-4-(трет-бутокси)карбоніл)|-2-етилпіперазин-1-іл|- 3-(2-етоксипіридин-3-іл)-2-фторбензойної кислоти з прикладу 3, стадія 3-5 (1,000 г, 2,111 ммоль) та НАТИ (963 мг, 2,53 ммоль) в ОМЕ (1 мл) додавали ОІЕА (0,92 мл, 5,3 ммоль). Після перемішування при к. т. протягом 5 хв. отриманий розчин обробляли (2-аміноетил)удиметиламіном (0,35 мл, 3,1 ммоль) та перемішували при к. т. протягом 10 хв. Реакційну суміш очищали методом С18 колонкової хроматографії зі зворотною фазою з отриманням зазначеної сполуки (973,7 мг, 8595 вихід) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. СМ (МАН): 544,4.

Стадія 4-2, отримання М-(2-(диметиламіно)етил|-3-(2-етоксипіридин-3-іл)-6-К2А)-2-етилпіперазин-1-іл|-2- фторбензаміду тригідрохлориду: до розчину трет-бутил(3К)-4-(2-Ц2-(диметиламіно)етилІ|карбамоїл)-4-(2- етоксипіридин-3-іл)-З-фторфеніл)-З-етилпіперазин-1-карбоксилату (973,7 мг, 1,791 ммоль) в ОСМ (2 мл) додавали 4 н НСЇ у діоксані (2,3 мл, 9,2 ммоль). Суміш перемішували при к. т. протягом 2 годин. Реакцію обробляли додатковою кількістю 4 н НОСІ у діоксані (2,0 мл, 8,0 ммоль) та продовжували перемішувати протягом 2 годин.

Розчин декантували та залишок промивали ОСМ (Зх) та сушили під вакуумом з отриманням зазначеної сполуки у вигляді світло-жовтої твердої речовини. І! СМ5 (МАН): 444,3.

Стадія 4-3, отримання 6-(28)-4-(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїлі|-2-етилпіперазин-1-іл|-М-(2-

(диметиламіно)етил/|-3-(2-етоксипіридин-3-іл)-2-фторбензаміду: до розчину 4-хлор-2--трифторметил)бензойної кислоти (40,6 мг, 0,181 ммоль) та НАТИ (61,9 мг, 0,163 ммоль) в ОМЕ (0,2 мл) додавали ОІЕА (0,047 мл, 0,27 ммоль). Після перемішування при к. т. протягом 5 хв. отриманий розчин додавали до розчину М-|2- (диметиламіно)етил|і-3-(2-етоксипіридин-3-іл)-6-(2А)-2-етилпіперазин-1-іл|-2-фторбензаміду тригідрохлориду (40,0 мг, 0,0723 ммоль) та ПІЕА (0,110 мл, 0,631 ммоль) в ОМЕ (0,2 мл). Після перемішування при к. т. протягом хв. реакційну суміш очищали методом С18 колонкової хроматографії зі зворотною фазою з отриманням зазначеної сполуки (35,3 мг, 7595 вихід) у вигляді брудно-білої твердої речовини. І СМ5 (М--Н)": 650,3.

Наступні сполуки отримували подібно прикладу 4 з відповідними заміщуючими реагентами та субстратами на різних стадіях. У деяких прикладах можуть бути необхідні додаткові перетворення функціональної групи для введення відповідного замісника у арильні кільця. У деяких прикладах додаткове зняття захисних груп необхідне на заключній стадії:

Приклад 5: 6-Ц(2Н8)-4-(4-хлор-2-(дифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-М-(2-(диметиламіно)етил|-3-(2- етоксипіридин-3-іл)-2-фторбензамід (сполука 1-184)

ДМ ! б и

Ж УЖ

Е м СІ

АК о См н О сен

Стадія 5-1, отримання 4-хлор-2-(дифторметил)бензойної кислоти: до суміші 4-хлор-2-метилбензойної кислоти (0,460 г, 2,70 ммоль), ЗеІесшиог (2,697 г, 7,612 ммоль) та Маг52Ов (0,365 г, 1,53 ммоль) у закупореній пробірці додавали Меск (2 мл) та воду (2 мл). М» (газ) барботували, а потім суміш охолоджували -782С у атмосфері азоту та додавали АоМоОз (51,8 мг, 0,305 ммоль). Після додавання суміш нагрівали до к. т. у атмосфері азоту, а потім нагрівали при 809С протягом З годин, фільтрували через целіт та промивали Е(Ас. Фільтрат промивали насиченим МансСоО»з (водн.) (3 х 25 мл). Об'єднаний основний водний розчин підкисляли 1 н НСЇІ (водн.) до значення рН 2-3 та екстрагували ЕЮАс (2х). Об'єднані органічні шари концентрували та очищали методом С18 колонкової хроматографії зі зворотною фазою з отриманням зазначеної сполуки (128,8 мг, 2395 вихід) у вигляді брудно-білої твердої речовини.

Стадія 5-2, отримання 6-(28)-4-(4-хлор-2-(дифторметил)бензоїлі|-2-етилпіперазин-1-іл|-М-(2- (диметиламіно)етил/|-3-(2-етоксипіридин-3-іл)-2-фторбензаміду: до розчину 4-хлор-2--дифторметил)бензойної кислоти (37,3 мг, 0,181 ммоль) та НАТИ (61,9 мг, 0,163 ммоль) в ОМЕ (0,2 мл) додавали ОІЕА (0,047 мл, 0,27 ммоль). Після перемішування при к. т. протягом 5 хв. отриманий розчин додавали до розчину М-|2- (диметиламіно)етилі-3-(2-етоксипіридин-3-іл)-6-(28)-2-етилпіперазин-1-іл|І---фрторбензаміду тригідрохлориду з прикладу 4, стадія 4-2 (43,0 мг, 0,0778 ммоль) та ОІЕА (0,110 мл, 0,631 ммоль) в ОМЕ (0,2 мл). Суміш перемішували при к. т. протягом 10 хв. Суміш очищали методом С18 колонкової хроматографії зі зворотною фазою з отриманням зазначеної сполуки (20,6 мг, 0,0326 ммоль, 41,95 вихід) у вигляді брудно-білої твердої речовини. І СМ5 (М.Н): 632,3.

Наступні сполуки отримували подібно прикладу 5 з відповідними заміщуючими реагентами та субстратами на різних стадіях. У деяких прикладах додаткове зняття захисних груп необхідне на заключній стадії:

Приклад 6: 6-(28)-4-(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-М-(4,5-дигідро-1 Н-імідазол-2- іл)метил/|-3-(2-етоксипіридин-3-іл)-2-фторбензамід (сполука 1-188)

ДМ ! Об и хх ра

Е М СІ оре мно М О Сея

Стадія 6-1, отримання 6-(2Н8)-4-І(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-Іч-(4,5-дигідро-1 Н- імідазол-2-іл)метил)|-3-(2-етоксипіридин-3-іл)-2-фторбензаміду: до розчину 6-(28)-4-(4-хлор-2- (трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-3-(2-етоксипіридин-З3-іл)-2-фторбензойної кислоти з прикладу 3, стадія 3-7 (48 мг, 0,082 ммоль) в АСМ (1 мл) додавали НАТИ (31 мг, 0,082 ммоль) та Е(2ЗМ (17 мкл, 0,12 ммоль).

Після перемішування протягом 5 хв. при к. т. отриманий розчин обробляли (4,5-дигідро-1 Н-імідазол-2- іл)метиламіну дигідрохлоридом (14 мг, 0,081 ммоль), який попередньо нейтралізували ЕїзМ (34 мкл, 0,24 ммоль) в

АСМ (1 мл). Реакційну суміш перемішували при к. т. протягом 20 хв., розбавляли ОСМ та промивали НгО та сольовим розчином. Органічний шар сушили за допомогою безводного Маг25О4 та концентрували. Залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі з елююванням ОСМ/МеОнН (100/0 - 85/15) з отриманням зазначеної сполуки (21 мг, 3995). | ЄМ5 (МН): 661,2.

Наступні сполуки отримували подібно прикладу 6 з відповідними заміщуючими реагентами та субстратами на різних стадіях:

Приклад 7: М-(2-аміноетил)-2-(28)-4-(22-((35)-З-амінопіролідин-1-іл)-4-хлорбензоїл)-2-етилпіперазин-1-іл|-5-(2- етоксипіридин-3-іл)бензамід (сполука 1-57)

ДМ ! б и сх Ух

М СІ

НМ ТК о С м н Ом на

Стадія 7-1, отримання 2-((35)-3-(Ктрет-бутокси)карбоніліаміно)піролідин-1-іл|-А-хлорбензойної кислоти: до пробірки під тиском об'ємом 15 мл поміщали розчин метилового складного ефіру 4-хлор-2-фторбензойної кислоти (80 мг, 0,42 ммоль), трет-бутилового складного ефіру піролідин-З-ілкарбамінової кислоти (118 мг, 0,63 ммоль) та

ОПІЕА (0,11 мл, 0,63 ммоль) в ОМ5О (2 мл). Отриманий розчин перемішували при 1409С протягом 2,5 годин на масляній бані. За ходом реакції спостерігали за допомогою ЇСМ5. Отриману суміш охолоджували до к. т. та очищали методом С18 колонкової хроматографії зі зворотною фазою з 0,195 ТЕРА-АСМ/О0,195 ТЕА-НгО з отриманням метилового складного ефіру 2-І((35)-3--(трет-бутокси)карбоніл|аміно)піролідин-1-іл|-4-хлорбензойної кислоти (150 мг, 10095). І СМ5 (М.Н): 355,3.

До круглодонної колби об'ємом 25 мл поміщали розчин метилового складного ефіру 2-Ї(35)-3-((трет- бутокси)карбоніл|аміно)піролідин-1-іл|-4-хлорбензойної кислоти (150 мг, 0,42 ммоль) в НгО/мМеон/тнНЕ (0,6/0,6/1,8 мл). Отриманий розчин обробляли ГІОН моногідратом (170 мг, 4,2 ммоль) та перемішували усю ніч при 7096.

Реакційну суміш охолоджували до к. т., концентрували, а потім розбавляли НгО (-2 мл). Отриманий розчин підкисляли 1 н НСІ, а потім екстрагували ЕАс (2х). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили та концентрували з отриманням 2-ІЇ(35)-3--(трет-бутокси)карбоніл|аміно)піролідин-1-іл|-4-хлорбензойної кислоти (110 мг, 8290). | СМ5 (М.Н): 341,1.

Стадія 7-2, отримання бензил-М-(2-(2-(28)-4-2-((35)-3-4(трет-бутокси)карбоніл|аміно)зпіролідин-1 -іл|-4- хлорбензоїл)-2-етилпіперазин-1-іл|-5-(2-етоксипіридин-3-іл)феніл)уформамідо)етилІікарбамату: до круглодонної колби об'ємом 10 мл поміщали розчин 2-((35)-3-«(трет-бутокси)карбоніл|іаміно)піролідин-1-іл|-4-хлорбензойної кислоти (25 мг, 0,073 ммоль) в АСМ (1,0 мл). Розчин обробляли НАТИ (30 мг, 0,079 ммоль) та ЕїзМ (11 мкл, 0,079 ммоль). Після перемішування протягом 5 хв. отриманий розчин обробляли бензил-М-(2-Ц5-(2-етоксипіридин-З-іл)- 2-(28)-2-етилпіперазин-1-іліфреніліформамідо)етил)карбаматом (40 мг, 0,073 ммоль) та перемішували при к. т. протягом 20 хв. Отриману суміш відразу очищали методом С18 колонкової хроматографії зі зворотною фазою з 0,195 ТЕА-АСМ/О,195 ТЕА-НгО З отриманням бензил-М-(2-(2-К28)-4-2-(35)-3--Ктрет- бутокси)карбоніл|аміно)піролідин-1-іл|-4-хлорбензоїл)-2-етилпіперазин-1-іл|-5-(2-етоксипіридин-3- іл)фенілуформамідо)етил|карбамату (30 мг, 4895). І СМ5 (МАН): 854,5.

Стадія 7-3, отримання М-(2-аміноетил)-2-К2Н8)-4-(2-І((35)-3-амінопіролідин-1-іл|-4-хлорбензоїл)-2- етилпіперазин-1-іл|-5-(2-етоксипіридин-3-іл)бензаміду: розчин бензил-М-(2-(2-К28)-4-2-(35)-3-(трет- бутокси)карбоніл|аміно)піролідин-1-іл|-4-хлорбензоїл)-2-етилпіперазин-1-іл|-5-(2-етоксипіридин-3- іл)фенілуформамідо)етилІкарбамату (28 мг, 0,032 ммоль) та каталітичної кількості тіоанізолу (1-2 краплі) в ТЕА (0,5 мл) перемішували при б09С протягом 30 хв. Реакційну суміш охолоджували до к. т. та концентрували.

Залишок очищали методом С18 колонкової хроматографії зі зворотною фазою з 0,196 ТЕА-АСМ/О,195 ТЕА-Н2гО з отриманням М-(2-аміноетил)-2-К28)-4-22-І((35)-3-амінопіролідин-1-іл)-4-хлорбензоїл)-2-етилпіперазин-1-іл|-5-(2- етоксипіридин-3-іл)бензаміду (13 мг, 6595). І СМ5 (МАН): 620,5.

Наступні сполуки отримували подібно прикладу 7 з відповідними заміщуючими реагентами та субстратами на різних стадіях. У деяких прикладах можуть бути необхідні додаткові перетворення функціональної групи для введення відповідного замісника у арильні кільця. У деяких прикладах каталізоване кислотою зняття захисних груп не потрібно на заключній стадії:

НОМ. тк о С м

Н о "

МН»

Стадія 8-1, отримання бензил-М-(2-(14-(28)-4-(2-бром-4-фторбензоїл)-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-(1,1- біфеніл|-З-ілурормамідо)етил|карбамат: до круглодонної колби об'ємом 10 мл поміщали розчин 2-бром-4- фторбензойної кислоти (40 мг, 0,18 ммоль) в АСМ (2,0 мл). Розчин обробляли НАТИ (76 мг, 0,2 ммоль) та ЕїзМ (36 мкл, 0,27 ммоль). Після перемішування протягом 5 хв. отриманий розчин обробляли бензил-М-(2-((2'-етокси-4-

К2В)-2-етилпіперазин-1-ілі-(1,1-біфеніл|-3-ілуформамідо)етилікарбамату трифторацетатом (120 мг, 0,18 ммоль) та перемішували при к. т. протягом 20 хв. Отриману суміш відразу очищали методом С18 колонкової хроматографії зі зворотною фазою з елююванням 0,195 ТЕА-АСМ/О,195 ТЕА-НгО з отриманням бензил-М-|(2-(14-

К28)-4-(2-бром-4-фторбензоїл)-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-|1,1-біфеніл|-З-ілуформамідо)етилікарбамату (54 мг, 4196). -ОМ5 (МАН): 731,5.

Стадія 8-2, отримання бензил-М-(2-((14-(28)-4--4-((трет-бутокси)карбоніліаміно)метил)-5-фтор-(1,1-біфеніл|- 2-карбоніл|-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-І1,1-біфеніл|-3-ілуформамідо)етилІкарбамату: до пробірки під тиском об'ємом 15 мл поміщали бензил-М-(2-(14-(28)-4-(2-бром-4-фторбензоїл)-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-(1,1- біфеніл|-З-ілурормамідо)етил|карбамат (50 мг, 0,068 ммоль), І4-ЧКтрет- бутокси)карбоніл|Іаміно)метил)феніл|боронову кислоту (35 мг, 0,14 ммоль), Расі(-ВигРРИММег)» (5 мг, 0,007 ммоль), КгСОз (19 мг, 0,14 ммоль) та діоксан/НгО (2 мл/0,2 мл). Отриманий розчин дегазували М2 протягом 5 хв., а потім закупорювали пробкою. Реакційну суміш перемішували при 8592С протягом 2 годин на масляній бані.

Отриману суміш охолоджували до к. т., розбавляли ЕТОАс та промивали 1 н НСІЇ та сольовим розчином.

Органічний шар сушили над безводним Мо5О4 та концентрували. Залишок очищали методом С18 колонкової хроматографії зі зворотною фазою з елююванням 0,195 ТЕА-АСМ/О,195 ТЕА-НгО з отриманням бензил-М-(2-(14-

К2В8)-4--4-(((трет-бутокси)карбоніл|іаміно)метил)-5-фтор-(1,1-біфеніл)|-2-карбоніл|-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-

П1,1-біфеніл|-3-ілуформамідо)етилІкарбамату (43 мг, 7495). | СМ5 (МАН): 858,8.

Стадія 8-3, отримання М-(2-аміноетил)-4-(28)-4--4-(амінометил)-5-фтор-(1,1"-біфеніл)|-2-карбоніл|-2- етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-|1,1-біфеніл|-3-карбоксаміду: розчин бензил-М-(2-(14-(28)-4--4-((трет- бутокси)карбонілІіаміно)метил)-5-фтор-(1,1-біфеніл)|-2-карбоніл|-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-(1,1'-біфеніл|/|-3- ілуформамідо)етилІ|карбамату (43 мг, 0,050 ммоль) та каталітичної кількості тіоанізолу (1-2 краплі) в ТРА (0,5 мл) перемішували при 609С протягом 30 хв. Реакційну суміш охолоджували до к. т. та концентрували. Залишок очищали методом С18 колонкової хроматографії зі зворотною фазою з елююванням 0,195 ТЕА-АСМ/О,195 ТЕА-

Наступні сполуки отримували подібно прикладу 8 з відповідними заміщуючими реагентами та субстратами на різних стадіях. У деяких прикладах може бути необхідно СМ-відновлення для введення бензиламіну на заключній стадії:

Приклад 9. 5-К28)-4--4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-М-(2- (метиламіно)етилі-(2,3'-біпіридин|-6-карбоксамід (сполука 1-135)

М о хх ху йЖх

М 2 А СІ н т

МК о ;

Н О сСез

Стадія 9-1, отримання 2'-етокси-5-фтор-|2,3'-біпіридин|-Є-карбонітрилу: до розчину суміші б-бром-3- фторпіридин-2-карбонітрилу та б-хлор-3-фторпіридин-2-карбонітрилу (4:1 співвідношення, 1,0 еквів., 1,0 ммоль, 200 мг) у діоксані (4 мл) додавали Ра(Атрпов) Сі» (0,025 еквів., 0,025 ммоль, 18 мг), 2-етоксипіридин-3-ілборонову кислоту (2,0 еквів., 2,0 ммоль, 334 мг), КгСОз (2,2 еквів., 2,2 ммоль, 304 мг) та воду (0,4 мл). Отриманий розчин продували азотом та нагрівали при 1009С протягом 1 год. За допомогою ЇСМ5 спостерігали повну витрату вихідної речовини та утворення потрібного продукту. Таку реакцію повторювали у масштабі 5,0 ммоль за подібних умов. Ці дві партії реакційної партії об'єднували, розбавляли етилацетатом (50 мл), промивали водою та сольовим розчином, сушили за допомогою безводного Маг5О4, фільтрували та концентрували. Залишок, що лишився, очищали методом хроматографії на силікагелі з елююванням ЕАс/гексаном (0-5055) з отриманням 1,7 г (210095) потрібного продукту, що містить невизначені домішки. ЇСМ5 (МН) - 244,1.

Стадія 9-2, отримання трет-бутил(З3К)-4-(6-ціано-2'-етокси-|(2,3'-біпіридин|-5-ілу-З-етилпіперазин-1- карбоксилату: до розчину 2'-етокси-5-фтор-|2,3'-біпіридин|-6-карбонітрилу (1,0 еквів., 6,0 ммоль, 1,7 г) в ОМ5О (10 мл) додавали трет-бутил(ЗК)-3З-етилпіперазин-1-карбоксилат (1,5 еквів., 9,0 ммоль, 1,9 г) та ОІЕА (2,0 еквів., 12 ммоль, 2,0 мл). Отриманий розчин продували азотом та нагрівали при 1402С протягом 2 діб. За допомогою | СМ5 спостерігали утворений потрібний продукт, але Вос захисна група була частково втрачена. Таким чином, реакційну суміш охолоджували до к. т., а потім додавали ОІРЕА (2,0 еквів., 12 ммоль, 2,0 мл) та ди-трет- бутилдикарбонат (2,0 еквів., 12 ммоль, 2,75 ммоль) та перемішували протягом 1 год. Потім реакційний розчин розбавляли етилацетатом (50 мл), промивали водою та сольовим розчином, сушили за допомогою безводного

Маг5О»4, фільтрували та концентрували. Залишок очищали методом С18 колонкової хроматографії зі зворотною фазою з елююванням МесСМ/водою (5-10095). Чисті фракції об'єднували, нейтралізували насиченим Мансоз та екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари сушили Ма5зО4, концентрували та сушили під високим вакуумом з отриманням 1,20 г (4695) потрібного продукту. ЇСМ5 (МАН) - 438,3.

Стадія 9-3, отримання 2'-етокси-5-(28)-2-етилпіперазин-1-іліІ-(2,3'-біпіридин|-6-карбонітрилу трифторацетату: до розчину трет-бутил(З3К)-4-(6-ціано-2'-етокси-(2,3'-біпіридин|-5-ілу-З-етилпіперазин-1-карбоксилату (1,0 еквів., 0,73 ммоль, 320 мг) в ОСМ (3,0 мл) додавали ТЕА (1,0 мл). Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі з отриманням неочищеного продукту (560 мг) у вигляді солі ТРА. Цю речовину застосовували на наступній стадії без додаткової очистки.

ГоМ5 (МАН) - 338,4.

Стадія 9-4, отримання 5-(28)-4-(4-хлор-2--трифторметил)бензоїл)|-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-(2,3'- біпіридин|-б-карбонітрилу: до розчину /2'-етокси-5-((28)-2-етилпіперазин-1-іліІ-(2,3'-біпіридин)|-6-карбонітрилу трифторацетату (560 мг неочищеного, 0,73 ммоль) в ОМЕ (3,0 мл) додавали ОІЕА (1,06 мл, 4,38 ммоль, 6,0 екв.),

НАТИ (570 мг, 1,5 ммоль, 2,0 екв.) та 2-трифторметил-4-хлорбензойну кислоту (224 мг, 1,0 ммоль, 1,35 екв.).

Отриману суміш перемішували при к. т. протягом 10 хв. та за допомогою !/СМ5 спостерігали повну витрату вихідної речовини. Реакційний розчин розбавляли етилацетатом (50 мл), промивали водою та сольовим розчином, безводним Маг5О4, фільтрували та концентрували. Залишок очищали методом хроматографії на силікагелі з елююванням ЕЮАс/гексаном (0-5095) з отриманням 230 мг (5895) потрібного продукту. | СМ5 (МН): - 544,3.

Стадія 9-5, отримання 5-(2Н8)-4-(4-хлор-2--трифторметил)бензоїл)|-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-(2,3'- біпіридин|-б6-карбонової кислоти: до розчину 5-(28)-4-(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-2/- етокси-(2,3'-біпіридин)|-б-карбонітрилу (27 мг, 0,05 ммоль) в ЕЮН (0,25 мл) додавали КОН (8595, 28 мг, 0,50 ммоль, 10 екв.) та воду (0,25 мл). Отриману суміш нагрівали при 1009 усю ніч. Реакційну суміш охолоджували до к. т., розбавляли етилацетатом (10 мл), промивали насиченим Манзох (5,0 мл) та сольовим розчином, сушили та концентрували з отриманням 26 мг неочищеного зазначеної сполуки. Цю речовину застосовували на наступній стадії без додаткової очистки. | СМ5 (М--Н)" - 563,3.

ОМЕ (0,5 мл) додавали ОІЕА (0,10 мл, 0,55 ммоль, 11 екв.), НАТО (38 мг, 0,10 ммоль, 2,0 екв.) та 1-рос-1- метилетилендіамін (19 мг, 0,10 ммоль, 2,0 екв.). Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 0,5 год. Неочищений реакційний розчин очищали методом С18 колонкової хроматографії зі зворотною фазою з елююванням МесСмМм/водою (5-10095). Чисті фракції об'єднували, нейтралізували насиченим

Мансоз та Масі, екстрагували етилацетатом та сушили МаЗО». Органічний шар концентрували та сушили під високим вакуумом з отриманням 15 мг (4795) потрібного продукту. СМ5 (МАН) - 719,3.

(15 мг, 0,021 ммоль) в ОСМ (0,5 мл) додавали ТЕА (0,2 мл). Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 0,5 год. Реакційну суміш концентрували та очищали методом С18 колонкової хроматографії зі зворотною фазою з елююванням МеСМ/водою (5-6095). Чисті фракції об'єднували, нейтралізували насиченим МансСОз та Масі, екстрагували етилацетатом та сушили МазО».4. Органічний шар концентрували та сушили під високим вакуумом з отриманням 9 мг (7095) потрібного продукту. ЇСМ5 (МАН) - 619,4.

Наступні сполуки отримували подібно прикладу 9 з відповідними заміщуючими реагентами та субстратами на різних стадіях. У деяких прикладах можуть бути необхідні додаткові перетворення функціональної групи для введення відповідного замісника у арильні кільця. У деяких прикладах додаткове зняття захисних груп не потрібно на заключних стадіях.

Приклад 10. 5-(28)-4--4-хлор-2-«трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-М-(2-(диметиламіно)етилі-2'- етокси-(2,3'-біпіридин)-6-карбоксаміду ацетат (сполука 1-150)

М о

Ф

Ж сх й

М. 2 м СІ

Мт о С м

Н О СЕЗ

Стадія 10-1, отримання 5-(28)-4-(трет-бутокси)карбоніл|-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-(2,3-біпіридин1-6- карбонової кислоти: до розчину трет-бутил(ЗК)-4-(6-ціано-2'-етокси-|(2,3'-біпіридині-5-ілу-З-етилпіперазин- 1- карбоксилату з прикладу 9, стадія 9-2 (271 мг, 0,62 ммоль) в ЕЮН (3 мл) додавали КОН (8505, 409 мг, 6,2 ммоль, екв.) та воду (3,0 мл). Отриману суміш нагрівали при 1009С усю ніч. Реакційну суміш охолоджували до к. т., розбавляли етилацетатом (10 мл), промивали насиченим МанНзоОї (10 мл) та сольовим розчином, сушили та концентрували з отриманням 283 мг неочищеного зазначеної сполуки. Цю речовину застосовували на наступній стадії без додаткової очистки. І СМ5 (М--Н)" - 457,3.

Стадія 10-2, отримання трет-бутил(3К)-4-(6-ДЧ2-(диметиламіно)етилІ|карбамоїл)-2'-етокси-(2,3'-біпіридин|-5-іл)-

З-етилпіперазин-1-карбоксилату: до розчину 5-(28)-4-Ктрет-бутокси)карбоніл|-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-

І(2,3'-біпіридин)|-б-карбонової кислоти (283 мг, 0,619 ммоль) в ОМЕ (5,0 мл) додавали НАТИ (353 мг, 0,93 ммоль, 1,5 екв.), ОІЕА (0,31 мл, 1,86 ммоль, 3,0 екв.) та М,М-диметилетилендіамін (84 мг, 0,93 ммоль, 1,5 екв.). Отриману суміш перемішували при 502С протягом 0,5 год. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, промивали водою та сольовим розчином, сушили Маг5О4, фільтрували та концентрували. Залишок очищали методом хроматографії на силікагелі з елююванням Меон/ОсСмМ (0-15) з отриманням 396 мг потрібного продукту у вигляді коричневого масла. СМ5 (МН) - 527,4.

Стадія 10-3, отримання М-(2-(диметиламіно)етил|-2'-етокси-5-(2А)-2-етилпіперазин- 1-ілІ-(2,3'-біпіридині-6- карбоксаміду: до розчину трет-бутил(ЗК)-4-(6-((2-(диметиламіно)етилІкарбамоїл)-2'-етокси-|2,3'-біпіридин|-5-іл)-3- етилпіперазин-1-карбоксилату (396 мг, 0,75 ммоль) в ОСМ (4,0 мл) додавали ТЕА (2,0 мл). Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 0,5 год та концентрували у вакуумі.

Залишок нейтралізували насиченим МанНсСоОз, екстрагували етилацетатом, сушили Ма»5О»4, фільтрували та концентрували. Залишок очищали методом хроматографії на силікагелі з елююванням Меон/осм (0-2095) з отриманням 201 мг (6495) потрібного продукту у вигляді коричневого масла. | СМ5 (МН) - 427,4.

Стадія 10-4, отримання 5-К28)-4-(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїлі|-2-етилпіперазин-1-іл|-М-(2- (диметиламіно)етил)|-2'-етокси-|2,3'-біпіридин|-б-карбоксаміду ацетату: до розчину М-(2-(диметиламіно)етилі-2'- етокси-5-(2А8)-2-етилпіперазин-1-ілі-(2,3'-біпіридин|-б-карбоксаміду (89 мг, 0,20 ммоль) в ОМЕ (2 мл) додавали

НАТИ (91 мг, 0,24 ммоль, 1,2 екв.), ОІЕА (0,092 мл, 0,50 ммоль, 2,5 екв.) та 2-трифторметил-4-хлорбензойну кислоту (45 мг, 0,20 ммоль, 1,0 екв.). Отриману суміш нагрівали при 509 протягом 0,5 год. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, промивали водою та сольовим розчином, сушили Маг5О4, фільтрували та концентрували. Залишок очищали методом хроматографії на силікагелі з елююванням Ммеонлосм (0-95). Чисті фракції об'єднували та концентрували НОАс (0,1 мл) з отриманням 90 мг (6495) потрібного продукту. | СМ5 (МАН): - 633,4.

Наступні сполуки отримували подібно прикладу 10 з відповідними заміщуючими реагентами та субстратами на різних стадіях. У деяких прикладах додаткове зняття захисних груп було потрібне на заключній стадії.

Приклад 11: 3-(28)-4-(4-хлор-2--трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-6-(2-етоксипіридин-3-іл)-М-(2- (метиламіно)етилі|піразин-2-карбоксамід (сполука 3-8)

ДМ ! б и и

М. 2 х СІ

Н о СЕз

Стадія 11-14, отримання метил-б6-бром-3-(28)-4-Ктрет-бутокси)карбоніл|-2-етилпіперазин-1-іл|піразин-2- карбоксилату: до пробірки під тиском об'ємом 15 мл поміщали складний метиловий ефір б-бром-3-хлорпіразин-2- карбонової кислоти (300 мг, 1,19 ммоль), трет-бутил(ЗК)-3-етилпіперазин-1-карбоксилат (370 мг, 1,72 ммоль, 1,4 еквів.), ОІЕА (0,3 мл, 1,78 ммоль, 1,5 еквів.) та ОМ5О (б мл). Отриманий розчин перемішували при 140960 протягом 1 год, охолоджували до к. т. та розбавляли Е(ОАс (-15 мл). Органічний шар промивали 1 н НСІ (2х) та сольовим розчином (їх), сушили безводним Маг5О4 та концентрували. Залишок очищали методом С18 колонкової хроматографії зі зворотною фазою з елююванням 0,195 ТЕА-АСМ/0,195 ТЕА-НгО. Виділяли 140 мг (2795) метил-6-бром-3-(28)-4-Ктрет-бутокси)карбоніл|-2-етилпіперазин-1-іл|піразин-2-карбоксилату. І СМ5 (МАН): 429,3.

Стадія 11-2, отримання метил-3-(28)-4-Ктрет-бутокси)карбоніл|-2-етилпіперазин-1-іл|-6-(2-етоксипіридин-3- іл)піразин-2-карбоксилату: до пробірки під тиском об'ємом 15 мл поміщали бб-бром-3-(28)-4-Ктрет- бутокси)карбоніл|-2-етилпіперазин-1-іл|піразин-2-карбоксилат (100 мг, 0,23 ммоль), 2-етоксипіридин-З-боронову кислоту (78 мг, 0,46 ммоль), Расі(і-ВигРРИММег)» (24 мг, 0,033 ммоль), КгСОз (64 мг, 0,46 ммоль) та діоксан/Нго (2,5 мл/0,25 мл). Отриманий розчин дегазували Мао протягом 5 хв., а потім закупорювали пробкою. Реакційну суміш перемішували при 1009С протягом 1 год на масляній бані. Отриману суміш охолоджували до к. т., розбавляли ЕЮАс та промивали 1 н НСІ та сольовим розчином. Органічний шар сушили з безводним Маг25О» та концентрували. Залишок очищали методом С18 колонкової хроматографії зі зворотною фазою з елююванням 0,195 ТЕА-АСМ/0,195 ТЕА-Н2гО з отриманням метил-3-(2Н8)-4-Ктрет-бутокси)карбоніл|-2-етилпіперазин-1-іл|-6-(2- етоксипіридин-3-іл)піразин-2-карбоксилату (85 мг, 7795). ГСМ5 (МАН): 472,3.

Стадія 11-3, отримання 3-(28)-4-Ктрет-бутокси)карбоніл|-2-етилпіперазин-1-іл|-6-(2-етоксипіридин-3- іл)упіразин-2-карбонової кислоти: до розчину метил-3-(2Н8)-4-(трет-бутокси)карбоніл|-2-етилпіперазин-1-іл|-6-(2- етоксипіридин-З-іл)піразин-2-карбоксилату (85 мг, 0,18 ммоль) в Меон/Нго/ТНЕ (1/1/3 мл) додавали гідрат гідроксиду літію (108 мг, 15 екв.). Отриманий розчин перемішували при к. т. протягом З годин. Після видалення леткого розчинника водний залишок розбавляли НегО (-3 мл), а потім підкисляли 1 н НСІ. Отриманий водний шар екстрагували ОСМ (Зх). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили з безводним Маг5О» та концентрували у вакуумі з отриманням /3-(28)-4-Ктрет-бутокси)карбоніл)|-2-етилпіперазин-1-ілІ-6-(2- етоксипіридин-З-іл)піразин-2-карбонової кислоти (75 мг, 9195). | СЄМ5 (МАН): 458,3.

Стадія 11-4, отримання 6-(2-етоксипіридин-3-іл)-3-(2А)-2-етилпіперазин-1-іл|Іпіразин-2-карбонової кислоти: розчин 3-(28)-4-Ктрет-бутокси)карбоніл|-2-етилпіперазин-1-іл|-6-(2-етоксипіридин-3-іл)піразин-2-карбонової кислоти (75 мг, 0,16 ммоль) в ТЕА (0,2 мл/урсМ (0,6 мл) перемішували при к. т. протягом 1,5 год. Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок (10095) розбавляли АСМ (1 мл) та нейтралізували ЕЇзЗМ, який застосовували на наступній стадії без додаткової очистки. І СМ5 (М--Н)": 358,2.

Стадія 11-5, отримання 3-(2Н8)-4-(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-6-(2-етоксипіридин-

З-іл)піразин-2-карбонової кислоти: до розчину 4-хлор-2-«(трифторметил)бензойної кислоти (45 мг, 0,2 ммоль, 1,33 екв.) в АСМ (1 мл) додавали НАТИ (75 мг, 0,2 ммоль), а потім ЕїзМ (40 мкл, 0,35 ммоль). Отриманий розчин перемішували протягом 5 хв. при к. т. та обробляли 6-(2-етоксипіридин-3-іл)-3-(2А)-2-етилпіперазин-1-іл|піразин- 2-карбоновою кислотою (-55 мг, 0,15 ммоль, 1 екв.), що отримана на попередній стадії. Отриманий розчин перемішували протягом 20 хв. при кімнатній температурі та концентрували у вакуумі. Залишок очищали методом

С18 колонкової хроматографії зі зворотною фазою з елююванням 0,195 ТЕА-АСМ/О,195 ТЕА-Н2гО з отриманням 3-

К28)-4--4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-6-(2-етоксипіридин-3-іл)піразин-2-карбонової кислоти (55 мг, 6495). І СМ5 (М.Н): 564,5.

Стадія 11-6, отримання трет-бутил-М-І2-(3-(28)-4--4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-6- (2-етоксипіридин-З3-іл)піразин-2-ілуформамідо)етил|-М-метилкарбамату: у посудину об'ємом 10 мл поміщали 3-

К28)-4--4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-6-(2-етоксипіридин-3-іл)піразин-2-карбонову кислоту (30 мг, 0,053 ммоль, 1,00 екв.), НАТО (21 мг, 0,056 ммоль), ЕЇЗМ (11 мкл, 0,08 ммоль) та АСМ (1 мл).

Отриманий розчин перемішували протягом 5 хв. при к. т. та обробляли трет-бутил-М-(2-аміноетил)-М- метилкарбаматом (11 мг, 0,063 ммоль, 1,2 екв.). Реакційну суміш перемішували протягом 20 хв. при кімнатній температурі та концентрували у вакуумі. Залишок очищали методом С18 колонкової хроматографії зі зворотною фазою з елююванням 0,195 ТЕРА-АСМ/0,195 ТЕА-Н»О з отриманням трет-бутил-М-І2-((3-(28)-4-(4-хлор-2- (трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-6-(2-етоксипіридин-3-іл)піразин-2-ілурормамідо)етил|д|-М- метилкарбамату (18 мг, 4796). | СМ5 (МАН): 720,3.

Стадія 11-7, отримання 3-(2Н8)-4-(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-6-(2-етоксипіридин-

З-іл)-М-(2-(метиламіно)етилі|піразин-2-карбоксаміду: розчин трет-бутил-М-І2-(3-(28)-4-(4-хлор-2- (трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-6-(2-етоксипіридин-3-іл)піразин-2-ілурормамідо)етил|д|-М- метилкарбамату (18 мг, 0,025 ммоль) в ТЕА (0,2 млуюсСМ (0,6 мл) перемішували при к. т. протягом 1,5 год.

Отриману суміш концентрували у вакуумі. Залишок очищали методом С18 колонкової хроматографії зі зворотною фазою з елююванням 0,195 ТЕА-АСМ/О0,195 ТЕА-Н2гО з отриманням 3-(2НА)-4-(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2- етилпіперазин-1-іл|-6-(2-етоксипіридин-3-іл)-М-(2-(метиламіно)етил|піразин-2-карбоксаміду (10 мг, б70). І! СМ5

(МАН): 620,4.

Наступні сполуки отримували подібно прикладу 11 з відповідними заміщуючими реагентами та субстратами на різних стадіях. У деяких прикладах додаткове зняття захисних груп не потрібне на заключній стадії.

Приклад 12: 1-5-(28)-4--4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл)|-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-(2,3'-біпіридин|-6- ілуметаноламін (сполука 2-13) ще і хх | ж ра

М 2 а СІ

З

С нм о СЕ.

Стадія 12-1, отримання 1-5-((28)-4-(4-хлор-2--трифторметил)бензоїлі|-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-(2,3'- біпіридин|-б-ілуметаноламіну: до розчину 5-(28)-4-(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїлі|-2-етилпіперазин-1-іл|-2/- етокси-(2,3'-біпіридин)|-6-карбонітрилу з прикладу 9, стадія 9-4 (65 мг, 0,12 ммоль) в МеонН (1,0 мл) додавали МісСі» (8,0 мг, 0,06 ммоль, 0,5 екв.) та Мавна (36 мг, 0,96 ммоль, 8,0 екв.) при 09С. Отриману суміш перемішували при такій самій температурі протягом 15 хв. та за допомогою аналізу ЇСМ5 спостерігали приблизно 4095 перетворення у потрібний продукт. При 09С додавали додаткову кількість МісСі» (0,5 еквів., 0,06 ммоль, 8,0 мг) та

МавнНа (8,0 еквів., 0,96 ммоль, 36 мг) та отриману суміш перемішували ще 15 хв. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом та промивали насиченим МНАаСІ. Органічний шар сушили та концентрували. Залишок очищали методом С18 колонкової хроматографії зі зворотною фазою з елююванням з МеСМ/водою (5-6095). Чисті фракції об'єднували, нейтралізували насиченим МанНСОз та Масі, екстрагували етилацетатом та сушили з Мао.

Органічний шар концентрували та сушили під високим вакуумом з отриманням 8 мг (1295) потрібного продукту.

ГОМ5 (МАН) - 548,3.

Наступні сполуки отримували подібно прикладу 12 з відповідними заміщуючими реагентами та субстратами на різних стадіях. У деяких прикладах можуть бути необхідні додаткові перетворення функціональної групи для введення відповідного замісника у арильні кільця.

Фе т

Ф УА но Фу мо

Н о СІ

Стадія 13-1, отримання трет-бутил(З3К)-4-|(2'-етокси-3-(метоксикарбоніл)-(1,1-біфеніл)-4-іл|-З-етилпіперазин-1- карбоксилату: до пробірки під тиском об'ємом 8 мл поміщали трет-бутил(ЗК)-4-І4-бром-2- (метоксикарбоніл)феніл|-З-етилпіперазин-1-карбоксилат з прикладу 1, стадія 1,3 (80 мг, 0,19 ммоль), (2- етоксифеніл)боронову кислоту (46,6 мг, 0,28 ммоль), Раг(ара)зСНеіз (19,4 мг, 0,02 ммоль), Р(-Ви)з.НВЕ» (5,4 мг, 0,02 ммоль), КзРОх (119,2 мг, 0,56 ммоль) та толуол/НгО (1 мл/0,1 мл). Отриманий розчин дегазували протягом 5 хв. М», закупорювали та перемішували при 709С протягом 2 годин на масляній бані. Реакційну суміш охолоджували до к. т. та концентрували у вакуумі. Залишок вносили в колонку з силікагелем з елююванням етилацетатом/петролейним ефіром (1:1). Виділяли 80 мг (9195) потрібного продукту. Ї/СМ5 (МАН) - 469,1.

Стадія 13-2, отримання трет-бутил(З3К)-4-І(2'-етокси-3-(гідроксиметил)-(1,1-біфеніл)-4-іл|-З-етилпіперазин-1- карбоксилату: до гетерогенного розчину трет-бутил(ЗК)-4-(2'-етокси-3-(гідроксиметил)-|1,1-біфеніл|-4-іл|-3- етилпіперазин-1-карбоксилату (60 мг, 0,13 ммоль) та Місі» (16,6 мг, 0,13 ммоль) в Мен (1,0 мл) додавали МаВнНа (48,4 мг, 1,28 ммоль, 10 екв.) при к. т. Отриману суміш перемішували при 502С протягом 1 год. Реакційну суміш охолоджували до к. т., розбавляли НгО та екстрагували етилацетатом (Зх). Об'єднані органічні шари сушили над безводним Маг5О4 та концентрували з отриманням 60 мг (10095) потрібного продукту. І СМ5 (МАН) - 441,3.

Стадія 13-3, отримання трет-бутил(З3К)-4-(2'-етокси-3З-форміл-|(1,1"-біфеніл|-4-іл)-З-етилпіперазин-1- карбоксилату: розчин трет-бутил(ЗК)-4-(2'-етокси-3-(гідроксиметил)-(1,1"-біфеніл|-4-іл|-З-етилпіперазин- 1- карбоксилату (90 мг, 0,2 ммоль) та ІВХ (171,6 мг, 0,62 ммоль) в АСМ (2 мл) перемішували при к. т. протягом 1 год.

Після видалення твердих речовин фільтрацією фільтрат концентрували у вакуумі з отриманням неочищеного потрібного продукту (90 мг, 10095), який застосовували на наступній стадії без додаткової очистки. ! СМ5 (М.Н) - 439,3.

Стадія 13-4, отримання трет-бутил(3К)-4-І3-((2-(бензилокси)етилІаміно)метил)-2'-етокси-(1,1"-біфеніл/)-4-іл|-3- етилпіперазин-1-карбоксилату: до розчину трет-бутил(ЗК)-4-(2'-етокси-3-форміл-|1,1-біфеніл|-4-іл)-3- етилпіперазин-1-карбоксилату (30 мг, 0,07 ммоль) та 2-(бензилокси)етанол-1-аміну (21 мг, 0,14 ммоль) в ОСМ (2,0 мл) додавали Мавн(Одс)з (44 мг, 0,21 ммоль, З екв.). Отриману суміш перемішували при к. т. протягом 30 хв. та розбавляли Н2гО (20 мл). Отриманий розчин екстрагували ЕЮАс (Зх). Об'єднані органічні шари сушили над безводним Маг5О»х та концентрували з отриманням потрібного продукту (25 мг, 6495). І СМ5 (МАН) - 574,4.

Стадія 13-5, отримання (2-(бензилокси)етиліІ((2'-етокси-4-(28)-2-етилпіперазин-1-іл1|-І1,1-біфеніл/|-3- іл)їметил)амінтрифторацетату: до розчину трет-бутил(ЗК)-4-ІЗ3-(Ц(2-(бензилокси)етилІ|аміно)метил)-2'-етокси-|1,1- біфенілі|-4-іл|-З-етилпіперазин-1-карбоксилату (25 мг, 0,04 ммоль) в ОСМ (2,0 мл) додавали ТЕА (1 мл). Отриману суміш перемішували при к. т. протягом 1 год та концентрували у вакуумі. Це приводило до потрібного продукту (25 мг, 9895) у вигляді солі ТЕА. ГСМ5 (МАН) - 474,3.

Стадія 13-6б, отримання (2-(бензилокси)етил)(14-К28)-4-(2-хлор-4-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1- іл|-2'-етокси-(1,1-біфеніл|-З-ілуметил)аміну: до розчину 2-хлор-4-(трифторметил)бензойної кислоти (2 мг, 0,01 ммоль, 0,3 екв.), НАТИ (5,7 мг, 0,01 ммоль. 0,3 екв.) та |(2-(бензилокси)етил)((2'-етокси-4-((28)-2-етилпіперазин-1- іл1І-І11,1-біфеніл|-З-ілуметил)амінтрифторацетату (17,5 мг, 0,03 ммоль) в ОМЕ (2 мл) додавали ОІЕА (11,6 мг, 0,09 ммоль, З екв.). Отриману суміш перемішували при к. т. протягом 1 год та розбавляли НгО (20 мл). Отриманий розчин екстрагували ЕТАс (Зх). Об'єднані органічні шари сушили над безводним Маг25О:4 та концентрували.

Залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі з елююванням ЮСМ/Меон (10/1) з отриманням потрібного продукту (20 мг, 3895). І СМ5 (МАН) - 680,2.

Стадія 13-7, отримання 2-((4-(28)-4-(д-хлор-4-(трифторметил)бензоїлі|-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-(1,1- біфеніл|-З-ілуметил)аміно|етан-1-ол трифторацетату: розчин (2-(бензилокси)етил|((4-(2Н8)-4-(2-хлор-4- (трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-|1,1-біфеніл|-З-іліуметил)аміну (20 мг, 0,03 ммоль) в ТЕА (1,0 мл) перемішували при 802С протягом З годин. Отриману суміш охолоджували до к. т. та концентрували у вакуумі. Залишок очищали методом преп-НРІ С при наступних умовах: ЗипРіге Ргер С18 ОВО колонка; рухома фаза, фаза А: вода (0,0595 ТЕА); фаза В: АСМ (3195 аж до 4595 за 6 хв.); швидкість потоку: 20 мл/хв; детектор, 220 та 254 нм. 3,9 мг (1995) потрібного продукту виділяли у вигляді солі ТРА. І СМ5 (МАН) - 590,2.

Наступні сполуки отримували подібно прикладу 13 з відповідними заміщуючими реагентами та субстратами на різних стадіях. У деяких прикладах додаткове зняття захисних груп не було потрібне на заключній стадії.

Приклад 14: М-(З-амінопропіл)-4-(4-(2-ціано-4--трифторметил)феніл|піперазин-1-іл)у-2'-етокси-(1,1'-біфеніл|/|-3- карбоксамід (сполука 3-2) і їх

МЕ см тр С ж нм М о

Н

СЕ,

Стадія 14-1, отримання трет-бутил-4-(4-бром-2-(метоксикарбоніл)феніл|піперазин-1-карбоксилату: до розчину трет-бутилпіперазин-1-карбоксилату (1,600 г, 8,588 ммоль) та метил-4-бром-2-фторбензоату (1,000 г, 4,292 ммоль) в ОМ5О (5 мл) додавали ОІЕА (2,20 мл, 12,6 ммоль). Суміш нагрівали при 1309С протягом 1 доби. Суміш розподіляли між водою та ОСМ та органічний шар відділяли та концентрували. Залишок очищали методом С18 колонкової хроматографії зі зворотною фазою з отриманням зазначеної сполуки (0,5088 г, 3095 вихід) у вигляді середньо-коричневої твердої речовини. М5 (МН): 399,2. Гідролізовану кислоту (0,7537 г, 4695 вихід) також виділяли у вигляді світло-коричневої твердої речовини. СМ (МАН) - 385,3.

Стадія 14-2, отримання метил-5-бром-2-(піперазин-1-іл)бензоату гідрохлориду: до розчину трет-бутил-4-|4- бром-2-(метоксикарбоніл)феніл|піперазин-1-карбоксилату (508,8 мг, 1,274 ммоль) в ОСМ (2 мл) додавали 4 н НСІ у діоксані (2,0 мл, 8,0 ммоль). Суміш перемішували при к. т. протягом 2 годин. Суміш концентрували насухо з отриманням зазначеної сполуки у вигляді світло-жовтої твердої речовини. І СМ5 (МАН) - 299,2.

Стадія 14-3, отримання метил-5-бром-2-4-(2-ціано-4--трифторметил)феніл|піперазин-1-ілібензоату: до розчину метил-5-бром-2-(піперазин-1-іл)бензоату гідрохлориду (0,4538 г, 1,352 ммоль) та 2-фтор-5- (трифторметил)бензонітрилу (353,0 мг, 1,867 ммоль) в ОМ5О (З мл) додавали ОІЕА (0,81 мл, 4,7 ммоль). Суміш нагрівали при 1309С усю ніч. Суміш очищали методом С18 колонкової хроматографії зі зворотною фазою з отриманням зазначеної сполуки (453 мг, 7295 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. І! СМ5 (МАН) - 468,3.

Стадія 14-4, отримання 5-бром-2-14-(2-ціано-4--трифторметил)феніл|піперазин-1-ілібензойної кислоти: до розчину метил-5-бром-2-(4-(2-ціано-4-(трифторметил)феніл|піперазин-1-ілубензоату (453 мг, 0,967 ммоль) у суміші розчинників ТНЕ:Меон:него (6:2:2 мл) додавали ГІОН-НгО (406 мг, 9,67 ммоль). Суміш перемішували при к. т. протягом 4 годин. Після видалення леткого розчинника водний залишок розбавляли водою та підкисляли 1 н

НОЇ (водн.) до значення рН 2-3. Тверду речовину збирали вакуумною фільтрацією та промивали водою та сушили з отриманням зазначеної сполуки (421 мг, 9695 вихід) у вигляді жовтої твердої речовини. І СМ5 (М--Н)- 454,1.

Стадія 14-5, отримання трет-бутил-М-(3-(5-бром-2-4-(2-ціано-4-(трифторметил)фенілі|піперазин-1- іл)феніл)рормамідо|пропіліукарбамату: до розчину 5-бром-2-(4--2-ціано-4-(трифторметил)фенілі|піперазин-1- іл)бензойної кислоти (201,9 мг, 0,4444 ммоль) та НАТИ (220 мг, 0,579 ммоль) в ОМЕ (1 мл) додавали ОІЕА (0,15 мл, 0,86 ммоль). Після перемішування при к. т. протягом 5 хв. отриманий розчин обробляли трет-бутил-М-(3- амінопропіл)карбаматом (126,5 мг, 0,7262 ммоль) та перемішували при к. т. протягом 5 хв. Реакційну суміш очищали методом С18 колонкової хроматографії зі зворотною фазою з отриманням зазначеної сполуки (198,7 мг, 7395 вихід) у вигляді брудно-білої твердої речовини. І СМ5 (МАН) - 610,3.

Стадія 14-6б, отримання трет-бутил-М-(3-|(4-4--2-ціано-4--трифторметил)феніл|піперазин-1-ілу-2'-етокси-(1,1- біфенілІ-З-іл)уформамідо|пропіл)укарбамату: до суміші трет-бутил-М-(3-(5-бром-2-14-(2-ціано-4- (трифторметил)феніл|піперазин-1-іл)уфеніл)фрормамідо|Іпропілукарбамату (20,0 мг, 0,0328 ммоль), 2- етоксифенілборонової кислоти (10,9 мг, 0,0657 ммоль), Раг-ВигР(4-ММегСвНа)|2Сі2г6) (9,2 мг, 0,013 ммоль) та

КгбоО»з (27,2 мг, 0,197 ммоль) у закупореній пробірці додавали діоксан (2 мл) та НгО (0,2 мл). Отриману суміш дегазували Ма протягом 10 хв. та перемішували при 1002С протягом 30 хв. Суміш концентрували та очищали методом С18 колонкової хроматографії зі зворотною фазою з отриманням зазначеної сполуки (18,5 мг, 8795 вихід) у вигляді білої твердої речовини. І СМ5 (М.Н) - 652,5.

Стадія 14-7, отримання М-(З-амінопропіл)-4-4-(2-ціано-4--трифторметил)феніл|піперазин-1-іл)-2'-етокси-|1,1"- біфеніл|-З-карбоксаміду: до розчину трет-бутил-ІМ-(3-((4--4-(2-ціано-4--трифторметил)феніл|піперазин-1-ілІ-2/- етокси-(1,1-біфеніл|-З-іл)уформамідо|пропіл)укарбамату (18,5 мг, 0,0284 ммоль) в ОСМ (0,1 мл) додавали 4 н НСІ у діоксані (0,1 мл, 0,4 ммоль). Суміш перемішували при к. т. протягом 30 хв. Суміш концентрували насухо з отриманням 1 НСЇ солі зазначеної сполуки, яку розтирали у порошок з насиченим МанНсоз (водн.) з отриманням зазначеної сполуки (12,9 мг, 8295 вихід) у вигляді брудно-білої твердої речовини. І СМ5 (МАН) - 552,2.

Наступні сполуки отримували подібно прикладу 14 з відповідними заміщуючими реагентами та субстратами на різних стадіях:

М5 (Ману; 544,3

Приклад 15: 6-(28)-4-(2,4-дихлорбензолсульфоніл)-2-етилпіперазин-1-іл|-3-(2-етоксипіридин-З-іл)-2-фтор-М- (2-(метиламіно)етил|бензамід (сполука 3-3)

М о д | -

ХМ УТ

; СІ

Е З

Н / хх оо СІ

Стадія 15-1, отримання бензил-М-(2-(6-(28)-4-(2,4-дихлорбензолсульфоніл)-2-етилпіперазин-1-іл|-3-(2- етоксипіридин-3-іл)-2-фторфенілІформамідо)етил|-М-метилкарбамату: у посудину об'ємом 8 мл поміщали бензил-

М-(2-((3-(2-етоксипіридин-3-іл)-6-(2А)-2-етилпіперазин-1-ілІ|---фторфенілІформамідо|єетил)-М-метилкарбамату трифторацетат (30 мг, 0,027 ммоль), який отримували подібним способом, описаним у прикладі 4, стадії 1 та 2,

ТЕА (8 мг, 0,079 ммоль, 2,98 екв.), 2,4-дихлорбензол-1-сульфонілхлорид (8 мг, 0,033 ммоль, 1,23 екв.) та ОСМ (2 мл). Отриманий розчин перемішували протягом 2 годин при 252С. Реакційну суміш розбавляли ОСМ (10 мл) та промивали НгО (2х20 мл). Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі.

Це приводило до 20 мг (неочищеної) зазначеної сполуки у вигляді брудно-білого масла. | СМ5 (МАН) - 772,2.

Стадія 15-2, отримання 6-(28)-4-(2,4-дихлорбензолсульфоніл)-2-етилпіперазин-1-іл|-3-(2-етоксипіридин-З-іл)- 2-фтор-М-(2-(метиламіно)етил|Ібензаміду: у посудину об'ємом 8 мл поміщали бензил-М-(2-Ц6-Ц2Н)-4-(2,4- дихлорбензолсульфоніл)-2-етилпіперазин-1-іл|-3-(2-етоксипіридин-3-іл)-2-фторфеніл|формамідо)етил|)|-М- метилкарбамат (20 мг, 0,021 ммоль) та трифтороцтову кислоту (2 мл). Отриманий розчин перемішували протягом

З годин при 602С, охолоджували до к. т. та концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в ОМЕ (4 мл) та очищали методом НРІ С зі зворотною фазою, що приводило до 7,9 мг (5695) зазначеної сполуки у вигляді солі мурашиної кислоти. СМ5 (МАН) - 638,2

Приклад 16: (3К)-М-(2,4-дихлорфеніл)-4-(4-(2-етоксипіридин-З3-іл)-3-фтор-2-(2- (метиламіно)етил|Ікарбамоїлуфеніл)|-З-етилпіперазин-1-карбоксамід (сполука 3-4)

М о - | -7

КМ УЖ

Е З сі

Н о

СІ

Стадія 16-1, отримання феніл-М-(2,4-дихлорфеніл)карбамату: у посудину об'ємом 8 мл поміщали 2,4- дихлоранілін (200 мг, 1,23 ммоль) та ТНЕ (5 мл). Отриманий розчин обробляли Ман (59 мг, 1,47 ммоль, 1,19 екв., 60 чистоти) та перемішували протягом 20 хв. при 02С. Реакційну суміш обробляли фенілхлорформіатом (232 мг, 1,48 ммоль, 1,2 екв.), перемішували ще З години при 02С та концентрували у вакуумі. Залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі з елююванням етилацетатом/петролейним ефіром (1:5). Це приводило до 120 мг (3495) зазначеної сполуки у вигляді жовтого масла. І СМ5 (МАН) - 282,0.

Стадія 16-2, отримання бензил-М-(2-(6-К28)-4-((2,4-дихлорфеніл)карбамоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-3-(2- етоксипіридин-3-іл)-2-фторфенілІформамідо)етил|-М-метилкарбамату: у посудину об'ємом 8 мл поміщали бензил-

М-(2-((3-(2-етоксипіридин-3-іл)-6-(2А)-2-етилпіперазин-1-ілІ|---фторфенілІформамідо|єетил)-М-метилкарбамату трифторацетат (Зб мг, 0,053 ммоль), ОСМ (2 мл), ТЕА (16 мг, 0,158 ммоль, 2,97 екв.) та феніл-М-(2,4- дихлорфеніл)карбамат (15 мг, 0,053 ммоль). Отриманий розчин перемішували протягом 2 годин при 25960,

розбавляли ОСМ (10 мл) та промивали водою (2х20 мл). Органічний шар сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Це приводило до З30 мг (неочищеної) зазначеної сполуки у вигляді жовтого масла. | СМ5 (МАН) - 751,2.

Стадія 16-3, отримання (38)-М-(2,4-дихлорфеніл)-4-І4-(2-етоксипіридин-3-іл)-З-фтор-2-((2- (метиламіно)етилІкарбамоїл|феніл|-З-етилпіперазин-1-карбоксаміду: у посудину об'ємом 8 мл поміщали бензил-

М-(2-(6-К28)-4-(2,4-дихлорфеніл)карбамоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-3-(2-етоксипіридин-З-іл)-2- фторфеніл|рормамідо)етил|-М-метилкарбамат (30 мг, 0,04 ммоль) та ТЕА (2 мл). Отриманий розчин перемішували протягом 2 годин при 602С, охолоджували до к. т. та концентрували у вакуумі. Залишок розчиняли в ОМЕ (4 мл) та очищали методом преп-НРІ С при наступних умовах (преп-НРІ С-013): колонка, Айапіїз Ргер ТЗ

ОВО колонка, 19х150 мм, 5 мкм; рухома фаза, вода (0,195 ГА) та АСМ (2495 фаза В аж до 5395 за 6 хв.); 20 мл/хв.

Детектор, УФ 220, 254 нм. Це приводило до 5,6 мг (2195) зазначеної сполуки у вигляді солі мурашиної кислоти.

ГомМ5 (МАН) - 617,2.

Приклад 17: 5-К28)-4-(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїлі|-2-етилпіперазин-1-ілІ|-2'-етокси-М-|(ЗА)-1- метилпіролідин-З-ілІ-І2,3'-біпіридин|-6-карбоксамід (сполука 1-152)

ДМ ! Об

Ж ху й

М. 22 Х сі х ще х Сл бух, о СЕз

Стадія 17-1, отримання 5-(2Н8)-4-І(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-М-|(З3А)-1- метилпіролідин-З-ілІ-І(2,3'-біпіридинІ-б6-карбоксаміду: до розчину 5-(28)-4-І4-хлор-2--трифторметил)бензоїл|-2- етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-|2,3'-біпіридин|-б-карбонової кислоти з прикладу 9, стадія 5 (40 мг, 0,071 ммоль) в

АСМ (0,5 мл) додавали НАТО (30 мг, 0,078 ммоль, 1,1 екв.) та Е(ЇзМ (19 мкл, 2,0 екв.) Отриманий розчин перемішували при к. т. протягом 5 хв. та обробляли (К)-1-метилпіролідин-З-іламіном (10,6 мг, 0,106 ммоль, 1,5 екв.). Реакційну суміш перемішували при к. т. протягом 0,5 год. Неочищений реакційний розчин очищали методом

С18 колонкової хроматографії зі зворотною фазою з елююванням МеСмМм/водою (5-10095). Об'єднані чисті фракції нейтралізували насиченим МанНсСоОз, видаляли леткий розчинник та екстрагували ЮОСМ (Зх). Об'єднаний органічний шар сушили з безводним Маг»5О», концентрували та сушили під високим вакуумом з отриманням 25 мг (5595) зазначеної сполуки. І СМ5 (МАН) - 645,5.

Приклад 18: 5-(2Н8)-4-(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-М-(1-метилазетидин-

З-іл)-(2,3'-біпіридині|-6-карбоксамід (сполука 1-212) р, " б и

ХХ ху ра

Ми сі му

М о о СЕз

Стадія 18-1, отримання 5-(2Н8)-4-(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-М-(1- метилазетидин-З-іл)-(2,3'-біпіридин|-б-карбоксаміду: зазначену сполуку отримували способом, подібним описаному у прикладі 17, починаючи з 40 мг (0,071 ммоль) 5-(2Н8)-4-І(4-хлор-2--трифторметил)бензоїл1-2- етилпіперазин-1-ілІ|-2'-етокси-(2,3'-біпіридин|-Є-карбонової кислоти. Виділяли 20 мг (4595) зазначеної сполуки. г оМ5 (МАН) - 631,4.

Наступні сполуки отримували подібно прикладу 18 з відповідними заміщуючими реагентами та субстратами на різних стадіях:

М (Ману 1-359 663,3 1-398 671,4

Приклад 19: 1-(2'-етокси-5-((28)-4-(б-етокси-2-(трифторметил)піридин-3-карбоніл|-2-етилпіперазин-1-іл1-|(2,3'- біпіридин|-б6-іл)уметаноламін (сполука 2-30)

М о

ХХ жх ра

М. 2 М дж бо и

Нм С м М о СЕЗ

Стадія 19-1, отримання 5-К(2Н8)-4-(б-хлор-2--трифторметил)піридин-3-карбоніл|-2-етилпіперазин-1-іл|-2'- етокси-І(2,3'-біпіридин|-б-карбонітрилу: до ОМЕ (3,0 мл) 2'-етокси-5-(2А)-2-етилпіперазин-1-ілІ-(2,3'-біпіридині-6- карбонітрилу (стадія 9-3, 1,0 еквів., 0,26 ммоль, 87 мг) додавали ОІРЕА (2,5 еквів., 0,65 ммоль, 0,1 мл), НАТО (1,2 еквів., 0,39 ммоль, 118 мг) та б-хлор-2-(трифторметил)піридин-3-карбонову кислоту (1,0 еквів., 0,26 ммоль, 61 мг).

Отриману суміш перемішували при к. т. протягом 0,5 год та за допомогою ЇСМ5 спостерігали повну витрату вихідної речовини. Реакційний розчин розбавляли етилацетатом (50 мл), промивали водою та сольовим розчином, сушили з безводним Ма»5О», фільтрували та концентрували. Залишок, що лишився, очищали методом хроматографії на силікагелі з елююванням ЕЮАс/гексаном (0-5095) з отриманням 104 мг зазначеної сполуки.

ГОМ5 (МАН) - 545,3.

Стадія 19-2, отримання 2'-етокси-5-|(28)-4-(б-етокси-2-(трифторметил)піридин-3-карбоніл|-2-етилпіперазин-1- ілІ-(2,3'-біпіридин|-б-карбонітрилу: до ЕН (0,5 мл) розчину 5-М(2Н8)-4-(б-хлор-2--трифторметил)піридин-3- карбоніл)|-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-|2,3'-біпіридин|-б-карбонітрилу (1,0 еквів., 0,05 ммоль, 28 мг) додавали маогкї (2195 маса/маса в ЕН, 2,5 еквів., 0,13 ммоль, 0,05 мл). Отриману суміш нагрівали при 702С протягом 0,5 год. Реакційний розчин розбавляли етилацетатом (20 мл), промивали насиченим МНАСІ та сольовим розчином, сушили з безводним Маг25О4, фільтрували та концентрували з отриманням 25 мг неочищеного продукту. Таку речовину застосовували на наступній стадії без очистки. | СМ5 (МН) - 555,2.

Стадія 19-3, отримання трет-бутил-М-((2'-етокси-5-Ц(2Н8)-4-(б-етокси-2-(трифторметил)піридин-3-карбоніл|-2- етилпіперазин-1-іліІ-І(2,3'-біпіридин)|-б-іл)уметил)карбамату: до Меон (1,0 мл) розчину 2'-етокси-5-(2Н8)-4-|Іб-етокси- 2-«(трифторметил)піридин-3-карбоніл|-2-етилпіперазин-1-іліІ-І(2,3'-біпіридин|-б-карбонітрилу (1,0 еквів., 0,05 ммоль, мг) додавали МісСі» (0,5 еквів., 0,025 ммоль, 3,3 мг) та ди-трет-бутилдикарбонат (2,0 еквів., 0,10 ммоль, 0,023 мл). При 09С порційно додавали МавВна (7,0 еквів., 0,35 ммоль, 13,5 мг) та отриману суміш перемішували при такій самій температурі протягом 0,5 год. Реакційну суміш фільтрували та фільтрат концентрували. Залишок, що лишився, очищали методом хроматографії на силікагелі з елююванням Е(Ас/гексаном (0-5055) з отриманням 24 мг зазначеної сполуки. | СМ (МН) - 659,4.

Стадія 19-4, отримання 1-(2'-етокси-5-((28)-4-(б-етокси-2-(трифторметил)піридин-З-карбоніл|-2-етилпіперазин- 1-ілІ-І(2,9'-біпіридиніІ-б-ілуметаноламіну; до ОСМ (0,5 мл) трет-бутил-М-((2'-етокси-5-(28)-4-(б-етокси-2- (трифторметил)піридин-3-карбоніл|-2-етилпіперазин-1-ілІ|-(2,3'-біпіридині-б-ілуметил)карбамату (1,0 еквів., 0,036 ммоль, 24 мг) додавали ТЕА (0,10 мл). Отриману суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 0,5 год. Реакційний розчин концентрували та отриманий залишок очищали методом С18 хроматографії зі зворотною фазою з елююванням МесСМ/водою (5-5095). Чисті фракції об'єднували, нейтралізували насиченим МаНСОз та Масі, екстрагували етилацетатом та сушили з Мо95О4. Органічний шар концентрували та сушили під високим вакуумом з отриманням 6 мг зазначеної сполуки. СМ5 (МАН) - 559,2

Наступні сполуки отримували подібно прикладу 19 з відповідними заміщуючими реагентами та субстратами на різних стадіях:

Приклад 20: 5-К(28)-4--2--дифторметил)-4-фторбензоїл)|-2-етилпіперазин-1-ілІ|-2'-етокси-М-| (ЗА )-1- метилпіролідин-З-ілІ-І2,3'-біпіридин|-6-карбоксамід (сполука 1-279) р ! бо и хх хх й и д м Е в

Н

О 0 сен

Стадія 20-1, отримання 2-(дифторметил)-4-фторбензойної кислоти: до суміші 4-фтор-2-метилбензойної кислоти (1,000 г, 6,49 ммоль), ЗеІесфиог (6,895 г, 19,46 ммоль) та персульфату натрію (0,772 г, 3,24 ммоль) у атмосфері азоту додавали Месм (3,2 мл) та воду (3,2 мл). Суміш охолоджували до -782С у атмосфері азоту та додавали нітрат срібла (110,2 мг, 0,649 ммоль). Заморожену суміш дегазували у вакуумі та заповнювали азотом

(повторювали Зх). Суміш нагрівали до к. т. у атмосфері, а потім нагрівали при 809С протягом 7 годин. Реакцію не завершали, і таким чином додавали більше ЗеІесшиог (2,298 г, 6,49 ммоль), персульфату натрію (0,257 г, 1,08 ммоль) та нітрату срібла (36,7 мг, 0,216 ммоль) у атмосфері азоту та реакційну суміш продовжували нагрівати при 809С протягом б годин. Суміш фільтрували через целіт та промивали ЕЮАс. Фільтрат промивали насиченим

Мансоз (водн.) (5 х 25 мл). Об'єднаний основний водний розчин підкисляли 1 н НСІ (водн.) до значення рН 2-3 з утворенням твердої речовини. Тверду речовину збирали вакуумною фільтрацією, промивали водою та сушили під вакуумом з отриманням зазначеної сполуки (484,1 мг). Фільтрат екстрагували за допомогою ЕЮдАс (1х) та органічний шар концентрували та очищали методом С18 колонкової хроматографії зі зворотною фазою з отриманням більшої кількості продукту (314,4 мг). При повній реакції отримували зазначену сполуку (798,5 мг, 4,20 ммоль, 64,795 вихід) у вигляді брудно-білої твердої речовини.

Стадія 20-2, отримання трет-бутил(ЗК)-4-(2'-етокси-6-|(З3А)-1-метилпіролідин-3-ілікарбамоїл)-(2,3'-біпіридині|-

Б-іл)-З-етилпіперазин-1-карбоксилату: до розчину 5-(2Н)-4-(трет-бутокси)карбоніл|-2-етилпіперазин-1-іл|-2'- етокси-(2,3'-біпіридин)|-б-карбонової кислоти (400 мг, 0,876 ммоль) зі стадії 10-1 в ОМЕ (2,0 мл) додавали НАТО (500 мг, 1,31 ммоль), ОІЕА (0,46 мл, 2,63 ммоль). Після перемішування при к. т. протягом 5 хв. додавали (ЗК)-1- метилпіролідин-3-амін (176 мг, 1,75 ммоль). Отриману суміш перемішували при к. т. протягом 10 хв. Реакційну суміш очищали методом С18 колонкової хроматографії зі зворотною фазою з отриманням зазначеної сполуки (284,6 мг, 0,53 ммоль, 60,35 вихід) у вигляді світло-коричневої твердої речовини. І СМ5 (МАН) - 539,5.

Стадія 20-3, отримання 2'-етокси-5-((28)-2-етилпіперазин-1-іл|-М-(ЗА)-1-метилпіролідин-З-іліІ-І(2,3'-біпіридин|- б-карбоксаміду трис(2,2,2-трифторацетат): до розчину трет-бутил(ЗК)-4-(2'-етокси-6-|(З3А)-1-метилпіролідин-3- іл|карбамоїл)-(2,3'-біпіридин|-5-іл)-З-етилпіперазин-1-карбоксилату (268,8 мг, 0,50 ммоль) в ОСМ (1,5 мл) додавали ТЕА (0,76 мл). Отриману суміш перемішували при к. т. протягом 30 хв. та концентрували у вакуумі насухо з отриманням зазначеної сполуки (389,5 мг, 0,50 ммоль, 10095 вихід) у вигляді коричневої камеді, яку застосовували на наступній стадії без додаткової очистки. І СМ5 (МАН) - 4391.

Стадія 20-4, отримання 5-((28)-4--2-(дифторметил)-4-фторбензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-М-(ЗВА)-1- метилпіролідин-З-ілІ-І2,3'-біпіридин|-б-карбоксаміду: до розчину 2-(дифторметил)-4-фторбензойної кислоти (142,3 мг, 0,75 ммоль) в ОМЕ (0,5 мл) додавали НАТИ (265,6 мг, 0,70 ммоль) та ОІЕА (0,26 мл, 1,50 ммоль). Після перемішування при к. т. протягом 5 хв. цей НАТО-активований розчин додавали до розчину 2'-етокси-5-(2Н)-2- етилпіперазин-1-іл|-М-(ЗА)-1-метилпіролідин-З-іліІ-(2,3'-біпіридин|-6-карбоксаміду трис(2,2,2-трифторацетат) (389,5 мг, 0,50 ммоль) та ОПІЕА (0,52 мл, 3,00 ммоль) в ОМЕ (0,5 мл). Отриману суміш перемішували при к. т. протягом 10 хв. Реакційну суміш очищали методом С18 колонкової хроматографії зі зворотною фазою з отриманням зазначеної сполуки (245,0 мг, 0,40 ммоль, 80,45 вихід) у вигляді світло-коричневої твердої речовини.

ГоМ5 (МАН) - 611,3.

Наступні сполуки отримували подібно прикладу 20 з відповідними заміщуючими реагентами та субстратами на різних стадіях:

Приклад 21: 5-(28)-4-(2--дифторметил)-4-фторбензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-М-(ЗА)-піролідин-З-іл|-

І(2,3'-біпіридин)|-б-карбоксамід (сполука 1-278)

ДМ ! б хх ж ра 1 -д М Е м о Сен

Стадія 21-1, отримання трет-бутил(ЗК)-4-(6-(3А8)-1-(бензилокси)карбоніл|піролідин-З-ілІікарбамоїл)-2'-етокси-

І2,3'-біпіридин|-5-іл)-3-етилпіперазин-1-карбоксилату: до розчину 5-К(28)-4-Ктрет-бутокси)карбоніл|-2- етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-|2,3'-біпіридин)|-б-карбонової кислоти (300 мг, 0,657 ммоль) зі стадії 10-1 в ОМЕ (1,0 мл) додавали НАТИ (325 мг, 0,854 ммоль), ОІЕА (0,23 мл, 1,3 ммоль). Після перемішування при к. т. протягом 5 хв. додавали бензил(ЗК)-3-амінопіролідин-1-карбоксилат (217 мг, 0,986 ммоль). Отриману суміш перемішували при к. т. протягом 10 хв. Реакційну суміш очищали методом С18 колонкової хроматографії зі зворотною фазою з отриманням зазначеної сполуки (270,8 мг, 0,411 ммоль, 62,65 вихід) у вигляді коричневої твердої речовини.

ГоМ5 (МАН) - 659,5.

Стадія 21-2, отримання бензил(ЗК)-3-(2'-етокси-5-(2А)-2-етилпіперазин-1-ілІ-І(2,3'-біпіридин|-6- амідо)піролідин-1-карбоксилату біс(2,2,2-трифторацетат): до розчину трет-бутил(3К)-4-(6-(ЗА)-1-

Кбензилокси)карбоніл|піролідин-3-ілікарбамоїл)-2'-етокси-(2,3'-біпіридині|-5-іл)-З3-етилпіперазин-1-карбоксилату (90,0 мг, 0,137 ммоль) в ОСМ (0,4 мл) додавали ТЕА (0,2 мл). Отриману суміш перемішували при к. т. протягом 30 хв. та концентрували у вакуумі насухо з отриманням зазначеної сполуки (107 мг, 0,137 ммоль, 10095 вихід) у вигляді коричневої камеді, яку застосовували на наступній стадії без додаткової очистки. ! СМ5 (МАН) - 559,4.

Стадія 21-3, отримання бензил(З3К)-3(15-(2Н8)-4-(2--дифторметил)-4-фторбензоїлі|-2-етилпіперазин-1-іл|-2/- етокси-(2,3'-біпіридин)|-б-амідо)піролідин-1-карбоксилату: до розчину 2-(дифторметил)-4-фторбензойної кислоти (38,8 мг, 0,204 ммоль) зі стадії 20-1 в ОМЕ (0,2 мл) додавали НАТИ (72,4 мг, 0,190 ммоль) та ОІЕА (0,071 мл, 0,41 ммоль). Після перемішування при к. т. протягом 5 хв. цей НАТОИ-активований розчин додавали до розчину бензил(ЗК)-3-(2'-етокси-5-(2А)-2-етилпіперазин-1-ілІ-(2,3'-біпіридин|-б-амідо)піролідин-І-карбоксилату біс(2,2,2- трифторацетат) (107 мг, 0,136 ммоль) та СІЕА (0,14 мл, 0,80 ммоль) в ЮОМЕ (0,2 мл). Отриману суміш перемішували при к. т. протягом 10 хв. Реакційну суміш очищали методом С18 колонкової хроматографії зі зворотною фазою з отриманням зазначеної сполуки (63,0 мг, 0,0862 ммоль, 63,495 вихід) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. І СМ5 (МАН) - 731,3.

Стадія 21-4, отримання 5-((28)-4-(2--дифторметил)-4-фторбензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-М-(ЗА)- піролідин-З-ілІ-(2,3'-біпіридин|-б-карбоксаміду: до бензил(ЗК)-315-(28)-4--2--дифторметил)-4-фторбензоїл|/|-2- етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-|2,3'-біпіридин|-б-амідо)піролідин-1-карбоксилату (63,0 мг, 0,0862 ммоль) додавали (метилсульфаніл)бензол (0,050 мл) та ТЕА (0,25 мл). Отриману суміш нагрівали при б09С протягом 30 хв.

Реакційну суміш очищали методом С18 колонкової хроматографії зі зворотною фазою з отриманням зазначеної сполуки (39,9 мг, 0,0669 ммоль, 77,65 вихід) у вигляді брудно-білої твердої речовини. І СМ5 (М.Н) - 597,4.

Наступні сполуки отримували подібно прикладу 21 з відповідними заміщуючими реагентами та субстратами на різних стадіях:

Приклад 22: 2'-етокси-5-((28)-2-етил-4-П1-(трифторметил)циклопентанкарбоніл|піперазин-1-іл|-М-КЗА)- піролідин-З-ілІ-І(2,3'-біпіридин|-б-карбоксамід (сполука 1-263)

ДМ " б и

Ж ху йх "м'боТо С СЕз

Н о

Стадія 22-1, отримання бензил(ЗК)-3-(2'-етокси-5-((2А)-2-етилпіперазин-1-ілІ-(2,3'-біпіридині-6- амідо)піролідин-1-карбоксилату: до розчину трет-бутил(3К)-4-(6-|Ї(3А)-1-(бензилокси)карбоніл|піролідин-3- іл|карбамоїл)-2'-етокси-|2,3-біпіридин|-5-іл)-З3-етилпіперазин-1-карбоксилату з прикладу 21, стадія 1 (27 мг, 0,041 ммоль) в ОСМ (0,4 мл) додавали ТЕА (0,1 мл). Отриманий розчин перемішували при к. т. протягом 1 год та концентрували у вакуумі з видаленням леткого розчинника. Залишок розчиняли в АСМ (0,3 мл) та нейтралізували

ТЕА (16 мкл, - З екв.), який застосовували на наступній стадії без додаткової очистки. І СМ5 (МАН) - 559,3.

Стадія 22-2, отримання бензил(З3к)-3-(2'-етокси-5-(2А)-2-етил-4-|1- (трифторметил)циклопентанкарбоніл|піперазин-1-іл|-І(2,3'-біпіридин|-б-амідо)піролідин-1-карбоксилату: до розчину 1-«трифторметил)циклопентан-1-карбонової кислоти (11 мг, 0,06 ммоль) в АСМ (0,5 мл) додавали НАТИи (22 мг, 0,06 ммоль) та ТЕА (11 мкл, 0,08 ммоль). Після перемішування при к. т. протягом 5 хв. отриманий розчин обробляли бензил(З3К)-3-(2'-етокси-5-(28)-2-етилпіперазин-1-іліІ-І(2,3'-біпіридин)|-б-амідо)піролідин-1- карбоксилатом зі стадії 1 (22 мг, 0,039 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к. т. протягом 30 хв. та відразу очищали методом С18 колонкової хроматографії зі зворотною фазою з отриманням зазначеної сполуки (21 мг, 7495 вихід). Ї/СМ5 (МАН) - 723,8.

Стадія 22-3, отримання 2'-етокси-5-((28)-2-етил-4-|1-(трифторметил)циклопентанкарбоніл|піперазин-1-іл|-ІМ- (ЗА)-піролідин-З-іліІ-(2,3'-біпіридин|-б-карбоксаміду: до розчину бензил(ЗК)-3-(2'-етокси-5-((28)-2-етил-4-|1- (трифторметил)циклопентанкарбоніл|піперазин-1-ілІ-І(2,3'-біпіридин|-б-амідо)піролідин-І-карбоксилату (21 мг, 0,029 ммоль) в ТЕА (0,5 мл) додавали одну краплю метил(феніл)сульфану. Отриману суміш перемішували при 60"С протягом 1 години та охолоджували до к. т. Після видалення леткого розчинника залишок очищали методом

С18 колонкової хроматографії зі зворотною фазою з отриманням зазначеної сполуки (14 мг, 8295 вихід) у вигляді білого порошку. І СМ5 (МАН) - 589,4.

Наступні сполуки отримували подібно прикладу 22 з відповідними заміщуючими реагентами та субстратами на різних стадіях:

Приклад 23: 2'-етокси-5-((28)-2-етил-4-І11--(трифторметил)циклопентанкарбоніл|піперазин-1-іл|-М-КЗВА)-1- метилпіролідин-З-ілІ-І2,3'-біпіридин|-6-карбоксамід (сполука 1-255) дм ! б и

ХУ хх й м те м

Ск о См СЕз

Н в

Стадія 23-1, отримання 2'-етокси-5-((28)-2-етил-4-|1-(трифторметил)циклопентанкарбоніл|піперазин-1-іл|-ІМ-

І((ЗА)-1-метилпіролідин-З-іліІ-І(2,3'-біпіридин)|-6-карбоксаміду: до розчину 1-(«трифторметил)циклопентан-1- карбонової кислоти (13 мг, 0,071 ммоль) в АСМ (0,5 мл) додавали НАТИи (27 мг, 0,071 ммоль) та ТЕА (19 мкл, 0,14 ммоль). Після перемішування при к. т. протягом 5 хв. отриманий розчин обробляли нейтральним 2'-етокси-5-

К2В)-2-етилпіперазин-1-іл|-М-(ЗА)-1-метилпіролідин-З-ілІ-(2,3'-біпіридинІ-6-карбоксамідом з прикладу 20, стадія З (20 мг, 0,045 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к. т. протягом 30 хв. та відразу очищали методом С18 колонкової хроматографії зі зворотною фазою з отриманням зазначеної сполуки (19 мг, 7095 вихід). ЇСМ5 (МАН) - 603,6.

Наступні сполуки отримували подібно прикладу 23 з відповідними заміщуючими реагентами та субстратами на різних стадіях. У деяких прикладах може бути необхідно відновне амінування з введенням трет-амінового фрагменту на заключній стадії:

Приклад 24; 2'-етокси-5-((28)-2-етил-4-П1-(трифторметил)циклобутанкарбоніл|піперазин-1-іл|-М-КЗА)-1- метилпіролідин-З-ілІ-І2,3'-біпіридин|-6-карбоксамід (сполука 1-283)

ДМ ! б

ХУ ху й - М. а м

Ск о См СЕз н в

Стадія 24-1, отримання 2'-етокси-5-|((28)-2-етил-4-|1-(трифторметил)циклобутанкарбоніл|піперазин-1-іл|-ІМ-

І((ЗА)-1-метилпіролідин-З-іліІ-І(2,3'-біпіридин)|-6-карбоксаміду: до розчину 1-«трифторметил)циклобутан- 1- карбонової кислоти (632 мг, 3,76 ммоль) в ОМЕ (5,0 мл) додавали НАТИ (1,43 г, 3,76 ммоль) та ТЕА (0,67 мл, 5,02 ммоль). Після перемішування при к. т. протягом 5 хв. отриманий розчин обробляли 2'-етокси-5-(28)-2- етилпіперазин-1-іл|-М-(ЗА)-1-метилпіролідин-З-іліІ-(2,3'-біпіридин|-6-карбоксамідом з прикладу 20, стадія З (1,10 г, 2,51 ммоль). Реакційну суміш перемішували при к. т. протягом 30 хв. та відразу очищали методом С18 колонкової хроматографії зі зворотною фазою з отриманням зазначеної сполуки (0,85 г, 5895 вихід). | СМ5 (МАН) - 589,4.

Наступні сполуки отримували подібно прикладу 24 з відповідними заміщуючими реагентами та субстратами на різних стадіях. У деяких прикладах може бути необхідно відновне амінування з введенням трет-амінового фрагменту на заключній стадії:

Приклад 25: 6-(2-етоксифеніл)-3-(28)-2-етил-4-((25)-2-(трифторметил)піролідин-1-карбоніл|піперазин-1-іл|-М- ((ЗА)-1-метилпіролідин-3-іл|піридин-2-карбоксамід (сполука 1-374)

Об. и

Зк

М 2 7

Ов

Н

О СЕ»

Стадія 25-1, отримання трет-бутил(ЗК)-4-(6-бром-2-ціанопіридин-З3-іл)-3-етилпіперазин-1-карбоксилату: до круглодонної колби об'ємом 1000 мл поміщали б-бром-3-фторпіколінонітрил (50,0 г, 249 ммоль), трет-бутил(К)-3- етилпіперазин-1-карбоксилат (59 г, 275 ммоль), ОІЕА (97 г, 750 ммоль) та ОМ5О (500 мл). Отриману реакційну суміш перемішували протягом 24 годин при 90'С. Реакційну суміш охолоджували при кімнатній температурі та гасили водою (1000 мл). Отриманий розчин екстрагували етилацетатом (3х1000 мл). Органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Це приводило до зазначеної сполуки (100 г, 6690) у вигляді жовтого масла. | СМ5 (М.Н) - 395,1.

Стадія 25-2, отримання трет-бутил(3К)-4-(2-ціано-6-(2-етоксифеніл)піридин-3-іл|-3-етилпіперазин-1- карбоксилату: до круглодонної колби об'ємом 250 мл, продуту та з підтримкою інертної атмосфери азоту, поміщали трет-бутил(ЗК)-4-(6-бром-2-ціанопіридин-3-іл)-З-етилпіперазин-1-карбоксилат (5,0 г, 13 ммоль), (2- етоксифеніл)боронову кислоту (4,0 г, 26 ммоль), карбонат калію (5,0 г, 36 ммоль), РЯ(СІВРРЕ) СІ» (0,4 г, 0,62 ммоль) та діоксан/воду (50 мл/5 мл). Отриманий розчин перемішували при 80'С протягом 1 години та охолоджували до к. т. Неорганічну тверду речовину відфільтровували та фільтрат концентрували. Залишок очищали на колонці з силікагелем з елююванням етилацетатом/петролейним ефіром (1:3). Це приводило до зазначеної сполуки (4,0 г, 675) у вигляді жовтуватого масла. І СМ5 (МАН) - 437,2.

Стадія 25-3, отримання 3-(2Н8)-4-(трет-бутокси)карбоніл|-2-етилпіперазин-1-іл|-6-(2-етоксифеніл)піридин-2- карбонової кислоти: до круглодонної продутої колби об'ємом 250 мл поміщали трет-бутил(ЗК)-4-(2-ціано-6-(2- етоксифеніл)піридин-3-іл|-З-етилпіперазин-1-карбоксилат (4,0 г, 9,2 ммоль), ЕН (40 мл) та воду (40 мл). Такий отриманий розчин обробляли КОН (5,3 г, 94 ммоль) при к. т., а потім перемішували при 100'С протягом 50 годин.

Реакційну суміш охолоджували до к. т. та концентрували з отриманням ЕТОН. Значення рН водного шару доводили до 6-7 за допомогою З н НСІ. Отриманий розчин екстрагували етилацетатом (3х50 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували з отриманням зазначеної сполуки (2,3 г, 5595) у вигляді жовтої твердої речовини. І СМ5 (М--Н)" - 456,2.

Стадія 25-4, отримання етил-6-(2-етоксифеніл)-3-(2НА)-2-етилпіперазин-1-іл|Іпіридин-2-карбоксилату: до круглодонної колби об'ємом 50 мл поміщали 3-(28)-4-Ктрет-бутокси)карбоніл|-2-етилпіперазин-1-іл|-6-(2- етоксифеніл)піридин-2-карбонову кислоту (1,0 г, 2,2 ммоль), ЕН (10 мл) та сірчану кислоту (0,5 мл). Отриману реакційну суміш перемішували при 80'С протягом З годин та охолоджували до к. т. Реакційну суміш розбавляли водою (50 мл), а потім доводили до значення рН 6-7 бікарбонатом натрію. Отриманий розчин екстрагували

ЕЮОАс (З3х10 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі з отриманням зазначеної сполуки (400 мг, 4895) у вигляді жовтого масла. І! СМ5 (МАН): - 384 2.

Стадія 25-5, отримання етил-6-(2-етоксифеніл)-3-((28)-2-етил-4-((25)-2-(трифторметил)піролідин-1- карбоніл|Іпіперазин-1-іл|піридин-2-карбоксилату: у посудину об'ємом 8 мл поміщали (5)-2- (трифторметил)піролідин (75 мг, 0,54 ммоль), СІЕА (210 мг, 1,62 ммоль) та ОСМ (1 мл). Реакційну суміш охолоджували 0'С та обробляли біс(трихлорметил)карбонатом (64 мг, 0,22 ммоль) Отриману суміш перемішували при 0'С протягом З годин, гасили водою (20 мл) та екстрагували ОСМ (3х20 мл). Об'єднані органічні шари сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували у вакуумі. Активований піролідин застосовували на наступній стадії відразу без додаткової очистки. Етил-6-(2-етоксифеніл)-3-(2НА)-2- етилпіперазин-1-ілІпіридин-2-карбоксилат (210 мг, 5,43 ммоль), активований піролідин, описаний вище, та карбонат калію (750 мг, 5,43 ммоль) та АСМ (2 мл) поміщали у посудину об'ємом 8 мл. Отриману реакційну суміш перемішували при З0'Є протягом 2 годин та охолоджували до кімнатної температури. Неочищений продукт очищали методом С18 колонкової хроматографії зі зворотною фазою з отриманням зазначеної сполуки (200 мг, 6895) у вигляді жовтого масла. І СМ5 (МАН) - 549,4.

Стадія 25-6, отримання 6-(2-етоксифеніл)-3-(2Н8)-2-етил-4-(25)-2-(трифторметил)піролідин- 1- карбоніл|піперазин-1-іл|піридин-2-карбонової кислоти: у посудину об'ємом 8 мл поміщали етил-6-(2-етоксифеніл)- 3-(28)-2-етил-4-((25)-2-(трифторметил)піролідин-1-карбоніл|піперазин-1-іл|Іпіридин-2-карбоксилат (200 мг, 0,365 ммоль), ІОН (88 мг, 3,7 ммоль), ЕЮН (2 мл) та воду (1 мл). Отриману реакційну суміш перемішували при 60'С протягом 1 год та охолоджували до к. т. Реакційну суміш розбавляли водою (10 мл), а потім доводили до значення рН 6-7 З н НСІ. Отриманий розчин екстрагували ЕЮАс (Зх10 мл). Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над безводним сульфатом натрію та концентрували з отриманням зазначеної сполуки (170 мг, 9095) у вигляді жовтого масла. І СМ5 (МАН) - 521,6.

Стадія 25-ї, отримання 6-(2-етоксифеніл)-3-(28)-2-етил-4-((25)-2-(трифторметил)піролідин-1- карбоніл|піперазин-1-іл|-М-(ЗА)-1-метилпіролідин-3-іл|піридин-2-карбоксамідформіату: до круглодонної колби об'ємом 50 мл поміщали 6-(2-етоксифеніл)-3-(28)-2-етил-4-((25)-2-(трифторметил)піролідин-1- карбонілІпіперазин-1-іл|Іпіридин-2-карбонову кислоту (80 мг, 0,15 ммоль), НАТИ (58 мг, 0,15 ммоль), ОІЕА (40 мг, 0,30 ммоль) та ОМЕ (1 мл). Отриману реакційну суміш перемішували протягом 10 хв. при к. т., а потім обробляли (2)-1-метилпіролідин-3-аміном (20 мг, 0,20 ммоль). Отриману реакційну суміш перемішували при к. т. протягом 1 год. Неочищений продукт очищали методом преп-НРІ С при наступних умовах (Ргер-НРІ С-013): колонка, АЧапіїв

Ргер ТЗ ОВО колонка, 19х150 мм 5 мкм; рухома фаза, вода (0,195 ГА) та АСМ (3095 фаза В аж до 9095 за 8 хв.); загальний потік 20 мл/хв. Детектор, УФ 220 нм. Це приводило до зазначеної сполуки (62 мг, 6290) у вигляді білої твердої речовини. І СМ5 (МАН) - 603,4.

Наступні сполуки отримували подібно прикладу 25 з відповідними заміщуючими реагентами та субстратами на різних стадіях. У деяких прикладах може бути необхідно хіральне розділення з отриманням оптично чистих сполук, але їх абсолютні стереохімії не були визначені. У деяких прикладах додаткове зняття захисних груп необхідне на заключній стадії:

Приклад 26: 2'-етокси-5-(2Н8)-2-етил-4-П1-(трифторметил)циклопентанкарбоніл|піперазин-1-ілІ-М-((ЗА)-1-(5- метил-2-оксо-2ІН-1,3-діоксол-4-іл)метил|піролідин-З-ілІ-І2,3'-біпіридин|-6-карбоксамід (сполука 1-307)

ДМ ! б хх ж й о М. 2 му о-х | С М м о и о СЕЗ

Н о

Стадія 26-1, отримання 2'-етокси-5-((28)-2-етил-4-|1-(трифторметил)циклопентанкарбоніл|піперазин-1-іл|-ІМ-

І(ЗА)-1-((5-метил-2-оксо-2ІН-1,3-діоксол-4-іл)уметилІ|піролідин-З-ілІ-І(2,3'-біпіридинІ-6-карбоксаміду: до гетерогенного розчину сполуки прикладу 22 (50 мг, 0,085 ммоль) та гідрокарбонату калію (10 мг, 0,10 ммоль) в ОМЕ (1,5 мл) повільно додавали 4-(бромметил)-5-метил-1,3-діоксол-2-он (20 мг, 0,10 ммоль) при к. т. Отриману реакційну суміш перемішували при к. т. протягом 16 годин. Неорганічну тверду речовину відфільтровували, а потім фільтрат очищали методом С18 колонкової хроматографії зі зворотною фазою з отриманням зазначеної сполуки (18 мг, 3096). ГОМ5 (МАН) - 701,4.

Приклад 27: (257)-1,1,1-трифтор-3,3-диметилбутан-2-іл-(3Н)-4-(2'-етокси-6-Ц(ЗВ)-піролідин-3-іл|ікарбамоїл)-

І(2,3'-біпіридин|-5-іл)-3-етилпіперазин-1-карбоксилат (сполука 1-367) абсолютна стереохімія не визначена

ДМ ! б и хх ху й «З

М о сиром уст

Н о

Стадія 27-1, отримання (257)-1,1,1-трифтор-3,3-диметилбутан-2-іл-1Н-імідазол-1-карбоксилату: до розчину 1,1,1-трифтор-3,3-диметилбутан-2-олу (100 мг, 0,640 ммоль) в ТНЕ (3,0 мл) додавали 1-(1Н-імідазол-1-карбоніл)- 1Н-імідазол (156 мг, 0,961 ммоль). Суміш перемішували при к. т. протягом 2,5 діб. Суміш концентрували насухо та залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі з отриманням рацемічної суміші зазначеної сполуки (145 мг, 0,578 ммоль, 90,395 вихід) у вигляді білої твердої речовини. СМ (МАН) - 251,1. Рацемічну суміш очищали при наступних умовах з отриманням енантіомерно чистої зазначеної сполуки (2 енантіомер: попереднє визначення).

Умови хірального розщеплення:

Колонка: Оаїсеї! СпігаІрак ІО колонка нормальної фази, 20 мм ІО х 250 мм Ї, розмір частинок 5 мкм

Градієнт: ізократичний 595 ЕН в гексанах

Швидкість потоку: 20 мл/хв

Час утримування: 1" енантіомер: 1,22 хв. (абсолютна стереохімія не визначена; попередньо визначений як сполука 1-366); 2" енантіомер: 1,52 хв. (абсолютна стереохімія не визначена; попередньо визначений як сполука 1-367).

Стадія 27-2, отримання бензил(ЗК)-3-(2'-етокси-5-(28)-2-етилпіперазин-1-ілІ-(2,3'-біпіридин|-6- амідо)піролідин-1-карбоксилату: до розчину трет-бутил(3К)-4-(6-|Ї(3А)-1-(бензилокси)карбоніл|піролідин-3- іл|карбамоїл)-2'-етокси-|2,3-біпіридин|-5-іл)-3-етилпіперазин-1-карбоксилату (181 мг, 0,274 ммоль) зі стадії 21-1 в

ОСМ (0,7 мл) додавали ТЕА (0,38 мл, 4,9 ммоль). Отриману суміш перемішували при к. т. протягом 30 хв. та концентрували у вакуумі насухо. Неочищену ТЕА сіль нейтралізували насиченим МансСоз (водн.) з отриманням зазначеної сполуки (153 мг, 0,274 ммоль, 10095 вихід) у вигляді коричневої твердої речовини. Ї/СМ5 (МАН) - 559,3.

Стадія 27-3, отримання бензил(257)-1,1,1-трифтор-3,3-диметилбутан-2-іл-(3Н8)-4-(6-Ц(3А)-1-

Кбензилокси)карбоніл|піролідин-3-ілікарбамоїл)-2'-етокси-(2,3'-біпіридин|-5-іл)-З-етилпіперазин-1-карбоксилату: до розчину бензил(ЗК)-3-12 -етокси-5-(28)-2-етилпіперазин-1-іліІ-І(2,3'-біпіридин|-б-амідо)піролідин-1-карбоксилату (110 мг, 0,197 ммоль) в ТНЕ (5,0 мл) додавали СІБА (0,270 мл, 1,55 ммоль) та (25)-1,1,1-трифтор-3,3- диметилбутан-2-іл-1 Н-імідазол-1-карбоксилат (75 мг, 0,30 ммоль) у закупореній пробірці. Суміш нагрівали при 1009С протягом 24 год. Суміш концентрували насухо та залишок очищали методом С18 колонкової хроматографії зі зворотною фазою з отриманням зазначеної сполуки (120 мг, 0,162 ммоль, 82,25 вихід) у вигляді жовтого масла. | СМ5 (М.Н) - 741,4.

Стадія 27-4, отримання (257)-1,1,1-трифтор-3,3-диметилбутан-2-іл-(З3Н)-4-(2'-етокси-6-((ЗВ)-піролідин-3- іл|карбамоїл)-(2,3'-біпіридин|-5-іл)-З-етилпіперазин-1-карбоксилатформіату: до бензил(257)-1,1,1-трифтор-3,3- диметилбутан-2-іл-(3Н8)-4-(6-Ц(38)-1-(бензилокси)карбоніл|піролідин-3-ілікарбамоїл)-2 -етокси-(2,3 -біпіридин|-5- іл)-З-етилпіперазин-1-карбоксилату (120 мг, 0,162 ммоль) додавали ТЕА (2,0 мл). Отриману суміш нагрівали при 609С протягом 2 год. Реакційну суміш очищали методом С18 колонкової хроматографії зі зворотною фазою з отриманням зазначеної сполуки (72,0 мг, 0,110 ммоль, 67,95 вихід) у вигляді білої твердої речовини. ! СМ5 (МАН) - 597,4.

Наступні сполуки отримували подібно прикладу 27 з відповідними заміщуючими реагентами та субстратами на різних стадіях. Деякі приклади абсолютних стереохімій не були встановлені. У деяких прикладах додаткове зняття захисних груп не було потрібне на заключній стадії: " абсолютна стереохімія не визначена

Приклад 28: (257)-1,1,1-трифтор-3,3-диметилбутан-2-іл-(3Н)-4-(2'-етокси-6-((38)-1-метилпіролідин-3- іл|карбамоїл)-(2,3'-біпіридин|-5-іл)-З-етилпіперазин-1-карбоксилат (сполука 1-392) абсолютна стереохімія не визначена)

ДМ ! б

ХУ жх р

М. а МУ -Х М т. 0. исЕ мб ри й о л-

Стадія 28-1, отримання (257)-1,1,1-трифтор-3,З-диметилбутан-2-іл-(3Н)-4-(2'-етокси-6-((ЗА)-1-метилпіролідин-

З-іл)карбамоїл)-(2,3'-біпіридин|-5-іл)-З-етилпіперазин-1-карбоксилату: до розчину (25)-1,1,1-трифтор-3,3- диметилбутан-2-іл-(3Н)-4-(2'-етокси-6-|(ЗА)-піролідин-З3-ілікарбамоїл)-(2,3'-біпіридин|-5-іл)-З-етилпіперазин-1- карбоксилатформіату (40,0 мг, 0,0613 ммоль) в МеонН (3,0 мл) додавали параформальдегід (38,5 мг) та ціаноборгідрид натрію (38,5 мг, 0,613 ммоль). Отриману суміш перемішували при к. т. протягом 1 год. Реакційну суміш гасили ТЕА (0,1 мл) та повторно підлужували насиченим Мансо»з (водн.). Суміш екстрагували ОСМ та органічний шар концентрували у вакуумі насухо. Залишок очищали методом С18 колонкової хроматографії зі зворотною фазою з отриманням зазначеної сполуки (26,1 мг, 0,0420 ммоль, 68,595 вихід) у вигляді брудно-білої твердої речовини. І СМ5 (МАН) - 621,5.

Наступні сполуки отримували подібно прикладу 28 з відповідними заміщуючими реагентами та субстратами на різних стадіях. Деякі приклади абсолютних стереохімій не були встановлені: "абсолютна стереохімія не визначена

Приклад 29: 5-К28)-4-(7-ціано-Б5-фтор-1Н-індол-1-карбоніл)-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-М-(ЗА)-1- метилпіролідин-З-ілІ-І2,3'-біпіридин|-6-карбоксамід (сполука 1-438)

М ог с --М С. сту.

Н Е о

Мо

Стадія 29-1, отримання 5-фтор-1Н-індол-7-карбонітрилу: до суміші 7-бром-5-фтор-1Н-індолу (920 мг, 4,30 ммоль), диціаноцинку (1,514 г, 12,89 ммоль) та РЯ(РРПз)« (993 мг, 0,860 ммоль) у закупореній пробірці додавали

ОМЕ (10 мл). Азот (газ) барботували через реакційну суміш. Отриману суміш нагрівали при 1209С протягом 16 год. Суміш гасили водою та екстрагували ОСМ (Зх). Об'єднані органічні речовини концентрували насухо та залишок очищали методом С18 колонкової хроматографії зі зворотною фазою з отриманням зазначеної сполуки (676 мг, 4,22 ммоль, 9895 вихід) у вигляді брудно-білої твердої речовини.

Стадія 29-2, отримання 4-нітрофеніл-7-ціано-5-фтор-1Н-індол-1-карбоксилату: до суспензії 5-фтор-1Н-індол- 7-карбонітрилу (306 мг, 1,91 ммоль) та 4-нітрофенілхлорформіату (463 мг, 2,30 ммоль) в ТНЕ (20 мл) додавали

ТЕА (0,80 мл, 5,74 ммоль) та ОМАР (23,4 мг, 0,191 ммоль). Отриману суміш перемішували при к. т. протягом 2 год, але реакція не була завершена. Додавали більше 4-нітрофенілхлорформіату (463 мг, 2,30 ммоль) та тріетиламіну (0,80 мл, 5,73 ммоль) та реакцію продовжували протягом 2 год. Суміш концентрували насухо та залишок очищали методом колонкової хроматографії на силікагелі з отриманням зазначеної сполуки (411 мг, 1,26 ммоль, 665 вихід) у вигляді брудно-білої твердої речовини.

Стадія 29-3, отримання 5-(2Н8)-4-(7-ціано-Б-фтор-1 Н-індол-1-карбоніл)-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-М-(ЗА)- 1-метилпіролідин-З-ілІ-І(2,3'-біпіридин|-б-карбоксаміду: до розчину 2'-етокси-5-(28)-2-етилпіперазин-1-іл|-М-(ЗА)- 1-метилпіролідин-З-ілІ-І(2,3'-біпіридин|-6Є-карбоксаміду з прикладу 20, стадія З (50,0 мг, 0,114 ммоль) та 4- нітрофеніл-7-ціано-5-фтор-1Н-індол-1-карбоксилату (44,5 мг, 0,137 ммоль) в МесМ (1 мл) додавали ОМАР (34,8 мг, 0,285 ммоль). Суміш нагрівали при 509С протягом 1 год. Суміш очищали методом С18 колонкової хроматографії зі зворотною фазою з отриманням зазначеної сполуки (14,5 мг, 0,023 ммоль, 2095 вихід) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. І СМ5 (М.Н) - 625,4.

Наступні сполуки отримували подібно прикладу 29 з відповідними заміщуючими реагентами та субстратами на різних стадіях.

Приклад 30: 5-(28)-4-(д-хлор-4-фторбензоїл|-2-етилпіперазин-1-іл|-2'-етокси-М-|(ЗА)-1-метилпіролідин-З-іл|-

І(2,3'-біпіридин)|-б-карбоксамід (сполука 1-261)

ДМ ! б и

ХУ хх й и д му Е

М о що; й Осі

Стадія 30-1, отримання 5-К28)-4--2-хлор-4-фторбензоїл|-2-етилпіперазин- 1-іл|-2'-етокси-М-(ЗА)-1- метилпіролідин-З-ілІ-І2,3'-біпіридин|-6-карбоксаміду: до розчину 2-хлор-4-фторбензойної кислоти (35,9 мг, 0,206 ммоль) та НАТО (73,0 мг, 0,192 ммоль) в ОМЕ (0,2 мл) додавали СІЕА (0,072 мл, 0,41 ммоль). Після перемішування при к. т. протягом 5 хв. такий НАТО-активований розчин додавали до розчину 2'-етокси-5-К2НА)-2- етилпіперазин-1-ілІ|І-М-(ЗА)-1-метилпіролідин-З-ілІ-(2,3'-біпіридинІ-б6-карбоксаміду трис(2,2,2-трифторацетат) з прикладу 20, стадія З (107 мг, 0,137 ммоль) та ОІЕА (0,072 мл, 0,41 ммоль) в ОМЕ (0,2 мл). Отриману суміш перемішували при к. т. протягом 10 хв. Реакційну суміш очищали методом С18 колонкової хроматографії зі зворотною фазою з отриманням зазначеної сполуки (39,4 мг, 0,0645 ммоль, 4795 вихід) у вигляді світло-жовтої твердої речовини. І СМ5 (МАН) - 595,5.

Приклад 31: М-М(35)-1-азабіцикло|2.2.2октан-3-ілІ|-6-(2-етоксифеніл)-3-(2В)-2-етил-4-(1- (трифторметил)циклобутанкарбоніл|піперазин-1-іл|Іпіридин-2-карбоксамід (сполука 1-410) б и

Зк по М. 2 м

М "что що; СЕз

Н о

Стадія 31-1, отримання 6-(2-етоксифеніл)-3-((28)-2-етил-4-1-(трифторметил)циклобутанкарбоніл|піперазин-1- іл|Іпіридин-2-карбонової кислоти: до розчину /3-(28)-4-Ктрет-бутокси)карбоніл|-2-етилпіперазин-1-ілІ-6-(2- етоксифеніл)піридин-2-карбонової кислоти (450 мг, 0,98 ммоль) з прикладу 25, стадія З в ОСМ (5,0 мл) додавали

ТЕА (1,14 мл, 14,8 ммоль) при к. т. Отриманий розчин перемішували при к. т. протягом 1 год та концентрували у вакуумі з отриманням 6-(2-етоксифеніл)-3-(28)-2-етилпіперазин-1-іл|Іпіридин-2-карбонової кислоти. Такий залишок розчиняли в АСМ (2 мл) та нейтралізували ЕїзМ (70,3 мл). Розчин застосовували на наступній стадії

НАТОИ-сполучення без додаткової очистки.

До розчину 1-(трифторметил)циклобутан-1-карбонової кислоти (332 мг, 1,98 ммоль) в АСМ (5 мл) додавали

НАТО (751 мг, 1,98 ммоль), а потім ЕБІМ (0,26 мл, 1,98 ммоль) при к. т. Після перемішування при к. т. протягом 5 хв. такий НАТО-активований розчин обробляли розчином 6-(2-етоксифеніл)-3-((28)-2-етилпіперазин-1-іл|піридин- 2-карбонової кислоти, описаної вище. Отриману суміш перемішували при к. т. протягом 30 хв. та концентрували у вакуумі. Залишок очищали методом С18 колонкової хроматографії зі зворотною фазою з отриманням зазначеної сполуки (290 мг, 5895 вихід). І СМ5 (МАН) - 506,3.

Стадія 31-2, отримання М-М(35)-1-азабіцикло(|2.2.2|октан-3-іл|-6-(2-етоксифеніл)-3-(2А)-2-етил-4-|1- (трифторметил)циклобутанкарбоніл|піперазин-1-ілІпіридин-2-карбоксаміду: до розчину 6-(2-етоксифеніл)-3-К2В8)- 2-етил-4-П1-(трифторметил)циклобутанкарбоніл|піперазин-1-іл|Іпіридин-2-карбонової кислоти (70 мг, 0,14 ммоль) та НАТИи (58,0 мг, 0,15 ммоль) в ОМЕ (1,5 мл) додавали ЕїзіМ (0,074 мл, 0,55 ммоль). Після перемішування при к. т. протягом 5 хв. отриманий розчин обробляли (5)-хінуклідин-З-аміну дигідрохлоридом (33 мг, 0,17 ммоль).

Отриману суміш перемішували при к. т. протягом 71 години та відразу очищали методом С18 колонкової хроматографії зі зворотною фазою з отриманням зазначеної сполуки (40 мг, 4795 вихід). ЇСМ5 (МАН) - 614,3.

Приклад А-1. Парентеральна фармацевтична композиція

Для отримання парентеральної фармацевтичної композиції що підходить для введення ін'єкцією (підшкірною, внутрішньовенною), 1-100 мг розчинної у воді солі сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі або сольвату розчиняли у стерильній воді, а потім змішували з 10 мл 0,995 стерильного сольового розчину. Необов'язково додавали відповідний буфер, а також необов'язкову кислоту або основу для регулювання рН. Суміш включали в форму одиничного дозування, що підходить для введення ін'єкцією.

Приклад А-2. Пероральний розчин

Для отримання фармацевтичної композиції для пероральної доставки достатню кількість сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі додавали у воду (з необов'язковим(и) солюбілізатором(ами), необов'язковим(и) буфером(ами) та допоміжними засобами, що маскують смак) з забезпеченням розчину 20 мг/мл.

Приклад А-3. Пероральна таблетка

Таблетку отримували шляхом змішування 20-50956 за масою сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, 20-5095 за масою мікрокристалічної целюлози, 1-1095 за масою низькозаміщеної гідроксипропілцелюлози та 1-1095 за масою стеарату магнію або інших відповідних допоміжних речовин. Таблетки отримували шляхом безпосереднього пресування. Загальну масу пресованих таблеток підтримували при 100-500 мг.

Приклад А-4. Пероральна капсула

Для отримання фармацевтичної композиції для пероральної доставки 10-500 мг сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі змішували з крохмалем або іншою відповідною порошковою сумішшю. Суміш включали в пероральну дозовану одиницю, таку як тверда желатинова капсула, яка підходить для перорального введення.

Згідно з іншим варіантом здійснення 10-500 мг сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі поміщали в капсулу розміру 4 або капсулу розміру 1 (гіпромелоза або твердий желатин) та капсулу закривали.

Приклад А-5. Місцева гелева композиція

Для отримання фармацевтичної місцевої гелевої композиції сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль змішували з гідроксипропілцделюлозою, пропіленгліколем, ізопропілміристатом та очищеним спиртом, очищеним за стандартом О5Р. Отриману в результате гелеву суміш потім заключали в контейнери, такі як туби, що підходять для місцевого нанесення.

Приклад В-16 Аналізи МС2К

Приготування мембрани:

Неочищені мембрані фракції отримували з клітин СКЕ-біа-СНО-К1, стабільно експресуючих рецептор ПМС2 та додатковий білок ПМКАР (Тпегто РізПпег). Клітини вирощували до 85-10095 конфлюентності у стандартних чашках Петрі у середовищі для вирощування сСіІшамМах ОМЕМ (Сібсо) з наступними добавками: 1095 діалізованого ЕВ5 (Сетіпі), 0,1 мМ МЕАА (бірсо), 25 ММ НЕРЕЗ (Сібрсо), 5 мкг/мл бластицидину (соїабіо), 100 мкг/мл зеоцину (Іпийгодеп), 600 мкг/мл гігроміцину (Соїдріо). Для приготування мембран клітини зіскоблювали та збирали у їх фосфатно-сольовому буферному розчині Дульбекко (Согпіпод), а потім осаджували при 1000 об./хв.

Клітинний осад відновлювали у буфері для приготування мембран (20 мМ НЕРЕ5, б мм Мост152 та 1 мМ ЕСТА, таблетки інгібітору протеази (Ріегсе), доведений до рН 7,4), гомогенізували з використанням гомогенізатору

Даунса, та отриману фракцію мембран осаджували центрифугуванням при 12000 об./хв. Мембранний осад ресуспендували у буфері для приготування мембрани, миттєво заморожували та зберігали при -807С для наступного застосування.

Протокол аналізу зв'язування антагоністів АМС2:

В аналізі зв'язування з мембраною ПМС2 використовували наступні компоненти: радіоактивну мітку (ПЦАСТН (1-39) Туг23 (РегкіпЕІтег), гранули РМТ РА, покриті аглютиніном паростків пшениці (РегкіпЕІтег), неочищені мембрани ПИМС2К та сполуки. Коротко, мембрани ПМС2Е інкубували з гранулами 5РА в буфері для аналізу зв'язування (50 мМ НЕРЕЗ, 5 мм Масі», 1 мМ Сасі», 0,295 ВЗА, таблетки інгібітору протеази (Ріегсе), доведений до рН 7,4) перед початком аналізу. Дозозалежну реакцію сполуки (кінцева концентрація сполуки звичайно складає 0-10000 НМ), 5РА мембран та ГЦАСТН (1-39) Туг23 в кінцевій концентрації 0,2 нМ поміщали у 96- лунковий аналітичний планшет та інкубували 1,5 години при кімнатній температурі. Аналітичні планшети зчитували з застосуванням Тор Сошпі МХТ, та значення К; для сполук визначали за допомогою аналізу нелінійної регресії ОтарпРаа Р'іізт 6.

Ілюстративна афінність зв'язування селективних сполук описана в табл. А. Види активностей розділені на чотири критерія: ї- означає, що К; складає від 1000 до 10000 нМ; ї- означає, що Кі; складає від 100 нМ до 1000

НМ; ж означає, що Кі; складає від 10 нМ до 100 нМ; їж-я означає, що К; складає нижче 10 нМ.

Таблиця А з МС2К

" абсолютна стереохімія не визначена

Приклади та варіанти здійснення, що описані у даному документі, представлені виключно з ілюстративною метою, та різні модифікації або зміни, запропоновані спеціалістами даної області, охоплюються сутністю та областю даної заявки та об'ємом прикладеної формули винаходу.

Claims

1. Сполука Формули (ІХ) або її фармацевтично прийнятна сіль: ь Кк М. вага ве ДВ Х М 4 в Н в О о, Формула(ІХ) де: М є СН або М; Х! є СН, СЕабо М; ВЕ є гідрогеном; або К7 і Е? беруться разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюючи -С(-0)-; К"'є-ОСНСН з; ЕР ЕК: є гідрогеном; ; ;СЕз . ; Сі - СІ ой Ве ої сі СР СІ СІ Е Е СІ СМ ех р о Сі сі в: Сі СЕ ; М М СЕ і ан ВН ; ; З.

СО СЕ СЕ М Е Е : їх Ф роя се о о

М с А Е Ж МО М сі з | т д «Ка - ? ? ? СІ ? ? З Мб г т зо лист Й СЕ, де - " , , СМ , СЕ , н рі / Ма лик нм / Мо ли ОР» вс / ер СЕ, " СЕ сі СЕ ей ринви - - СЕН М М СЕ. сі о. см хо лин; ЩЕ ше СЕ СЕ СЕ М Ота Е се | Оз їх 50 й рань рань см о М о о Ще Ж | Ху | ху я" | ду р др рань СЕ Са СЕз

СІ Е о г Же ЩІ СЕ о МН. сен СЕ. ра я б о М на хо Яд А Су СІ , СІ , СЕз , , НМ, Й нм НМ що І | ;СІ -1 св і | У НМ М в | дих "5 о дк ві ? Р ? ? ору о -а НМ М М М з ОК НМ не Е що | ;Сі м- 1 й 8773 Щ; / у м М СЕь Е М МН М т у Оу Я с на М М в М Е -01 с 7 г 7з " г 9, Х у му бу бу Оу Оу оо М о у нм уд " "2 / Мах, Бони Е Сет

5. СЕЗ о г А ес ес КЕ КО Ф я; СЕЗ «ст, є лови. є і , о ч Сказ. сен. чт ,

м С. СЕ зу чі (в ай ко Е, Боян. СЕ, даль Е со дл а су ОЕМ | , СЕ, ЕЕ, , ее «у духо ч от 5 Са Сова, | СЕ, Се, Ж | ик, М ча і є се в з чий Ж Хо ен в, СЕЗ, ЕЕ. ч чув

Яся Е «о «03 СІ о, 050503 05 У.

Е , , ЕзС , Ме , сі , СІ , др ух Мо , с , с , М , г або МС : В є Н, «СНУ, ноя , Но ; «СС», «СНХСНо»МЕ», і Н | тм ра Б: ол ту ОН С с с с р но с"с"с оо

-й М. ях М М ї

НМ чут НМ ту М ну НМ АОС я й нм я До Му С ря с СО

Н М -М з су т м соб от бо зо ШИ м.

М Х Х м обста с ют

ЩО, кл, б, Ку о ! би би аби бу СО М | НМ | НМ Ка -М КД -М | о я им У М я и бути суху, е л, лу у

У. або .

2. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де: ; "СЕа - ; Сі - , Сі у ЕВ є СІ , сі , СЕ , СІ , СІ Е | Ї СМ З АЕ Я о сі то Сі СЕ СЕ , ме Е З У «Ми Я се, А Шок шт А : Е де СІ сі с ру тр му СМ СЕ СЕ.

1 | | с Звй Я 1 | З й зву Са на Са СЕ, рань сі Е ЩО 7 а « в | о СМ СЕ» о Мн, СЕН т о на но - ;/о. -17 с -1 сі СІ СІ ч НМ на НА с Шо фу ой о Оля 9 Мн, ни М сі Я Р 2 2 2 Нм -О -О / нм М М М м Ом не М Яру оуу о уур- НА М - (1 М СЕ. м У М сі | ХУ Я Я д ї С с в брусу ой -""У с Ж М Е М Е нм во ве й заочно А що М нл то | о Е Щі хх Ма Е Р ,; , або "Ж хх | Е ни

3. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де: КЕ ЕВ є є чо, с сви. с ї , у с, Є ст : нн КЕ й З Др " 520 2 Ста, шко , , Е, оо оТевн. ау со дж о СЕ : Се, З ОЖЕМОо , або 5 СЕЗ,

4. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де: сі | М МО М М СЕ М те Ж Ж з Ж дд | | д -д8 ДЕ ЕХ є а ; ; Е | Е ех ех Н ра хи Оз | р Мо лот» - | 2 - дй М СІ Са , нж / М лис Ко; / МА / з лив сі / з лот й уд - - М М М СЕ СЕ МН з з р -дй др де СЕ рань о рань Ух ще о Ух М дм дм дм АМ

СЕ. СЕ, СЕ» СЕЗ 8773 ж М СЕ М М СЕ, х х СІ 5. с сгз 0-5, ; р р ; 5 З Х 5 Х ? ? У ? СІ ? СІ ? АМ р М М АМ у ух ху. Е Е сі о с М ше або МС

5. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де:

М є ЯМ ЯМ ку Ох с ох «р ЕВ Є ? Сгз ? СЕ ? ? ? ? Е ? ? М й т оо є СЕЗ , , Е або СЕ,

6. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де: СІ СІ ни ном М сі Е ЕВ є СЕ. , Сен , ц , ,

СЕ. ж о Е Я 1 1 ) оз АМ 2 з х СІ СЕ СЕН Свз 5 ТО СЕз Е АМ « у, че о Мо або а .

7. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де: ни Нм Тк НМ нм що що що «- ВЕ Є . 9 9 9 з з Е Е Е Е м я НМ НМ -- -М - -М о М а г з, о ї М ,; або .

8. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де: М ВЕ є Н, НО у о ; «СС», -СНХСНо»МН», , М т Зх Ме хх Й н вав; д - Мо М М Н М М М (7 М туту м Нм зу НМ т М ше У Ср їх «ТТ фл М -М й м терту о , ,АМН ; НМ и , М, м Е х х Фр К М М м Мих Х тут ТУТ их, М ру х , НМ ; 7 к (ТУ Мео ЕР Сутя Сол ко, т ; або .

9. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де: М у Мо Ср В є Н, | | МН | на, ноя, т г у С ПІ -хкч Фх п" "з, Ф; ї , , о або Є .

10. Сполука за будь-яким з пп. 1-9 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЕ" і ВЕ? беруться разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюючи -С-(0)-.

11. Сполука за п. І або ї фармацевтично прийнятна сіль, де сполука Формули (ІХ) має структуру Формули (ІХа) або її фармацевтично прийнятну сіль:

КУ. да Я В в2 См ж ве Нв О Формула (Ха).

1-13: М-(2-аміноетил)-4-Ї((2К)-4-(2-хлор-4-(трифторметил)бензоїл |-2-етилпіперазин- 1-іл |-2- гідрокси-|(1,1-біфеніл |-3-карбоксамід;

1-14: М-(2-аміноетил)-4-((2К)-4-(2-хлор-4-(трифторметил)бензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-2- циклопропокси-|1,1-біфеніл |-3-карбоксамід;

1-22: М-(2-аміноетил)-2-(амінометил)-4-|(2К)-4-(2-хлор-4-(трифторметил)бензоїл |-2- етилпіперазин- 1-1л |-(1,1-біфеніл |-3-карбоксамід;

1-23: М-(3-амінопропіл)-4-((2К)-4-(2-хлор-4-(трифторметил)бензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |- 2'-етокси-(1,1-біфеніл |-3-карбоксамід;

1-25: М-(2-аміноетил)-4-((2К)-4-(А-хлор-2-(трифторметил)бензоїл |-2-етилпіперазин- 1-іл|-2- етокси-(1,1"-біфеніл |-3-карбоксамід;

1-28: М-(2-аміноетил)-4-((2К)-4-(2-хлор-4-(трифторметил)бензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-2- пропіл-|1,1"-біфеніл |-3-карбоксамід;

1-29: М-(2-аміноетил)-4-Ї((2К)-4-(2-хлор-4-(трифторметил)бензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-4- пропіл-|(1,1"-біфеніл |-3-карбоксамід;

1-31: М-(2-аміноетил)-2-Ї(2К)-4-(2-хлор-4-(трифторметил)бензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-5- (піридин-3-1л)бензамід;

1-34: М-(2-аміноетил)-2-Ї(2К)-4-(2-хлор-4-(трифторметил)бензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-5- (2-етоксипіридин-3-1л)бензамід;

1-35: М-(2-аміноетил)-2-Ї(2К)-4-(2-хлор-4-(трифторметил)бензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-5- (4 етоксипіридин-3-1л)бензамід;

1-36: М-(2-аміноетил)-2-((2К)-4-І(4-(амінометил)-5-фтор-(1,1-біфеніл |-2-карбоніл |-2- етилпіперазин- 1-іл |-5-(2-етоксипіридин-3-іл)бензамід;

1-37: М-(2-аміноетил)-2-Ї(2К)-4-(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-5- (2-етоксипіридин-3-1л)бензамід;

1-38: М-(2-аміноетил)-2-Ї(2К)-4-(2-хлор-4-фторбензоїл)-2-етилпіперазин- 1-1л |-5-(2- етоксипіридин-3-1л)бензамід;

1-39: М-(02-аміноетил)-5-(2-етоксипіридин-3-1л)-2-Ї(2К)-2-етил-4-І4-фтор-Х(піридин-4- іл)бензоїл |піперазин- 1-1л |бензамід;

1-40: М-(2-аміноетил)-2-Ї(2К)-4-12-Ї(3К)-3-(амінометил)піролідин- 1-іл |-4-хлорбензоїл )-2- етилпіперазин- 1-іл |-5-(2-етоксипіридин-3-іл)бензамід;

1-41: М-(2-аміноетил)-2-((2К)-4-12-Ї(35)-3-(амінометил)піролідин- 1-1л |-4-хлорбензоїл )-2- етилпіперазин- 1-іл |-5-(2-етоксипіридин-3-іл)бензамід;

1-42; М-(2-аміноетил)-2-|(2К)-4-(2,4-дихлорбензоїл)-2-етилпіперазин- 1-17 |-5-(2- етоксипіридин-3-1л)бензамід;

1-43: М-(02-аміноетил)-2-Ї(2К)-4-(2-хлор-4-метилбензоїл)-2-етилпіперазин- 1-1л |-5-(2- етоксипіридин-3-1л)бензамід;

1-44: М-(2-аміноетил)-2-Ї(2К)-4-(4-(амінометил)-3-фтор-5-метил-|1,1"-біфеніл |-2-карбоніл |- 2-етилпіперазин- 1-1л |-5-(2-етоксипіридин-3-1л)бензамід;

1-45: 2-(02К)-4-(А-хлор-2-(трифторметил)бензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-5-(2-етоксипіридин- 3-1л)-М-((ЗК)-піролідин-3-1л |бензамід;

1-46: 2-(02К)-4-(А-хлор-2-(трифторметил)бензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-5-(2-етоксипіридин- 3-1л)-М-(2-(метиламіно)етил |бензамід;

1-48: 2-(02К)-4-(А-хлор-2-(трифторметил)бензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-5-(2-етоксипіридин- 3-1л)-М-((ЗК)-1-метилпіролідин-3-і1л |бензамід;

1-49: 2-((2К)-4-(А-хлор-2-(трифторметил)бензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-5-(2-етоксипіридин- 3-1л)-М-(2-(піролідин- 1-1л)етил |бензамід;

1-50: М-(2-аміноетил)-2-|(2К)-4-12-|3-(амінометил)піролідин- 1-1л |-4- (трифторметил)бензоїл )-2-етилпіперазин- 1-1л |-5-(2-етоксипіридин-3-1л)бензамід;

1-51: М-(2-аміноетил)-2-((2К)-4-12-|3-(амінометил)піролідин- 1-1л |-4-фторбензоїл )-2- етилпіперазин- 1-іл |-5-(2-етоксипіридин-3-іл)бензамід;

1-52: М-(2-аміноетил)-2-Ї(2К)-4-(2-(4-амінопіперидин- 1-іл)-4-хлорбензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л|-5-(2-етоксипіридин-3-1л)бензамід;

1-53: М-(2-аміноетил)-2-|(2К)-4-(3,5-дихлорпіридин-2-карбоніл)-2-етилпіперазин- 1-1л |-5-(2- етоксипіридин-3-1л)бензамід;

1-54: М-(2-аміноетил)-2-Ї(2К)-4-(4-хлор-2-метоксибензоїл)-2-етилпіперазин- 1-1л |-5-(2- етоксипіридин-3-1л)бензамід;

1-55: М-(02-аміноетил)-2-|(2К)-4-(2-хлор-4-ціанобензоїл)-2-етилпіперазин- 1-1л |-5-(2- етоксипіридин-3-1л)бензамід;

1-56: М-(02-аміноетил)-2-Ї(2К)-4-14-|3-(амінометил)піролідин- 1-1л |-2-фторбензоїл )-2- етилпіперазин- 1-іл |-5-(2-етоксипіридин-3-іл)бензамід;

1-57: М-(2-аміноетил)-2-((2К)-4-12-|(35)-3-амінопіролідин- 1-іл |-4-хлорбензоїл )-2- етилпіперазин- 1-іл |-5-(2-етоксипіридин-3-іл)бензамід;

1-58: М-(02-аміноетил)-5-(2-етоксипіридин-3-1л)-2-|(2К)-2-етил-4-І(4-фтор-2- (трифторметил)бензоїл |піперазин- 1-іл |бензамід;

1-59: М-(2-аміноетил)-5-(2-етоксипіридин-3-1л)-2-|(2К)-2-етил-4-|(4-метил-2- (трифторметил)бензоїл |піперазин- 1-іл |бензамід;

1-60: М-(2-аміноетил)-2-Ї(2К)-4-(2,4-диметилбензоїл)-2-етилпіперазин- 1-1л |-5-(2- етоксипіридин-3-1л)бензамід;

1-61: М-(2-аміноетил)-2-Ї(2К)-4-(4-хлор-2-(піролідин- 1-іл)бензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-5- (2-етоксипіридин-3-1л)бензамід;

1-62; М-(2-аміноетил)-5-(2-етоксипіридин-3-1л)-2-|(2К)-2-етил-4-|2- (трифторметил)бензоїл |піперазин- 1-1л |бензамід;

1-63: М-(02-аміноетил)-2-Ї(2К)-4-(2-циклопропілбензоїл)-2-етилпіперазин- 1-1л |-5-(2- етоксипіридин-3-1л)бензамід;

1-64: 2-(02К)-4-(А-хлор-2-(трифторметил)бензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-5-(2-етоксипіридин- 3-1л)-М-|(піридин-2-17л)метил |бензамід;

1-65: 2-(02К)-4-(А-хлор-2-(трифторметил)бензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-5-(2-етоксипіридин- 3-1л)-М-|Ї(піридин-3-17л)метил |бензамід;

1-66: 2-(02К)-4-(А-хлор-2-(трифторметил)бензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-5-(2-етоксипіридин- 3-1л)-М-|(піридин-4-1л)метил |бензамід;

1-67: М-(2-аміноетил)-5-(2-етоксипіридин-3-1л)-2-Ї(2К)-2-етил-4-Т4-метил-2-|(35)- З(метиламіно)піролідин- 1-1л |бензоїл ) піперазин- 1-іл |бензамід;

1-68: М-(2-аміноетил)-2-Ї(2К)-4-12-Ї(35)-3-(диметиламіно)піролідин- 1-1л |-4-метилбензоїл |-2- етилпіперазин- 1-іл |-5-(2-етоксипіридин-3-іл)бензамід;

1-69: М-(2-аміноетил)-6-Ї(2К)-4-(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-3- (2-етоксипіридин-3-1л)-2-фторбензамід;

1-70: 2-(2К)-4-(А-хлор-2-(трифторметил)бензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-5-(2-етоксипіридин- 3-1л)-М-(піридин-4-і1л)бензамід;

1-71: М-(02-аміноетил)-2-Ї(2К)-4-(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-5- (2-метоксипіридин-3-і1л)бензамід;

1-73: 6-К(2К)-4-(2-хлор-4-фторбензоїл)-2-етилпіперазин- 1-1л |-3--2-етоксипіридин-3-1л)-2- фтор-М-|(ЗК)-піролідин-3-1л |бензамід;

1-74: М-(2-аміноетил)-5-(2-етоксипіридин-3-1л)-2-Ї(2К)-2-етил-4-|ІА-фтор-2-(піперидин-4- іл)бензоїл |піперазин- 1-1л |бензамід;

1-75: М-(2-аміноетил)-2-Ї(2К)-4-(2-(6-амінопіридин-3-іл)-4-фторбензоїл |-2-етилпіперазин- 1- іл|-5-(2-етоксипіридин-3-1л)бензамід;

1-76: М-(2-аміноетил)-2-Ї(2К)-4-(2-(диметиламіно)-6-(трифторметил)піридин-3-карбоніл |-2- етилпіперазин- 1-іл |-5-(2-етоксипіридин-3-іл)бензамід;

1-77: М-(2-аміноетил)-2-Ї(2К)-4-(2,6-диметилпіридин-3-карбоніл)-2-етилпіперазин- 1-17 |-5-(2- етоксипіридин-3-1л)бензамід;

1-78: М-(02-аміноетил)-5-(2-етоксипіридин-3-1л)-2-|(2К)-2-етил-4-(4-фтор-2- метилбензоїл)піперазин- 1-1л |бензамід;

1-79: М-(02-аміноетил)-5-(2-етоксипіридин-3-1л)-2-|(2К)-2-етил-4-(4-фтор-2- метоксибензоїл)піперазин- 1-1л |бензамід;

1-80: М-(2-аміноетил)-5-(2-етоксипіридин-3-1л)-2-|(2К)-2-етил-4-(2-метокси-4- метилбензоїл)піперазин- 1-1л |бензамід;

1-81: М-(2-аміноетил)-2-((2К)-4-(4-трет-бутилбензоїл)-2-етилпіперазин- 1-1л |-5-(2- етоксипіридин-3-1л)бензамід;

1-82; 2-(ЇОК)-4-(2-хлор-4-фторбензоїл)-2-етилпіперазин- 1-1л |-5-(2-етоксипіридин-3-1л)-М- ІЗЮ-пролідин-3-1л |бензамід;

1-83: 2-(02К)-4-(А-хлор-2-(трифторметил)бензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-5-(2-етоксипіридин- 3-1л)-М-(01 Н-імідазол-5-і1л)метил |бензамід;

1-84: 2-(02К)-4-(А-хлор-2-(трифторметил)бензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-5-(2-етоксипіридин- 3-1л)-М-(2-(1Н-імідазол-5-1л)етил |бензамід;

1-85: М-(2-аміноетил)-2-Ї(2К)-4-(2-(2-амінопіридин-4-іл)-4-фторбензоїл |-2-етилпіперазин- 1- іл|-5-(2-етоксипіридин-3-1л)бензамід;

1-86: М-(2-аміноетил)-2-|(2К)-4-(4,6-диметилпіридин-3-карбоніл)-2-етилпіперазин- 1-1л |-5-(2- етоксипіридин-3-1л)бензамід;

1-87: М-(2-аміноетил)-2-((2К)-4-(4-хлор-2-метилбензоїл)-2-етилпіперазин- 1-17 |-5-(2- етоксипіридин-3-1л)бензамід;

1-88: М-(2-аміноетил)-2-Ї(2К)-4-(4-циклопропіл-2-метилбензоїл)-2-етилпіперазин- 1-1л |-5-(2- етоксипіридин-3-1л)бензамід;

1-89: М-(2-аміноетил)-2-|(2К)-4-(3-хлор-5-фторпіридин-2-карбоніл)-2-етилпіперазин- 1-1л |-5- (2-етоксипіридин-3-1л)бензамід;

1-90: 2-(ОК)-4-І(ІА-хлор-2-(піперазин- 1-іл)бензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-5-(2-етоксипіридин- 3-1л)-М-((ЗК)-піролідин-3-1л |бензамід;

1-91: 2-І2К)-4-(А4-хлор-2-(диметиламіно )бензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-5-(2-етоксипіридин- 3-1л)-М-((ЗК)-піролідин-3-1л |бензамід;

1-92: 2-(02К)-4-(А-хлор-2-(трифторметил)бензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-5-(2-етоксипіридин- 3-1л)-М-((35)-піролідин-3-1л |бензамід;

1-93: 2-(02К)-4-(А-хлор-2-(трифторметил)бензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-5-(2-етоксипіридин- 3-1л)-М-(2-(1Н-імідазол-2-1л)етил |бензамід;

1-95: 6-((2К)-4-(А4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-3-(2-етоксипіридин- 3-1л)-2-фтор-М-|2-(метиламіно)етил |бензамід;

1-96: 6-КХ2К)-4-(2-хлор-4-фторбензоїл)-2-етилпіперазин- 1-1л |-3-(2-етоксипіридин-3-1л)-2- фтор-М-|2-(метиламіно)етил |бензамід;

1-97:4-24 1(25)-азетидин-2-1л |метил )-2-Ї(2К)-4-|(А-хлор-2-(трифторметил)бензоїл |-2- етилпіперазин- 1-іл |-5-(2-етоксипіридин-3-іл)бензамід;

1-98: 2-(02К)-4-(А-хлор-2-(трифторметил)бензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-5-(2-етоксипіридин- 3-1л)-М-11О5)-піролідин-2-1л |метил /бензамід;

1-99: 2-((2К)-4-(А-хлор-2-(трифторметил)бензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-5-(2-етоксипіридин- 3-1л)-М-((ЗК)-піперидин-3-1л |бензамід;

1-100: 2-((2К)-4-(А-хлор-2-(трифторметил)бензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-5-(2-етоксипіридин- 3-1л)-М-((35)-піперидин-3-1л |бензамід;

1-102: М-(ОК)-азетидин-2-1л |метил )-2-((2К)-4-|(А-хлор-2-(трифторметил)бензоїл |-2- етилпіперазин- 1-іл |-5-(2-етоксипіридин-3-іл)бензамід;

1-104: М-(2-аміноетил)-2-Ї(2К)-4-12-|3-(амінометил)піролідин- 1-1л |-4-метилбензоїл )-2- етилпіперазин- 1-іл |-5-(2-етоксипіридин-3-іл)бензамід;

1-105: М-(02-аміноетил)-5-(2-етоксипіридин-3-1л)-2-|(2К)-2-етил-4-І(І2-(морфолін-4-іл)-6- (трифторметил)піридин-3-карбоніл |піперазин- 1-1л |бензамід;

1-106:. М-(2-аміноетил)-2-Ї(2К)-4-|І3-(диметиламіно)-5-(трифторметил)піридин-2-карбоніл |-2- етилпіперазин- 1-іл |-5-(2-етоксипіридин-3-іл)бензамід;

1-107: М-(02-аміноетил)-2-Ї(2К)-4-(2-(диметиламіно)-4-(трифторметил )бензоїл |-2- етилпіперазин- 1-іл |-5-(2-етоксипіридин-3-іл)бензамід;

1-108: 2-((2К)-4-(А-хлор-2-(трифторметил)бензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-5-(2-етоксипіридин- 3-1л)-МА-ЦОЮ)-піролідин-2-17л |метил )бензамід;

1-109: 2-((2К)-4-(А-хлор-2-(трифторметил)бензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-5-(2-етоксипіридин- 3-1л)-М-11О5)-морфолін-2-1л |метил /бензамід;

1-110:.. 6-К2К)-4-(2-хлор-4-метилбензоїл)-2-етилпіперазин- 1-1л |-3-(2-етоксипіридин-3-1л)-2- фтор-М-|(ЗК)-піролідин-3-1л |бензамід;

1-П1: 3-(2-етоксипіридин-3-1л)-6-((2К)-2-етил-4-І4-фтор-2- (трифторметил)бензоїл |піперазин- 1-1л |-2-фтор-М-((ЗК)-піролідин-3-1л |бензамід;

1-112: М-(1025)-азетидин-2-17л |метил )-6-((2К)-4-|(А4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл |-2- етилпіперазин- 1-іл |-3-(2-етоксипіридин-3-іл)-2-фторбензамід;

1-113:. 6-К2К)-4-(2-хлор-4-метилбензоїл)-2-етилпіперазин- 1-1л |-3-(2-етоксипіридин-3-1л)-2- фтор-М-|2-(метиламіно)етил |бензамід;

1-115: 2-((2К)-4-Т4-хлор-2-Ї(35)-3-(диметиламіно)піролідин- 1-іл |бензоїл )-2-етилпіперазин- 1- іл|-5-(2-етоксипіридин-3-1л)-М-|(ЗК)-піролідин-3-і1л |бензамід;

1-116: 6-(2К)-4-|(А-хлор-2-(трифторметил)бензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-3-(2-етоксипіридин- 3-1л)-2-фтор-М-І(2-(1Н-імідазол-2-1л)етил |бензамід;

1-117: М-(2-аміноетил)-2-((2К)-4-(4-хлор-2-ціанобензоїл)-2-етилпіперазин- 1-1л |-5-(2- етоксипіридин-3-1л)бензамід;

1-118: М-(2-аміноетил)-5-(2-етоксипіридин-3-1л)-2-|(2К)-2-етил-4-|5-фтор-3- (трифторметил)піридин-2-карбоніл |піперазин- 1-1л |бензамід;

1-119: М-(02-аміноетил)-5-(2-етоксипіридин-3-1л)-2-Ї(2К)-2-етил-4-|(2-(метиламіно)-6- (трифторметил)піридин-3-карбоніл |піперазин- 1-1л |бензамід;

1-120: М-(2-аміноетил)-5-(2-етоксипіридин-3-1л)-2-Ї(2К)-2-етил-4-|2-(піролідин- 1-іл)-6- (трифторметил)піридин-3-карбоніл |піперазин- 1-1л |бензамід;

1-123: М-ПОК)-азетидин-2-1л |метил )-6-((2К)-4-|(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл |-2- етилпіперазин- 1-іл |-3-(2-етоксипіридин-3-іл)-2-фторбензамід;

1-124: 6-((2К)-4-|(А-хлор-2-(трифторметил)бензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-3-(2-етоксипіридин- 3-1л)-2-фтор-М-ПЦОК)-піролідин-2-і1л |метил /бензамід;

1-125:. 2-(2К)-4-|4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-М-((4 5дигідро-ІН- імідазол-2-іл)метил |-5-(2-етоксипіридин-3-1л)бензамід;

1-126:. 2-(02К)-4-(2-аміно-6-(трифторметил)піридин-3-карбоніл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-М-((2- аміноетил)-5-(2-етоксипіридин-3-1л)бензамід;

1-127: М-(2-аміноетил)-2-Ї(2К)-4-(6-(диметиламіно)-2-

1-129:. М-|І2-(диметиламіно)етил |-5-(2-етоксипіридин-3-1л)-2-((2К)-2-етил-4-ІА-фтор-2-(1Н- імідазол- 1-іл)бензоїл |піперазин- 1-1л |бензамід;

1-130:. М-(2-(диметиламіно)етил |-5-(2-етоксипіридин-3-1л)-2-((2К)-2-етил-4-ІА-фтор-2-(1Н- пірол- 1-іл)бензоїл |піперазин- 1-іл |бензамід;

1-131: М-(2-(диметиламіно)етил |-5-(2-етоксипіридин-3-1л)-2-І((2К)-2-етил-4-ІА-фтор-2-(1Н- піразол- 1-і1л)бензоїл |піперазин- 1-1л |Оензамід;

1-132: 2-((2К)-4-(А-хлор-2-(трифторметил)бензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-5-(2-етоксипіридин- 3-1л)-М-(01 Н-імідазол-2-іл)метил |бензамід;

1-138: 2-((2К)-4-(А-хлор-2-(трифторметил)бензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-5-(2-етоксипіридин- 3-1л)-М-11(35)-морфолін-3-1л |метил /бензамід;

1-139: 2-((2К)-4-(А-хлор-2-(трифторметил)бензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-5-(2-етоксипіридин- 3-1л)-М-(2-(1Н-1,2,4-тріазол- 1-1л)етил |бензамід;

1-140: 6-Щ(2К)-4-(4-хлор-2-ціанобензоїл)-2-етилпіперазин- 1-1л |-3-(2-етоксипіридин-3-17л)-2- фтор-М-(2-(1Н-імідазол-2-1л)етил |бензамід;

1-141: 6-(2К)-4-(4-хлор-2-етоксибензоїл)-2-етилпіперазин- 1-1л |-3-(2-етоксипіридин-3-1л)-2- фтор-М-(2-(1Н-імідазол-2-1л)етил |бензамід;

1-142:. 2-(02К)-4-(4-хлор-2-ціанобензоїл)-2-етилпіперазин- 1-і1л |-5-(2-етоксипіридин-3-17л)-М- ІЗЮ-пролідин-3-1л |бензамід;

1-143: 5-(2-етоксипіридин-3-1л)-2-Ї(2К)-2-етил-4-І(4-метокси-2- (трифторметил)бензоїл |піперазин- 1-іл |-М-((ЗК)-піролідин-3-1л |бензамід;

1-144: 2-ІОК)-4-(4-ціано-2-(трифторметил)бензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-5-(2- етоксипіридин-3-1л)-М-|(ЗК)-піролідин-3-1л |бензамід;

1-145:.. 2-02К)-4-|б-аміно-2-(трифторметил)піридин-3-карбоніл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-М-(2- аміноетил)-5-(2-етоксипіридин-3-1л)бензамід;

1-146:. М-(2-аміноетил)-2-Ї(2К)-4-(4-(диметиламіно)-6-(трифторметил)піридин-3-карбоніл |-2- етилпіперазин- 1-іл |-5-(2-етоксипіридин-3-іл)бензамід;

1-147: 2-(ЇОК)-4-|(2-(диметиламіно)-4-фторбензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-М-(2- (диметиламіно)етил |-5-(2-етоксипіридин-3-іл)бензамід;

1-148: 2-ІОК)-4-|2-(3-аміноазетидин- 1-1л)-А-фторбензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-М-(2- (диметиламіно)етил |-5-(2-етоксипіридин-3-іл)бензамід;

1-149: 3-(2К)-4-|(А-хлор-2-(трифторметил)бензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-М-(2- (диметиламіно)етил |-6-(2-етоксифеніл)піридин-2-карбоксамід;

1-153: 6-К(2К)-4-(4-хлор-2-ціанобензоїл)-2-етилпіперазин- 1-1л |-3-(-2-етоксипіридин3-1л)-2- фтор-М-|2-(метиламіно)етил |бензамід;

1-154: 6-(2К)-4-І(А4-ціано-2-(трифторметил)бензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-3-(2- етоксипіридин-3-1л)-2-фтор-М-|2-(метиламіно)етил |бензамід;

1-155: 3-(2-етоксипіридин-3-1л)-6-((2К)-2-етил-4-І(4-метокси-2- (трифторметил)бензоїл |піперазин- 1-іл |-2-фтор-М-|2-(метиламіно)етил |бензамід;

1-156:. 6-((2К)-4-(2,4-дихлорбензоїл)-2-етилпіперазин- 1-1л |-3-(2-етоксипіридин-3-1л)-2-фтор- М-|2-(метиламіно)етил |бензамід;

1-157: 6-(2К)-4-(2-ціано-4-(трифторметил)бензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-3-(2- етоксипіридин-3-1л)-2-фтор-М-|2-(метиламіно)етил |бензамід;

1-158:. 5-(02К)-4-(4-хлор-2-ціанобензоїл)-2-етилпіперазин- 1-1л |-М-(2-(диметиламіно)етил |-2- етокси-|2,3-біпіридин |-6-карбоксамід;

1-159: М-(2-аміноетил)-5-(2-етоксипіридин-3-1л)-2-|(2К)-2-етил-4-|2-метокси-6- (трифторметил)піридин-3-карбоніл |піперазин- 1-1л |бензамід;

1-160: М-(2-аміноетил)-2-Ї(2К)-4-(2-(диметиламіно)-б-метилпіридин-3-карбоніл |-2- етилпіперазин- 1-іл |-5-(2-етоксипіридин-3-іл)бензамід;

1-161: 2-(ОК)-4-|(2-(азетидин- 1-іл)-4-фторбензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-М-(2- (диметиламіно)етил |-5-(2-етоксипіридин-3-іл)бензамід;

1-162: МІ(2-(диметиламіно)етил |-5-(2-етоксипіридин-3-1л)-2-|(2К)-2-етил-4-(Афтор-2- (піролідин- 1-1л)бензоїл |піперазин- 1-1л |бензамід;

1-163: 3-(2-етоксипіридин-3-1л)-6-((2К)-2-етил-4-|6-(метиламіно)-2-(трифторметил)піридин- 3-карбоніл |піперазин- 1-іл |-2-фтор-М-(2-(метиламіно)етил |бензамід;

1-166: 3-(2-етоксипіридин-3-1л)-6-((2К)-2-етил-4-(2-метокси-6б-(трифторметил)піридин-3- карбоніл|піперазин- 1-1л |-2-фтор-М-|2-(метиламіно)етил |бензамід;

1-167:. 2/-етоксі-5-((2К)-2-етил-4-(А-метокси-2-(трифторметил)бензоїл |піперазин- 1-1л |-М-(2- (метиламіно)етил |-(2,3-біпіридин |-6-карбоксамід;

1-171: 5-(ОК)-4-(4-хлор-2-ціанобензоїл)-2-етилпіперазин- 1-1л |-2'-етокси-М- (метиламіно)етил |-(2,3"-біпіридин |-б-карбоксамід;

1-173: 6-2К)-4-|(А-хлор-2-(трифторметил)бензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-М-(2- (диметиламіно)етил |-3-(2-етоксипіридин-3-1л)-2-фторбензамід;

1-175: 6-(2К)-4-І(І4-ціано-2-(трифторметил)бензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-М-(2- (диметиламіно)етил |-3-(2-етоксипіридин-3-1л)-2-фторбензамід;

1-176: 6-Х2К)-4-І(І2-(дифторметил)-4-фторбензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-М-((2- (диметиламіно)етил |-3-(2-етоксипіридин-3-1л)-2-фторбензамід;

1-177:. 6-К(2К)-4-(2-(дифторметил)-4-фторбензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-3-(2-етоксипіридин- 3-1л)-2-фтор-М-|2-(метиламіно)етил |бензамід;

1-178: 6-(2К)-4-(2,4-дихлорбензоїл)-2-етилпіперазин- 1-1л |-М-|((4,5-дигідро- ІН-імідазол-2- іл)метил |-3-(2-етоксипіридин-3-1л)-2-фторбензамід;

1-179:. 6-(2К)-4-(2,4-дихлорбензоїл)-2-етилпіперазин- 1-іл |-М-(2-(диметиламіно)етил |-3-(2- етоксипіридин-3-1л)-2-фторбензамід;

1-180: 6-((2К)-4-Т4-хлор-2-Ї(35)-3-(диметиламіно)піролідин- 1-іл |бензоїл )-2-етилпіперазин- 1- іл|-М-(2-(диметиламіно)етил |-3-(2-етоксипіридин-3-1л)-2фторбензамід;

1-184: 6-(2К)-4-|(4-хлор-2-(дифторметил)бензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-М-(2- (диметиламіно)етил |-3-(2-етоксипіридин-3-1л)-2-фторбензамід;

1-186:. 6-((2К)-4-(4-хлор-2-ціанобензоїл)-2-етилпіперазин- 1-1л |-М-(2-(диметиламіно)етил |-3- (2-етоксипіридин-3-1л)-2-фторбензамід;

1-188: 6-((2К)-4-|4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-М-((4, 5дигідро-ІН- імідазол-2-і1л)метил |-3-(2-етоксипіридин-3-1л)-2-фторбензамід;

1-189:. 6-((2К)-4-(2-(дифторметил)-4-фторбензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-3-(2-етоксипіридин- 3-1л)-2-фтор-М-|(ЗК)-піролідин-3-1л |бензамід;

1-191: М-(2-(диметиламіно)етил |-5-(2-етоксипіридин-3-1л)-2-Ї(2К)-2-етил-4-412- Іетил(метил)аміно |-4-фторбензоїл |піперазин- 1-1л |бензамід;

1-19: 5-І2К)-4-(2-хлор-4-етоксибензоїл)-2-етилпіперазин- 1-1л |-2'-етокси-М- (метиламіно)етил |-(2,3-біпіридин |-б-карбоксамід;

1-196: 5-((2К)-4-(2-хлор-4-етоксибензоїл)-2-етилпіперазин- 1-1л |-М-(2-(диметиламіно)етил |-2- етокси-|2,3-біпіридин |-6-карбоксамід;

1-197:. 6-((2К)-4-Т4-хлор-2-Ї(35)-3-(диметиламіно)піролідин- 1-іл |бензоїл )-2-етилпіперазин- 1- іл|-3-2-етоксипіридин-3-1л)-2-фтор-М-|2-(метиламіно )етил |бензамід;

1-198: / М-(азетидин-3-1л)-6-((2К)-4-(А-хлор-2-(трифторметил)бензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |- 3-(2-етоксипіридин-3-1л)-2-фторбензамід;

1-199: 6-((2К)-4-(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-3-(2-етоксипіридин- 3-1л)-2-фтор-М-|(3К)- І1-метилпіролідин-3-1л |бензамід;

1-200: 6-((2К)-4-(4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-3-(2-етоксипіридин- 3-1л)-2-фтор-М-|(35)-піролідин-3-1л |бензамід;

1-201: 6-((02К)-4-(А-хлор-2-(трифторметил)бензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-3-(2-етоксипіридин- 3-1л)-2-фтор-М-|(35)- 1-метилпіролідин-3-1л |бензамід;

1-202: М-(азетидин-3-1л)-3-(2-етоксипіридин-3-1л)-6-Ї(2К)-2-етил-4-|(А-метокси-2- (трифторметил)бензоїл |піперазин- 1-1л |-2-фторбензамід;

1-203: 3-(2-етоксипіридин-3-1л)-6-((2К)-2-етил-4-І(4-метокси-2- (трифторметил)бензоїл |піперазин- 1-1л |-2-фтор-М-(1-метилазетидин-3-1л)бензамід;

1-204: 6-((2К)-4-(А-хлор-2-(трифторметил)бензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-3-(2-етоксипіридин- 3-1л)-2-фтор-М-(1-метилазетидин-3-1л)бензамід;

1-206: 3-(2К)-4-(А-хлор-2-(трифторметил)бензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-6-(2-етоксифеніл)- М-ІЗК)-1-метилпіролідин-3-1л | придин-2-карбоксамід;

1-208: 3-(2К)-4-(А-хлор-2-(трифторметил)бензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-6-(2-етоксифеніл)- М-(2-(метиламіно)етил |піридин-2-карбоксамід;

1-209:. 3-(2К)-4-(А-хлор-2-(трифторметил)бензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-6-(2-етоксифеніл)- М-ІЗК)-піролідин-3-іл|придин-2-карбоксамід;

1-212: 5-2К)-4-ІА-хлор-2-(трифторметил)бензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-2'-етокси-М-(1- метилазетидин-3-1л)-|2,3"-біпіридин |-б-карбоксамід;

1-216: 2-((02К)-4-|(А-хлор-2-(трифторметил)бензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-5-(2-етоксипіридин- 3-1л)-М-(1-метилазетидин-3-1л)бензамід;

1-218: 5-(2К)-4-(2-хлор-4-циклопропоксибензоїл)-2-етилпіперазин- 1-1л|-2-етокси-М-|2- (метиламіно)етил |-(2,3-біпіридин |-6-карбоксамід;

1-219: 6-Щ(2К)-4-|ІА-хлор-2-(трифторметил)бензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-М-(2-(4,5дигідро- 1ІН-імідазол-2-1л)етил |-3-(2-етоксипіридин-3-1л)-2-фторбензамід;

1-220: М-(азетидин-3-1л)-3-((2К)-4-|(А-хлор-2-(трифторметил)бензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |- 6-(2-етоксифеніл)піридин-2-карбоксамід;

1-221:. 3-(2К)-4-|А-хлор-2-(трифторметил)бензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-6-(2-етоксифеніл)- М-(1-метилазетидин-3-1л)піридин-2-карбоксамід;

1-227: 5-К2К)-4-І(А-хлор-2-(трифторметил)бензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-2.-етокси-М-(1- метил-4,5-дигідро- І Н-імідазол-2-1л)метил|-(2,3-біпіридин |-б-карбоксамід;

1-228: 2-Ї(2К)-4-|(А-хлор-2-(трифторметил)бензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-5-(2-етоксипіридин- 3-1л)-М-ЦОЮ)-1-метилазетидин-2-1л |метил /бензамід;

1-229: 6-((2К)-4-|(А-хлор-2-(трифторметил)бензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-3-(2-етоксипіридин- 3-1л)-2-фтор-М-11(25)- 1-метилазетидин-2-і1л |метил )бензамід;

1-231:. 5-(02КЮ)-4-(А4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-2'-етокси-М-1(2К)- 1-метилазетидин-2-1л |метил )-І2,3-біпіридин |-б-карбоксамід;

1-234: 5-(2К)-4-(А4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-2'-етокси-М-(2-(1- метил-1Н-імідазол-2-іл)етил |-(2,3-біпіридин |-б-карбоксамід;

1-236: 6-(2-етоксифеніл)-3-|(2К)-2-етил-4-|б-метокси-2-(трифторметил)піридин-3- карбоніл |піперазин- 1-1л |-М-(1-метилазетидин-3-1л)піридин-2-карбоксамід;

1-237: 3-(2К)-4-|(б-етокси-2-(трифторметил)піридин-3-карбоніл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-6-(2- етоксифеніл)-М-(1-метилазетидин-3-1л)піридин-2-карбоксамід;

1-238: 5-((02К)-4-(адамантан-2-карбоніл)-2-етилпіперазин- 1-1л |-2'-етокси-М-(1-метилазетидин- 3-1л)-І2,3-біпіридин |-б-карбоксамід;

1-247: 5-К2К)-4-(б-етокси-2-(трифторметил)піридин-3-карбоніл |-2-етилпіперазин- 1-1л|-2- метокси-М-(1-метилазетидин-3-17л)-|2,3-біпіридин |-6-карбоксамід;

1-248:. 5-((2К)-4-(11-(2,2-дифторетил)циклобутанкарбоніл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-2'-етокси-М- (1-метилазетидин-3-17л)-|2,3-біпіридин |-б-карбоксамід;

1-258: 2'-етоксі-5-((2К)-2-етил-4-І4-фтор-2-(трифторметил)бензоїл |піперазин- 1-1л |-М-((3К)-1- метилпіролідин-3-1л|-(2,3"-біпіридин |-б-карбоксамід;

1-259: 5-(2К)-4-(2,4-дихлорбензоїл)-2-етилпіперазин- 1-1л |-2'-етокси-М-|(3К)-1- метилпіролідин-3-1л |-(2,3'-біпіридин |-6-карбоксамід;

1-260: 5-(2К)-4-(4-хлор-2-ціанобензоїл)-2-етилпіперазин- 1-іл |-2'-етокси-М-|(3Ю-1- метилпіролідин-3-1л |-(2,3'-біпіридин |-6-карбоксамід;

1-261: 5-(2К)-4-(2-хлор-4-фторбензоїл)-2-етилпіперазин- 1-1л |-2'-етокси-М-(Ц(3Ю-1- метилпіролідин-3-1л |-(2,3'-біпіридин |-6-карбоксамід;

1-264: 2 -етоксі-5-((2К)-2-етил-4-(1-етилциклопентанкарбоніл)піперазин- 1-1л |-М-(2- (метиламіно)етил |-(2,3-біпіридин |-6-карбоксамід;

1-285;: 2 -етоксі-5-((2К)-2-етил-4-(3,5,7-трифторадамантан- І-карбоніл )піперазин- 1-1л |-М- ІЗК)-піролідин-3-іл|-(2,3"-біпіридин |-б-карбоксамід;

1-287: 3-((2К)-4-(А4-хлор-2-(дифторметил)бензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-6-(2-етоксифеніл)-М- ІЗК)-1І-метилпіролідин-3-1л |піридин-2-карбоксамід;

1-288: 3-((2К)-4-(А4-хлор-2-(дифторметил)бензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-6-(2-етоксифеніл)-М- ІЗК)-піролідин-3-1л|піридин-2-карбоксамід;

1-292: 3-((2К)-4-(2-(дифторметил)-4-фторбензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-6-(2-етоксифеніл)- М-ІЗК)-піролідин-3-іл|придин-2-карбоксамід;

1-293: 3-((2К)-4-(2-(дифторметил)-4-фторбензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-6-(2-етоксифеніл)- М-ІЗК)-1-метилпіролідин-3-1л | придин-2-карбоксамід;

1-302: 2-етоксі-5-((2К)-2-етил-4-(3,3,3-трифтор-2,2-диметилпропаноїл )піперазин- 1-1л |-М- ІЗЮ-пролідин-3-і1л|-|(2,3"-біпіридин |-6-карбоксамід;

1-303:. 5-((2К)-4-(2-хлор-4-фторбензоїл)-2-етилпіперазин- 1-1л |-2-етокси-М-|(ЗК)-піролідин-3- іл|-(2,3'-біпридин |-б-карбоксамід;

1-304: 6-(2-етоксифеніл)-3-((2К)-2-етил-4-|1-(трифторметил )циклопентанкарбоніл |піперазин- 1-1л7|-М-Ї(ЗК)-піролідин-3-1л |піридин-2-карбоксамід;

1-305: 3-((2К)-4-(2-трет-бутилпіролідин- 1-карбоніл)-2-етилпіперазин- 1-1л |-6-(2-етоксифеніл)- М-ІЗК)-піролідин-3-іл|придин-2-карбоксамід;

1-309: 1,1,1-трифтор-2-метилпропан-2-1л-(3К)-4-(2'-етокси-6-4 | (ЗК)-піролідин-3- іл|карбамоїл )-І2,3"-біпіридин |-5-1л)-3-етилпіперазин- І-карбоксилат;

1-311: 5-(О2К)-4-(2-циклопропілпіролідин- 1-карбоніл)-2-етилпіперазин- 1-іл |-2-етокси-М- ІЗЮ-пролідин-3-і1л|-|2,3'-біпіридин |-б-карбоксамід;

1-312: 111,1-трифтор-3,3-диметилбутан-2-1л-(3К)-4-(2'-етокси-6-4 | (ЗК)-піролідин-3- іл|карбамоїл )-І2,3"-біпіридин |-5-1л)-3-етилпіперазин- І-карбоксилат;

1-315: 3-(2К)-4-((25)-2-трет-бутилпіролідин- 1-карбоніл |-2-етилпіперазин- 1-17 |-6-(2- метоксифеніл)-М-|(ЗК)-піролідин-3-іл|піридин-2-карбоксамід;

1-316: 3-((2К)-4-ІОК)-2-трет-бутилпіролідин- І1-карбоніл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-6-(2- метоксифеніл)-М-|(ЗК)-піролідин-3-іл|піридин-2-карбоксамід;

1-317: 5-(2К)-4-(2,3-дигідро- ІН-індол- 1-карбоніл)-2-етилпіперазин- 1-1л |-2'-етокси-М-|(3К)- піролідин-3-1л|-(2,3"-біпіридин |-б-карбоксамід;

1-319: 2/-етоксі-5-(2К)-2-етил-4-|1-(трифторметил)циклопентанкарбоніл |піперазин- 1-1л|-М-

ІЗ-фтор-1-метилазетидин-3-1л)метил|-(2,3'-біпіридин |-б6-карбоксамід;

1-323: 5-(2К)-4-(2,2-діетилпіролідин- І-карбоніл)-2-етилпіперазин- 1-1л |-2'-етокси-М-|(3К)- піролідин-3-1л|-(2,3"-біпіридин |-б-карбоксамід;

1-341: 6-(2-етоксифеніл)-3-((2К)-2-етил-4-|1-(трифторметил )циклопентанкарбоніл |піперазин- 1-1л7|-М-((ЗК)-1-метилпіролідин-3-і1л |піридин-2-карбоксамід;

1-346: 5-((2К)-4-(7-хлор-2,3-дигідро- ІН-індол- 1-карбоніл)-2-етилпіперазин- 1-іл |-2'-етокси-М- ІЗЮ-пролідин-3-і1л|-|2,3'-біпіридин |-б-карбоксамід;

1-347: 5-(02К)-4-(5-хлор-2,3-дигідро- ІН-індол- 1-карбоніл)-2-етилпіперазин- 1-1л |-2'-етокси-М- ІЗЮ-пролідин-3-і1л|-|2,3'-біпіридин |-б-карбоксамід;

1-51: (1К)-2,2,2-трифтор-1-фенілетил(З К )-4-(2/-етокси-6-1 | (ЗК)-піролідин-3-іл|карбамоїл |- І2,3-біпіридин |-5-іл)-3-етилпіперазин- І-карбоксилат;

1-352; 2 -етоксі-5-((2К)-2-етил-4-(1-фенілциклопентанкарбоніл )піперазин- 1-1л |-М-((З3К)- піролідин-3-1л|-(2,3'-біпіридин |-б-карбоксамід;

1-353: 2-етоксі-5-Ї(2К)-2-етил-4-(1-фенілциклобутанкарбоніл)піперазин- 1-1л |-М-((3К)- піролідин-3-1л |-(2,3'-біпіридин |-6-карбоксамід;

1-355: 3-(2К)-4-((25)-2-трет-бутилпіролідин- 1-карбоніл |-2-етилпіперазин- 1-17 |-6-(2- етоксифеніл)-М-|(ЗК)-піролідин-3-іл |піридин-2-карбоксамід;

1-356: 3-((2К)-4-ІОК)-2-трет-бутилпіролідин- І1-карбоніл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-6-(2- етоксифеніл)-М-|(ЗК)-піролідин-3-іл |піридин-2-карбоксамід;

1-357: 5-(2К)-4-(А4-хлор-2-(трифторметил)бензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-2'-етокси-М-(2-(3- фторазетидинч- 1-іл)етил|-(2,3-біпіридин |-б-карбоксамід;

1-358: 2-етоксі-5-(2К)-2-етил-4-(1-фенілциклобутанкарбоніл )піперазин- 1-1л |-М-((3К)-1- метилпіролідин-3-1л |-І2,3"-біпіридин |-б-карбоксамід;

1-360: 2'-етоксі-5-І((2К)-2-етил-4-(7-метил-2,3-дигідро- ІН-індол- 1-карбоніл)піперазин- 1-1л |- М-|ОЗК)-піролідин-3-1л |-(2,3-біпіридин |-6-карбоксамід;

1-365: 5-(2К)-4-(7-ціано-2,3-дигідро- ІН-індол- 1-карбоніл)-2-етилпіперазин- 1-1л |-2'-етокси- М-|ОЗК)-піролідин-3-1л |-(2,3-біпіридин |-6-карбоксамід;

1-366: (2К)-1,1,1-трифтор-3,3-диметилбутан-2-1л-(3К)-4-(2-етокси-6-1 | (ЗК)-піролідин-3- іл|карбамоїл )-І2,3"-біпіридин |-5-1л)-3-етилпіперазин- 1-карбоксилат;

1-367: (25)-1,1,1-трифтор-3,3-диметилбутан-2-1л-(3К)-4-(2'-етокси-6-1 | (ЗК)-піролідин-3- іл|карбамоїл )-І2,3-біпіридин |-5-іл)-3-етилпіперазин- 1-карбоксилат;

1-368: 2 -етоксі-5-((2К)-2-етил-4-І5-(трифторметил)тіофен-2-карбоніл |піперазин- 1-1л |-М- ІЗК)-піролідин-3-і1л|-(2,3'-біпіридин |-б6-карбоксамід;

1-369: 1,1,1,3,3,3-гексафторпропан-2-1л-(3К)-4-(2'-етокси-6-1| (ЗК)-піролідин-3-іл |карбамоїл |- І2,3-біпіридин |-5-іл)-3-етилпіперазин- І-карбоксилат;

1-370: 3-(трифторметил )пентан-3-1л-(3К)-4-(2'-етокси-6-1Ї(3К)-1-метилпіролідин-3- іл|карбамоїл )-І2,3"-біпіридин |-5-1л)-3-етилпіперазин- І-карбоксилат;

1-377: (18)-2,2,2-трифтор-1-фенілетил(З ЕК )-4-(2 -етокси-6- 1 (ЗК)-піролідин-3-іл|карбамоїл |- І2,3-біпіридин |-5-іл)-3-етилпіперазин- І-карбоксилат;

1-378: 5-(2К)-4-(2,5-дихлортіофен-3-карбоніл)-2-етилпіперазин- 1-1л |-2'-етокси-М-|(3КЮ)- 1- метилпіролідин-3-1л |-(2,3'-біпіридин |-6-карбоксамід;

1-382:. 5-(2К)-4-(7-хлор-2,3-дигідро- ІН-Іінден- 1-карбоніл)-2-етилпіперазин- 1-іл |-2'-етокси-М- ІЗЮ-1-метилпіролідин-3-і1л |-|2,3"-біпіридин |-6-карбоксамід;

1-383: 5-2 К)-4-(7-ціано-2,3-дигідро- ІН-індол- 1-карбоніл)-2-етилпіперазин- 1-і1л |-2'-етокси- М-|((ЗК)- 1-метилпіролідин-3-1л |-(2,3-біпіридин |-б-карбоксамід;

1-384:. 1-фенілциклобутил(З3К)-4-(2'-етокси-6-1|(З3К)- І1-метилпіролідин-3-іл |карбамоїл )-|(2,37- біпіридин |-5-іл)-3-етилпіперазин- І-карбоксилат;

1-392;: (25)-1,1,1-трифтор-3,3-диметилбутан-2-1л-(3К)-4-(2'-етокси-6-1|(3Ю-1- метилпіролідин-3-1л |карбамоїл )-І2,3-біпіридин |-5-1л)-3-етилпіперазин- І-карбоксилат;

1-392: (2К)-1,1,1-трифтор-3,3-диметилбутан-2-1л-(3К)-4-(2 -етокси-6-4|(3К)-1- метилпіролідин-3-1л |карбамоїл )-І2,3-біпіридин |-5-1л)-3-етилпіперазин- І-карбоксилат;

1-393: 3-((2К)-4-(7-ціано-2,3-дигідро- ІН-індол-1-карбоніл)-2-етилпіперазин- 1-1л |-6-(2- етоксифеніл)-М-|(З3К)-1-метилпіролідин-3-1л |піридин-2-карбоксамід;

1-396:.. (2К)-1,1,1-трифтор-3,3-диметилбутан-2-1л-(3К)-4-(2'-етокси-6- (І метилазетидин-3- іл)метил |карбамоїл )-|2,3"-біпіридин |-5-іл)-3-етилпіперазин- 1-карбоксилат;

1-397: 1-етилциклопентил-(3К)-4-(2'-етокси-6-1|(ЗК)- І1-метилпіролідин-3-1л |карбамоїл )-|2,3'- біпіридин |-5-іл)-3-етилпіперазин- І-карбоксилат;

1-399: 6-(2-етоксифеніл)-3-|(2К)-2-етил-4-|1-(трифторметил )циклопентанкарбоніл |піперазин- 1-1л|-М-(1-метилазетидин-3-1л)піридин-2-карбоксамід;

1-401: 6-(2-етоксифеніл)-3-((2К)-2-етил-4-|1-(трифторметил )циклопентанкарбоніл |піперазин- 1-1л|-М-(0(35)- 1-метилпіролідин-3-1л | придин-2-карбоксамід;

1-404: 5-((2К)-4-(7-ціано-2,3-дигідро- ІН-індол- 1-карбоніл)-2-етилпіперазин- 1-1л |-2'-етокси- М-((35)-1-метилпіролідин-3-1л |-І|І2,3"-біпіридин |-б-карбоксамід;

1-406: (2К)-1,1,1-трифтор-3,3-диметилбутан-2-1л(3К )-4-(2'-етокси-6-1|Ї(ЗК)- І-метилпіролідин- 3-і1л|карбамоїл )-|2,3"-біпіридин |-5-іл)-3-етилпіперазин- І-карбоксилат;

1-407:. (25)-1,1,1-трифтор-3,3-диметилбутан-2-1л(3К )-4-(2'-етокси-6-1|Ї(ЗК)- І-метилпіролідин- 3-і1л|карбамоїл )-І2,3'-біпіридин |-5-1л)-3-етилпіперазин- І-карбоксилат;

1-408: 2,2-диметил- 1-фенілпропіл-(3К)-4-(2'-етокси-6-1 | (3К)- І1-метилпіролідин-3- іл|карбамоїл )-І2,3-біпіридин |-5-іл)-3-етилпіперазин- 1-карбоксилат;

1-409: 5-2К)-4-(7-ціано-2,3-біпіридин- 1Н-індол- 1-карбоніл)-2-етилпіперазин- 1-1л|-2- етокси-М-(1-метилазетидин-3-1л)-|2,3"-біпіридин |-6-карбоксамід;

1-414: 3-(2К)-4-(7-ціано-2,3-дигідро- ІН-індол- 1-карбоніл)-2-етилпіперазин- 1-1л |-6-(2- етоксифеніл)-М-(1-метилазетидин-3-1л)піридин-2-карбоксамід;

1-417: 3-(2КЮ)-4-П1-(дифторметил )циклопентанкарбоніл |-2-етилпіперазин- 1-іл |-6-(2- етоксифеніл)-М-|(З3К)-1-метилпіролідин-3-1л |піридин-2-карбоксамід;

1-420: 5-(2К)-4-(7-хлор-5-фтор-2,3-дигідро- ІН-індол- 1-карбоніл)-2-етилпіперазин- 1-1л|-2- етокси-М-(1-метилазетидин-3-1л)-|2,3"-біпіридин |-6-карбоксамід;

1-421: 3-(2К)-4-(7-хлор-5-фтор-2,3-дигідро- ІН-індол- 1-карбоніл)-2-етилпіперазин- 1-1л |-6-(2- етоксифеніл)-М-І|(35)- І-метилпіролідин-3-1л | піридин-2-карбоксамід;

1-422: 5-(02К)-4-(7-ціано-5-фтор-2,3-дигідро-ІН-індол- 1-карбоніл)-2-етилпіперазин- 1-1л|-2- етокси-М-(1-метилазетидин-3-1л)-|2,3'-біпіридин |-б-карбоксамід;

1-424: 3-(2К)-4-(7-ціано-5-фтор-2,3-дигідро- ІН-індол- 1-карбоніл)-2-етилпіперазин- 1-1л |-6- (2-етоксифеніл)-М-(1-метилазетидин-3-1л)піридин-2-карбоксамід;

1-42: 5-І2К)-4-(7-хлор-5-фтор- ІН-індол-1-карбоніл)-2-етилпіперазин- 1-1л |-2'-етокси-М- ІЗЮ-1-метилпіролідин-3-іл |-|2,3'-біпіридин |-6-карбоксамід;

1-426: 3-(2К)-4-(7-ціано-5-фтор-2,3-дигідро- ІН-індол- 1-карбоніл)-2-етилпіперазин- 1-1л |-6- (2-етоксифеніл)-М-|(35)- І-метилпіролідин-3-1л |піридин-2-карбоксамід;

1-428: 5-(2К)-4-(7-хлор- ІН-індол- 1-карбоніл)-2-етилпіперазин- 1-іл |-2-етокси-М-|(3К)-1- метилпіролідин-3-1л |-(2,3'-біпіридин |-6-карбоксамід;

1-429: 5-(2К)-4-(7-ціано- ІН-індол- 1-карбоніл)-2-етилпіперазин- 1-іл |-2'-етокси-М-|(3К)-1- метилпіролідин-3-1л|-(2,3"-біпіридин |-б-карбоксамід;

1-430: 3-(2К)-4-(7-хлор-5-фтор- ІН-індол- 1-карбоніл)-2-етилпіперазин- 1-1л |-6-(2- етоксифеніл)-М-|(З3К)-1-метилпіролідин-3-1л |піридин-2-карбоксамід;

1-431: 3-((2К)-4-(7-хлор-1Н-індол-1-карбоніл)-2-етилпіперазин- 1-1л |-6-(2-етоксифеніл)-М- ІЗЮ-1-метилпіролідин-3-1л |піридин-2-карбоксамід;

1-432: 3-(2К)-4-(7-ціано-ІН-індол- 1-карбоніл)-2-етилпіперазин- 1-1л |-6-(2-етоксифеніл)-М- ІЗЮ-1-метилпіролідин-3-1л |піридин-2-карбоксамід;

1-437: 6-(2-етоксифеніл)-3-((2К)-2-етил-4-|/7-(трифторметил)- ІН-індол- 1-карбоніл |піперазин- 1-1л7|-М-((ЗК)-1-метилпіролідин-3-і1л |піридин-2-карбоксамід;

1-438: 5-02К)-4-(7-ціано-5-фтор- ІН-індол- 1-карбоніл)-2-етилпіперазин- 1-1л |-2'-етокси-М- ІЗК)-1І-метилпіролідин-3-1л |-(2,3'-біпіридин |-б-карбоксамід;

1-439: 3-((2К)-4-(7-ціано-5-фтор- ІН-індол- 1-карбоніл)-2-етилпіперазин- 1-1л |-6-(2- етоксифеніл)-М-|(З3К)-1-метилпіролідин-3-1л |піридин-2-карбоксамід;

2-2: (25)-1-І44-(02К)-4-(2-хлор-4-(трифторметил)бензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-2'-етокси- П,1-біфеніл |-3-і1л )метил)аміно |пропан-2-ол;

2-4: 1--4-((2К)-4-|(А-хлор-2-(трифторметил)бензоїл |-2-етилпіперазин- 1-і1л |-2/-(2- метоксіетокси)-І(1,1-біфеніл |-3-1л )метанамін;

2-9: 1-42-(02К)-4-|(А-хлор-2-(трифторметил)бензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-5-(2- етоксипіридин-3-1л)феніл ) метанамін;

2-10: 1-42-І2КЮ)-4-(4-(амінометил)-5-фтор-|1,1'-біфеніл |-2-карбоніл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-5- (2-етоксипіридин-3-1л)феніл )метанамін;

2-11: 1-16-(ОК)-4-(2-хлор-4-фторбензоїл)-2-етилпіперазин- 1-1л |-3-(-2-етоксипіридин-3-1л)-2- фторфеніл | метанамін;

2-1: 1--3-02КЮ)-4-|(А-хлор-2-(трифторметил)бензоїл |-2-етилпіперазин- 1-і1л |-6-(2- етоксифеніл)піридин-2-1л їметанамін;

2-14:..1--5-(0К)-4-(2-хлор-4-метилбензоїл)-2-етилпіперазин- 1 -1л |-2'-етокси-|2,3-біпіридин |- б-іл )метанамін;

2-17: 1-15-(02КЮ)-4-(2-хлор-4-фторбензоїл)-2-етилпіперазин- 1-1л |-2'-етокси-|2,3'-біпіридин |-6- іл)метанамін;

2-18: 1-16-(ОК)-4-(2-хлор-4-фторбензоїл)-2-етилпіперазин- 1-1л |-3-(-2-етоксипіридин-3-1л)-2- фторфеніл | метанамін;

2-19: 1-42-етоксі-5-((2К)-2-етил-4-(2,3,4-трифторбензоїл)піперазин- 1-1л|-(2,3'-біпіридин |-6- іл)метанамін;

2-20: 1-12'-етоксі-5-((2К)-2-етил-4-ІА-фтор-2-(трифторметил)бензоїл |піперазин- 1-1л |-(2,3- біпіридин |-6-іл )метанамін;

2-25: 1-12-етокси-5-І(2К)-4-|(4-етокси-2-(трифторметил)бензоїл |-2-етилпіперазин- 1-1л |-(2,3'- біпіридин |-6-іл )метанамін;

2-26: 1-12'-етокси-4-((2К)-2-етил-4-(4-метил-2-(трифторметил)бензоїл |піперазин- 1-1л |-3- фтор-(П1,1'-біфеніл |-3-іл )метанамін;

2-27: 1-27 -етокси-4-((2К)-2-етил-4-|(4-метил-2-(трифторметил)бензоїл |піперазин- 1-1л|-П1,1- біфеніл |-3-1л )метанамін;

2-28: 1--2/-етокси-4-((2К)-2-етил-4-|4-метил-2-(трифторметил)бензоїл |піперазин- 1-1л |-4"- фтор-(П1,1'-біфеніл |-3-іл )метанамін;

13. Сполука за п. 1, де сполука має одну з наступних структур: ДМ ! б ДА ! би сх ХО Сх р Н Е М СІ | Е м СІ АТМ мо С М АТМ Мо С М н О сез н О СЕЗ Ж и 2 ! о щи У й: т Н о сен Кн Н О Св, ОС М | би ія т с т МУ 7 Е б са нові. Мн» М | о ДМ " о то т те тк МА сі М сі Н М | Іф Н ОО Сез Н ОО сСез м. г Се

М. пе сі Фі м СЕЗ НМ СК НО. тк ФІ о СЕЗ ,; Н о СІ ,; ДМ ! б и ДМ " б и ка й хх У Хо а Ж с І; Та -м Іф См о Ск о " й О осв, Н О Св. ло о ле о. Зо Кк то Кк Ма б. Ми Е СА ном С ик Мм"со Сл О СЕЗ Н о сен. ДМ ! б и дм ! б. сх т сх т Ми и Е МА Мо "мото " СЕЗ о сен Н о ДМ ! б и ДА ! б сх г т й: г» т

М. я М. 22 я Ск о СЕЗ С дою о СЕЗ Н й Н й б и дм ! б Зк зок Мк МК З СО ер С Сон о 5 Слаюто Моя, О СЕЗ, Н о і

ДІ ! (Фо) их о. и хх о ше хх хо М : | Н СКС и и Тбуто злу КАК Нн о Е м о Мо , н О сі або б и Ск п М. 2 м а М М "ТО С СЕЗ Н о або її фармацевтично прийнятна сіль.

14. Сполука, яка має наступну структуру: ДМ ! о и хх ху й

М. а му СІ М Смт н ОО сСез або її фармацевтично прийнятна сіль.

15. Сполука, яка має наступну структуру: ДМ ! б КУ сх р тм у м п, Н о або її фармацевтично прийнятна сіль.

16. Сполука, яка має наступну структуру:

Ох Зк тм о му С "Мо я, ОС», або її фармацевтично прийнятна сіль.

17. Сполука, яка має наступну структуру: б Зк по, М. 2 м С ло Со о , або її фармацевтично прийнятна сіль.

18. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким із пп. 1-17 або її фармацевтично прийнятну сіль та щонайменше один фармацевтично прийнятний допоміжний засіб.

19. Застосування сполуки за будь-яким із пп. 1-17 або її фармацевтично прийнятної солі у виробництві лікарського засобу для лікування синдрому Кушинга, хвороби Кушинга, ектопічного синдрому АКТТ або вродженої гіперплазії надниркових залоз.

20. Спосіб лікування синдрому Кушинга, хвороби Кушинга, ектопічного синдрому АКТГ або вродженої гіперплазії надниркових залоз у ссавця, що включає введення сполуки за будь- яким із пп. 1-17 або її фармацевтично прийнятної солі ссавцеві, який цього потребує.

Винахід стосується нових сполук, які являють собою модулятори рецептору меланокортину 2 підтипу (МС2К), фармацевтичних композицій, що містять такі сполуки, а також способів застосування таких сполук при лікуванні станів, захворювань або порушень, для яких була б ефективною модуляція активності МС2К.