CN117043146A - 用于治疗疾病的黑皮质素亚型-2受体（mc2r）拮抗剂 - Google Patents
用于治疗疾病的黑皮质素亚型-2受体（mc2r）拮抗剂 Download PDFInfo
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本文提供用于治疗ACTH过量的疾病的方法和组合物，所述疾病诸如库欣病、异位ACTH综合征和先天性肾上腺增生症。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2021年3月19日提交的美国临时申请号63/163,310和于2022年1月11日提交的美国临时申请号63/298,571的权益，所述临时申请中的每一个都以引用的方式整体并入本文。
技术领域
本文描述黑皮质素亚型-2受体(MC2R)拮抗剂和使用MC2R拮抗剂治疗将得益于调节黑皮质素亚型-2受体活性的病状、疾病或病症(诸如库欣病、先天性肾上腺增生症和异位ACTH综合征)的方法。
背景技术
黑皮质素受体形成G蛋白偶联的受体(GPCR)(MC1R、MC2R、MC3R、MC4R和MC5R)的家族，所述受体被不同的黑皮质素肽促肾上腺皮质激素(ACTH)和黑皮质素肽α-黑素细胞刺激激素、β-黑素细胞刺激激素和γ-黑素细胞刺激激素(α-MSH、β-MSH和γ-MSH)选择性地激活，所述黑皮质素肽全部以蛋白水解方式衍生自阿黑皮素原激素或POMC。ACTH为一种39个氨基酸的肽，是肾上腺糖皮质激素合成和分泌的主要调节剂，并且仅对MC2R具有亲和力。作为下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的核心角色，ACTH通过垂体应答于压力性刺激而分泌，并且作用于肾上腺，以刺激皮质醇的合成和分泌。MC2R的调节对于治疗可得益于调节黑皮质素受体活性的病状、疾病或病症具有吸引力。
发明内容
本文提供用于治疗促肾上腺皮质激素(ACTH)过量的疾病的方法。
在一个方面中，本文描述一种治疗人的库欣病、先天性肾上腺增生症(CAH)、异位ACTH综合征(EAS)或其组合的方法，所述方法包括向有需要的人施用具有化合物1的结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
在一些实施方案中，人产生过量ACTH。在一些实施方案中，人患有垂体腺瘤或促肾上腺皮质素腺瘤。在一些实施方案中，人患有异位ACTH分泌肿瘤。在一些实施方案中，人在肾上腺内具有基因突变，导致皮质醇合成受损。在一些实施方案中，人在编码21β-羟化酶、11β-羟化酶、17α-羟化酶、3β-羟基类固醇脱氢酶和p450氧化还原酶或其组合的基因中具有突变。在一些实施方案中，人被施用过或当前被施用外源性皮质类固醇。在一些实施方案中，外源性皮质类固醇为糖皮质激素。
在一些实施方案中，治疗库欣病、CAH、EAS或其组合包括降低ACTH刺激的皮质醇、雄烯二酮(A4)、17-羟孕酮(17-OHP)、醛固酮、硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)、脱氢表雄酮(DHEA)或其组合在人中的水平。
在一些实施方案中，治疗库欣病或EAS或其组合包括降低皮质醇在人中的水平。在一些实施方案中，治疗库欣病或EAS或其组合包括降低皮质醇在人的血液、血清、唾液或尿液中的水平。在一些实施方案中，治疗库欣病或EAS或其组合包括将皮质醇水平降低至没有库欣病或EAS或其组合的人的平均水平。
在一些实施方案中，治疗CAH包括降低类固醇、雄激素、类固醇前体或其组合在所述人中的水平。在一些实施方案中，治疗CAH包括降低A4、17-OHP或其组合在人中的水平。
在一些实施方案中，患有库欣病或异位ACTH综合征(EAS)的人具有分泌过量的ACTH的非垂体肿瘤，其中非垂体肿瘤在肺、胰腺、甲状腺、胸腺、肠、肾上腺或副神经节中。
在一些实施方案中，治疗库欣病或EAS包括减少脂肪垫(锁骨、后颈、面部和躯干)的生长、出汗过多、毛细血管扩张、皮肤变薄、肌肉无力、多毛、抑郁/焦虑、高血压、骨质疏松、胰岛素抵抗、高血糖、心脏病、嗜睡、肥胖、月经紊乱或其组合。
在另一方面中，本文描述一种治疗人的先天性肾上腺增生症(CAH)的方法，所述方法包括向有需要的人施用具有化合物1的结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
在一些实施方案中，人具有基因突变，导致皮质醇合成受损。在一些实施方案中，人在编码21β-羟化酶、11β-羟化酶、17α-羟化酶、3β-羟基类固醇脱氢酶和p450氧化还原酶或其组合的基因中具有突变。
在一些实施方案中，其中CAH为经典CAH。在一些实施方案中，经典CAH包括失盐型CAH或单纯男性化型CAH。
在一些实施方案中，CAH为非经典CAH。
在一些实施方案中，治疗CAH包括降低ACTH刺激的雄烯二酮(A4)、17-羟孕酮(17-OHP)、醛固酮、硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)、脱氢表雄酮(DHEA)或其组合在人中的水平。在一些实施方案中，治疗CAH包括降低ACTH刺激的雄激素或皮质醇前体在人中的水平。在一些实施方案中，雄激素包括雄烯二酮(A4)。在一些实施方案中，皮质醇前体包括17-羟孕酮(17-OHP)。在一些实施方案中，治疗CAH包括降低雄激素的分泌。
在一些实施方案中，治疗CAH包括降低性腺发育不良、雄激素过多症和盐皮质激素替代的发生率。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物的施用包括减少人的外源性糖皮质激素剂量需求。
在另一方面中，本文描述一种减少患有先天性肾上腺增生症(CAH)的人的脂肪垫(锁骨、后颈、面部和躯干)的生长、出汗过多、毛细血管扩张、皮肤变薄、肌肉无力、多毛、抑郁/焦虑、高血压、骨质疏松、胰岛素抵抗、高血糖、心脏病、嗜睡、肥胖、月经紊乱或其组合的方法，所述方法包括向所述有需要的人施用具有化合物1的结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物的施用包括减少所述患有CAH的人的外源性糖皮质激素剂量需求。在一些实施方案中，外源性糖皮质激素包括倍氯米松、倍他米松、布地奈德、可的松、地塞米松、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松、曲安西龙或其组合。
在另一方面中，本文描述一种降低ACTH刺激的皮质醇、雄烯二酮(A4)、17-羟孕酮(17-OHP)、醛固酮、硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)、脱氢表雄酮(DHEA)或其组合在人中的水平的方法，所述方法包括向有需要的人施用具有化合物1的结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
在一些实施方案中，人患有库欣病、先天性肾上腺增生症(CAH)、异位ACTH综合征(EAS)或其组合。
在一些实施方案中，降低ACTH刺激的皮质醇、A4、17-OHP、醛固酮、DHEAS、DHEA或其组合的水平包括治疗库欣病、CAH、EAS或其组合。
在本文所述的方法的一些实施方案中，每天一次或每天两次口服施用化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于约5mg至约300mg化合物1的量施用。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于约10mg至约250mg化合物1的量施用。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于约5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg或300mg化合物1的量施用。
在另一方面中，本文描述一种治疗人的与过量ACTH相关联的疾病或病状的方法，所述方法包括向有需要的人施用选择性非肽小分子黑皮质素2受体(MC2R)拮抗剂，其中非肽小分子MC2R拮抗剂对MC2R的选择性是对MC1R、MC3R、MC4R、MC5R或其任何组合的约100倍。在一些实施方案中，向具有过量ACTH的人施用选择性非肽小分子MC2R拮抗剂包括抑制或降低ACTH介导的肾上腺类固醇激素病理性升高。在一些实施方案中，向具有过量ACTH的人施用所述选择性非肽小分子MC2R拮抗剂包括抑制或降低肾上腺来源的皮质醇和雄激素。在一些实施方案中，向具有过量ACTH的人施用所述选择性非肽小分子MC2R拮抗剂包括抑制或降低肾上腺来源的皮质醇和雄激素并且基本上不影响盐皮质激素产生。
在一些实施方案中，人具有升高的皮质醇水平。在一些实施方案中，升高的皮质醇水平是ACTH依赖性的。在一些实施方案中，人患有垂体腺瘤或促肾上腺皮质素腺瘤。在一些实施方案中，人患有异位ACTH分泌肿瘤。
在一些实施方案中，治疗与过量ACTH相关联的疾病或病状包括降低ACTH刺激的皮质醇、雄烯二酮(A4)、17-羟孕酮(17-OHP)、醛固酮、硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)、脱氢表雄酮(DHEA)或其组合在人中的水平。在一些实施方案中，治疗与过量ACTH相关联的疾病包括降低皮质醇在人中的水平。
在一些实施方案中，与过量ACTH相关联的疾病或病状包括库欣病、先天性肾上腺增生症(CAH)、异位ACTH综合征(EAS)或其组合。
在另一方面中，本文描述一种治疗人的库欣病、先天性肾上腺增生症(CAH)、异位ACTH综合征(EAS)或其组合的方法，其包括向所述人施用治疗有效量的选择性非肽小分子MC2R拮抗剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述人中的皮质醇水平自基线降低了至少10％。在一些实施方案中，人中的所述皮质醇水平自基线降低了至少10％，并且在降低的水平下维持至少4小时。
在一些实施方案中，其中CAH为经典CAH。
如权利要求53所述的方法，其中所述经典CAH包括失盐型CAH或单纯男性化型CAH。
在一些实施方案中，CAH为非经典CAH。
在本文所述的方法的一些实施方案中，选择性非肽小分子MC2R拮抗剂为具有化合物1的结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
在一些实施方案中，每天一次或每天两次口服施用化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于约5mg至约300mg化合物1的量施用。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于约10mg至约250mg化合物1的量施用。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于约5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg或300mg化合物1的量施用。
提供了制品，其包括包装材料、在包装材料内的化合物1或其药学上可接受的盐和标签，标签指示化合物1或其药学上可接受的盐用于调节黑皮质素受体(例如，黑皮质素亚型-2受体(MC2R))的活性或用于治疗、预防或改善将得益于调节黑皮质素受体(例如，黑皮质素亚型-2受体(MC2R))的活性的疾病或病状的一种或多种症状。
通过以下详细描述，本文所述的化合物、方法和组合物的其他目的、特征和优点将变得显而易见。然而，应理解，尽管指示特定实施方案，但是详细描述和特定实例仅通过说明的方式给出，因为通过此详细描述，本公开的精神和范围内的各种改变和修改对于本领域技术人员来说将变得显而易见。
附图说明
图1显示在施用单剂量ACTH(1-24)之后单剂量的化合物1对雄性大鼠中的皮质酮水平的影响。
图2显示在施用单剂量ACTH(1-24)之后单剂量的化合物1对雌性大鼠中的皮质酮水平的影响。
图3显示在重复剂量的ACTH(1-24)之后单剂量的化合物1对大鼠中的皮质酮水平的影响。
图4显示在重复的每日剂量的化合1之后连续给药ACTH(1-24)的大鼠中的皮质酮水平的剂量依赖性抑制。
图5显示在重复的每日剂量的化合物1之后连续给药ACTH(1-24)的大鼠中的肾上腺重量和肾上腺皮质面积的减小。
图6显示在重复的每日剂量的化合1之后患有分泌ACTH的AtT-20细胞肿瘤的大鼠中的皮质酮水平的剂量依赖性抑制。
图7显示来自化合物1的单次剂量递增(SAD)研究的药代动力学结果。
图8显示来自化合物1的单次递增剂量(SAD)研究的肾上腺的基础皮质醇输出的剂量依赖性抑制。
图9显示来自化合物1的单次递增剂量(SAD)研究的超病理生理ACTH激发之后皮质醇的剂量依赖性抑制。
图10显示在用化合物1进行治疗的情况下的低剂量(1mcg)ACTH刺激测试中对基础和ACTH刺激的皮质醇水平的抑制。
图11显示在高剂量(250mcg)和低剂量(1mcg)ACTH刺激测试中80mg化合物1的影响。
图12显示在用40mg每日剂量的化合物1治疗经10天之后第1天和第10天的药代动力学结果。
图13显示每天给药化合物1持续10天之后化合物1对基础和ACTH刺激的皮质醇水平的影响。
图14显示在整个10天的研究中在给药后4h和给药后24h对基础和ACTH刺激的皮质醇分泌的抑制。
图15显示在整个10天研究中对ACTH刺激的皮质醇的抑制，所述研究使用24小时昼夜取样以监测血清中的皮质醇水平。
具体实施方式
促肾上腺皮质激素(ACTH)是一种39个氨基酸的肽，其由垂体前叶促肾上腺皮质细胞通过阿黑皮素原(POMC)的蛋白水解裂解合成。ACTH是肾上腺糖皮质激素(GC；人和大多数其他物种中的皮质醇；啮齿动物中的皮质酮)合成和分泌的主要调节剂。作为下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的核心角色，ACTH通过垂体应答于压力性刺激而分泌，并且作用于肾上腺，以刺激皮质醇的合成和分泌。这种刺激通过高特异性G蛋白偶联的受体(GPCR)介导，所述受体在肾上腺皮质中几乎独特地表达。所述受体是黑皮质素2受体(MC2R)，并且与ACTH一起是更大的黑皮质素系统的一部分。
黑皮质素系统包括五个GPCR家族(MC1R、MC2R、MC3R、MC4R和MC5R)；它们的天然激动剂、黑皮质素肽α-黑素细胞刺激激素、β-黑素细胞刺激激素和γ-黑素细胞刺激激素(α-MSH、β-MSH和γ-MSH)和ACTH；以及内源性黑皮质素拮抗剂刺鼠和刺鼠相关蛋白(AGRP)。黑皮质素受体(MCR)对内源性激动剂和拮抗剂肽具有不同的选择性，并且在不同的组织中表达，在这些组织中它们发挥不同且离散的生理功能(Gantz，I.和T.M.Fong，Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.，284：E468-E474，2003)。
选择性地调节任意一种MCR或其组合是可能的。在一些实施方案中，相对于其他MCR选择性地调节任一种MCR或其组合可用于多种临床应用。在一些实施方案中，相对于其他MCR选择性地调节任一种MCR或其组合减少多种临床应用中不期望的副作用。在一个方面中，本文所述的化合物是MC2R的拮抗剂。在一些实施方案中，本文所述的化合物是针对MC2R相对于其他MCR的选择性拮抗剂。
MC2R是ACTH的高选择性受体。虽然ACTH可以激活所有5种MCR，但是在生理水平上，其他受体的敏感性不够高，以致于无法被激活，而ACTH选择性地激活MC2R。重要的是，其他天然存在的激动剂α-MSH、β-MSH和γ-MSH对MC2R不具有亲和力(Gantz,I.和T.M.Fong,Am.J.Physiol.Endocrinol.Metab.,284:E468–E474,2003)。MC2R的主要功能是刺激肾上腺皮质束状细胞合成和分泌皮质醇。MC2R需要GPCR辅助蛋白MRAP(黑皮质素2受体蛋白)以成功地被分泌至细胞表面并发挥作用。MRAP是一种具有单跨膜结构域的小蛋白，其与MC2R形成在稳定复合物中的反向平行同二聚体，并且对于MC2R的细胞表面表达及其结合ACTH的能力是必要的。MRAP可以与任何MCR结合并影响它们的活性，但仅对MC2R活性至关重要。ACTH与肾上腺皮质细胞上的MC2R/MRAP复合物结合可以激活GS，升高细胞内cAMP水平，继而通过调节类固醇生成途径中的多个步骤来刺激皮质醇合成和分泌。
库欣病
库欣综合征(CS)是一种罕见病症，其特征在于长期过量暴露于升高水平的糖皮质激素。尤其是皮质醇。库欣综合征的临床症状包括脂肪垫(锁骨、后颈、面部和躯干)的生长、出汗过多、毛细血管扩张、皮肤变薄、肌肉无力、多毛、抑郁/焦虑、高血压、骨质疏松、胰岛素抵抗、高血糖、心脏病和导致高发病率的一系列其他代谢紊乱。在库欣综合征的严重形式控制不充分时，其与高死亡率相关联。尽管糖皮质激素过量可能有时候与ACTH无关，例如由于功能亢进的肾上腺腺瘤、癌或类固醇滥用的皮质醇的过度自主分泌，但是所有病例中约60-80％是ACTH依赖性库欣综合征，称为库欣病(CD)。
库欣病由垂体促肾上腺皮质细胞肿瘤引起，所述肿瘤分泌过量的ACTH，继而导致肾上腺下游合成和过度分泌皮质醇。皮质醇是人体主要的压力激素，并且过量可以导致死亡率和发病率的显著增加。促肾上腺皮质素腺瘤是一种小的、通常生长缓慢的良性肿瘤，其通常由于糖皮质激素过量的影响而不是由于肿瘤扩大的物理影响而引起临床注意。CD更常见于女性，并且通常年龄在30与50岁之间。CD通常需要很多年才能诊断出来，估计诊断时间为38个月，并且在普通群体中很可能诊断不足，因为它的许多症状，诸如嗜睡、抑郁、肥胖、高血压、多毛和月经紊乱，可能被错误地归因于其他更常见的疾病。库欣病是一种孤儿适应症，在美国有大约10000名患者患病。
库欣病的一线疗法是手术，并且涉及去除垂体中ACTH分泌肿瘤，或者在严重的情况下去除肾上腺本身。由于手术常常不成功、存在禁忌或延迟，针对这些患者的药物疗法变得必要。肾上腺酶抑制剂(例如，美替拉酮和酮康唑)防止皮质醇的合成，并且可以改善症状，但是由于前体类固醇的积累而遭受机械副作用。例如，美替拉酮与女性的多毛有关，并且必须仔细监测患者以避免肾上腺机能减退、低钾血症和高血压。酮康唑通常需要逐渐增加剂量来维持疾病控制，但这最终受到药物肝毒性的限制。此外，它是肝中最重要的药物代谢酶之一CYP3A4的有效抑制剂，有可能导致不良药物相互作用的副作用。米非司酮是一种有效的糖皮质激素受体拮抗剂，被批准用于控制库欣综合征中的高血糖，但是难以滴定，并且由于其有效的抗孕酮活性而具有显著弊端。最近批准的抑生长素类似物帕瑞肽抑制ACTH分泌，但是在最近发表的研究中，在3期试验中仅15-26％的患者实现尿游离皮质醇的正常化，而73％的患者由于化合物有效抑制胰岛素分泌而经历了与高血糖相关的不良事件。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于治疗库欣病。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于治疗库欣病中的糖皮质激素过量。在一些实施方案中，库欣病中的糖皮质激素过量是ACTH依赖性的。
异位ACTH综合征
异位ACTH综合征(EAS)或异位库欣综合征或疾病是一种罕见疾病，由分泌过量的ACTH的非垂体肿瘤引起。在许多情况下，这些肿瘤发生在肺中。在一些情况下，异位肿瘤发生在胰腺、甲状腺和胸腺中。在一些情况下，异位肿瘤发生在肠中。在一些情况下，异位肿瘤发生在肾上腺上，诸如在嗜铬细胞瘤的情况下。在一些情况下，异位肿瘤发生在副神经节中。在一些情况下，异位肿瘤发生在另一器官中。在一些情况下，异位肿瘤是癌性的。EAS中ACTH分泌的超生理程度可能有所不同，其影响范围从库欣样到急性危及生命。在一些实施方案中，肿瘤是发生在肺或胃肠道中任何地方的小类癌肿瘤。
EAS的治疗选择有限，首要目标是在可能的情况下手术去除肿瘤。如果无法进行手术，则可以使用药物疗法来阻断皮质醇产生。并且在一些情况下，如果无法定位肿瘤并且药物疗法不完全阻断皮质醇产生，则需要肾上腺切除术。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于治疗异位ACTH综合征。
先天性肾上腺增生症
先天性肾上腺增生症(CAH)的特征在于皮质醇合成的减少或损失，以及由于皮质醇对垂体和下丘脑的负反馈的损失所致的ACTH和促肾上腺皮质激素释放激素过量。CAH涵盖由肾上腺内基因突变引起的病症的集合，所述突变导致皮质醇合成受损。
在一些实施方案中，CAH是由于21β-羟化酶的突变。负责21β-羟化酶的基因的不同突变导致了不同水平的酶，从而产生一系列影响。由于21β-羟化酶缺乏导致的CAH为95％的CAH病例的原因，并进一步细分为两个子类别：经典CAH，其包括失盐型形式和单纯男性化型形式；以及非经典CAH。在一些情况下，如果未检测到和治疗，经典CAH可能导致肾上腺危象和死亡。在一些情况下，非经典CAH较温和，并且可能或可能不出现症状。皮质醇的缺乏去除了垂体的负反馈，导致过量的ACTH分泌，继而导致肾上腺皮质的过度刺激。所得的肾上腺增生和其他类固醇(尤其是雄激素)和类固醇前体的过度分泌可能导致多种影响，包括性腺发育不良、雄激素过多症和危及生命的盐皮质激素替代。CAH是一种孤儿适应症，在美国有大约27000名患者患病。
在其他实施方案中，CAH是由于11β-羟化酶缺乏、17α-羟化酶缺乏、3β-羟基类固醇脱氢酶缺乏、先天性类脂性肾上腺增生或p450氧化还原酶缺乏的突变所致，这些全部都呈现出不同的症状。
目前针对CAH的治疗模式包括终生每日补充糖皮质激素(例如，氢化可的松、泼尼松、地塞米松)，以试图平衡皮质醇合成的能力并缓解负反馈的缺乏。大约2/3的患者由于21β-羟化酶缺乏而患有经典CAH，还需要补充盐皮质激素。在许多情况下，抑制ACTH所需的糖皮质激素的剂量是生理替代过量的，并且这种过量的外源性糖皮质激素可能导致库欣样症状。此外，无法精确给药糖皮质激素可能通常导致治疗过度或治疗不足的循环。治疗不足可能导致肾上腺危象，并且针对急性疾病的压力剂量的糖皮质激素很常见。治疗过度可能导致CS样症状。CAH患者的骨折风险是普通群体的两倍，并且通常罹患高胆固醇血症、胰岛素抵抗和高血压。与一般群体相比，CAH患者的预期寿命缩短了7年，并且超过20％的CAH患者将死于并发肾上腺危象的病状。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于治疗CAH。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于治疗与雄激素过多症相关的CAH。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于治疗由在CAH的治疗中过量的外源性糖皮质激素给药引起的库欣样症状。
化合物1
化合物1是一种有效的口服非肽小分子MC2R拮抗剂(Ki<10nM)，其选择性是其他人黑皮质素受体亚型的2900倍以上。
化合物1是指6-(2-乙氧基苯基)-3-((R)-2-乙基-4-(1-(三氟甲基)环丁烷-1-羰基)哌嗪-1-基)-N-((S)-奎宁环-3-基)吡啶酰胺，其具有以下所示的化学结构。
化合物1也称为N-[(3S)-1-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]-6-(2-乙氧基苯基)-3-[(2R)-2-乙基-4-[1-(三氟甲基)环丁烷羰基]哌嗪-1-基]吡啶-2-甲酰胺。
治疗方法
在某些方面中，本文公开一种降低人的内源性促肾上腺皮质激素(ACTH)活性的方法，其包括向有需要的人施用化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，所述方法包括降低肾上腺上的ACTH活性。在一些实施方案中，所述方法包括减少肾上腺上ACTH的下游信号传导。在一些实施方案中，本文公开一种降低人的内源皮质醇水平的方法，其包括向有需要的人施用化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，本文公开一种降低人的内源性肾上腺类固醇激素水平的方法，其包括向有需要的人施用化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在其他方面中，本文公开一种抑制人的肾上腺皮质醇分泌的方法，其包括向有需要的人施用化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在其他方面中，本文公开一种抑制人的肾上腺雄激素分泌和皮质醇前体产生的方法，其包括向有需要的人施用化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，雄激素是雄烯二酮(A4)。在一些实施方案中，皮质醇前体是17羟孕酮(17-OHP)。在一些实施方案中，人患有与过量促肾上腺皮质激素(ACTH)相关联的疾病。在一些实施方案中，人类患有库欣病。在一些实施方案中，人患有CAH。在一些实施方案中，人患有EAS。
在某些方面中，本文公开一种降低患有与过量促肾上腺皮质激素(ACTH)相关联的疾病的人的皮质醇水平的方法，所述方法包括向有需要的人施用化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在某些实施方案中，所述方法包括降低内源性皮质醇水平。在其他实施方案中，所述方法包括降低ACTH刺激的皮质醇水平。在一些实施方案中，与过量ACTH相关联的疾病是库欣病。在一些实施方案中，与过量ACTH相关联的疾病是CAH。在一些实施方案中，与过量ACTH相关联的疾病是EAS。
在某些方面中，本文公开一种降低患有库欣病的人的皮质醇水平的方法，所述方法包括向有需要的人施用化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在某些方面中，本文公开一种降低患有CAH的人的皮质醇水平的方法，所述方法包括向有需要的人施用化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在某些方面中，本文公开一种降低患有EAS的人的皮质醇水平的方法，所述方法包括向有需要的人施用化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在某些方面中，本文公开一种降低患有具有库欣样症状的CAH的人的皮质醇水平的方法，所述方法包括向有需要的人施用化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在某些实施方案中，所述方法包括降低内源性皮质醇水平。在其他实施方案中，所述方法包括降低ACTH刺激的皮质醇水平。
在一些实施方案中，本文所公开的方法包括治疗与过量ACTH相关联的疾病的方法。在一些实施方案中，疾病包括过量的皮质醇水平。在一些实施方案中，治疗包括降低皮质醇水平。在一些实施方案中，治疗包括降低内源性皮质醇水平。在一些实施方案中，治疗包括降低ACTH刺激的皮质醇水平。在一些实施方案中，与过量ACTH相关联的疾病是库欣病。在一些实施方案中，与过量ACTH相关联的疾病是CAH。在一些实施方案中，与过量ACTH相关联的疾病是EAS。
在一些实施方案中，治疗库欣综合征(包括库欣病)，包括治疗库欣综合征的一种或多种症状。在一些实施方案中，治疗库欣综合征(包括库欣病)，包括减少脂肪垫(锁骨、后颈、面部和躯干)的生长、出汗过多、毛细血管扩张、皮肤变薄、肌肉无力、多毛、抑郁/焦虑、高血压、骨质疏松、胰岛素抵抗、高血糖、心脏病、嗜睡、肥胖、月经紊乱或其组合。在一些实施方案中，治疗库欣综合征(包括库欣病)，包括减少脂肪垫(锁骨、后颈、面部和躯干)的生长。在一些实施方案中，治疗库欣综合征(包括库欣病)包括减少出汗过多。在一些实施方案中，治疗库欣综合征(包括库欣病)包括减少毛细血管扩张。在一些实施方案中，治疗库欣综合征(包括库欣病)包括减少皮肤变薄。在一些实施方案中，治疗库欣综合征(包括库欣病)包括减少肌肉无力。在一些实施方案中，治疗库欣综合征(包括库欣病)包括减少多毛。在一些实施方案中，治疗库欣综合征(包括库欣病)包括减少抑郁/焦虑。在一些实施方案中，治疗库欣综合征(包括库欣病)包括减少高血压。在一些实施方案中，治疗库欣综合征(包括库欣病)包括减少骨质疏松。在一些实施方案中，治疗库欣综合征(包括库欣病)包括减少胰岛素抵抗。
在一些实施方案中，治疗库欣综合征(包括库欣病)包括减少高血糖。在一些实施方案中，治疗库欣综合征(包括库欣病)包括减少心脏病。在一些实施方案中，治疗库欣综合征(包括库欣病)包括减少嗜睡。在一些实施方案中，治疗库欣综合征(包括库欣病)包括减少肥胖。在一些实施方案中，治疗库欣综合征(包括库欣病)包括减少月经紊乱。
在一些实施方案中，治疗CAH包括减少性腺发育不良、雄激素过多症和盐皮质激素替代。在一些实施方案中，治疗CAH包括减少性腺发育不良。在一些实施方案中，治疗CAH包括减少雄激素过多症。在一些实施方案中，治疗CAH包括减少盐皮质激素替代。
在一些实施方案中，本文所述的方法包括降低至少一种代谢物的水平。在一些实施方案中，代谢物是ACTH刺激的代谢物。在一些实施方案中，代谢物包括皮质醇、A4、17-OHP、硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)、脱氢表雄酮(DHEA)或其组合。在一些实施方案中，所述方法包括降低内源性皮质醇的水平。在一些实施方案中，所述方法包括减少ACTH刺激的皮质醇、A4、17-OHP、醛固酮、DHEAS、DHEA或其组合。在一些实施方案中，与治疗之前受试者中的代谢物水平相比，代谢物减少。在一些实施方案中，代谢物减少至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％或超过50％。
在一些实施方案中，本文所述的方法包括降低皮质醇的水平。在一些实施方案中，所述方法包括降低内源性皮质醇的水平。在一些实施方案中，血液、血清、唾液或尿液中内源性皮质醇的水平降低。在一些实施方案中，所述方法包括减少ACTH刺激的皮质醇。在一些实施方案中，血液、血清、唾液或尿液中ACTH刺激的皮质醇水平降低。在一些实施方案中，血液皮质醇水平降低。在一些实施方案中，血清皮质醇水平降低。在一些实施方案中，唾液水平降低。在一些实施方案中，尿游离皮质醇(UFC)水平降低。在一些实施方案中，如通过ACTH刺激测试所确定，皮质醇水平降低。在一些实施方案中，皮质醇水平降低至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％或超过50％。在一些实施方案中，血液、血清、唾液或尿液中的皮质醇水平降低至少约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％或超过50％。在一些实施方案中，与治疗之前的皮质醇水平相比，皮质醇水平降低。在一些实施方案中，皮质醇水平降低至没有本文所述的疾病之一的人的水平。即，在一些实施方案中，皮质醇水平恢复至人的正常水平。
受试者
在一些实施方案中，受试者是人。
在一些实施方案中，受试者患有与过量ACTH相关联的疾病。在一些实施方案中，受试者患有库欣病。在一些实施方案中，受试者患有CAH。在一些实施方案中，受试者患有EAS。在一些实施方案中，受试者在治疗CAH中具有由过量外源性糖皮质激素给药引起的库欣样症状。
在一些实施方案中，人具有过量的皮质醇。在一些实施方案中，人具有升高的皮质醇水平。在一些情况下，皮质醇水平没有升高的人的血液中的皮质醇水平为约10-20mcg/dL，或者在24小时尿皮质醇测试中为50-100mcg/天。在一些实施方案中，人的血液中的皮质醇水平高于约20mcg/dL、25mcg/dL、30mcg/dL或更高。在一些实施方案中，在24小时尿皮质醇测试中，人的24小时尿皮质醇水平高于约50mcg/天、100mcg/天、150mcg/天、200mcg/天或更高。
在一些实施方案中，人的24小时尿皮质醇排泄高于人的正常上限(ULN)。在一些实施方案中，人的24小时尿皮质醇排泄是ULN的至少1.5倍、2.0倍、2.5倍或更多。在一些实施方案中，24小时尿皮质醇排泄的ULN为约50-55mcg/天。
在一些实施方案中，人的深夜唾液皮质醇水平高于人的ULN。在一些实施方案中，人的深夜唾液皮质醇水平是ULN的至少1.5倍、2.0倍、2.5倍或更多。在一些实施方案中，深夜唾液皮质醇水平的ULN为约100ng/dL。
在一些实施方案中，在低剂量地塞米松抑制测试中，人具有升高的血清皮质醇。在一些实施方案中，在夜间施用1mg地塞米松之后的上午，人的血清皮质醇水平为1.8mcg/dL或更高。
在一些实施方案中，人具有过量的皮质醇，其为ACTH依赖性的。在一些实施方案中，人具有过量的ACTH。在一些情况下，ACTH水平没有升高的人的血液中具有约10-50pg/mL。在一些实施方案中，人血液中的ACTH水平高于约50pg/mL、75pg/mL、100pg/mL或更高。
在一些实施方案中，人被施用过或当前被施用外源性皮质类固醇。在一些实施方案中，人被施用过或当前被施用外源性皮质类固醇，其中外源性皮质类固醇为糖皮质激素。在一些实施方案中，人被施用过或当前被施用外源性皮质类固醇，其中外源性皮质类固醇为口服、可注射或吸入性皮质类固醇。在一些实施方案中，人已暴露于外源性糖皮质激素。在一些实施方案中，人已经在持续的时间段内暴露于外源性糖皮质激素以治疗人的急性或慢性病状。在一些实施方案中，外源性糖皮质激素是口服、可注射或吸入性皮质类固醇。在一些实施方案中，外源性糖皮质激素是倍氯米松、倍他米松、布地奈德、可的松、地塞米松、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松、曲安西龙等等。在一些实施方案中，外源性糖皮质激素已用于治疗人的炎性疾病，诸如类风湿性关节炎、狼疮或哮喘；关节痛、滑囊炎、背痛；或皮肤病症，诸如湿疹。在一些实施方案中，人已暴露于CAH并且已暴露于外源性糖皮质激素。在一些此类实施方案中，患有CAH的人显示库欣样症状。
在一些实施方案中，人产生过量ACTH。在一些实施方案中，人患有垂体腺肿瘤(垂体腺瘤)或促肾上腺皮质素腺瘤。在一些实施方案中，垂体腺瘤或促肾上腺皮质素腺瘤是良性的。在其他实施方案中，人患有异位ACTH分泌肿瘤。在其他实施方案中，人在通常不产生ACTH的器官中具有ACTH分泌肿瘤。在一些实施方案中，ACTH分泌肿瘤在肺、胰腺、甲状腺、胸腺、肠、肾上腺或副神经节中。在一些实施方案中，ACTH分泌肿瘤是癌性的。在一些实施方案中，ACTH分泌肿瘤是良性的。
在一些实施方案中，人在遗传位点中具有突变，影响皮质醇的合成。最常见的突变(约95％)发生在编码21β-羟化酶的基因处，并且导致21β-羟化酶缺陷。更罕见的原因包括编码11β-羟化酶、17α-羟化酶、3β-羟基类固醇脱氢酶和p450氧化还原酶的基因中的基因突变。在一些实施方案中，人在编码21β-羟化酶、11β-羟化酶、17α-羟化酶、3β-羟基类固醇脱氢酶和p450氧化还原酶或其组合的基因中具有突变。
剂量和施用
在一个实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物用于制备用于治疗与过量ACTH相关联的疾病的药物。用于治疗需要此类治疗的受试者的本文所述的任何疾病或病状的方法涉及以治疗有效量向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物至少包含化合物1或其药学上可接受的盐、活性代谢物、前药或药学上可接受的溶剂化物。
在某些实施方案中，施用含有本文所述的化合物的组合物以用于预防性和/或治疗性治疗。在某些治疗性应用中，向已经患有疾病或病状的患者施用组合物，其量足以治愈或至少部分地阻止疾病或病状的至少一种症状。对于此用途有效的量取决于疾病或病状的严重性和病程、先前的疗法、患者的健康状态、体重和对于药物的应答以及治疗医师的判断。治疗有效量任选地通过包括但不限于剂量递增和/或剂量范围临床试验的方法确定。
在预防性应用中，向怀疑患有特定疾病、病症或病状或另外处于患特定疾病、病症或病状的风险中的患者施用含有本文所述的化合物的组合物。这种量被定义为“预防有效量或剂量”。在此用途中，精确量也取决于患者的健康状态、体重等。当对患者使用时，用于此用途的有效量将取决于疾病、病症或病状的严重性和病程、先前的疗法、患者的健康状态和对于药物的应答以及治疗医师的判断。在一个方面中，预防性治疗包括向先前经历了所治疗疾病的至少一种症状且目前处于缓解期的受试者施用包含化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物的药物组合物，以防止疾病或病状的症状复发。
在患者的病状未改善的某些实施方案中，遵医嘱长期(即持续延长时间段，包括在患者的整个生命期间)施用化合物以便改善或以其他方式控制或限制患者疾病或病状的症状。
一旦患者病症得到改善，必要时施用维持剂量。随后，在具体的实施方案中，根据症状，将剂量或施用频率或两者降低至保留改善的疾病、病症或病状的水平。在某些实施方案中，然而，如果症状有任何复发，则患者就需要长时间的间歇治疗。
对应于这种量的给定剂的量根据诸如特定化合物、疾病状况及其严重性、需要治疗的受试者或宿主的特性(例如，体重、性别)等因素变化，但是另外根据病例的特定情况(包括例如，所施用的特定药剂、施用途径、所治疗的病状和所治疗的受试者或宿主)来确定。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物向人口服施用。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物以连续给药方案向人施用。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物以连续每天给药方案向人施用。
术语“连续给药方案”是指以规则的间隔施用特定治疗剂。在一些实施方案中，连续给药方案是指在没有从特定治疗剂的任何休药期的情况下以规则的间隔施用特定治疗剂。在一些其他实施方案中，连续给药方案是指以循环方式施用特定治疗剂。在一些其他实施方案中，连续给药方案是指以药物施用随后休药期(例如，洗脱期或未施用药物时的其他此类时间段)的循环方式施用特定治疗剂。例如，在一些实施方案中，治疗剂的施用频率为每天一次；每天两次；每天三次；每周一次；每周两次；每周三次；每周四次；每周五次；每周六次；每周七次；每两天；每三天；每四天；一周内每天施用治疗剂，然后一周不施用治疗剂；两周内每天施用治疗剂，然后一周或两周不施用治疗剂；三周内每天施用治疗剂，然后一周、两周或三周不施用治疗剂；四周内每天施用治疗剂，然后一周、两周、三周或四周不施用治疗剂；每周施用治疗剂，然后一周不施用治疗剂；或每两周施用治疗剂，然后两周不施用治疗剂。在一些实施方案中，每日施用为每天一次。在一些实施方案中，每日施用为每天两次。在一些实施方案中，每日施用为每天三次。在一些实施方案中，每日施用为每天多于三次。
术语“连续每日给药方案”是指每天在大致相同的时间施用特定治疗剂。在一些实施方案中，每日施用为每天一次。在一些实施方案中，每日施用为每天两次。在一些实施方案中，每日施用为每天三次。在一些实施方案中，每日施用为每天多于三次。
在一些实施方案中，每天施用一次所述量的化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在没有观察到人的疾病或病状的状态改善的某些实施方案中，增加化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物的每日剂量。在一些实施方案中，每天一次给药方案改为每天两次给药方案。在一些实施方案中，采用每天三次给药方案来增加所施用的化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物的量。在一些实施方案中，增加施用频率以维持或较规律的暴露于ACTH拮抗剂(例如，化合物1或其药学上可接受的盐)。在一些实施方案中，增加施用频率以在较规律的基础上提供重复的高Cmax水平和/或维持或较规律地暴露于ACTH拮抗剂(例如，化合物1或其药学上可接受的盐)。
在任何前述方面中有另外的实施方案，包括单次施用有效量的ACTH拮抗剂(例如化合物1或其药学上可接受的盐)，另外的实施方案包括(i)每天一次或(ii)在一天内多次施用ACTH拮抗剂。
在任何前述方面中有另外的实施方案，包括多次施用有效量的ACTH拮抗剂(例如，化合物1或其药学上可接受的盐)，包括以下的另外的实施方案：(i)如以单剂量连续或间歇地施用ACTH拮抗剂；(ii)多次施用之间的时间为每6小时；(iii)每8小时向哺乳动物施用ACTH拮抗剂；(iv)每12小时向哺乳动物施用ACTH拮抗剂；(v)每24小时向哺乳动物施用ACTH拮抗剂。在另外或替代的实施方案中，所述方法包括休药期，其中暂时停止ACTH拮抗剂的施用或暂时减少所施用的ACTH拮抗剂的剂量；在休药期结束时，恢复ACTH拮抗剂的给药。在一个实施方案中，休药期的长度从2天到1年不等。
然而，通常，用于成人治疗所采用的化合物1的剂量通常在每天0.01mg-500mg的范围内。在一个实施方案中，所需剂量方便地以单剂量提供，或者以同时或以适当的间隔(例如，作为每天两次、三次、四次或更多次亚剂量)施用的分次剂量提供。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于约5mg至约300mg化合物1的量施用。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于约5mg至约250mg化合物1的量施用。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于约10mg至约250mg化合物1的量施用。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于约5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg或300mg化合物1的量施用。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于约40mg化合物1的量施用。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于约80mg化合物1的量施用。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于约120mg化合物1的量施用。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于约160mg化合物1的量施用。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物以至少约5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg或300mg化合物1的剂量施用。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物以不超过约5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg或300mg化合物1的剂量施用。
在一个实施方案中，适用于本文所述的化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物的化合物的每日剂量为约0.01mg/kg体重至约50mg/kg体重。在一些实施方案中，基于关于个体治疗方案的多种变量，每日剂量或剂型中的活性物的量低于或高于本文所指示的范围。在各种实施方案中，每日剂量和单位剂量根据多种变量而改变，包括但不限于所用化合物的活性、待治疗的疾病或病状、施用方式、个体受试者的要求、正在治疗的疾病或病状的严重性以及从业者的判断。
在细胞培养物或实验动物中通过包括但不限于LD50和ED50的确定的标准药学程序确定此类治疗方案的毒性和治疗功效。毒性与治疗作用之间的剂量比是治疗指数，并且其表示为LD50与ED50之间的比率。在某些实施方案中，从细胞培养测定和动物研究获得的数据用于制定用于受试者(包括人)的治疗有效每日剂量范围和/或治疗有效单位剂量。在一些实施方案中，本文所述的化合物的每日剂量在包括具有最小毒性的ED50的循环浓度的范围内。在某些实施方案中，每日剂量范围和/或单位剂量在此范围内变化，其取决于所采用的剂型和所利用的施用途径。
基于生物标志物检测的治疗
在一些实施方案中，施用包含化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物是基于患者的循环皮质醇水平、雄烯二酮(A4)水平、17-羟孕酮(17-OHP)水平、醛固酮水平、硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)水平、脱氢表雄酮(DHEA)水平或其组合。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物经由滴定方案施用。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物经由滴定方案施用以最小化与化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物的施用相关联的不良事件。在一些实施方案中，用化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物滴定能够实现：受试者耐受化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物；最小化与施用化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物相关联的不良事件；最大化将最优化剂量的化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物施用于受试者并且耐受的可能性；或其组合。在一些实施方案中，滴定包括剂量递增(即向上滴定)、剂量递减(即向下滴定)或其组合的一个或多个循环。在一些实施方案中，滴定包括向上滴定。
如本文所用，如果向受试者施用一定剂量的化合物不导致不可接受的不良事件或不可接受的不良事件组合，则称所述受试者“耐受”所述剂量的化合物。本领域技术人员将理解，耐受性是一种主观量度，并且对于一个患者来说可以耐受可能对于不同的患者来说可能无法耐受。
如本文所用，“不良事件”是与以化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物的治疗相关联的不利的医疗事件。
如本文所用，“最优化剂量”是指针对特定受试者的需要最优化的治疗剂量，并且是相当于化合物1在受试者中引发所寻求的生物学或医学应答，并且其可以被受试者耐受(如通过受试者所确定，任选地咨询受试者的保健从业医师)的化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物的最高剂量。在一些实施方案中，一旦确定了“最优化剂量”，只要需要治疗，就向受试者施用最优化剂量(即，最优化剂量是维持剂量)。
在一些实施方案中，库欣病和/或EAS的滴定方案是基于皮质醇变化率、个体耐受性以及疾病体征和症状的改善。在一些实施方案中，库欣病和/或EAS的滴定方案是基于尿游离皮质醇(UFC)水平。在一些实施方案中，库欣病和/或EAS的滴定方案是基于尿游离皮质醇(UFC)水平的变化率。
如本文所用，化合物的“向上滴定”是指增加化合物的量直至受试者不能耐受增加的量。向上滴定可以以一次或多次剂量增量来实现，剂量增量可以相同或不同。在一些实施方案中，所述方法包括在初始时间段内以初始剂量每天一次施用化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物，之后向上滴定至每天一次更高剂量的化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，初始时间段包括一天、约一周、约两周、约三周、约四周、约五周、约六周、约七周、约八周、约九周、约十周、约十一周或约12周。在一些实施方案中，重复此循环直至实现最优化剂量。
在一些实施方案中，滴定方法包括以初始剂量每天一次或两次施用化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物持续约一周、约两周、约三周、约四周、约五周、约六周、约七周或约八周，之后向上滴定至每天一次或两次更高剂量的化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，重复此循环直至实现最优化剂量。
在一些实施方案中，滴定方法包括以初始剂量每天一次施用化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物持续约一周、约两周、约三周、约四周、约五周、约六周、约七周或约八周，之后向上滴定至每天一次更高剂量的化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物。在一些实施方案中，重复此循环直至实现最优化剂量。
在一些实施方案中，滴定方法包括向上滴定或向下滴定，之后任选地重新向上滴定化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，滴定方案包括以初始剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物约一周，并且如果患者耐受初始剂量，则将剂量增加等于第一增量值的量，或者如果患者不耐受初始剂量，则将剂量减少等于第一增量值的量。
在一些实施方案中，滴定方案还包括：以增加的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐约一周或两周，并且如果患者耐受增加的剂量，则进一步将剂量增加等于第二增量值的量；或者以减少的剂量施用化合物1或其药学上可接受的盐约一周，并且如果患者耐受减少的剂量，则任选地将剂量增加等于第二增量值的量。在一些实施方案中，第一增量值与第二增量值相同。在一些实施方案中，第一增量值与第二增量值不同。
在滴定方案的一些实施方案中，每周、每2周、每3周或每4周调整化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物的剂量。
在滴定方案的一些实施方案中，如果人的24小时尿游离皮质醇(UFC)水平>ULN，则将化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物的剂量增加增量值。
在滴定方案的一些实施方案中，如果UFC水平低于目标范围，和/或皮质醇水平快速降低，则减少化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物的剂量。
在一些实施方案中，在以下情况下获得最优选的剂量：24小时尿游离皮质醇(UFC)水平不再高于ULN；24小时尿游离皮质醇(UFC)水平基本上不因治疗而改变；或其组合。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物的初始剂量相当于约1mg至约300mg的化合物1。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物的初始剂量相当于约1mg至约200mg的化合物1。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物的初始剂量相当于约1mg至约100mg的化合物1。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物的初始剂量相当于约1mg至约50mg的化合物1。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物的初始剂量相当于约5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg或300mg化合物1。
在一些实施方案中，第一增量值相当于约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约21mg、约22mg、约23mg、约23mg、约25mg、约26mg、约27mg、约28mg、约29mg、约30mg、约31mg、约32mg、约33mg、约34mg、约35mg、约36mg、约37mg、约38mg、约39mg、约40mg、约41mg、约42mg、约43mg、约44mg、约45mg、约46mg、约47mg、约48mg、约49mg或约50mg的化合物1。
在一些实施方案中，第二增量值相当于约1mg、约2mg、约3mg、约4mg、约5mg、约6mg、约7mg、约8mg、约9mg、约10mg、约11mg、约12mg、约13mg、约14mg、约15mg、约16mg、约17mg、约18mg、约19mg、约20mg、约21mg、约22mg、约23mg、约23mg、约25mg、约26mg、约27mg、约28mg、约29mg、约30mg、约31mg、约32mg、约33mg、约34mg、约35mg、约36mg、约37mg、约38mg、约39mg、约40mg、约41mg、约42mg、约43mg、约44mg、约45mg、约46mg、约47mg、约48mg、约49mg或约50mg的化合物1。
在一些实施方案中，重复滴定方案直至获得最优化剂量。最优化剂量提供治疗功效，同时最小化ACTH拮抗剂治疗的副作用。
在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物的最优化剂量相当于约5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg或300mg化合物1。
在一些实施方案中，当UFC水平低于目标范围，和/或皮质醇水平快速降低时，逐步减小最优化剂量。
组合疗法
在某些情况下，施用化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物与一种或多种其他治疗剂的组合是合适的。
在一个实施方案中，本文所述的化合物之一的治疗有效性通过施用佐剂来增强(即，佐剂本身具有最小的治疗益处，但与另一治疗剂组合，对患者的总体治疗益处增强)。或者，在一些实施方案中，患者所经历的益处通过施用本文所述的化合物之一以及也具有治疗益处的另一药剂(其还包括治疗方案)来增强。
在一个具体的实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物与第二治疗剂共同施用，其中化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物和第二治疗剂调节所治疗的疾病、病症或病状的不同方面，从而提供比单独施用任一治疗剂更大的总体益处。
在一个具体的实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物与第二治疗剂共同施用，其中第二治疗剂为糖皮质激素、盐皮质激素或其组合。在一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物的施用包括减少人的外源性糖皮质激素剂量需求。考虑共同施用的糖皮质激素的实例包括但不限于倍氯米松、倍他米松、布地奈德、可的松、地塞米松、ethamethasoneb、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松、曲安西龙等等。所考虑的用于共同施用的盐皮质激素的实例包括但不限于氟氢可的松等等。
在治疗库欣病或EAS的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物与第二治疗剂共同施用，其中第二治疗剂为糖皮质激素(即“阻断和替代”疗法)。在一些实施方案中，糖皮质激素为倍氯米松、倍他米松、布地奈德、可的松、地塞米松、ethamethasoneb、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松或曲安西龙。在治疗库欣病或EAS的一些实施方案中，化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物与低剂量糖皮质激素共同施用。在一些实施方案中，低剂量糖皮质激素包含小于或等于20mg/天泼尼松当量。在一些实施方案中，低剂量糖皮质激素包含小于或等于15mg/天泼尼松当量。在一些实施方案中，低剂量糖皮质激素包含小于或等于10mg/天泼尼松当量。在一些实施方案中，低剂量糖皮质激素包含小于或等于5mg/天泼尼松当量。
在任何情况下，无论所治疗的疾病、病症或病状如何，患者所经历的总体益处仅为两种治疗剂的加成，或者患者经历协同益处。
对于本文所述的组合疗法，共同施用的化合物的剂量根据所采用的共同药物的类型、所采用的特定药物、所治疗的疾病或病状等而不同。在另外的实施方案中，当与一种或多种其他治疗剂共同施用时，本文所提供的化合物与一种或多种其他治疗剂同时或顺序地施用。
在组合疗法中，多种治疗剂(其中之一为化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物)以任何次序或甚至同时施用。如果同时施用，仅以举例的方式，多种治疗剂单一、统一的形式或以多种形式(例如，作为单一药丸或作为两个单独的药丸)提供。
化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物以及组合疗法在疾病或病状发生之前、期间或之后施用，并且施用含有化合物的组合物的时机不同。因此，在一个实施方案中，本文所述的化合物用作预防剂并且连续施用于具有发展病状或疾病倾向的受试者以预防疾病或病状的发生。在另一实施方案中，在症状发作期间或症状发作后尽快将化合物和组合物施用于受试者。在具体的实施方案中，在检测到或怀疑疾病或病症发作后在可行的情况下尽快地施用本文所述的化合物，并且持续治疗疾病所必需的时间长度。在一些实施方案中，治疗所需的时长不同，并且调整治疗时长以适应每个受试者的具体需要。
药物组合物
在一些实施方案中，本文所述的化合物被配制成药物组合物。药物组合物以常规方式使用一种或多种药学上可接受的无活性成分来配制，所述成分促进将活性化合物加工成在药学上使用的制剂。适当的制剂取决于所选择的施用途径。本文所述的药物组合物的总结例如在以下中找到：The Science and Practice of Pharmacy,第十九版(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995)；Hoover,John E.,Remington's PharmaceuticalSciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.编,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.,1980；以及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第十七版(LippincottWilliams&Wilkins1999)，它们以引用的方式并入以用于本公开。
在一些实施方案中，本文所述的化合物在药物组合物中单独或与药学上可接受的载剂、赋形剂或稀释剂组合施用。本文所述的化合物和组合物的施用可以通过任何能够将化合物递送到作用位点的方法来实现。这些方法包括口服施用。
在一些实施方案中，适用于口服施用的药物组合物以离散单元形式呈现，诸如胶囊、扁囊剂或片剂，其各自含有预定量的活性成分；作为散剂或颗粒剂；作为在水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；或作为水包油液体乳液或油包水液体乳液。在一些实施方案中，活性成分呈现为推注、药糖剂或糊剂。
可以口服使用的药物组合物包括片剂、由明胶制成的推入-配合型胶囊(push-fitcapsule)以及由明胶和增塑剂(诸如甘油或山梨糖醇)制成的软密封型胶囊。片剂可以通过压缩或模制，任选地与一种或多种辅助成分一起来制成。压缩片剂可以通过在合适的机器中以自由流动的形式诸如粉末或颗粒剂压缩活性成分，任选地与粘合剂、惰性稀释剂或润滑剂、表面活性剂或分散剂混合来制成。模制片剂可以通过在合适的机器中模塑用惰性液体稀释剂润湿的粉末化合物的混合物来制成。在一些实施方案中，片剂被包衣或刻痕并配制成以提供其中活性成分的缓慢或受控释放。所有口服施用的配制品应具有适用于这种施用的剂量。推入-配合型胶囊可以含有与填充剂(诸如乳糖)、粘合剂(诸如淀粉)和/或润滑剂(诸如滑石或硬脂酸镁)以及任选地稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性化合物可以溶解或悬浮在合适的液体，诸如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇中。在一些实施方案中，添加稳定剂。糖锭剂核心提供有合适的包衣。为此，可以使用浓缩糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆凝胶、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液以及合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以向片剂或糖锭包衣中添加染料或颜料以用于鉴定或表征活性化合物剂量的不同组合。
应理解，除了以上特别提及的成分之外，本文所述的化合物和组合物可以包括本领域中考虑到所讨论的配制品类型的其他常规药剂，例如适用于口服施用的那些药剂可以包括调味剂。
特定术语
除非另外说明，否则本申请中使用的以下术语具有以下给出的定义。术语“包括(including)”以及其他形式诸如“包括(include)”、“包括(includes)”和“包括(included)”的使用是非限制性的。本文所用的章节标题仅用于组织目的，而不应解释为限制所描述的主题。
除非上下文另外明确规定，否则如在说明书和权利要求中所用，单数形式“一(a)”、“一(an)”和“所述”包括复数个提及物。例如，术语“样品”包括多个样品，包括其混合物。
如本文所用，术语“约”数字是指所述数字加或减所述数字的10％。术语“约”范围是指所述范围减其最低值的10％且加上其最大值的10％。
术语“确定”、“测量”、“评价”、“评估”、“测定”和“分析”在本文中通常可互换使用以指测量形式。所述术语包括确定要素是否存在(例如，检测)。这些术语可以包括定量、定性或定量和定性确定。评估可以是相对的或绝对的。除了根据背景确定某物是存在还是不存在之外，“检测……的存在”还可以包括确定存在的某物的量。
如本文所用，关于制剂、组合物或成分的术语“可接受”意指对所治疗的受试者的一般健康没有持续的有害影响。
如本文所用，术语“调节”意指直接或间接地与靶标相互作用，以便改变靶标的活性，仅通过实例的方式包括增强靶标的活性、抑制靶标的活性、限制靶标的活性或延长靶标的活性。
如本文所用，术语“调节剂”是指直接或间接地与靶标相互作用的分子。相互作用包括但不限于激动剂、部分激动剂、反向激动剂、拮抗剂、降解剂或其组合的相互作用。在一些实施方案中，调节剂是激动剂。
如本文所用，术语“施用(administer)”、“施用(administering)”、“施用(administration)”等是指可以用于使化合物或组合物能够递送到生物作用的所需位点的方法。这些方法包括但不限于口服途径、十二指肠内途径、肠胃外注射(包括静脉内、皮下、腹膜内、肌内、血管内或输注)、局部和直肠施用。本领域技术人员熟悉可以与本文所述的化合物和方法一起采用的施用技术。在一些实施方案中，本文所述的化合物和组合物口服施用。
如本文所用，术语“共同施用”等意在涵盖将选定的治疗剂施用于单个患者，并旨在包括通过相同或不同施用途径或在相同或不同时间下施用该治疗剂的治疗方案。
如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指施用的药剂或化合物将足以在一定程度上缓解所治疗的疾病或病状的一种或多种症状的量。结果包括疾病的体征、症状或病因的减轻和/或缓解，或者生物系统的任何其他所需变化。例如，用于治疗用途的“有效量”是使疾病症状在临床上显著减少所需要的包含如本文公开的化合物的组合物的量。在任何个体情况下的适当“有效”量任选地使用诸如剂量递增研究的技术来确定。
如本文所用，术语“增强(enhance)”或“增强(enhancing)”意指增加或延长所需作用的效力或持续时间。因此，关于增强治疗剂的作用，术语“增强”是指在效力或持续时间上增加或延长其他治疗剂对系统的作用的能力。如本文所用，“增强有效量”是指在所需系统中足以增强另一种治疗剂的作用的量。
如本文所用，术语“药物组合”指由超过一种活性成分混合或组合而成的产物，并且包括活性成分的固定和非固定组合。术语“固定组合”意指活性成分(例如式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)和共试剂(co-agent)两者以单个实体或剂量的形式同时施用于患者。术语“非固定组合”意指活性成分(例如式(I)的化合物或其药学上可接受的盐)和共试剂作为单独的实体在没有特定时间间隔限制的情况下同时、并行或顺序施用于患者，其中此类施用在患者体内提供有效水平的两种化合物。后者也适用于鸡尾酒疗法，例如，施用三种或更多种活性成分。
术语“制品”和“试剂盒”作为同义词使用。
术语“受试者”或“患者”涵盖哺乳动物。哺乳动物的实例包括但不限于哺乳动物类的任何成员：人、非人灵长类动物，诸如黑猩猩和其他猿类和猴物种；农场动物，诸如牛、马、绵羊、山羊和猪；家养动物，诸如兔、狗和猫；实验动物，包括啮齿动物，诸如大鼠、小鼠和豚鼠等。在一个方面中，哺乳动物是人。
如本文所用，术语“治疗(treat、treating或treatment)”包括缓解、减弱或改善疾病或病状的至少一种症状，预防另外的症状，抑制疾病或病状，例如阻止疾病或病状的发展、缓解疾病或病状、引起疾病或病状的消退、缓解由疾病或病状引起的病状，或预防性和/或治疗性地停止疾病或病状的症状。
贯穿本申请，各种实施方案可以以范围形式呈现。应当理解，范围形式的描述仅仅是为了方便以及简洁，且不应该被理解为对本公开范围的不灵活的限制。因此，范围的描述应当被视为具有确切公开的所有可能的子范围以及所述范围内的单独数值。例如，范围诸如1至6的描述应被视为具有确切公开的子范围，诸如1至3、1至4、1至5、2至4、2至6、3至6等，以及此范围内的单独数字，例如1、2、3、4、5和6。无论范围的宽度如何，这都是适用的。
本文所用的章节标题仅用于组织目的，而不应解释为限制所描述的主题。
实施例
包括以下实施例仅用于说明目的，并不旨在限制本发明的范围。
实施例1：黑皮质素受体(MCR)测定
ACTH结合的抑制:
由稳定表达功能性hMC2受体的CellSensor CRE-bla CHO-K1细胞(ThermoFisher#K1483)制备粗膜级分。将细胞在生长培养基[GlutaMaxDMEM(Gibco#10569-010)，补充有10％透析的胎牛血清(Gemini Bio-Products#100-108)、0.1mM非必需氨基酸(Gibco#11140-050)、100U/mL青霉素；100μg/mL链霉素；2mM L-谷氨酰胺(Gemini Bio-Products#400-110)、5μg/mL杀稻瘟菌素(GoldBio#B-800-100)、100μg/mL吉欧霉素(zeocin)(Invitogen#R25005)和600μg/mL潮霉素B(GoldBio#31282-04-9)]中培养至85-100％汇合度。收集细胞并且用杜氏磷酸盐缓冲盐水(Corning#21-031-CV)洗涤。在膜制备缓冲液[20mM HEPES(Biopioneer#C0113)、6mM MgC12(Sigma#M8266)和1mM EDTA(JT Baker#4040-01)、蛋白酶抑制剂片剂(Pierce#A32963)；pH7.4]中重构细胞团块并且使用杜恩斯匀化器匀化。将膜级分与细胞碎片分离并收集在膜制备缓冲液中，在液氮中快速冷冻并在-80℃下储存。
使用放射性标记的[125I]-TYR23]-ACTH(1-39)配体(PerkinElmer#NEX083，定制合成)作为受体的探针配体，在放射性竞争结合测定中测量对与人MC2R受体结合的抑制。简而言之，将表达人MC2R的细胞的膜与SPA珠子(PerkinElmer#RPNQ0001)在结合测定缓冲液[50mM HEPES(Biopioneer#C0113)、5mM MgCl2(Sigma#M8266)、1mM CaCl2(FisherScientific#BP510)、0.2％BSA(Fisher Scientific#BP1600)和蛋白酶抑制剂(Pierce#A32963)；pH 7.4]中孵育。与SPA珠子结合的膜在96孔isoplate(PerkinElmer#6005040)中用不同稀释度的化合物(最终浓度通常为0-10,000nM)和0.2nM放射性标记的配体在室温下处理90分钟。使用MicroBetaTriLux 1450LSC(PerkinElmer)检测放射性信号。确定Ki值的所有数据操作均使用GraphPad v8(GraphPad,San Diego CA)进行。
化合物1经由人MC2R(hMC2R)有效抑制cAMP产生，在结合测定中平衡抑制常数(Ki)<10nM。使用可商购获得的MC1R、MC3R、MC4R和MC5R膜结合测定评估相对于其他人MCR亚型的选择性。结合测定中确定半数最大抑制浓度(IC50)大于测试的最高浓度，或对于MC1R、MC3R、MC4R和MC5R而言，分别>10,000nM、>1000nM、>10,000nM和>1000nM。与其他人MCR相比，化合物1对MC2R的选择性>2900倍。
实施例2:脱靶选择性小组
在Eurofins Panlabs Discovery Services Taiwan,Ltd.对化合物1进行测试，以在其SafetyScreenTM测定小组中进行评估。这包括对87个靶标进行选择性测定，包括G蛋白偶联受体、核受体、其他细胞表面受体、离子通道、酶和转运蛋白。化合物1以单一浓度(10μM)进行测试，并且在整个小组中几乎没有显示出活性。仅血清素5-羟色胺1B受体(5-HT1B)、钙通道L型(苯烷基胺)和钠通道(位点2)在此浓度下显示出抑制/活性>70％。
化合物1在功能性激动剂和拮抗剂模式中针对5-HT1B受体的后续剂量应答确定了化合物1没有激动活性(在高达3000nM下无信号)和弱拮抗活性(IC50约750nM)。与5-HT1B相比，化合物1对hMC2R的选择性＞2200倍。
实施例3：ACTH诱导的皮质酮的抑制
通过评价通过施用ACTH所诱导的皮质酮(人中的皮质醇)应答的抑制来检查化合物1在大鼠中的药效动力学(PD)效应。
单次口服剂量ACTH激发测试：
在雄性和雌性大鼠中评估单次口服剂量的化合物1应答于ACTH激发测试在2小时内抑制皮质酮的能力。在雄性和雌性大鼠中，与基线相比，急性静脉内施用1μg/kg ACTH(1-24)诱导血浆皮质酮水平稳健升高。口服施用化合物1剂量依赖性地(dose-dependently)抑制ACTH刺激的皮质酮分泌。
与媒介物治疗的大鼠相比，在雄性大鼠中以≥3mg/kg化合物1(3mg/kg和10mg/kg分别抑制62％和78％；图1)和在雌性大鼠中以≥1mg/kg化合物1(1、3和10mg/kg分别抑制51％、71％和88％；图2)观察到统计学上显著的皮质酮抑制。在雄性大鼠中，在1μg/kg ACTH刺激的急性测定中确定的口服施用化合物1的最小有效剂量为3mg/kg，并且其与Cmax149ng/mL和直至最后可测量浓度的AUC(AUC0-t)1400ng·hr/mL相关联。
在重复的ACTH激发的情况下单次口服剂量的效果：
评估在重复的ACTH(1-24)(1μg/kg)激发之后单剂量的化合物1抑制皮质酮的能力，以确定ACTH刺激的皮质酮应答的再现性以及将皮质酮应答恢复至媒介物水平所需的时间的量。
如图3所示，在每次ACTH刺激测试之后(化合物1给药后1、4、24和48小时)，在媒介物治疗的大鼠中，皮质酮可再现地从基线(＜100ng/mL)增加至＞350ng/mL。与媒介物治疗相比，化合物1在口服施用后1小时(以3和30mg/kg分别为44％和88％)和4小时(以3和30mg/kg分别为36％和84％)抑制ACTH刺激的皮质酮。在单次口服施用3mg/kg或30mg/kg化合物1之后24和48小时，ACTH刺激的皮质酮恢复到正常的媒介物水平。
实施例4：动物疾病模型中ACTH诱导的皮质酮的抑制
在大鼠和小鼠中的过量ACTH和肾上腺皮质醇增多症(hypercortisolemia)的疾病模型中对化合物1进行了评估。
连续泵施用ACTH：
经由皮下植入渗透泵向雄性大鼠施用外源性ACTH(1-24)(100μg/kg/天)。评估了7天内每天重复口服施用化合物1抑制皮质酮的能力。
在第1天和第7天给药后1小时测量出以≥10mg/kg/天剂量施用的化合物1剂量依赖性地抑制皮质酮(图4)。
此外，在施用10mg/kg/天和30mg/kg/天的大鼠中，与媒介物治疗相比，化合物1通过减少肾上腺重量和肾上腺皮质面积来改善肾上腺肥大(图5)。
ACTH分泌小鼠垂体细胞肿瘤模型：
评估了在ACTH过量的小鼠模型中14天每天口服施用化合物1抑制皮质酮的能力。
简而言之，在第0天，雌性Balb/c裸鼠后胁皮下植入AtT-20促肾上腺皮质激素肿瘤细胞(300万个细胞/注射/动物)。无肿瘤(NT)对照组仅注射培养基。当肿瘤在第21天变得可触知时，将小鼠按体重随机分组，并施用0mg/kg/天、15mg/kg/天、30mg/kg/天或100mg/kg/天的化合物1。口服施用化合物1持续14天(第21天至第34天)。
在实验过程中，每天口服给药化合物1对肿瘤体积或体重没有显著影响。第34天，与仅接受假注射培养基的小鼠相比，皮下植入ACTH分泌AtT-20促肾上腺皮质激素肿瘤细胞的小鼠的血浆ACTH增加了3.8倍并且血浆皮质酮水平增加了1.7倍(图6)。在患有分泌ACTH的AtT-20细胞肿瘤的小鼠中，与媒介物治疗相比，重复口服施用≥15mg/kg/天的化合物1分别在15mg/kg/天、30mg/kg/天和100mg/kg/天的化合物1的情况下剂量依赖性地将血浆皮质酮抑制73％、88％和92％，如在给药最后一天的施用之后2小时所评估的。与媒介物治疗相比，在100mg/kg/天的化合物1的情况下观察到ACTH水平增加了2.4倍。
实施例5：评价在人中化合物1对促肾上腺皮质激素(ACTH)的影响的临床试验
下文描述了在人中ACTH拮抗剂的临床试验的非限制性实例。
目的:
这项1期、首次人体、双盲、随机、安慰剂对照研究将评估化合物1在健康志愿者中的安全性以及暴露与药效动力学(PD)参数之间的关系，包括在血液、唾液和尿液中测量的ACTH刺激和内源性皮质醇分泌。结果将用于在将来的在患有库欣病(CD)或其他过量促肾上腺皮质激素(ACTH)的疾病(包括先天性肾上腺增生症(CAH)和异位ACTH综合征(EAS))的患者中的研究中告知终点和其他参数。
干预:
筛选期：至多28天
治疗期：在SAD中1天/单剂量；在MAD中10天
评估和观察期：在SAD中6天，并且在MAD中17天
随访期：最后一剂研究药物之后至少7天(计划：第8天/SAD和第20天/MAD)
SAD/第1部分：单次递增剂量、随机、安慰剂对照、双盲；计划5个并且至多总计8个队列，n＝64。在每个队列中，6名受试者将接受化合物1，2名受试者将接受安慰剂。剂量将从第1队列中的10mg增加到不超过250mg。
MAD/第2部分：多次递增剂量、随机、安慰剂对照、双盲；计划2个并且至多总计4个队列(n＝36)。在每个队列中，6名受试者将接受化合物1，3名受试者将接受安慰剂。剂量将不超过SAD中的剂量。
入选标准：
筛选时，健康男性和女性受试者≥18岁至≤55岁。女性必须：绝经后至少12个月或手术绝育；或同意从筛选开始直至最后一剂研究药物之后至少30天使用稳定且允许的高效避孕方法。男性必须手术绝育；或保持禁欲；或同意从筛选开始直至最后一剂研究药物之后至少30天在与有生育能力的女性伴侣发生性行为时使用涂有杀精剂的避孕套。女性伴侣也应该在同一时间段期间使用高效的避孕形式。男性受试者还必须同意在研究期间以及直至最后一剂研究药物之后至少90天不捐献精子。
筛选时，30或60分钟ACTH刺激的血清皮质醇峰值≥18μg/dL。
排除标准:
受试者将基于以下标准被排除：怀孕或哺乳期的女性；先前用化合物1治疗；在随机化当天或在研究期间预期需要之日之前的3天或5个半衰期(以较长者为准)内使用局部、经鼻、吸入或口服皮质类固醇；在筛选之前7天内使用禁止的处方药或非处方药和/或非药物/替代医药产品，并且不愿意在研究期间放弃使用这些物质(除非另外指定)；在本试验的筛选之前30天内使用作为细胞色素P450 CYP3A4的强诱导剂的药物，或在筛选之前14天内使用作为CYP3A4的强抑制剂的药物；在筛选之前的过去60天或5个半衰期(以较长者为准)内使用过任何研究药物；研究者认为会危及受试者适当参与本研究的任何情况。
结局量度:
评价单剂量和多剂量化合物1的安全性和耐受性。
评价单剂量和多剂量化合物1的PK。
评估化合物1的PD作用，包括抑制ACTH刺激的血清皮质醇和肾上腺雄激素产生、清晨血清皮质醇和肾上腺雄激素产生。
在MAD期，将评估24小时尿游离皮质醇(UFC)，以收集初始剂量-应答数据，其可用于为库欣病(CD)和异位ACTH综合征(EAS)的后续研究告知给药。
此外，化合物1对肾上腺雄激素和皮质醇前体分泌(分别包括A4和17-OHP)的影响将在SAD和MAD中进行评估，这可用于支持先天性肾上腺增生症(CAH)的后续研究的给药。
ACTH(1-39)在潜在患者群体中升高，将在指定的时间点进行测量，以了解药物对内源性ACTH的影响。
ACTH刺激测试
在本研究的两个阶段的多个研究日进行ACTH刺激测试。此测试因其使用频率和验证而被视为诊断肾上腺功能不全的诊断“黄金标准”。
最初，在筛选时进行ACTH刺激测试，以评估下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴作为安全性要素，即以确保受试者在进入试验之前具有足够的肾上腺功能(如通过ACTH刺激的皮质醇分泌峰值所评估)。研究期间还进行了额外的ACTH刺激测试，以产生外源性ACTH升高以及所得的皮质醇和雄激素升高。
ACTH刺激测试在禁食的同时进行。对于PD分析，采集血液样品以用于测量血清皮质醇、A4、17-OHP、醛固酮和DHEA。程序总结如下：在“高剂量”测试中，每个受试者在每次测试开始时静脉施用250μg剂量(对于>37lb的受试者)替可克肽(ACTH(1-24))；在“低剂量”测试中，改为施用1mcg。在研究药物给药后2小时/0时刻(±5分钟)，采集血液样品。在5分钟内，施用替可克肽静脉输注两分钟。在30分钟时刻(±5分钟)采集血液样品。在60分钟时刻(±5分钟)采集血液样品。
SAD血液生物标志物
在整个研究过程中评估内分泌生物标志物。
上午生物标志物：
从第-1天开始直至EOS(或ET)，在给药前<15分钟(～0800hr)采集空腹给药前血液样品，以用于测量血清皮质醇、A4、17-OHP、醛固酮、ACTH(1 39)、肾素和DHEAS。在进行ACTH刺激测试的日子里，这些测试在研究药物给药之后大约2小时进行。在替可克肽施用之前，在给药后2小时(±15分钟)，采集血液样品以用于测量皮质醇、A4、17-OHP、醛固酮和DHEA。然后施用替可克肽来定义ACTH刺激测试的0时刻。给药后2.5小时(±15分钟)/替可克肽之后30分钟，采集血液样品以用于测量皮质醇。给药后3小时(±15分钟)/替可克肽之后60分钟，采集血液样品以用于测量皮质醇、A4、17-OHP、醛固酮和DHEA。
中午生物标志物：
在第-1、1和2天，给药后4小时(±15分钟)(～1200hr)采集空腹血液样品以用于测量的血清皮质醇。在进行ACTH刺激测试的日子里，此采集将在替可克肽施用后120min进行，使得替可克肽后皮质醇采集时刻为30分钟时刻(±5分钟)、60分钟时刻(±5分钟)和120分钟时刻(±5分钟)。
MAD血液生物标志物
在整个研究过程中评估内分泌性生物标志物，以评估昼夜节律循环所起的作用(如果有的话)。
上午生物标志物：
从第-1天开始直至EOS(或ET)，在给药前<15分钟采集空腹给药前血液样品，以用于测量血清皮质醇、A4、17-OHP、醛固酮、ACTH(1 39)、肾素和DHEAS。在进行ACTH刺激测试的日子里，这些测试在研究药物给药之后大约2小时进行。在替可克肽施用之前，在给药后2小时(±15分钟)，采集血液样品以用于测量皮质醇、A4、17-OHP、醛固酮和DHEA。然后施用替可克肽(在“高剂量”测试中250mcg；在“低剂量”测试中1mcg)以定义ACTH刺激测试的0时刻。给药后2.5小时(±15分钟)/替可克肽之后30分钟，采集血液样品以用于测量皮质醇。给药后3小时(±15分钟)/替可克肽之后60分钟，采集血液样品以用于测量皮质醇、A4、17-OHP、醛固酮和DHEA。
中午生物标志物：
在筛选时且在第2、3、5、6、7、8、10、11和12天，采集空腹血液样品以用于测量给药后4小时(±15分钟)(～1200hr)的血清皮质醇。在进行ACTH刺激测试的日子里，此采集将在替可克肽施用后120min进行，使得替可克肽后皮质醇采集时刻为30分钟时刻(±5分钟)、60分钟时刻(±5分钟)和120分钟时刻(±5分钟)。
24小时生物标志物：
从第-1天开始直至第1天给药前、第1天给药后直至第2天给药前、第4天给药后直至第5天给药前以及第9天给药后直至第10天给药前，测量24小时血液生物标志物曲线。
采集曲线的第一血液样品作为0800hr上午(空腹)血液生物标志物评估的一部分，每4小时(±15分钟)，例如在给药后4小时/1200hr(空腹)、8小时/1600hr、12小时/2000hr、16小时(空腹)2400hr(半夜)和20小时/0400hr(空腹)采集剩余的5个样品。在每个时间点测量血清皮质醇、A4、17OHP和ACTH(1-39)。
唾液皮质醇
为了评估在MAD中的24小时唾液皮质醇，每4小时(±15分钟)，例如从给药前开始在给药后4小时/1200h(空腹)、8小时/1600h、12小时/2000h、16小时(空腹)2400h(中午)和20小时/0400h(空腹)采集唾液样品、尿游离皮质醇(UFC)
为了评估在MAD中的24小时UFC，以8小时(±15分钟)增量(即，0至8小时、8至16小时、16至24小时)分3次合并捕获在24小时内采集尿液样品。受试者应在研究药物给药前30分钟内排尿。每次捕获后测量尿肌酐和尿量。
SAD研究的结果
SAD研究的药代动力学结果示出于图7中。显示的数据为平均值±SEM。所有剂量n＝6。在高剂量ACTH刺激测试中评估队列4(n＝6，80mg)，同时在低剂量ACTH刺激测试中评估队列5(n＝6，80mg)。观察到半衰期约24小时，并且在有效剂量下tmax为约1小时。
化合物1显示在与剂量成比例的暴露的情况下的口服生物利用率。
还在ACTH刺激测试的情境中评价了化合物1，其中在静脉内(IV)施用替可克肽(ACTH(1-24))之前施用口服化合物1或安慰剂。在没有药物干预的情况下，静脉内施用ACTH导致皮质醇的分泌；而药物干预可以抑制未刺激的基础皮质醇水平的分泌。
口服施用化合物1快速减少肾上腺的基础皮质醇输出。如图8所示，观察到在施用化合物1之后2小时基础皮质醇的急剧减少(56％，80mg下)。皮质醇产生的完全抑制假设在化合物1给药时不再产生皮质醇，并且皮质醇半衰期为66±18分钟(参见McKay Li，Cidlowski，JA.Pharmacokinetics of Corticosteroids，KufeDW等人编，Holland-FreiCancer Medicine第6版.Hamilton(ON)2003)。显示的数据为平均值±SEM。
在替可克肽(ACTH(1-24))之前口服施用化合物1显示在超病理生理学高剂量ACTH(250mcg)激发后具有剂量依赖性强皮质醇抑制(41％)(图9)。对于10mg、20mg、40mg和80mg剂量，测量的皮质醇AUC的抑制百分比分别为约9％、约22％、约36％和约41％。
口服施用化合物1(80mg)还证明在相关疾病低剂量ACTH(1mcg)刺激激发中正常皮质醇水平的维持，显示皮质醇水平降低48％(图10)。在用80mg化合物1治疗的受试者中，在高剂量(250mcg)和低剂量(1mcg)替可克肽激发测试中，皮质醇分泌均受到抑制(图11)。PBO＝安慰剂。
MAD研究的结果
使用40mg每日剂量的化合物1经10天的MAD研究的第1天和第10天的药代动力学结果示于图12中。显示的数据为平均值±SEM。第1天PK曲线和暴露与SAD研究的40mg单剂量相当。平均半衰期为约30小时。由于清除率降低，长期给药的积聚比SAD研究结果预计的高约2.4倍。
在高剂量ACTH刺激测试中，给药10天之后，化合物1抑制基础和ACTH刺激的皮质醇水平(图13)。在整个MAD研究中，化合物1还在给药后4h抑制基础和ACTH刺激的皮质醇分泌；然而，在24小时(下一剂之前)未观察到基础未刺激的皮质醇的抑制(图14)。因此，如通过24小时昼夜采样所观察，在整个MAD研究中，最大程度的皮质醇抑制发生在昼夜循环的早期(图15)。
PBO＝安慰剂
尽管已经在本文中示出和描述了本发明的优选实施方案，但对于本领域技术人员而言将显而易见的是，此类实施方案仅为通过举例方式提供。在不脱离本发明的情况下，本领域技术人员现在将会想到许多变化、改变和替代。应理解，本文所述的本发明的实施方案的各种替代方案可以用于实践本发明。旨在由以下权利要求限定本发明的范围，并且由此涵盖这些权利要求范围内的方法和结构及其等同物。
Claims (60)
1.一种治疗人的库欣病、先天性肾上腺增生症(CAH)、异位ACTH综合征(EAS)或其组合的方法，所述方法包括向有需要的人施用具有化合物1的结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
2.如权利要求1所述的方法，其中所述人产生过量ACTH。
3.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述人患有垂体腺瘤或促肾上腺皮质素腺瘤。
4.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述人患有异位ACTH分泌肿瘤。
5.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中所述人在肾上腺内具有基因突变，所述基因突变导致皮质醇合成受损。
6.如权利要求5所述的方法，其中所述人在编码21β-羟化酶、11β-羟化酶、17α-羟化酶、3β-羟基类固醇脱氢酶和p450氧化还原酶或其组合的基因中具有突变。
7.如权利要求5或权利要求6所述的方法，其中所述人被施用过或当前被施用外源性皮质类固醇。
8.如权利要求7所述的方法，其中所述外源性皮质固醇是糖皮质激素。
9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中治疗库欣病、CAH、EAS或其组合包括降低ACTH刺激的皮质醇、雄烯二酮(A4)、17-羟孕酮(17-OHP)、醛固酮、硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)、脱氢表雄酮(DHEA)或其组合在所述人中的水平。
10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中治疗库欣病或EAS或其组合包括降低皮质醇在所述人中的水平。
11.如权利要求1-10中任一项所述的方法，其中治疗库欣病或EAS或其组合包括降低皮质醇在所述人的血液、血清、唾液或尿液中的水平。
12.如权利要求1-11中任何一种所述的方法，其中治疗库欣病或EAS或其组合包括将皮质醇水平降低至没有库欣病或EAS或其组合的人的平均水平。
13.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中治疗CAH包括降低类固醇、雄激素、类固醇前体或其组合在所述人中的水平。
14.如权利要求13所述的方法，其中治疗CAH包括降低A4、17-OHP或其组合在所述人中的水平。
15.如权利要求1或权利要求2所述的方法，其中患有库欣病或异位ACTH综合征(EAS)的所述人具有分泌过量的ACTH的非垂体肿瘤，其中所述非垂体肿瘤在肺、胰腺、甲状腺、胸腺、肠、肾上腺或副神经节中。
16.如权利要求1-15中任一项所述的方法，其中治疗库欣病或EAS包括减少脂肪垫(锁骨、后颈、面部和躯干)的生长、出汗过多、毛细血管扩张、皮肤变薄、肌肉无力、多毛、抑郁/焦虑、高血压、骨质疏松、胰岛素抵抗、高血糖、心脏病、嗜睡、肥胖、月经紊乱或其组合。
17.一种治疗人的先天性肾上腺增生症(CAH)的方法，所述方法包括向有需要的人施用具有化合物1的结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
18.如权利要求17所述的方法，其中所述人具有基因突变，所述基因突变导致皮质醇合成受损。
19.如权利要求17或权利要求18所述的方法，其中所述人在编码21β-羟化酶、11β-羟化酶、17α-羟化酶、3β-羟基类固醇脱氢酶和p450氧化还原酶或其组合的基因中具有突变。
20.如权利要求17-19中任一项所述的方法，其中所述CAH为经典CAH。
21.如权利要求20所述的方法，其中所述经典CAH包括失盐型CAH或单纯男性化型CAH。
22.如权利要求17-19中任一项所述的方法，其中所述CAH为非经典CAH。
23.如权利要求17-22中任一项所述的方法，其中治疗CAH包括降低ACTH刺激的雄烯二酮(A4)、17-羟孕酮(17-OHP)、醛固酮、硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)、脱氢表雄酮(DHEA)或其组合在所述人中的水平。
24.如权利要求17-22中任一项所述的方法，其中治疗CAH包括降低ACTH刺激的雄激素或皮质醇前体在所述人中的水平。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述雄激素包括雄烯二酮(A4)。
26.如权利要求24所述的方法，其中所述皮质醇前体包括17-羟孕酮(17-OHP)。
27.如权利要求17-26中任一项所述的方法，其中治疗CAH包括减少雄激素的分泌。
28.如权利要求17-27中任一项所述的方法，其中治疗CAH包括降低性腺发育不良、雄激素过多症和盐皮质激素替代的发生率。
29.如权利要求17-28中任一项所述的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物的施用包括减少所述人的外源性糖皮质激素剂量需求。
30.一种减少患有先天性肾上腺增生症(CAH)的人的脂肪垫(锁骨、后颈、面部和躯干)的生长、出汗过多、毛细血管扩张、皮肤变薄、肌肉无力、多毛、抑郁/焦虑、高血压、骨质疏松、胰岛素抵抗、高血糖、心脏病、嗜睡、肥胖、月经紊乱或其组合的方法，所述方法包括向有需要的人施用具有化合物1的结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
31.如权利要求30所述的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物的施用包括减少患有CAH的人的外源性糖皮质激素剂量需求。
32.如权利要求31所述的方法，其中所述外源性糖皮质激素包括倍氯米松、倍他米松、布地奈德、可的松、地塞米松、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼松龙、泼尼松、曲安西龙或其组合。
33.一种降低ACTH刺激的皮质醇、雄烯二酮(A4)、17-羟孕酮(17-OHP)、醛固酮、硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)、脱氢表雄酮(DHEA)或其组合在人中的水平的方法，所述方法包括向有需要的人施用具有化合物1的结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
34.如权利要求33所述的方法，其中所述人患有库欣病、先天性肾上腺增生症(CAH)、异位ACTH综合征(EAS)或其组合。
35.如权利要求33或权利要求34所述的方法，其中降低ACTH刺激的皮质醇、A4、17-OHP、醛固酮、DHEAS、DHEA或其组合的水平包括治疗库欣病、CAH、EAS或其组合。
36.如权利要求1-35中任一项所述的方法，其中每天一次或每天两次口服施用化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
37.如权利要求1-36中任一项所述的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于约5mg至约300mg化合物1的量施用。
38.如权利要求1-36中任一项所述的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于约10mg至约250mg化合物1的量施用。
39.如权利要求1-36中任一项所述的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于约5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg或300mg化合物1的量施用。
40.一种治疗人的与过量ACTH相关联的疾病或病状的方法，所述方法包括向有需要的人施用选择性非肽小分子黑皮质素2受体(MC2R)拮抗剂，其中所述非肽小分子MC2R拮抗剂对MC2R的选择性是对MC1R、MC3R、MC4R、MC5R或其任何组合的约100倍。
41.如权利要求40所述的方法，其中向具有过量ACTH的所述人施用所述选择性非肽小分子MC2R拮抗剂包括抑制或降低ACTH介导的肾上腺类固醇激素病理性升高。
42.如权利要求41所述的方法，其中向具有过量ACTH的所述人施用所述选择性非肽小分子MC2R拮抗剂包括抑制或降低肾上腺来源的皮质醇和雄激素。
43.如权利要求41所述的方法，其中向具有过量ACTH的所述人施用所述选择性非肽小分子MC2R拮抗剂包括抑制或降低肾上腺来源的皮质醇和雄激素并且基本上不影响盐皮质激素产生。
44.如权利要求40-43中任一项所述的方法，其中所述人具有升高的皮质醇水平。
45.如权利要求44所述的方法，其中所述升高的皮质醇水平是ACTH依赖性的。
46.如权利要求40-45中任一项所述的方法，其中所述人具有垂体腺瘤或促肾上腺皮质素腺瘤。
47.如权利要求40-46中任一项所述的方法，其中所述人患有异位ACTH分泌肿瘤。
48.如权利要求40-47中任一项所述的方法，其中治疗与过量ACTH相关联的疾病或病状包括降低ACTH刺激的皮质醇、雄烯二酮(A4)、17-羟孕酮(17-OHP)、醛固酮、硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)、脱氢表雄酮(DHEA)或其组合在所述人中的水平。
49.如权利要求40-47中任一项所述的方法，其中治疗与过量ACTH相关联的疾病包括降低皮质醇在所述人中的水平。
50.如权利要求40-49中任一项所述的方法，其中所述与过量ACTH相关联的疾病或病状包括库欣病、先天性肾上腺增生症(CAH)、异位ACTH综合征(EAS)或其组合。
51.一种治疗人的库欣病、先天性肾上腺增生症(CAH)、异位ACTH综合征(EAS)或其组合的方法，其包括向所述人施用治疗有效量的选择性非肽小分子MC2R拮抗剂或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中所述人中的皮质醇水平自基线降低了至少10％。
52.如权利要求51所述的方法，其中所述人中的所述皮质醇水平自基线降低了至少10％，并且在降低的水平下维持至少4小时。
53.如权利要求51或权利要求52所述的方法，其中所述CAH为经典CAH。
54.如权利要求53所述的方法，其中所述经典CAH包括失盐型CAH或单纯男性化型CAH。
55.如权利要求51或权利要求52所述的方法，其中所述CAH为非经典CAH。
56.如权利要求40-55中任一项所述的方法，其中所述选择性非肽小分子MC2R拮抗剂为具有化合物1的结构的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
57.如权利要求56所述的方法，其中每天一次或每天两次口服施用化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
58.如权利要求56或权利要求57所述的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于约5mg至约300mg化合物1的量施用。
59.如权利要求56或权利要求57所述的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于约10mg至约250mg化合物1的量施用。
60.如权利要求56或权利要求57所述的方法，其中化合物1或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于约5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、110mg、115mg、120mg、125mg、130mg、135mg、140mg、145mg、150mg、155mg、160mg、165mg、170mg、175mg、180mg、185mg、190mg、195mg、200mg、205mg、210mg、215mg、220mg、225mg、230mg、235mg、240mg、245mg、250mg、255mg、260mg、265mg、270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg或300mg化合物1的量施用。
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