UA128299C2 - Нові похідні метилхіназолінону - Google Patents
Нові похідні метилхіназолінону Download PDFInfo
- Publication number
- UA128299C2 UA128299C2 UAA202202163A UAA202202163A UA128299C2 UA 128299 C2 UA128299 C2 UA 128299C2 UA A202202163 A UAA202202163 A UA A202202163A UA A202202163 A UAA202202163 A UA A202202163A UA 128299 C2 UA128299 C2 UA 128299C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compound
- formula
- cancer
- compound according
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- RLLNOZZVLWEBBI-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3h-quinazolin-2-one Chemical class C1=CC=CC2=C(C)NC(=O)N=C21 RLLNOZZVLWEBBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 114
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 16
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 15
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 12
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 12
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 10
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 5
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 2
- CUCUKLJLRRAKFN-UHFFFAOYSA-N 7-Hydroxy-(S)-usnate Chemical compound CC12C(=O)C(C(=O)C)C(=O)C=C1OC1=C2C(O)=C(C)C(O)=C1C(C)=O CUCUKLJLRRAKFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 241000640038 Daira Species 0.000 claims 1
- 241000567769 Isurus oxyrinchus Species 0.000 claims 1
- 240000001987 Pyrus communis Species 0.000 claims 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims 1
- 210000003746 feather Anatomy 0.000 claims 1
- KRTSDMXIXPKRQR-AATRIKPKSA-N monocrotophos Chemical compound CNC(=O)\C=C(/C)OP(=O)(OC)OC KRTSDMXIXPKRQR-AATRIKPKSA-N 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 24
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 20
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N dabrafenib Chemical compound S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960002465 dabrafenib Drugs 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 17
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 16
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 14
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 10
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 10
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 9
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Natural products CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 230000000803 paradoxical effect Effects 0.000 description 7
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 7
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 6
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Natural products ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 5
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 5
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 5
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 5
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000002067 Protein Subunits Human genes 0.000 description 4
- 108010001267 Protein Subunits Proteins 0.000 description 4
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 4
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 4
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 229950001969 encorafenib Drugs 0.000 description 3
- -1 for example Chemical class 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 238000005734 heterodimerization reaction Methods 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- CMJCXYNUCSMDBY-ZDUSSCGKSA-N lgx818 Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C)CNC1=NC=CC(C=2C(=NN(C=2)C(C)C)C=2C(=C(NS(C)(=O)=O)C=C(Cl)C=2)F)=N1 CMJCXYNUCSMDBY-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 3
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HYNQTSZBTIOFKH-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-5-hydroxybenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1C(O)=O HYNQTSZBTIOFKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 2
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 2
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- LENYOXXELREKGZ-WCCKRBBISA-N (3s)-3-fluoropyrrolidin-1-ium;chloride Chemical compound Cl.F[C@H]1CCNC1 LENYOXXELREKGZ-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- YWTXHALVWAISPR-UHFFFAOYSA-N 2,3,6-trifluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=C(F)C(C#N)=C1F YWTXHALVWAISPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLUDSYGJHAQGOD-UHFFFAOYSA-N 3-ethylpiperidine Chemical compound CCC1CCCNC1 YLUDSYGJHAQGOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDBGGTQNNUOQRC-UHFFFAOYSA-N Allidochlor Chemical compound ClCC(=O)N(CC=C)CC=C MDBGGTQNNUOQRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 102100039445 Cortexin-3 Human genes 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 102100031480 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710146526 Dual specificity mitogen-activated protein kinase kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 1
- 101100061721 Homo sapiens CTXN3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000598806 Homo sapiens Probable tRNA N6-adenosine threonylcarbamoyltransferase Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 206010059282 Metastases to central nervous system Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100037775 Probable tRNA N6-adenosine threonylcarbamoyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000009516 Protein Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010009341 Protein Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 208000030555 Pygmy Diseases 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N dcm dichloromethane Chemical compound ClCCl.ClCCl DEZRYPDIMOWBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000005454 flavour additive Substances 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000037417 hyperactivation Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 229960004903 invert sugar Drugs 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 208000011581 secondary neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
- C07D239/86—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in position 4
- C07D239/88—Oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
У цьому винаході запропоновано нову сполуку, яка має загальну формулу (I) , (I) або її фармацевтично прийнятну сіль. Сполука формули (I) може бути застосована як лікарський засіб.
Description
тек
Бо .
У Б ще ; Ж І «В р уорннннонной они ння нон ннонннннніннй
ЕЖхещ
Ін оуУвнаня 3475 - Приклал 1
Фіг. 1
У цьому винаході запропонована нова сполука, її одержання, фармацевтичні композиції, що її містять, та її застосування як терапевтично активної речовини. Сполука винаходу, яка є інгібітором ВЕАБЕ і має властивості, що порушують парадокс.
У цьому винаході запропонована, зокрема, нова сполука формули (І)
Е й Е 5 7 Ко А т о М М н о о " () або її фармацевтично прийнятна сіль.
Клас серин-треонінкіназ фібросаркоми, що швидко розвивається (КАК, гаріау ассеїіегаїєд
ТПргозагсота) складається з трьох елементів (АКАЕ, ВКАБЕ, КАНТ), які складають перший вузол сигнального шляху кінази МАР. Попри очевидну надмірність трьох ізоформ КАЕ у передачі сигналів через фосфорилювання МЕК'!Т і 2, часті онкогенні активувальні мутації зазвичай зустрічаються лише для ВКАЕ. Зокрема, заміна Мб0О0 глутаміновою кислотою або лізином робить кіназу високоактивованою з подальшою гіперстимуляцією шляху МАРК, незалежно від зовнішніх стимуляцій (СеїЇ. 2015 дип 18; 161(7): 1681-1696).
Мутантний ВКАЕ є цільовим онкогенним драйвером, і три інгібітори ВКАЕ (вемурафеніб, дабрафеніб і енкорафеніб), які до цього часу вийшли на ринок, демонструють ефективність при
ВЕАРМбООБ-позитивній меланомі. Однак швидке набуття стійкості до ліків спостерігається майже повсюдно, а тривалість терапевтичного ефекту від цільової терапії залишається обмеженою.
На додаток, розроблені інгібітори ВКАЕ проявили несподівану та "парадоксальну" здатність пригнічувати передачу сигналів МАРК в пухлинах викликаних ВКАЕМбООЕ, тоді як ті самі інгібітори демонстрували стимулювальну активність щодо МАРК у моделях ВКАЕ дикого типу (МУ/Т, ма їуре) (М Епд!І У Меа 2012; 366:271-273; апа Війізи дошгта! ої Сапсег моїште 111, раде5640-645(2014)).
Згодом механістичні дослідження парадоксу КАБ з'ясували, що онкогенний ВКАЕМбООЕ фосфорилює МЕК 1/2 в його мономерній цитозольній формі, тоді як активація М/Т ВКАЕ і КАЕ1 вимагає складного етапу подій, що включає транслокацію клітинної мембрани та гомо та/або гетеродимеризацію, чому сприяє активований КАБ (ККАб5, МКАБ5, НКАБ) (Маїйге Кемієм/в
Сапсег моїште 14, раде5455-467(2014)).
Зв'язування інгібіторів, таких як вемурафеніб, дабрафеніб або енкорафеніб, з протомером
МТ ВКАБ або КАБ, швидко викликає гомо- та/"або гетеродимеризацію КАЕ і мембранну асоціацію новоутвореного димера КАБ. У димерній конформації один протомер КАЕ алостерично індукує конформаційні зміни другого, що призводить до активного стану кінази та, що важливо, до конформації, несприятливої для зв'язування інгібітора. В результаті димер, індукований обробкою лікарським засобом, сприяє фосфорилюванню МЕК за допомогою каталізу, який індукується незв'язаним протомером разом з гіперактивацією шляху.
Парадокс КАБ призводить до двох клінічно значущих наслідків: 1) прискорений ріст вторинних пухлин при монотерапії ВКАРЇї (переважно кератохантоми та плоскоклітинного раку) (М Епої У Мей 2012; 366:271-273) та 2) набуття лікарської стійкості в умовах монотерапії ВКАРІ, а також при комбінації ВКАРі-МЕКІ, що являє собою активацію димер-опосередкованої сигналізації КАБ за допомогою генетично обумовлених подій, включаючи мутації КАБ, ампліфікації ВКАЕ, експресію варіантів сплайсингу ВКАЕ, що діють на димер (Маїшйге Кемієм/в
Сапсег моЇште 14, радез5 455-467(2014)). Таким чином, існує потреба в інгібіторах КАЕ, здатних порушити цей парадокс.
Крім того, всі схвалені до цього часу класичні інгібітори ВКАБ вемурафеніб (Мо).
Ріпаптасешісв 2012, 9, 11, 3236-3245), дабрафеніб () Рпаптасої Ех ТНег 2013, 344 (3) 655-664) та енкорафеніб (Ріпагтасої Кез. 2018;129:414-423) мають дуже погану мозкову проникність. Це являє собою основне обмеження для використання цих класичних інгібіторів ВКАЕ для лікування раку головного мозку або метастазів у головному мозку. Таким чином, існує потреба в інгібіторах ВКАБЕ, які покращують мозкову проникність.
Цей винахід стосується несподіваного відкриття, що інгібітор ВКАЕ формули (І) є більш потужним і селективним інгібітором ВКАЕ, який демонструє значно меншу парадоксальну активацію сигнального шляху МАРК, зберігаючи при цьому високу ефективність. Таким чином, цю сполуку можна назвати порушником парадоксу або руйнівником парадоксу КАК, на відміну від сполук, що викликають парадокс КАЕ (та які можна назвати індукторами парадоксу або індукторами парадоксу КАК). На додаток до порушення парадоксу, сполука формули (І) також має дуже потужні властивості проникнення в мозок, що забезпечує терміново необхідну альтернативну терапію для лікування раку в головному мозку.
СТИСЛИЙ ОПИС ГРАФІЧНИХ МАТЕРІАЛІВ
На Фіг. 1 показана крива інгібування Р-ЕКК, індукована прикладом 1 у клітинній лінії А375 мутантній за ВКАЕ.
На Фіг. 2 показана крива інгібування Р-ЕРКК, індукована прикладом 2 у клітинній лінії А375 мутантній за ВКАЕ.
На Фіг. З показана крива інгібування Р-ЕВК, індукована еталонною сполукою АК-25 у клітинній лінії А375 мутантній за ВКАЕ.
На Фіг. 4 показана крива інгібування Р-ЕКК, індукована прикладом 1 у клітинній лінії НСТ- 116 М/УТ ВКАР. Для порівняння також наведено дані одержані при обробці контрольними сполуками дабрафенібом (індуктор парадоксу) та РІ Х-8394 (порушник парадоксу).
На Фіг. 5 показана крива активації Р-ЕРК, індукована прикладом 2 в клітинній лінії НСТ-116
М/Т ВКАБРЕ. Для порівняння також наведено дані одержані при обробці контрольними сполуками дабрафенібом (індуктор парадоксу) та РІ Х-8394 (порушник парадоксу).
На Фіг. 6 показана крива активації Р-ЕКК, індукована еталонною сполукою АК-25 в клітинній лінії НСТ-116 М/Т ВЕКАБ. Для порівняння також наведено дані одержані при обробці контрольними сполуками дабрафенібом (індуктор парадоксу) та РіХ-86394 (порушник парадоксу).
На Фіг. 7 зображена парадоксальна активація шляху МАР-кінази, індукована інгібіторами
ВКАЕ першого покоління. ВКАЕ є частиною першого вузла сигнального шляху кінази МАР, а мутантний ВКАЕ є онкогенним драйвером (ліворуч). У ВКАЕ МбО0ОЕ/К-мутантних пухлинах ВКАЕ передає сигнал як мономер, стан, при якому білок інгібується інгібіторами ВКАЕ першого покоління (посередині). Інгібітори ВКА першого покоління сприяють гомо- та/або гетеродимеризації ВКА УМУТ (угорі, справа). У цьому контексті протомер, не зайнятий інгібітором ВЕКАЕ, набуває конформації, несприятливої для зв'язування інгібітора (посередині, справа). Результатом обробки інгібітором ВКА першого покоління в цьому контексті є парадоксально підвищена активація МАРК і, як наслідок, ріст пухлини в клітинах ВКАЕ УУТ (внизу, праворуч).
На Фіг. 8 показано, що сполука Прикладу 1 викликала дозозалежну протипухлинну активність, починаючи з 1 мг/кг на добу, що свідчить про потужну ефективність опосередковану мозковою проникністю.
В УМО2012/118492 розкрито еталонні сполуки АК-25 як Приклад 25, АК-30 як Приклад 30 та
АВ-31 як Приклад 31.
М Е М СІ
7 У є
М хЬ М и й о мм т М 7
НЕ о Н НЕ о о | | о Е
М
АВ-25 Ав-30
М сі г о
ММ
ХХ
Н НЕ о о Е
АВ-31
Термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується тих солей сполуки формули (І), що зберігають біологічну ефективність і властивості вільних основ або вільних кислот і які не є біологічно або іншим чином небажаними. Солі утворюються з такими неорганічними кислотами, як хлоридна кислота, бромідна кислота, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота тощо, зокрема хлоридна кислота, і такими органічними кислотами, як оцтова кислота, пропіонова кислота, гліколева кислота, піровиноградна кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, малонова кислота, бурштинова кислота, фумарова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бензойна кислота, корична кислота, мигдальна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, саліцилова кислота, М-ацетилцистеїн тощо. Окрім того, ці солі можна одержати шляхом додавання неорганічної основи або органічної основи до вільної кислоти. Солі, одержані з неорганічної основи, включають, але не обмежені цим, солі натрію, калію, літію, амонію, кальцію, магнію тощо. Солі, одержані з органічних основ, включають, але не обмежені цим, солі первинних, вторинних і третинних амінів, заміщених амінів, у тому числі заміщених амінів, що зустрічаються у природі, циклічних амінів і основних іонообмінних смол, наприклад смол ізопропіламіну, триметиламіну, діетиламіну, триетиламіну, трипропіламіну, етаноламіну, лізину, аргініну, М-етилпіперидину, піперидину, поліїіміну тощо. Конкретні фармацевтично прийнятні солі сполуки формули (1) являють собою солі хлоридної кислоти, солі метансульфонової кислоти та солі лимонної кислоти.
Сполука формули (І) містить один асиметричний центр та може знаходитися у формі оптично чистих енантіомерів, сумішей енантіомерів, таких як, наприклад, рацемати.
Відповідно до правила Кана - Інгольда - Прелога асиметричний атом карбону може знаходитися в "К»- або "5»-конфігурації.
Також варіант реалізації цього винаходу стосується описаної в цьому документі сполуки формули (І), як описано в цьому документі, та її фармацевтично прийнятної солі, зокрема сполуки формули (І), як описано в цьому документі, більш конкретно сполуки формули (Іа) або (Іб), як описано в цьому документі.
Винахід також стосується фармацевтично прийнятної солі сполуки формули (І), де фармацевтично прийнятна сіль може бути вибрана з гідрохлоридних солей, солей метансульфонової кислоти та солей лимонної кислоти.
Також варіантом реалізації цього винаходу є сполука за формулою (Іа).
Е
М Е
7 о
М й о м н о 7 ЦІ " (а)
Також варіантом реалізації цього винаходу є сполука за формулою (Іб).
Е
М Е
7 : З ї хи т о тк н о 7 ЦІ " (6)
Способи одержання сполук формули (Іа) та (Іб), як описано в цьому документі, також є об'єктом винаходу.
Одержання сполуки формули (І) за цим винаходом можна здійснювати шляхом послідовного або конвергентного синтезу. Синтези за винаходом наведені на наступних загальних схемах.
Навички, необхідні для проведення реакції та очищення одержаних продуктів, відомі фахівцям у цій галузі техніки.
Більш детально, сполуку формули (І) можна одержати за допомогою методик, наведених нижче, за допомогою методик, наведених у прикладах або за аналогічними методиками.
Відповідні умови реакцій для окремих кроків реакцій відомі фахівцю в цій галузі техніки.
Послідовність реакції не обмежується послідовністю, показаною на схемі 1, однак, залежно від вихідних речовин та їх відповідної реакційної здатності, послідовність кроків реакції може бути вільно змінена. Вихідні матеріали є або комерційно доступними, або їх можна одержати способами, аналогічними способам, наведеним нижче, способами, описаними в посиланнях, наведених в описі, або в прикладах, або способами, відомими в цій галузі техніки.
Схема 1
Е нм о . ї ТЕ я р розчинника т т Р
Ь-е ------ но он М заБИВосс им | | М он М -Е о Е о о сво, о
ДМФА, кт, 1 год.
М
Я
Св.сОЗ й / А
ДМФА, 100 оС, 15 год. в о
Е я А
Е х М Е - о у й
Ії б Діоксан М м г а, в. ода юн . А нах ЇЇ Мноокони 1150, 17 год. 7 й що о 7 У о сін о
ДІ
М с
Е нм о Е Е я АЛ розчинника т ра Е зро г но он М тзаБиВос М | | М он м - о Е о о сво, о
ДМФА, кт, 1 год.
М
Е
С8сО, М / А
ДМФА, 100 оС, 15 год. в о
Е
Е
Е у М Е о й
Ії 7 Діоксан М. г 0 натр жонм 11590, 17 год. ще й що о 7 У о сІН о
ЦІ
М
(б)
Зрозуміло, що сполуку формули (І) у цьому винаході може бути дериватизовано у функціональних групах, щоб одержати похідні, які здатні до зворотного перетворення на початкову сполуку іп мімо.
Таким чином, винахід також стосується способу одержання сполуки за винаходом, що включає взаємодію сполуки формули (Б1)
М Е щ
М
7 " (БІ) зісполукою формули (Баг)
Е
М
Ш-8-М нм М о (Б2) заприсутностіоснови.
Реакцію зручно проводити в розчиннику. Розчинником може бути, наприклад, ДМФА.
Реакцію зручно проводити в присутності основи. Основою може бути, наприклад, карбонат цезію.
Зручними умовами для реакції можуть бути між приблизно 30 "С та приблизно 150 С, зокрема між приблизно 50 "С та приблизно 130 "С, більш конкретно між приблизно 70 С та приблизно 120 "С. Зручними умовами є приблизно 100 "С протягом приблизно від 1 години до приблизно 48 годин, зокрема приблизно від 2 годин до приблизно 20 годин.
Винахід також стосується сполуки за винаходом, одержаної за допомогою способу за цим винаходом.
Винахід, зокрема, також стосується:
Сполуки формули (І) описаної в цьому документі або її фармацевтично прийнятної солі для застосування як терапевтично активної речовини;
Фармацевтичної композиції, яка містить сполуку формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятну сіль та терапевтично інертний носій;
Сполуки формули (І), описаної в цьому документі, або її фармацевтично прийнятної солі для застосування у лікуванні або профілактиці раку;
Сполуки формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятної солі для застосування в лікуванні або профілактиці раку щитоподібної залози, колоректального раку, раку головного мозку, меланоми або немілкоклітинного раку легені (НДКРЛ);
Застосування сполуки формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятної солі для лікування або профілактики раку щитоподібної залози, колоректального раку, раку головного мозку, меланоми або НДКРЛ;
Застосування сполуки формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятної солі для одержання лікарського засобу для лікування або профілактики раку щитоподібної залози, колоректального раку, раку головного мозку, меланоми або НДКРЛ;
Способу лікування раку, причому спосіб включає введення ефективної кількості сполуки формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятної солі пацієнту, що цього потребує; та
Способу лікування або профілактики раку щитоподібної залози, колоректального раку, раку головного мозку, меланоми або НДКРЛ, причому спосіб включає введення ефективної кількості сполуки формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятної солі пацієнту, що цього потребує.
Конкретний варіант реалізації винаходу стосується описаної в цьому документі сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі для застосування в терапевтичному та/або профілактичному лікуванні раку, зокрема раку, викликаного мутантами ВКАЕ, зокрема раку щитоподібної залози, колоректального раку, раку головного мозку, меланоми або НДКРЛ.
Конкретний варіант реалізації винаходу стосується описаної в цьому документі сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі для одержання лікарського засобу для терапевтичного та/або профілактичного лікування раку, зокрема раку, викликаного мутантами
ВКАР, зокрема раку щитоподібної залози, колоректального раку, раку головного мозку, меланоми або НДКРЛ.
Конкретний варіант реалізації винаходу стосується фармацевтичної композиції, яка містить описану в цьому документі сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятну допоміжну речовину.
Конкретний варіант реалізації винаходу стосується способу терапевтичного та/або профілактичного лікування раку, зокрема раку, викликаного мутантами ВКАЕ, зокрема раку щитоподібної залози, колоректального раку, раку головного мозку, меланоми або немілкоклітинного раку легені (НДКРЛ) шляхом введення ефективної кількості сполуки формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятної солі пацієнту, що цього потребує.
Конкретний варіант реалізації винаходу стосується описаної в цьому документі сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі для застосування як лікарського засобу в терапевтичному та/або профілактичному лікуванні пацієнта з раком, викликаним мутантами
ВКАР, зокрема раком щитоподібної залози, колоректальним раком, раком головного мозку, меланомою або НДКРЛ, що включає визначення статусу мутації ВКАЕ у зазначеного пацієнта, а потім введення сполуки формули (І), як описано в цьому документі, або її фармацевтично прийнятної солі зазначеному пацієнту.
Конкретний варіант реалізації винаходу стосується описаної в цьому документі сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі для застосування в терапевтичному та/або профілактичному лікуванні метастазів у головному мозку.
Окрім того, в тих випадках, коли це доцільно, цей винахід включає усі замісники сполуки формули (І) в їх відповідній дейтерованій формі.
Окрім того, в тих випадках, коли це доцільно, цей винахід включає усі замісники сполуки формули (І) в їх відповідній тритійованій формі.
Конкретний варіант реалізації винаходу стосується описаної в цьому документі сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі, де щонайменше один замісник містить щонайменше один радіоізотоп. Конкретні приклади радіоїзотопів являють собою 2Н, ЗН, 730, 146 та Б.
Крім того, винахід включає всі оптичні ізомери, тобто діастереоізомери, діастереомерні суміші, рацемічні суміші, всі їх відповідні енантіомери та/або таутомери, а також їх сольвати, де можливо, сполук формули (І).
За необхідності, рацемічні суміші сполук за винаходом можна розділяти так, щоб виділити окремі енантіомери. Розділення можна здійснювати способами, добре відомими в цій галузі техніки, наприклад шляхом сполучення рацемічної суміші сполукі з енантіомерно чистою сполукою з утворенням діастереомерної суміші, з подальшим розділенням окремих діастереомерів стандартними способами, такими як фракційна кристалізація або хроматографія.
У варіантах реалізації, в яких запропоновані оптично чисті енантіомери, вираз "оптично чистий енантіомер" означає, що сполука містить » 90 95 необхідного ізомеру за масою, зокрема » 95 95 необхідного ізомеру за масою або, конкретніше » 99 95 необхідного ізомеру за масою, при цьому вказаний відсотковий вміст наведено з урахуванням загальної маси ізомеру сполуки.
Хірально чисту або хірально збагачену сполуку можна одержувати за допомогою хірально- селективного синтезу або за допомогою розділення енантіомерів. Розділення енантіомерів можна проводити для кінцевого продукту або, в альтернативному варіанті, для відповідної проміжної сполуки.
Інший варіант реалізації винаходу передбачає фармацевтичну композицію або лікарський засіб, що містить сполуку за винаходом і терапевтично інертний носій, розріджувач або наповнювач, а також спосіб застосування сполук за винаходом для одержання такої композиції та лікарського засобу. В одному прикладі сполука формули (І) може бути складена шляхом змішування за температури навколишнього середовища, за відповідного рН і за необхідного ступеня чистоти з фізіологічно прийнятними носіями, тобто, носіями, які є нетоксичними для реципієнтів, при дозуваннях і концентраціях, використовуваних у галеновій формі для введення. рН складу залежить головним чином від конкретного застосування та концентрації сполуки, але бажано складає в діапазоні від приблизно З до приблизно 8. В одному прикладі сполука формули (І) складена в ацетатному буфері за рН 5. В іншому варіанті реалізації сполука формули (І) є стерильною. Сполука може зберігатися, наприклад, у вигляді твердої або аморфної композиції, у вигляді ліофілізованого складу або у вигляді водного розчину.
Композиції складають, дозують і вводять способом, що відповідає належній медичній бо практиці. Чинники, які необхідно враховувати в цьому контексті, включають конкретне порушення, що підлягає лікуванню, конкретного ссавця, що підлягає лікуванню, клінічний стан окремого пацієнта, причину порушення, місце доставлення агента, спосіб введення, графік введення й інші чинники, відомі лікарям, що практикують.
Також в одному варіанті реалізації цього винаходу запропоновано описану в цьому документі сполуку формули (І), одержану відповідно до будь-якого з описаних способів.
Аналітичні процедури
Матеріали
Середовище ЮМЕМ без фенолу червоного, доповнене І-глутаміном, було придбано у (Тнегто Різпег бсієпійс). Фетальна бичача сироватка (ЕВ5) була придбана у МУК. Розширений набір ЕКК рпозрпо-Т202 /и204-10000 тестів був придбаний у Сізбіо каталожний номерж 64АЕВРЕН. Клітини АЗ75 і НСТ116 спочатку були одержані в АТСС і зберігалися в репозиторії
Восне. 384-лункові мікропланшети були придбані у Сгеіпег Віо-Опе, 384-лункові (з кришкою,
НіВазе, низький об'єм каталожний номер 784-080).
НТЕВР-аналіз для визначення Р-ЕКК у клітинах АЗ75 або НСТ116
АЗ75 являє собою модель клітинного раку, що експресує МбО0ОЕ-мутований ВКАБЕ, а НСТ116 являє собою модель клітинного раку, що експресує М/УТ ВЕАБР. Інгібітори ВКАЕ першого покоління, такі як, наприклад, дабрафеніб, викликають парадоксальний ефект у пухлинних клітинах, оскільки він пригнічує ріст клітин ВКАЕ з мутацією УбООЕ (такою як, наприклад, АЗ75), водночас вони активують ріст клітин МУТ ВКАЕ (наприклад, НСТ 116). Фосфорилювання ЕКК 1,2 (кінцевий елемент каскаду фосфорилювання шляху МАРК) надалі вважається основним показником статусу активації шляху МАРК. Перед аналізом клітинні лінії АЗ7У5 і НСТ116 культивують у середовищі ОМЕМ без фенолу червоного з додаванням 10 95 фетальної бичачої сироватки (ЕВ5). Після обробки сполукою рівні Р-ЕВК визначають шляхом вимірювання сигналу флуоресценції ЕКЕТ, індукованого селективним зв'язуванням 2-х антитіл, наданих у згаданому наборі (Сівбіо каталожний номерж 64АЕКРЕН), на білку ЕКК при фосфорилюванні за
Тпг202/Туг204. Коротко, 8000 клітин/лунка в 12 мкл середовища/лунка висаджують у 384- лунковий планшет і залишають на ніч в інкубаторі (за 37 "С зі зволоженою 5 95 атмосферою
СО2), наступного дня планшет обробляють у двох повторах досліджуваними сполуками, дабрафенібом і РІ Хб8394 (останні два як контрольні) у наступних кінцевих концентраціях лікарського препарату: 1омкмМ-ЗмкМ-1мкмМ-0,ЗмМкМ-0,1 мкМ-0О,О0ЗмкмМ-0,01 мкМ-0,00ЗмкмМ-
О,001мкМ, усі лунки піддають нормалізації за ДМСО та проводять інкубацію лікарським препаратом протягом 1 години. Потім у лунки додають 4 мкл 4Х буфера для лізису, що постачається з набором, потім планшет центрифугують протягом 30 секунд (300 гсї) та інкубують на шейкері для планшетів протягом 1 години за кімнатної температури.
Наприкінці інкубації додають 4 мкл/лунка покращеного розчину антитіл Р-ЕВК (приготованого згідно з інструкцією виробника), а потім 4 мкл/лунка криптатного розчину антитіла Р-ЕКК (підготовленого згідно з інструкцією виробника) (Сізбіо каталожний номерж 64АЕРКРЕН) до тестових лунок.
Щоб забезпечити належну нормалізацію даних, контрольні лунки, які не оброблялися лікарськими засобами, зазначені в наступній таблиці, завжди включені до кожного планшета (згідно з інструкцією виробника):
Композиції лунок р-ЕКК НТР (мкл): ше и ГЕ 03802 поз. контр. сп. контр. контр. проба 7-7 - | 12 | 12 112 | р/р клтии/////////// 12 ЇЇ - 1-1 - 1 - | Середовище: /-:/ 7-7 -1177717- 160051 - 1 Ї111111111117171717111ст1 оре 012031 використання) 74 | - 1 4 | 4 1 4 | 4Хбуфердлялізису//: 74 | 4 1 4 | 4 1 - | Покращений розчинантитілр-ЕВК
У я вот р-ЕНКТ/2
Потім планшет центрифугують при 300 гсї протягом 30 секунд, герметизують для запобігання випаровування та інкубують протягом ночі в темряві за кімнатної температури.
Потім планшет аналізують і зчитують значення флуоресценції за допомогою апарату
РПегавіазі ЕЗХ (ВМО І абіесі) за 665 і 620 нм.
Одержані значення флуоресценції обробляють за формулою
Співвідношення: Сигнал(б2онм)/Сигнал(б25нм)"10000, після чого середнє співвідношення холостої проби віднімається від усіх значень.
У випадку клітин АЗ75 (інгібування ВКА) дані нормалізують враховуючи середнє співвідношення (віднімається холоста проба), одержаного з клітин оброблених лише ДМСО, як 100 95, і з врахуванням середнього співвідношення (віднімається холоста проба), одержаного з клітин оброблених 10 мкМ дабрафенібом, як 0 95. Середнє значення нормалізованих точок поєднують сигмоподібною кривою та визначають ІК5О. Результати наведені в Таблицях 1-2 та
Фігурах 1-3.
У випадку клітин НСТ116 (активація ВКА) дані нормалізують враховуючи середнє відношення (віднімається холоста проба), одержаного з клітин оброблених лише ДМСО, як 0 95, і з врахуванням середнього співвідношення (віднімається холоста проба), одержаного з клітин оброблених дабрафенібом при концентрації, яка забезпечує найвищий сигнал, як 100 95. Окремі точки наносять на криву сигмоподібної або куполоподібної форми, і визначають відсоток активації порівняно з максимальною активацією, що опосередкована дабрафенібом. ЕКБО являє собою концентрацію, при якій досягається активація, що дорівнює 50 95 від максимально досягнутої дабрафенібом. Результати наведені в Таблиці 2 та Фігурах 4-6.
Якщо активація не досягає 50 95 від максимально досягнутої дабрафенібом, розрахунок
ЕК5БО не застосовується.
Відсоток максимального ефекту, що викликає парадокс спричинений дабрафенібом, визначається шляхом розрахунку відсотка, при якому досліджувана сполука індукує свій максимальний сигнал Р-ЕКК у відсотках від найвищого сигналу, викликаний дабрафенібом у межах досліджуваного діапазону доз.
Таблиця 1
Приклад 1 і Приклад 2 мають високу спорідненість до КАРЕ-кіназ і високу селективність щодо С- кінцевої 5гсо-кінази (СК) і лімфоцит-специфічної тирозинкінази (І СК) у порівнянні з АК-30 і АК-
З1.
ВЕАЕ рову 00свю | око)
Таблиця 2
Приклад 1 і Приклад 2 порушують парадоксальну активацію КАБЕ в ракових клітинах НСТ-116, що експресують М/Т ВКАКБЕ. У порівнянні з дабрафенібом або з АК-25 максимальний ефект, що викликає парадокс, зменшується до менш ніж 50 9о р-ЕКК ЕК5БО (нм) ві см . ідсоток максимального
ЕВК конц. (НМ), при якій сполука індукує парадоксу викликаного
Пр. ІК активацію Р-ЕКК на 50 95 від активації, радоксу Я 5о (НМ) . . їй ефектом від викликаної дабрафенібом (Позитивний ; й дабрафенібу контроль індуктора парадоксу) 117111 АЩЗИ | 77777777 нетв 77/11 7117169 | незастосовно.////// 1777777 436595 2 щщЗС
АВ | ЛИ ОЇ 777777171717171717171717171709601111717171717171717171717171711111111111111о3961
Вимірювання СМР Ку, ши для оцінки потенціалу мозкової проникності
СМР Кь, ши являє собою співвідношення концентрації в спинномозковій рідині (СМР): експозиція незв'язаної плазми та значення Кр, ши 21 вказують на хорошу мозкову проникність.
Для сполуки Прикладу 1 дослідження одноразової пероральної дози на мишах і щурах, послідовні концентрації в плазмі та спинномозковій рідині (до 24 год. після введення дози) вимірювали за допомогою РХ-МС/МС для обрахування СМР Кр, ци. Для досліджень багаторазових пероральних доз у щурів і карликових свинок, концентрації в плазмі та спинномозковій рідині, що наближаються до Ттах (3 год. після введення останньої дози), вимірювали за допомогою РХ-МС/МС і використовували для розрахунку СМР Кр, ши.
Фізико-хімічні та АРМЕ властивості сполуки Прикладу 1. Значення СМР Кр, ши 21 вказують на хорошу мозкову проникність для Прикладу 1. Крім того, тимчасовий взаємозв'язок плазми та спинномозкової рідини оцінювався до 24 год. після введення дози при дослідженні фармакокінетики (РК) на щурах з одноразовою дозою, що вказувало на швидке та широке розповсюдження в спинномозковій рідині
Таблиця З 11111111 Значення./ | Клас: (Молекулярна маса/ллоща полярноїповерхнії 7 461/99..Ю.ЮЦ.| Ю.С
ВКС (біофармацевтична система класифікації) а (миша, щур, карликова свинка, мавпа, людина)
Одноразова пероральна доза 10 мг/кг
Одноразова пероральна доза 20 мг/кг
СМР Ку», ши щура тижневе ОКЕ)
СМР К,, ши карликової свинки
Багаторазова пероральна доза по 300 мг/кг/день (2- 21 Високий тижневе ОКЕ) "Лінія клітин ГІ С-РКІ, трансфікована МОКТ, оцінена за наявністю/відсутністю інгібітора Р-др
Внутрішньочерепно імплантований АЗ75-Ї ис
Ракові клітини АЗ75 ВКА МбО0Е, які конститутивно експресують люциферазу, вводили внутрішньочерепно мишам з ослабленим імунітетом. Обробку сполукою Прикладу 1 розпочинали на 7-й день від внутрішньочерепної ін'єкції і продовжували протягом 2 тижнів. Різні групи піддавалися щоденному пероральному введенню 1 мг/кг, 5 мг/кг та 20 мг/кг Прикладу 1 відповідно. Результати наведені на Фіг. 8.
Сполуку формули (І) та її фармацевтично прийнятну сіль можна застосовувати як лікарський засіб (наприклад, у формі фармацевтичного препарату). Фармацевтичний препарат можна вводити всередину, наприклад, перорально (наприклад, у формі таблеток, укритих оболонкою таблеток, драже, твердих і м'яких желатинових капсул, розчинів, емульсій або суспензій), назально (наприклад, у формі назальних спреїв), ректально (наприклад, у формі супозиторіїв) або місцево через очі (наприклад, у формі розчинів, мазей, гелів або водорозчинних полімерних вкладок). При цьому введення також можна здійснювати парентерально, наприклад, внутрішньом'язово, внутрішньовенно або внутрішньоочно (наприклад, у формі стерильних ін'єкційних розчинів).
Сполуку формули (І) та її фармацевтично прийнятну сіль можна обробляти фармацевтично інертними, неорганічними або органічними ад'ювантами для одержання таблеток, укритих оболонкою таблеток, драже, твердих желатинових капсул, ін'єкційних розчинів або препаратів для місцевого застосування. Як такі ад'юванти для таблеток, драже та твердих желатинових капсул можна використовувати, наприклад, лактозу, кукурудзяний крохмаль або його похідні, тальк, стеаринову кислоту або її солі тощо.
Відповідними ад'ювантами для м'яких желатинових капсул є, наприклад, рослинні олії, воски, жири, напівтверді речовини та рідкі поліоли тощо.
Придатними ад'ювантами для одержання розчинів і сиропів є, наприклад, вода, поліоли, сахароза, інвертний цукор, глюкоза тощо.
Придатними ад'ювантами для ін'єкційних розчинів є, наприклад, вода, спирти, поліоли, гліцерин, рослинні олії тощо.
Придатними ад'ювантами для супозиторіїв є, наприклад, натуральні або затверділі олії, воски, жири, напівтверді або рідкі поліоли тощо.
Відповідними ад'ювантами для місцевих препаратів для очей є, наприклад, циклодекстрини, маніт або багато інших носіїв та допоміжних речовин, відомих у цій галузі техніки.
Окрім того, фармацевтичні препарати можуть містити консерванти, солюбілізатори, речовини, які підвищують в'язкість, стабілізатори, змочувальні агенти, емульгатори, підсолоджувачі, барвники, ароматизатори, солі для зміни осмотичного тиску, буфери, маскувальні агенти або антиоксиданти. Також вони можуть містити інші речовини, що мають терапевтичну цінність.
Дозування може варіюватися у широкому діапазоні та, зазвичай, його підбиратимуть під індивідуальні потреби в кожному конкретному випадку. Загалом, у разі перорального введення добова доза становить від приблизно 0,1 мг до 20 мг на кг маси тіла, переважно від приблизно 0,5 мг до 4 мг на кг маси тіла (наприклад, приблизно 300 мг на людину), переважно є розділеною на 1-3 окремі дози, які можуть становити, наприклад, однакові кількості, якщо це доречно. У разі місцевого введення препарат може містити від 0,001 95 до 1595 за масою лікарського засобу, а необхідну дозу, яка може складати від 0,1 до 25 мг, можна вводити один раз у день або в тиждень, або у вигляді декількох доз (від 2 до 4) у день, або у вигляді декількох доз у тиждень. При цьому слід розуміти, що у разі відповідного показання верхню або нижню межу, наведену в цьому документі, може бути перевищено.
Фармацевтичні композиції
Сполуку формули (І) та її фармацевтично прийнятну сіль можна застосовувати як терапевтично активну речовину, наприклад, у формі фармацевтичного препарату.
Фармацевтичний препарат можна вводити перорально, наприклад у формі таблеток, таблеток з оболонкою, драже, твердих та м'яких желатинових капсул, розчинів, емульсій або суспензій.
Проте введення також можна здійснювати ректально, наприклад у формі супозиторіїв, або парентерально, наприклад у формі ін'єкційних розчинів.
Сполуку формули (І) та її фармацевтично прийнятну сіль можна обробляти разом з фармацевтично інертними неорганічними або органічними носіями для одержання фармацевтичного препарату. Як такі носії для таблеток, таблеток з оболонкою, драже та твердих желатинових капсул можна використовувати лактозу, кукурудзяний крохмаль або його похідні, тальк, стеаринову кислоту або її солі та тому подібне. Придатні носії для м'яких желатинових капсул являють собою, наприклад, рослинні олії, воски, жири, напівтверді та рідкі поліоли та тому подібне. Проте в залежності від природи активної речовини звичайно немає потреби у носіях у випадку м'яких желатинових капсул. Придатні носії для одержання розчинів та сиропів являють собою, наприклад, воду, поліоли, гліцерин, рослинну олію і тому подібне.
Придатні носії для супозиторіїв являють собою, наприклад, гідрогенізовані олії, воски, жири, напіврідкі та рідкі поліоли та тому подібне.
Крім того, фармацевтичний препарат може містити фармацевтично прийнятні допоміжні речовини, такі як консерванти, солюбілізатори, стабілізатори, зволожувачі, емульгатори, підсолоджувачі, барвники, ароматизатори, солі для зміни осмотичного тиску, буфери, маскувальні агенти або антиоксиданти. Також вони можуть містити інші речовини, що мають терапевтичну цінність.
Лікарські препарати, що містять сполуку формули (І) або її фармацевтично прийнятну сіль та терапевтично інертний носій, також наведені в цьому винаході, як і спосіб їх одержання, який включає надання одній або більше сполукам формули (І) та/або їх фармацевтично прийнятним солям і, якщо необхідно, одній або більше іншим терапевтично цінним речовинам галенової форми для введення разом з одним або більше терапевтично інертними носіями.
Дозування може варіюватися у широких діапазонах і, як правило, повинно бути пристосоване до індивідуальних потреб у кожному конкретному випадку. У випадку перорального введення дозування для дорослих може варіюватися від приблизно 0,01 мг до приблизно 1000 мг на добу сполуки загальної формули (І) або відповідної кількості її фармацевтично прийнятної солі. Добове дозування можна вводити у вигляді однієї дози або за декілька доз, і, крім того, верхня межа також може бути перевищена, якщо встановлено, що до цього є показання.
Наступні приклади демонструють цей винахід, не обмежуючи його, а слугують лише ілюстрацією. Фармацевтичні препарати зазвичай містять приблизно 1-500 мг, зокрема 1-100 мг, сполуки формули (І). Прикладами композицій за винаходом є: 60 Приклад А
Таблетки на основі наведеної нижче композиції виготовляють традиційним чином:
Таблиця 4
Можливий склад таблетки
Інгоедієнт ра
Сполука формули (І)
Безводна лактоза ДТГ
Зіа-Нх 1500 76 | 6 її 6 | 60
Мікрокристалічна целюлоза
Процедура одержання 1. Змішують інгредієнти 1, 2, З і 4 і гранулюють з очищеною водою. 2. Висушують гранули за 50 "С. 3. Пропускають гранули через відповідне обладнання для помелу. 4. Додають інгредієнт 5 і перемішують протягом трьох хвилин; спресують на відповідному пресі.
Приклад Б-1
Капсули на основі наведеної нижче композиції виготовляють таким чином:
Таблиця 5
Можливий склад капсули рей
Гідролактоза.///-/-::77777777111111111 11115917 123 | 148 | -
Всього 77777771 11111200 | 200 | юю .з00 | 60 "
Процедура одержання 1. Змішують інгредієнти 1, 2 і З у відповідному змішувачі протягом 30 хвилин. 2. Додають інгредієнти 4 і 5 та змішують протягом З хвилин. 3. Наповнюють відповідні капсули.
Сполуку формули (І), лактозу та кукурудзяний крохмаль спочатку перемішують у змішувачі, а потім у подрібнювачі. Суміш повертають до змішувача; до неї додають тальк та ретельно перемішують. Машина наповнює сумішшю відповідні капсули, наприклад, тверді желатинові капсули.
Приклад Б-2
Одержання м'яких желатинових капсул наступного складу:
Таблиця 6
Можливий склад інгредієнтів м'якої желатинової капсули
Сполука формули (І)
Жовтийвіско////111111111111111111Ї111111111111111111118111111111111111
Гідрогенізованасоєваоліяд///://СЇ11111111111111111111181111111111111сссСсСсСсС у
Частково гідрогенізовані рослинні олії
Таблиця 7
Можливий склад м'якої желатинової капсули
Процедура одержання
Сполуку формули (І) розчиняють у теплому розплаві інших інгредієнтів, та сумішшю заповнюють м'які желатинові капсули придатного розміру. Заповнені м'які желатинові капсули обробляють відповідно до звичайних процедур.
Приклад В
Виготовляють супозиторії наступного складу:
Таблиця 8
Можливий склад супозиторію
Процедура одержання
Масу для супозиторія розплавляють у скляній або сталевій посудині, ретельно перемішують та охолоджують до 45 "С. Після цього до неї додають подрібнений порошок сполуки формули (І) та перемішують до його повного розчинення. Суміш виливають у форми для супозиторіїв придатного розміру, залишають для охолодження; потім супозиторії видаляють з форм та окремо запаковують у парафінований папір або металеву фольгу.
Приклад Г
Ін'єкційні розчини на основі наведеної нижче композиції виготовляють таким чином:
Таблиця 9
Можливий склад ін'єкційного розчину
Процедура одержання
Сполуку формули (І) розчиняють у суміші поліетиленгліколю 400 та води для ін'єкцій (частина). рН доводять до 5,0 оцтовою кислотою. Об'єм доводять до 1,0 мл додаванням решти води. Розчин фільтрують, наливають у флакони з необхідним надлишком та стерилізують.
ПрикладД
Виготовляють саше наступного складу:
Таблиця 10
Можливий склад саше
Сполука формули (І)
Лактоза, дрібний порошок 1015
Мікрокристалічна целюлоза (АМІСЕГ. РН 102) 1400
Карбоксиметилцелюлоза натрію
Полівінілпіролідон К 30 2500
Процедура одержання
Сполуку формули (І) перемішують з лактозою, мікрокристалічною целюлозою та карбоксиметилцелюлозою натрію та гранулюють в суміші полівінілпіролідону у воді. Гранулят змішують зі стеаратом магнію та ароматизувальними добавками та насипають у саше.
Приклади
Скорочення
ДХМ - дихлорметан; ДМФА - диметилформамід; ДМСО - діметилсульфоксид; ОКЕ - визначення діапазону доз; ІЕР :« іонізація електророзпиленням; ЕЮдАс - етилацетат; РХ-МС/МС т рідинна хроматографія-МС/МС; Меон - метанол; МС - мас-спектрометрія; к.т. - кімнатна температура; Р-др-Р-глікопротеїн; НКРХ - надкритична рідинна хроматографія.
Еталонні сполуки АК-25, АВ-30 і АК-31 були одержані відповідно до синтезу, розкритого в
МО2012/118492 у прикладі 25, прикладі 30 і прикладі 31 відповідно. б-гідрокси-З3-метилхіназолін-4-он
М
7
М т он о 2-аміно-5-гідроксибензойну кислоту (10 г, 65,3 ммоль, Екв.: 1,0) і М-метилформамід (30 г, 29,9 мл, 503 ммоль, Екв.: 7,7) нагрівали за 145 "С протягом 21 год. 45 хв., потім охолоджували до к.т. Реакційну суміш розбавляли 50 мл Н2гО і перемішували за к.т. протягом 20 хв.
Одержаний осад збирали фільтруванням. Світло-коричневу тверду речовину промивали тричі 20 мл води. Тверду речовину переносили в толуол і випарювали насухо (З х). Тверду речовину сушили у вакуумі за 40 "С протягом ночі під високим вакуумом, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді світло-коричневої твердої речовини (10,3 г, вихід 89 95). МС (ІЕР) м/з: 177,1
ІМ-АНІ". 3,6-дифтор-2-(3-метил-4-оксохіназолін-б-іл)уоксибензонітрил
М Е
М т о Е о
М
Зо
Карбонат цезію (3,22 г, 9,79 ммоль, Екв.: 1,15) додавали за к.т. до розчину б-гідрокси-3- метилхіназолін-4-ону (1500 мг, 8,51 ммоль, Екв.: 1,0) в М, М-диметилформаміді (35 мл). Суміш перемішували протягом 30 хв. за к.т., потім додавали 2,3,6-трифторбензонітрил (1,47 г, 1,08 мл, 9,37 ммоль, Екв.: 1,1). Через 1 год. реакційну суміш охолоджували на льоду і розбавляли водою (120 мл). Одержану тверду речовину збирали фільтруванням, промивали крижаною водою (100 мл) і гептаном (100 мл) і сушили відсмоктуванням. Тверду речовину поміщали в толуол і випарювали насухо (Зх), потім сушили протягом ночі у вакуумі, одержуючи вказану в заголовку сполуку у вигляді світло-коричневої твердої речовини (2,58 г, вихід 97 95). МС (ЕР) м/з: 314,1
ІМ--НІ м. (3А)-3-фторпіролідин-1-сульфонамід
Е
ЧО,
Ми" ж нм о (А)-3-фторпіролідину гідрохлорид (1,8 г, 14,3 ммоль, Екв.: 1,2) додавали до розчину діаміду сірки (1,148 г, 11,9 ммоль, Екв.: 1,0) ії триетиламін (2,42 г, 3,33 мл, 23,9 ммоль, Екв.: 2) в діоксані (10 мл). Реакційну суміш перемішували за 115 С протягом 15,5 год., охолоджували до к.т. |і концентрували у вакуумі. Залишок розбавляли ДХМ, випарювали насухо силікагелем та переносили на колонку. Очищення флеш-хроматографією (40 г силіки, 8095 ЕЮАс) дало вказану в заголовку сполуку у вигляді білої кристалічної твердої речовини (1,82 г, вихід 91 95).
МС (ІЕР) м/з: 169,1 (МАНІ. (35)-3-фторпіролідин-1-сульфонамід
Е
Ми лк нм «о
Триетиламін (304 мг, 419 мкл, 3,01 ммоль, Екв.: 2,0) додавали до суспензії діаміду сірки (146 мг, 1,5 ммоль, Екв.: 1,0) та (5)-3-фторпіролідину гідрохлориду (234 мг, 1,8 ммоль, Екв.: 1,2) в діоксані (1,3 мл). Реакційну суміш перемішували в герметичній пробірці за 115 "С протягом 16 год. 35 хв., потім концентрували у вакуумі. Залишок розбавляли МеОнН і насухо випарювали силікагелем та переносили на колонку. Очищення флеш-хроматографією (40 г діоксиду кремнію, 0-8 96 Меон/ДхХМ) давало вказану в заголовку сполуку у вигляді світло-жовтої твердої речовини (193 мг, вихід 75 95). МС (ІЕР) м/з: 169,1 (М--НІ"-. (3А)-М-(2-ціано-4-фтор-3-(3-метил-4-оксохіназолін-6-іл)уоксифеніл|-З-фторпіролідин-1- сульфонамід (Приклад 1)
Р р Е г» о
Г хм
М 5 т о М н о о
ЦІ зо М (2)-3-Фторпіролідин-1-сульфонамід (1,26 г, 7,51 ммоль, Екв.: 2,1) і карбонат цезію (2,56 г, 7,87 ммоль, Екв.: 2,2) суспендували в сухому ДМФА (10,2 мл) в атмосфері аргону. Реакційну суміш перемішували за 50 С протягом 30 хв. Реакційну суміш охолоджували до к.т. та додавали розчин /3,6-дифтор-2-((3-метил-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-б-іл)уокси)бензонітрилу (1,12 г, 3,58 ммоль, Екв.: 1,0) в ДМФА (25,5 мл). Реакційну суміш перемішували за 100 с протягом 15 год., а потім концентрували у вакуумі. Залишок поміщали в нас. водн. МНАСІ (100 мл) і ЕЮдАс (100 мл). Фази розділяли та водний шар додатково екстрагували 2х100 мл ЕЮАс.
Об'єднані органічні шари промивали водою (200 мл), сольовим розчином (200 мл), сушили (Маг504) та концентрували у вакуумі. Водний шар зворотно екстрагували Е(ЮАс (3 х 100 мл).
Об'єднані органічні екстракти промивали сольовим розчином (200 мл), сушили (Маг25О4) та концентрували у вакуумі. Залишок розбавляли ДХМ та МеонН та концентрували на діоксиді кремнію. Очищення флеш-хроматографією (120 г, 0,5-2 у6 Меон/дхХм) дало брудно-білу тверду речовину, яку тритурували з 1:1 гептан/дхХМ (20 мл) за допомогою ультразвуку, потім сушили у вакуумі з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини (1,087 г, вихід 66 95). МС (ЕР) м/з: 426,2 |М.АНІ". Хіральна НКРХ: КТ-4,594 хв. (колонка СпігаІрак
ІС, 4,6 х 250 мм, розмір частинок 5 мкм (Оаїсе!); градієнт 20-40 95 Меон, що містить 0,2 95
МНЕБ, протягом 8 хв.; потік: 2,5 мл/хв.; протитиск 140 барі. (35)-М-(2-ціано-4-фтор-3-(З-метил-4-оксохіназолін-б-іл)уоксифеніл|-З-фторпіролідин-1- сульфонамід (Приклад 2)
Е р Е 5 о "7 М М
М 5 т о М н о о
ЦІ
М
(5)-3-Фторпіролідин-1-сульфонамід (181 мг, 1,08 ммоль, Екв.: 2,1) розчиняли в ДМФА (1,6 мл). За к.т. додавали карбонат цезію (368 мг, 1,13 ммоль, Екв.: 2.2) та реакційну суміш перемішували при 50 "С протягом 30 хв. Реакційну суміш охолоджували до к.т. та додавали розчин 3,6-дифтор-2-((З-метил-4-оксо-3,4-дигідрохіназолін-б-іл)окси)бензонітрилу (160,8 мг, 513 мкмоль, Екв.: 1,0) в ДМФА (4 мл). Реакційну суміш перемішували за 105 "С протягом 2 год. 50 хв., а потім концентрували у вакуумі. Залишок переносили в ДХМ та промивали нас. вод. МНАСІ.
Водний шар двічі зворотно екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні шари сушили над Маг2504, фільтрували та випарювали. Залишок (коричневу олію) розбавляли ДХМ та переносили на колонку. Очищення флеш-хроматографією (80 г, 0-10095 ЕЮАс в ДХМ) давало тверду речовину, яку далі очищали за допомогою НКРХ з одержанням вказаної в заголовку сполуки у вигляді світло-жовтої твердої речовини (119 мг, вихід 50 95). МС (ЕР) м/з: 426,2 МАНІ.
Хіральна НКРУХ: КТ-4,411 хв. (колонка СпігаІрак ІС, 4,6 х 250 мм, розмір частинок 5 мкм (Оаїсе|); градієнт 20-40 95 Меон, що містить 0,2 У5 МНЕБЄ, протягом 8 хв.; потік: 2,5 мл/хв.; протитиск 140 барі.
Claims (11)
1. Сполука формули (І) Е ДА Е о З т о М н о 7 " () або її фармацевтично прийнятна сіль.
2. Сполука за п. 1, де сполука являє собою сполуку формули (1). 40 3. Сполука за п. 1 або 2, де сполука являє собою сполуку формули (Іа)
Е я Е : о З т о М н о 7 М (Іа).
4. Сполука за п. 1 або 2, де сполука являє собою сполуку формули (Іб) Е М Е й з М 87 й о М н о 7 М (16).
5. Спосіб одержання сполуки за будь-яким із пп. 1-4, що включає взаємодію сполуки формули (Б1) М Е й М т о Е 7 М (БТ) зі сполукою формули (Б2) Е о М м нм М 9 (Б2) за присутності основи.
6. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, одержана способом за п. 5.
7. Сполука за будь-яким з пп. 1-4 для застосування як терапевтично активної речовини.
8. Сполука за будь-яким із пп. 1-4 для застосування в лікуванні або профілактиці раку.
9. Сполука за будь-яким із пп. 1-4 для застосування в лікуванні або профілактиці раку щитоподібної залози, колоректального раку, раку головного мозку, меланоми або недрібноклітинного раку легені (НДКРЛ).
10. Сполука за будь-яким із пп. 1-4 для застосування при одержанні лікарського засобу для лікування або профілактики раку щитоподібної залози, колоректального раку, раку головного мозку, меланоми або НДКРЛ.
11. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким з пп. 1-4 та терапевтично інертний носій.
те Ж зі не ! ; - Е ко д «ЩЕ я о кни ЗО вно вв оо У ОВК Кона Інктоувананх АКТ - Траткла
Фіг. 1 нав І | 7 Деві і-ї я ж г. ож Кове Гиоування ААТЯ - вно З
Фіг. 2 й с : шоу : - с ще ї х ; а ; у ще ХЕ : їх ІМ х кону Інтихнання ТЯ я Приклад ода
Фіг. З я в « Дайра з РІВ Бе й ме й ;
й. ; - И, ї : Бу де ж 43 Ж Б " Я ої : - : М щ я ! й ши | у ї щи я ї Кокцентраєія іч Актнвація НЕТ; Новак їі ее БАМ; маже. ахенва ня перук това наралеву дасуквінаннох нуккаекена як МОУ; РЕК, Є увухна ям ковтрлем дя перев ентки цдараденсу
Фіг. 4 я жви - Аабра ее ВОД Не « ! : | и ШИ! , -Ж х І й кА ! «о ЮК Я й шк ! я - с ще Аж 1 не а Ї Бесичеже тк рен ух гель лжеиваця НСТУ 1е; Нанклац 3 БЕМ; макс, активи песто ра вародекеу липраееннох визначена як НЕК БІК є позженаним хомтролем лях поримникиа павзаловие
Фіг. 5 жк ЖЕ е МЖбри жо РО А аа й Зк : с ж 7 х Е ж . ДІ ЕЕ Е я й ше ще З я й а ї !
- Е. Я ня ОО юр ев Й житя «Я ев ово я Ко я Ух т Кониентовия Сак дктнваці НСТУ А СКМ: мако, витивація наукова переловет дабравенех визначена як ПН; РОКУ Я є вожитивннм кожерюочеюм яля нокенике парадоксу
Фіг. 6 весровені Твен ВАХ зе ву жена інкешпова ЗАТ вересня пух Н: ВО ВН вУхлинНних анна КАК нЗкхннкк не они ВАХ сок : ще Актнанни КАХ - Ж думати КК ОМ: ОВК ЕЕ Ме ку г ВЕНАК УВО 5, бо що ЗБК вне о кави ХК ї щу х ММ УЖ же я ч яка «й ех що вий ит Ка й дев ж че «Б еюю зу с ці : Ж кДж с в Я КО екз вах зек їх хі ХХ Х ХХ ВХ 7 - хх М От що ТК т Хв ієбори ЖЖ реко. зкезютівея: ЄВотУЖУваех; Кер хевеВоєьЯКу Хо В КВН СКК УКВ лЕБЖеКЕ влив З зовн ан в екю МНК КЕ Зайва: ЯКА є зествною креренмо ве снкиеленону врку ків МЕ а музи КАК є лико енЕ я лого вероем. Перо ВКА УСНО ух внтннх пежинах БО переляк «ніжне як мем: стан, пр кам лю пероється декани: ВКА перо пек нних» кава ТВЕН ВО МАХ ререшеехх вен стууеанте помее ткасе екз некаці ВКА ЖЕ У здиму Коштевею промомер, Ме ЗайБетий сукчтором БВИАГ, пабеває кеорницн КОСТЕНКО ДНЮ ЗМУ Ж ВОАЖеМОХ ЦВНСНУКТЮЮЬ. БУКРелТеМ пнжувеекев ее ема БЯОХК вера пеки в Ве КОЗИ Є пера санно пехнеема яка МІК Боже насплх, М цухлини В клинах ВКЛ УТ.
Фіг. 7 Ктконнкзеретвно пердвнтннавнй ВІ Теі де Ж яка ооо х кі т --о ГБН ЕН 7 я Слюдуехз Прукхалу 1 ізект БОІХНО ваше т се Сногука рака З баки РОБРУЄ т ЦД рохххпееоннеттнт тн нн нн ке Єпозека Тпрнклату З меле КЕ а КЕ ютер 7 ФО Б 38 БОЖІ ЗБ 25 ЯР 34 Коб я «в ояй че пісна знсхення СлеВЕ! сииндука Зунилаху | кутомнла люком кнх кроси еканвяху веурвнлет», зкехтнаютюєз Е МК ДЕННЕ, МК СВАЛЧЕКЕ: ЩІК; ЕМІУКУЖНУ КІМеКТМВНИСТ МІС су КОВІ ВУЧНОВМЮ» ІЕОЗХЖКНЕТЮ.
Фіг. 8
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP19214941 | 2019-12-10 | ||
| PCT/EP2020/084976 WO2021116055A1 (en) | 2019-12-10 | 2020-12-08 | New methylquinazolinone derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA128299C2 true UA128299C2 (uk) | 2024-05-29 |
Family
ID=68848113
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA202202163A UA128299C2 (uk) | 2019-12-10 | 2020-12-08 | Нові похідні метилхіназолінону |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20240174621A1 (uk) |
| EP (1) | EP4073065A1 (uk) |
| JP (2) | JP7108146B2 (uk) |
| KR (1) | KR20220110554A (uk) |
| CN (1) | CN114787156B (uk) |
| AR (1) | AR122351A1 (uk) |
| AU (1) | AU2020403443B2 (uk) |
| CA (1) | CA3162883A1 (uk) |
| CL (1) | CL2022001529A1 (uk) |
| CO (1) | CO2022008968A2 (uk) |
| CR (1) | CR20220251A (uk) |
| IL (1) | IL292161A (uk) |
| MX (1) | MX2022006783A (uk) |
| PE (1) | PE20221778A1 (uk) |
| TW (1) | TW202136245A (uk) |
| UA (1) | UA128299C2 (uk) |
| WO (1) | WO2021116055A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA202204675B (uk) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP4352051A1 (en) * | 2021-06-09 | 2024-04-17 | F. Hoffmann-La Roche AG | New solid forms of (3r)-n-[2-cyano-4-fluoro-3-(3-methyl-4-oxo-quinazolin-6-yl)oxy-phenyl]-3-fluoro-pyrrolidine-1-sulfonamide |
| IL308015A (en) * | 2021-06-09 | 2023-12-01 | Hoffmann La Roche | A combination of a specific BRAF inhibitor (paradox breaker) and a PD-1 spindle-binding antagonist for use in cancer treatment |
| KR102699226B1 (ko) * | 2021-06-09 | 2024-08-27 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 암 치료를 위한 병용요법 |
| MX2024000965A (es) | 2021-07-27 | 2024-02-09 | Toray Industries | Medicamento para el tratamiento y/o prevencion de cancer. |
| AU2022383040A1 (en) | 2021-11-04 | 2024-03-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel use of quinazolinone compound for the treatment of cancer |
| TW202409040A (zh) * | 2022-07-19 | 2024-03-01 | 大陸商西藏海思科製藥有限公司 | 作為激酶抑制劑的喹唑啉酮衍生物的製備及其用途 |
| WO2024105144A1 (en) | 2022-11-18 | 2024-05-23 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Quinazolinone compound as braf inhibitor for the treatment of advanced solid cancer or metastases |
| WO2024126634A1 (en) * | 2022-12-15 | 2024-06-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for the preparation of a quinazolinone derivative |
| WO2024126660A1 (en) * | 2022-12-15 | 2024-06-20 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Combination therapy for cancer treatment |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2012118492A1 (en) * | 2011-03-01 | 2012-09-07 | Array Biopharma Inc. | Heterocyclic sulfonamides as raf inhibitors |
| JP2018515570A (ja) | 2015-05-22 | 2018-06-14 | プレキシコン インコーポレーテッドＰｌｅｘｘｉｋｏｎ Ｉｎｃ． | Ｂｒａｆ−ｖ６００関連疾患の治療に使用するためのｐｌｘ−８３９４またはｐｌｘ−７９０４ |
| TWI817018B (zh) * | 2019-06-28 | 2023-10-01 | 美商艾瑞生藥股份有限公司 | 用於治療ｂｒａｆ相關的疾病和失調症之化合物 |
-
2020
- 2020-12-08 UA UAA202202163A patent/UA128299C2/uk unknown
- 2020-12-08 KR KR1020227023074A patent/KR20220110554A/ko not_active Application Discontinuation
- 2020-12-08 MX MX2022006783A patent/MX2022006783A/es unknown
- 2020-12-08 CN CN202080084994.3A patent/CN114787156B/zh active Active
- 2020-12-08 WO PCT/EP2020/084976 patent/WO2021116055A1/en active Application Filing
- 2020-12-08 CA CA3162883A patent/CA3162883A1/en active Pending
- 2020-12-08 CR CR20220251A patent/CR20220251A/es unknown
- 2020-12-08 JP JP2021566023A patent/JP7108146B2/ja active Active
- 2020-12-08 PE PE2022000853A patent/PE20221778A1/es unknown
- 2020-12-08 EP EP20817377.3A patent/EP4073065A1/en active Pending
- 2020-12-08 AU AU2020403443A patent/AU2020403443B2/en active Active
- 2020-12-09 TW TW109143500A patent/TW202136245A/zh unknown
- 2020-12-09 AR ARP200103417A patent/AR122351A1/es unknown
-
2021
- 2021-12-14 JP JP2021202780A patent/JP2022124458A/ja active Pending
-
2022
- 2022-04-11 IL IL292161A patent/IL292161A/en unknown
- 2022-04-26 ZA ZA2022/04675A patent/ZA202204675B/en unknown
- 2022-06-09 CL CL2022001529A patent/CL2022001529A1/es unknown
- 2022-06-28 CO CONC2022/0008968A patent/CO2022008968A2/es unknown
-
2023
- 2023-11-30 US US18/525,536 patent/US20240174621A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CL2022001529A1 (es) | 2023-02-10 |
| MX2022006783A (es) | 2022-07-11 |
| JP2022531609A (ja) | 2022-07-07 |
| JP7108146B2 (ja) | 2022-07-27 |
| CO2022008968A2 (es) | 2022-07-19 |
| US20240174621A1 (en) | 2024-05-30 |
| US20220298119A1 (en) | 2022-09-22 |
| EP4073065A1 (en) | 2022-10-19 |
| JP2022124458A (ja) | 2022-08-25 |
| CN114787156B (zh) | 2024-07-26 |
| AU2020403443B2 (en) | 2023-02-23 |
| TW202136245A (zh) | 2021-10-01 |
| KR20220110554A (ko) | 2022-08-08 |
| CR20220251A (es) | 2022-07-11 |
| BR112022011123A2 (pt) | 2022-08-23 |
| CA3162883A1 (en) | 2021-06-17 |
| AU2020403443A1 (en) | 2022-05-12 |
| IL292161A (en) | 2022-06-01 |
| PE20221778A1 (es) | 2022-11-16 |
| CN114787156A (zh) | 2022-07-22 |
| AR122351A1 (es) | 2022-09-07 |
| WO2021116055A1 (en) | 2021-06-17 |
| ZA202204675B (en) | 2022-12-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA128299C2 (uk) | Нові похідні метилхіназолінону | |
| TW202120482A (zh) | (s)-2-(((s)-6,8-二氟-1,2,3,4-四氫萘-2-基)胺基)-n-(1-(2-甲基-1-(新戊基胺基)丙-2-基)-1h-咪唑-4-基)戊醯胺之固態形式及其用途 | |
| CN102421784B (zh) | 作为gsk-3抑制剂的7-环烷基氨基喹诺酮 | |
| ES2639093T3 (es) | Procedimiento para el tratamiento de la osteoporosis | |
| ES2642737T3 (es) | Sal de hemisulfato de N-(5S,6S,9R)-5-amino-6-(2,3-difluorofenil)-6,7,8,9-tetrahidro-5H-ciclohepta[b]piridin-9-il-4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-il)piperidina-1-carboxilato | |
| US9254283B2 (en) | Therapeutic agent for migraine | |
| TW201831180A (zh) | Ｊａｋ激酶家族之小分子抑制劑 | |
| TW201841629A (zh) | Sestrin-gator2交互作用之調節劑及其用途 | |
| CN113966335B (zh) | 用于治疗癌症的egfr抑制剂 | |
| TW201922289A (zh) | 減少尿液sCD163之C5aR抑制劑 | |
| CN113993590B (zh) | 新型egfr抑制剂 | |
| JP2021526156A (ja) | ジメチルホスフィンオキシド化合物 | |
| CN115215807A (zh) | Olig2活性的抑制 | |
| TWI540131B (zh) | 阿瑞吡坦（ａｐｒｅｐｉｔａｎｔ）ｌ－脯胺酸組成物及共晶體 | |
| KR20160005686A (ko) | 소바프레비르 다형체들 및 이의 제조 방법 | |
| US20230391714A1 (en) | Inhibitors of the interaction between trip8b and hcn channels and uses thereof for treating neurological diseases and disorders | |
| UA125118C2 (uk) | Альфа-аміноестери карбоксамідного похідного гідроксипропілтіазолідину та їх сольова форма, кристалічна поліморфна форма | |
| RU2802968C1 (ru) | Новые производные метилхиназолинона | |
| US20240300943A1 (en) | Novel salts of heterocyclic compound as protein kinase inhibitor and uses thereof | |
| US12116349B2 (en) | Methylquinazolinone derivatives | |
| US12071431B2 (en) | Pyridin-sulfonamide compounds for the treatment of conditions related to interleukin 1 beta | |
| CN118791472A (en) | Novel methyl quinazolinone derivatives | |
| BR112022011123B1 (pt) | Composto, processo para a preparação de um composto, composição farmacêutica e uso de um composto | |
| RU2818677C2 (ru) | Ингибитор egfr для лечения рака | |
| JP2015500805A (ja) | 認知強化方法 |