UA127588C2

UA127588C2 - Способи застосування та композиції, які містять дулаглутид

Info

Publication number: UA127588C2
Application number: UAA202002355A
Authority: UA
Inventors: Дейвід Ендрю Кокс; Дэйвид Эндрю Кокс; Звонко Мілішевіч; Звонко Милишевич; Лай Сань Зем; Ендрю Гордон Уернер; Эндрю Гордон Уэрнер; Дейвід Бредлі Вудворд; Дэйвид Брэдли Вудворд
Original assignee: Елі Ліллі Енд Компані; Эли Лилли Энд Компани
Priority date: 2017-11-21
Filing date: 2018-11-13
Publication date: 2023-10-25
Also published as: MA50798A; US20240189394A1; NZ763815A; EA202090971A1; KR102589234B1; KR20220146656A; WO2019103875A3; AU2022203372A1; AU2018372709A1; JP2024056908A; CL2020001252A1; WO2019103875A2; IL274563B1; IL274563A; JP2022062153A; JOP20200126A1; AU2018372709B2; ECSP20026436A; CN111356472A; MX2020005231A

Abstract

Винахід стосується способу поліпшення глікемічного контролю у суб'єкта, який страждає на цукровий діабет 2-го типу, що включає: а) введення згаданому суб'єкту початкової дози, яка становить 0,75 мг дулаглутиду, один раз на тиждень; b) збільшення дози до 1,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень; с) збільшення дози до 3,0 мг дулаглутиду один раз на тиждень після як мінімум 4 тижнів введення згаданої 1,5 мг дози; та d) збільшення дози до 4,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень після як мінімум 4 тижнів введення згаданої 3,0 мг дози.

Description

а) введення згаданому суб'єкту початкової дози, яка становить 0,75 мг дулаглутиду, один раз на тиждень; р) збільшення дози до 1,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень; с) збільшення дози до 3,0 мг дулаглутиду один раз на тиждень після як мінімум 4 тижнів введення згаданої 1,5 мг дози; та а) збільшення дози до 4,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень після як мінімум 4 тижнів введення згаданої 3,0 мг дози.

Цей винахід стосується медицини. Більш конкретно, цей винахід стосується способів застосування нових доз дулаглутиду та композицій, які містять такі більш високі дози дулаглутиду.

Дулаглутид, активний інгредієнт препарату Ттгаїїсйує, є агоністом рецепторів (СІ Р-1 ВА) глюкагоноподібного пептиду (а Р-1), схваленим для застосування як доповнення до дієти та фізичних вправ для поліпшення глікемічного контролю у пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу (Т20). Дві дози дулаглутиду (0,75 мг та 1,5 мг) один раз на тиждень досліджували у Фазі З програми розробки, і одержали схвалення регулятивних органів у Сполучених Штатах (США),

Європейському Союзі та інших юрисдикціях у 2014 році. З моменту їх схвалення у 2014 році ці дві дози дулаглутиду застосовували для лікування багатьох пацієнтів з Т2О, що призводило до значного зниження рівня НБЬАЇс з низьким ризиком гіпоглікемії, та до зниження маси тіла.

Незважаючи на те, що терапія схваленими на цей час дозами дулаглутиду дала можливість більшості пацієнтів, включених у програму Фази 3, досягти своїх цілей глікемічного стану (із застосуванням або без застосування інших супутніх препаратів для Т20), значна кількість пацієнтів, які на сьогоднішній день одержують схвалені лікарські препарати, в тому числі дулаглутид, не досягають цілей глікемічного контролю (дивись, наприклад, єїаїкК Сазаагапає єї аІ. Те ргемаІепсе ої тееїіпо АїІе, ріоса ргеззиге, апа ГО. доаІі5 атопад реоріє м/п аіареїез, 1988- 2010. Оіареїез Саге. 2013; 36(8):2271-2279). Отже, залишається важлива медична потреба забезпечити підвищену ефективність фармацевтичних препаратів з одночасним збереженням загальноприйнятного профілю користь/ризик.

Дози, способи та композиції, які відповідають цьому винаходу, мають задовольнити цю потребу. Переваги цього винаходу охоплюють надання додаткового глікемічного контролю, що підтверджується, наприклад, подальшим зниженням рівня НЬАїЇс, та/або втрату маси у порівнянні зі схваленими на цей час дозами дулаглутиду. Більше того, цей винахід надає такі переваги з одночасним збереженням прийнятного профілю ризиків щодо безпеки та побічних явищ.

Відповідно, цим винаходом наданий спосіб поліпшення глікемічного контролю у суб'єкта, який страждає на цукровий діабет 2 типу (Т20), і який потребує додаткового глікемічного контролю, який включає:

Зо а) ідентифікування суб'єкта, який страждає на Т20, і який потребує додаткового глікемічного контролю;

Б) введення згаданому суб'єкту першої дози дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів; і с) збільшення згаданої першої дози до другої дози, при цьому згадану першу дозу вибирають з групи, яка складається з 1,5 мг та 3,0 мг один раз на тиждень, і другу дозу вибирають з групи, яка складається з 3,0 мг та 4,5 мг один раз на тиждень.

В одному з аспектів цим винаходом наданий спосіб поліпшення глікемічного контролю у суб'єкта, який страждає на цукровий діабет 2 типу (Т20), і який потребує додаткового глікемічного контролю, який включає: а) ідентифікування суб'єкта, який страждає на Т20, і який потребує додаткового глікемічного контролю; р) введення згаданому суб'єкту 0,75 мг дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів; с) введення згаданому суб'єкту 1,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів; та а) введення згаданому суб'єкту 3,0 мг один раз на тиждень.

У деяких варіантах здійснення цього винаходу цей спосіб додатково включає збільшення дози 3,0 мг до 4,5 мг один раз на тиждень, після того як суб'єкта піддавали лікуванню дозою 3,0 мг протягом як мінімум чотирьох тижнів.

У іншому аспекті цим винаходом наданий спосіб поліпшення глікемічного контролю у суб'єкта, який страждає на цукровий діабет 2 типу (Т20), і якого піддають лікуванню 1,5 мг дозою дулаглутиду один раз на тиждень, але який потребує додаткового глікемічного контролю, який включає збільшення дози дулаглутиду, яку вводять, до 3,0 мг один раз на тиждень.

У іншому аспекті цим винаходом наданий спосіб поліпшення глікемічного контролю у суб'єкта, який страждає на цукровий діабет 2 типу (Т20), і якого піддають лікуванню 3,0 мг дозою дулаглутиду один раз на тиждень, але який потребує додаткового глікемічного контролю, який включає збільшення дози дулаглутиду, яку вводять, до 4,5 мг один раз на тиждень.

У іншому аспекті цим винаходом наданий поліпшений спосіб введення дулаглутиду суб'єкту, бо який страждає на Т20, і який потребує додаткового глікемічного контролю, при цьому згадане поліпшення включає введення 1,5 мг дози дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів з подальшим збільшенням дози до 3,0 мг один раз на тиждень.

У іншому аспекті цим винаходом наданий поліпшений спосіб введення дулаглутиду суб'єкту, який страждає на Т20, і який потребує додаткового глікемічного контролю, при цьому згадане поліпшення включає введення 0,75 мг дози дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів, потім збільшення згаданої дози до 1,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів, потім збільшення дози до 3,0 мг один раз на тиждень.

У іншому аспекті цим винаходом наданий поліпшений спосіб введення дулаглутиду суб'єкту, який страждає на Т20, і який потребує додаткового глікемічного контролю, при цьому згадане поліпшення включає: а) введення 3,0 мг дози дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів; і р) збільшення дози до 4,5 мг один раз на тиждень.

У іншому аспекті цим винаходом наданий спосіб забезпечення постійного регулювання маси тіла суб'єкта, що потребує цього, який включає: а) введення згаданому суб'єкту 0,75 мг дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів; р) введення згаданому суб'єкту 1,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів; та с) збільшення дози до 3,0 мг один раз на тиждень.

У іншому аспекті цим винаходом наданий спосіб забезпечення постійного регулювання маси тіла суб'єкта, що потребує цього, який включає: а) ідентифікування суб'єкта, який раніше одержував 1,5 мг дозу дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів; та р) збільшення дози до 3,0 мг один раз на тиждень.

У іншому аспекті цим винаходом наданий спосіб забезпечення постійного регулювання маси тіла суб'єкта, що потребує цього, який включає: а) ідентифікування суб'єкта, який раніше одержував 3,0 мг дозу дулаглутиду один раз на

Зо тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів; і р) збільшення дози до 4,5 мг один раз на тиждень.

У іншому аспекті цим винаходом надана стабільна фармацевтична композиція, яка містить: а) дулаглутид у концентрації, вибраній із групи, яка складається з 6,0 мг/мл або 9,0 мг/мл; р) маніт у концентрації 46,4 мг/мл; с) тринатрійцитрат у концентрації 2,74 мг/мл; і а) полісорбат 80 у концентрації 0,25 мг/мл.

У іншому аспекті цим винаходом наданий дулаглутид для застосування у поліпшенні глікемічного контролю у суб'єкта, який страждає на цукровий діабет 2 типу (Т20), і який потребує додаткового глікемічного контролю, що включає: а) ідентифікування суб'єкта, який страждає на Т20, і який потребує додаткового глікемічного контролю;

Б) введення згаданому суб'єкту першої дози дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів; та с) збільшення згаданої першої дози до другої дози, при цьому згадану першу дозу вибирають з групи, яка складається з 1,5 мг та 3,0 мг один раз на тиждень, та другу дозу вибирають з групи, яка складається з 3,0 мг та 4,5 мг один раз на тиждень.

У іншому аспекті цим винаходом наданий дулаглутид для застосування у поліпшенні глікемічного контролю у суб'єкта, який страждає на цукровий діабет 2 типу (Т20), і який потребує додаткового глікемічного контролю, що включає: а) ідентифікування суб'єкта, який страждає на Т20, і який потребує додаткового глікемічного контролю; р) введення згаданому суб'єкту 0,75 мг дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів; с) введення згаданому суб'єкту 1,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів; та а) введення згаданому суб'єкту 3,0 мг один раз на тиждень.

У іншому аспекті цим винаходом наданий дулаглутид для застосування у поліпшенні глікемічного контролю у суб'єкта, який страждає на цукровий діабет 2 типу (Т20), їі якого 60 піддають лікуванню дозою 1,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень, але який потребує додаткового глікемічного контролю, що включає збільшення дози дулаглутиду, яку вводять, до 3,0 мг один раз на тиждень.

У іншому аспекті цим винаходом наданий дулаглутид для застосування у поліпшенні глікемічного контролю у суб'єкта, який страждає на цукровий діабет 2 типу (Т20), їі якого піддають лікуванню дозою 3,0 мг дулаглутиду один раз на тиждень, але який потребує додаткового глікемічного контролю, що включає збільшення дози дулаглутиду, яку вводять, до 4,5 мгодин раз на тиждень.

У іншому аспекті цим винаходом наданий дулаглутид для застосування у забезпеченні постійного регулювання маси тіла суб'єкта, що потребує цього, яке включає: а) введення згаданому суб'єкту 0,75 мг дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів; р) введення згаданому суб'єкту 1,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів; та с) збільшення дози до 3,0 мг один раз на тиждень.

У іншому аспекті цим винаходом наданий дулаглутид для застосування у забезпеченні постійного регулювання маси тіла суб'єкта, що потребує цього, який включає: а) ідентифікування суб'єкта, який раніше одержував дозу 1,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів; і р) збільшення дози до 3,0 мг один раз на тиждень.

У іншому аспекті цим винаходом наданий дулаглутид для застосування у забезпеченні постійного регулювання маси тіла суб'єкта, що потребує цього, який включає: а) ідентифікування суб'єкта, який раніше одержував дозу 3,0 мг дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів; та р) збільшення дози до 4,5 мг один раз на тиждень.

У іншому аспекті цим винаходом надане застосування дулаглутиду для виготовлення лікарського засобу для поліпшення глікемічного контролю у суб'єкта, який страждає на цукровий діабет 2 типу (Т20), і який потребує додаткового глікемічного контролю, що включає: а) ідентифікування суб'єкта, який страждає на Т20, і який потребує додаткового глікемічного контролю;

Зо Б) введення згаданому суб'єкту першої дози дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів; та с) збільшення згаданої першої дози до другої дози, при цьому згадану першу дозу вибирають з групи, яка складається з 1,5 мг та 3,0 мг один раз на тиждень, та другу дозу вибирають з групи, яка складається з 3,0 мг та 4,5 мг один раз на тиждень.

Б) введення згаданому суб'єкту 0,75 мг дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів; с) введення згаданому суб'єкту 1,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів; та а) введення згаданому суб'єкту 3,0 мг один раз на тиждень.

У іншому аспекті цим винаходом надане застосування дулаглутиду для виготовлення лікарського засобу для поліпшення глікемічного контролю у суб'єкта, який страждає на цукровий діабет 2 типу (Т20), і якого піддають лікуванню дозою 1,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень, але який потребує додаткового глікемічного контролю, який включає: збільшення дози дулаглутиду, яку вводять, до 3,0 мг один раз на тиждень.

У іншому аспекті цим винаходом надане застосування дулаглутиду для виготовлення лікарського засобу для поліпшення глікемічного контролю у суб'єкта, який страждає на цукровий діабет 2 типу (Т20), і якого піддають лікуванню дозою 3,0 мг дулаглутиду один раз на тиждень, але який потребує додаткового глікемічного контролю, який включає: збільшення дози дулаглутиду, яку вводять, до 4,5 мг один раз на тиждень.

У іншому аспекті цим винаходом надане застосування дулаглутиду для виготовлення лікарського засобу для забезпечення постійного регулювання маси тіла суб'єкта, що потребує цього, який включає: а) введення згаданому суб'єкту 0,75 мг дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів;

р) введення згаданому суб'єкту 1,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів; та с) збільшення дози до 3,0 мг один раз на тиждень.

У іншому аспекті цим винаходом надане застосування дулаглутиду для виготовлення лікарського засобу для забезпечення постійного регулювання маси тіла суб'єкта, що потребує цього, який включає: а) ідентифікування суб'єкта, який раніше одержував дозу 1,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів; та р) збільшення дози до 3,0 мг один раз на тиждень.

У іншому аспекті цим винаходом надані застосування дулаглутиду для виготовлення лікарського засобу для забезпечення постійного регулювання маси тіла суб'єкта, що потребує цього, який включає: а) ідентифікування суб'єкта, який раніше одержував дозу 3,0 мг дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів; та р) збільшення дози до 4,5 мг один раз на тиждень.

Дулаглутид являє собою людський СІ Р-1 ВА, який включає димер аналога 1 Р-1, злитого на його С-кінці через пептидний лінкер з М-кінцем аналога Ес-ділянки імуноглобуліну, і ідентифікується реєстраційним номером СА 923950-08-7. Кожен мономер дулаглутиду має амінокислотну послідовність, відображену послідовністю 5ЕО 10 МО: 1: 10 2о 30 «о 5О во ноБОотЕТаВувВУБеВОДАКЕК ТАН КОСОВО БАБОКХОРРСРРСВА 78 во 25 190 110 120

РЕАДАСОРЕМЕЦЕРРЕРКОТЬМІБВБВТРЕУТСУУУВУВОВОРЕЧМОЕМИУ УПОУВУННМНАКТКАЕ

130 159 кивя 160 170 180

КеЕВОКМОТУКУУВЧМУМНОрММОКкЕУКСКУаМКСсСРОБІЕКТІВКАКООВКАРОМУТЬ 150 а 210 2. 230 280

РРБОБЕМТКНОУВОТОССУаКУРЕООХАУВЧЕВМООРЕММІКТТвеУТОВОСОКЕІВиУТ 250 а ЗО

УДКеВМОБОМУВВОВУМНЕАСНМИНУТОКВОВЬЯ ГО (ЗЕОІЮО МО: 1).

Два мономери сполучені дисульфідними зв'язками для утворення димеру. Структура, функціонування, виготовлення та застосування дулаглутиду в лікуванні Т2О0 більш докладно описано в патенті США Мо 7,452,966 та публікації патентної заявки США Мо 20100196405. У значенні, вживаному у цьому описі, термін "дулаглутид" означає будь-який димерний білок СІ Р- 1 ВА з двох мономерів, який має амінокислотну послідовність ФЕО ІЮ МО: 1, в тому числі будь- який білок, який є предметом подання до регуляторного органу, що вимагає схвалення продукту

Зо СІ Р-1 ВА, яке повністю або частково спирається на дані, подані Еїї (Шу апа Сотрапу до регуляторного агентства щодо дулаглутиду, незалежно від того, чи сторона, яка шукає схвалення згаданого білка, фактично ідентифікує згаданий білок як дулаглутид або використовує якийсь інший термін.

Дулаглутид стимулює синтез та секрецію інсуліну, і було показано, що він забезпечує покращення глікемічного контролю у хворих на Т20О0 у порівнянні з плацебо, у разі введення обох у комбінації з метформіном. Як було зазначено вище, вибрані для реєстраційних досліджень Фази 3 дози дулаглутиду, 0,75 мг та 1,5 мг, були подані для схвалення регуляторним органом, затверджені в 2014 році, і з цього часу їх застосовували для забезпечення глікемічного контролю у тисяч хворих на Т20. Однак, як також було зазначено вище, багато пацієнтів з Т2О у всьому світі продовжують невдало намагатися досягти своїх цілей щодо НБАЇСс і у боротьбі за регулювання маси тіла, тому необхідні нові лікарські засоби, здатні надати додатковий глікемічний контроль та/або втрату маси.

Незважаючи на те, що збільшення дози лікарського засобу в деяких випадках може забезпечити досягнення підвищеної ефективності, згадане збільшення дози лікарського засобу також несе ризик посилення побічних ефектів. Наприклад, відомо, що введення Сі Р-1 ВА спричинює ризик виникнення нудоти, діареї та блювання (дивись, наприклад, інформацію щодо призначення ТАШІ ІСІТМ), ії у 33 пацієнтів, які одержували дози дулаглутиду 3,0 мг або вище у дослідженні дозування Фази 1 та в частині дослідження з визначення дози Фази 2/3 кількість випадків шлунково-кишкових (СІ) побічних явищ (АЕ), які зазвичай є пов'язаними з лікуванням

СІ Р-1 ВА, наприклад, нудота (17 пацієнтів, 52 95) та блювання (9 пацієнтів, 27 95), виявилась більшою, аніж кількість випадків, про яку повідомляли для схвалених на цей час доз під час проведення реєстраційних випробувань Фази З (дивись, наприклад, Вагтіпдіоп єї аіЇ. А 5-меекК вішау ої Ше рпагтасокіпеїйс5 апа рнаппасодупатісв ої І М2189265, а помеї, Іопд-асіїпуд діисадоп-

ІКе рерііїде-1 апаіодие, іп райепів м/йй їуре 2 аіареїез. Оіабеїе5 Обез Меїар. 2011; 13(5):426-433;

ЗКгїмапек єї а). бозе-їіпаіпуд гезийв5 іп ап адаріїме, зєатієвв5, гапдотіей іа! ої опсе-уеекіІу ашадішіде сотбріпед м/йй тейогтіп іп їуре 2 адіареїез раїєпів (АМАНО-5). Оіареїез Орез. Меїаб. 2014; 16(8):748-756); Уепаїе єї аІ. ЕпПісасу апа з5аїеїу ашадішіае іп їНе гєаїтепі ої їуре 2 аіареїев: а сотргепепвіме гемівєм ої Те ашадішіае сіїпіса! даїа тосивзіпд оп Ше АУМ/АНО рпНавзе З сіїпіса! ма! ргодгат. Ріареїе5 Меїаб. Не5. Нем. 2016; 32(8):776-790). П'ять із 33 пацієнтів (15 У5) фактично припинили лікування на ранніх стадіях з приводу СІ АЕ. На додаток до проблем стерпності СІ, результати попередніх досліджень підвищених доз також дозволяють зробити припущення про те, що збільшення дози також може нести ризик спричинення неприйнятного підвищення частоти серцевих скорочень (дивись, наприклад, 5Кіїмапек 2014). Дійсно, після декількох розглядів незакритих проміжних даних в одному з вищезгаданих досліджень, яке спочатку включало сім доз у діапазоні від 0,25 мг до 3,0 мг, Комітет з моніторингу даних (Оаїа Мопійгіпа

Соттійеє, ОМС) рекомендував припинити рандомізацію пацієнтів до досліджуваних груп з введенням 3,0 мг дози через збільшену кількість випадків перевищення верхньої межі норми (ПМ) показниками ферментів підшлункової залози, збільшення частоти серцевих скорочень (НЕ) та підвищену кількість випадків побічних явищ (СІ (дивись, наприклад, 5Кімапек 2014).

Таким чином, будь-яке збільшення дози має забезпечити баланс між достатньо підвищеною ефективністю без одночасного приведення до неприйнятних проблем безпеки або стерпності.

Було виявлено, що підвищені дози 3,0 мг або 4,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень здатні забезпечити підвищену ефективність у порівнянні з доступними на цей час дозами 0,75 мг та 1,5 мг, ії можуть бути застосовані з прийнятними профілями безпеки та стерпності, якщо перед їх введенням застосовували схему титрування дози у бік збільшення. Таким чином, цим винаходом запропоновано введення дулаглутиду у дозах 3,0 мг та 4,5 мг один раз на тиждень, а також схему титрування доз, що призводить до прийнятного профілю безпеки та стерпності при введенні доз 3,0 мг та 4,5 мг. У суб'єктів, для яких лікування дулаглутидом розпочинається вперше, схема титрування дози включає початок лікування дозою 0,75 мг один раз на тиждень, потім підвищення дози до 1,5 мг один раз на тиждень, потім підвищення дози до 3,0 мг один раз на тиждень, потім факультативно підвищення дози до 4,5 мг один раз на тиждень. Однак у суб'єктів, яким дулаглутид вже вводять, але які потребують додаткового глікемічного контролю, схема титрування дози не потребує зменшення поточної дози суб'єкта. Наприклад, у суб'єкта, який отримує 1,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень, але потребує додаткового глікемічного контролю, згадана схема не потребує зменшення дози до 0,75 мг, а натомість передбачає збільшення дози до 3,0 мг, а потім факультативно - до 4,5 мг. Аналогічно, у суб'єкта, який отримував 3,0 мг дулаглутиду один раз на тиждень, але потребує додаткового глікемічного контролю, згадана схема не вимагає зменшення дози до 0,75 мг або 1,5 мг один раз на тиждень, а замість цього передбачає збільшення дози до 4,5 мг. Однак у будь-якому з описаних вище варіантів схеми титрування дози згадану дозу переважно не збільшують до наступної підвищеної дози доти, доки діюча доза не буде введена протягом як мінімум чотирьох тижнів.

Однак було також виявлено, що підвищення концентрації дулаглутиду вимагає також інших модифікацій наявних у продажу композицій, тому цим винаходом також надані нові композиції, які забезпечують те, що композиції, які містять збільшені дози дулаглутиду, залишатимуться хімічно та фізично стійкими - і відповідатимуть поточним специфікаціям продукту - протягом періоду зберігання в холодильнику тривалістю 2 роки та періоду застосування тривалістю 14 днів.

Схвалені на цей час продукти, які містять дулаглутид, надаються у вигляді 0,5 мл водних розчинів, які містять 0,75 мг або 1,5 мг дулаглутиду, а також такі наповнювачі: лимонну кислоту безводну (0,07 мг), маніт (23,2 мг), полісорбат 80 (РБВ8О) (0,10 мг) і дигідрат тринатрійцитрату (1,37 мг) (Основні положення інформації щодо призначення ТАШІІСІТУ2). РБ8О введений до складу композиції для сприяння забезпеченню захисту від фізичного стресу та для забезпечення того, щоб білок дулаглутиду залишався фізично стійким протягом тривалості терміну зберігання продукту, 2 роки у режимі охолодження, і протягом максимального терміну бо використання до 14 днів при кімнатній температурі. Таким чином, специфікація продукту дулаглутиду включає нижню межу концентрації РО8О, вище якої концентрація РО8О має зберігатись протягом усього терміну зберігання та періоду застосування. Для забезпечення зберігання концентрації РО8ВО вище нижньої межі специфікації протягом терміну зберігання та періоду застосування, схвалені на цей час продукти дулаглутиду містять після виготовлення

РБ80 з концентрацією, яка становить 0,1 мг/0,5 мл (0,02 95 у відношенні маси до об'єму).

Якщо концентрацію дулаглутиду збільшували до більш високих доз, передбачених у способах за цим винаходом, то концентрацію РБ8О зменшували до більш низької, ніж у схвалених на цей час композиціях через посилений гідроліз, і знадобились зміни в складі композиції для забезпечення кількості РО8О, достатньої для забезпечення відповідності специфікаціям продукту та фізичної стабільності. Як більш докладно описано у наведених нижче Прикладах, було визначено, що збільшення концентрації РО8О до 0,025 95 забезпечить досягнення межі, встановленої специфікацією для Р5О80О, протягом усього терміну зберігання та застосування з більш високими дозами дулаглутиду, передбаченими способами за цим винаходом, але вона не буде настільки високою, щоб утворювати неприйнятні видимі частинки, які є наслідком гідролізу РО80, або іншим чином чинити будь-який небажаний вплив на хімічну або фізичну стійкість композицій. Таким чином, у деяких варіантах здійснення цього винаходу способи здійснюють шляхом введення збільшених доз дулаглутиду по 0,5 мл водного розчину, які містять 3,0 мг або 4,5 мг дулаглутиду, безводну лимонну кислоту (0,07 мг), маніт (23,2 мг/г), дигідрат тринатрійцитрату (1,37 мг) та полісорбат 80 (РБЗ80) (0,125 мг). У деяких варіантах здійснення цього винаходу способи здійснюють шляхом введення збільшених доз дулаглутиду в розчини будь-якого об'єму, які містять 6,0 мг/мл або 9,0 мг/мл дулаглутиду, 0,14 мг/мл безводної лимонної кислоти, 46,4 мг/мл маніту, 2,74 мг/мл дигідрату тринатрійцитрату та 0,25 мг/мл полісорбату 80 (РЗ80О).

У значенні, вживаному у цьому описі, терміни "лікування", "лікувати", "курс лікування" тощо можуть означати уповільнення або послаблення прогресування захворювання або розладу. Ці терміни також охоплюють полегшення, покращення, ослаблення, усунення або зменшення одного або декількох симптомів розладу або стану, навіть якщо розлад або стан фактично не усунено, і навіть якщо прогресування розладу або стану само по собі не сповільнено або не змінено на протилежний напрямок розвитку.

Зо Термін "суб'єкт" стосується ссавця, переважно людини, із захворюванням, розладом або станом, для якого було б корисним лікування збільшеною дозою дулаглутиду.

Термін "глікемічний контроль" означає підтримання або зменшення рівнів НЬАЇс у суб'єкта; термін "поліпшення" гліксемічного контролю означає зниження рівня НБЬБАЇСс; і термін "потребує додаткового" глікемічного контролю означає потребу у зниженні рівня НбрАЇс.

Термін "постійне регулювання маси тіла" означає зменшення маси тіла.

Термін "НЬБАїЇс" стосується рівня глікозильованого гемоглобіну, який утворюється, коли гемоглобін приєднується до глюкози в крові. Рівень НЬАЇс є загальноприйнятим показником глікемічного контролю у пацієнтів з цукровим діабетом, а зниження рівня НрАЇс загалом вказує на поліпшення глікемічного контролю. Що стосується способів за цим винаходом, то способи за цим винаходом призводять до зниження рівня НЬАїс. У деяких варіантах здійснення цього винаходу зниження рівня НЬрАЇїс відбувається у порівнянні з рівнями НбБАЇс, що є результатом лікування схваленими на цей час дозами дулаглутиду 0,75 мг та 1,5 мг.

У деяких варіантах здійснення цього винаходу дози дулаглутиду та схеми прийому лікарського засобу, розкриті у цьому описі, призначені для лікування ожиріння, постійного регулювання маси тіла та/або нетерапевтичної втрати маси у суб'єктів, які потребують цього. У деяких варіантах здійснення цього винаходу суб'єкт має індекс маси тіла (ВМІ), який перевищує приблизно 25 кг/м-. У деяких варіантах здійснення цього винаходу суб'єкт має індекс маси тіла (ВМІ), який перевищує приблизно 26 кг/м7. У деяких варіантах здійснення цього винаходу суб'єкт має індекс маси тіла (ВМІ), який перевищує приблизно 27 кг/м". У деяких варіантах здійснення цього винаходу суб'єкт також має один або декілька супровідних хворобливих станів, пов'язаних з вагою, таких як Т20, артеріальна гіпертензія та/або дисліпідемія.

У деяких варіантах здійснення цього винаходу дози та схеми прийому лікарського засобу, розкриті в цьому описі, призначені для лікування інших захворювань або станів, таких як жирова хвороба печінки (РІ 0), неалкогольний стеатогепатит (МАН) або хронічна хвороба нирок (СКОБ).

У деяких варіантах здійснення цього винаходу дози та схеми прийому дулаглутиду, розкриті в цьому описі, призначені для профілактики та/або лікування когнітивних розладів та/або нейродегенеративних розладів, таких як хвороба Альцгеймера, хвороба Паркінсона та/або розсіяний склероз.

Способи лікування та застосування, розкриті в цьому описі, можуть бути здійснені в 60 комбінації з іншими способами лікування Т20 одночасно або послідовно, включаючи способи лікування пероральними препаратами для лікування Т20, такими як метформін, та/або іншими лікарськими засобами для ін'єкцій, в тому числі швидкодіючими або базальними інсулінами.

Додаткові варіанти здійснення цього винаходу описані нижче: 1. Спосіб поліпшення глікемічного контролю у суб'єкта, що страждає на цукровий діабет другого типу (Т20), який включає введення згаданому суб'єкту підвищеної дози дулаглутиду один раз на тиждень, при цьому згадану підвищену дозу вибирають з групи, яка складається з 3,0 мг та 4,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень. 2. Спосіб поліпшення глікемічного контролю у суб'єкта, який страждає на цукровий діабет 2 типу (Т20)), та який потребує додаткового глікемічного контролю, який включає: а) введення згаданому суб'єкту 1,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень; та

Б) введення згаданому суб'єкту підвищеної дози дулаглутиду один раз на тиждень, при цьому згадану підвищену дозу вибирають з групи, яка складається з 3,0 мг та 4,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень. 3. Спосіб поліпшення глікемічного контролю у суб'єкта, що страждає на цукровий діабет другого типу (Т20О), який включає: а) введення згаданому суб'єкту 0,75 мг дулаглутиду один раз на тиждень; після чого р) введення згаданому суб'єкту 1,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень; після чого с) введення згаданому суб'єкту підвищеної дози дулаглутиду один раз на тиждень. 4. Спосіб поліпшення глікемічного контролю у суб'єкта, який страждає на цукровий діабет 2 типу (Т20)), та який потребує додаткового глікемічного контролю, який включає: а) ідентифікування суб'єкта, який раніше був підданий лікуванню дозой 1,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень; після чого р) введення збільшеної дози дулаглутиду один раз на тиждень. 5. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 1-4, в якому 1,5 мг дулаглутиду вводять один раз на тиждень протягом двох або більше тижнів перед введенням збільшеної дози дулаглутиду. б. Спосіб будь-яким з варіантів здійснення 1-5, який відрізняється тим, що 1,5 мг дулаглутиду вводять один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів перед введенням збільшеної дози дулаглутиду.

Зо 7. Вдосконалений спосіб введення дулаглутиду суб'єкту, який страждає на цукровий діабет другого типу (Т20), і який потребує додаткового глікемічного контролю, при цьому поліпшення включає введення підвищеної дози дулаглутиду, вибраної з групи, яка складається з 3,0 мг та 4,5 мг, один раз на тиждень. 8. Спосіб поліпшення глікемічного контролю у суб'єкта, який страждає на цукровий діабет 2 типу (Т20)), та який потребує додаткового глікемічного контролю, який включає: а) введення згаданому суб'єкту 3,0 мг дулаглутиду один раз на тиждень; після чого р) введення згаданому суб'єкту 4,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень. 9. Спосіб поліпшення глікемічного контролю у суб'єкта, що страждає на цукровий діабет другого типу (Т20), який включає: а) введення згаданому суб'єкту 1,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень; після чого р) введення згаданому суб'єкту 3,0 мг дулаглутиду один раз на тиждень; після чого с) введення згаданому суб'єкту 4,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень. 10. Спосіб поліпшення глікемічного контролю у суб'єкта, який страждає на цукровий діабет 2 типу (Т20), та який потребує додаткового глікемічного контролю, який включає: а) введення згаданому суб'єкту 0,75 мг дулаглутиду один раз на тиждень; після чого р) введення згаданому суб'єкту 1,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень; після чого с) введення згаданому суб'єкту 3,0 мг дулаглутиду один раз на тиждень; після чого а) введення згаданому суб'єкту 4,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень. 11. Спосіб поліпшення глікемічного контролю у суб'єкта, який страждає на цукровий діабет 2 типу (Т20)), та який потребує додаткового глікемічного контролю, який включає: а) ідентифікування суб'єкта, який раніше був підданий лікуванню дозой 3,0 мг дулаглутиду один раз на тиждень; після чого р) введення 4,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень. 12. Спосіб за будь-яким з вищезгаданих варіантів здійснення, в якому кожну дозу дулаглутиду вводять один раз на тиждень протягом двох або більше тижнів перед введенням збільшеної дози дулаглутиду. 13. Спосіб за будь-яким з перелічених вище варіантів здійснення, в якому кожну ідентифіковану дозу дулаглутиду вводять протягом як мінімум чотирьох тижнів перед введенням наступної підвищеної дози дулаглутиду.

14. Поліпшений спосіб введення дулаглутиду суб'єкту, який страждає на цукровий діабет другого типу (Т20)), та якому вводять першу дозу дулаглутиду, але який потребує додаткового глікемічного контролю, при цьому поліпшення включає введення збільшеної дози дулаглутиду.

15. Поліпшений спосіб за варіантом здійснення 14, в якому перша доза дулаглутиду становить 1,5 мг, і друга доза дулаглутиду становить 3,0 мг.

16. Поліпшений спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 14-15, в якому першу дозу дулаглутиду вводять протягом двох або більше тижнів перед введенням другої дози дулаглутиду.

17. Поліпшений спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 14-15, в якому першу дозу дулаглутиду вводять протягом як мінімум чотирьох тижнів перед введенням другої дози дулаглутиду.

18. Спосіб за будь-яким з вищезгаданих варіантів здійснення, де згаданий спосіб призводить до зниження рівня НрАЇс.

19. Спосіб за будь-яким з вищезгаданих варіантів здійснення, де згаданий спосіб призводить до зниження рівня НЬБАЇс на більше ніж приблизно 0,195 у порівнянні з лікуванням 1,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень.

20. Спосіб за будь-яким з вищезгаданих варіантів здійснення, де згаданий спосіб призводить до зниження рівня НЬАЇс на більше ніж приблизно 0,2 95 у порівнянні з лікуванням 1,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень.

21. Спосіб за будь-яким з вищезгаданих варіантів здійснення, де згаданий спосіб призводить до зниження рівня НЬАЇс на більше ніж приблизно 0,3 95 у порівнянні з лікуванням 1,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень.

22. Спосіб за будь-яким з вищезгаданих варіантів здійснення, де згаданий спосіб призводить до зниження рівня НЬАЇс на більше ніж приблизно 0,595 у порівнянні з лікуванням 1,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень.

23. Спосіб забезпечення постійного регулювання маси тіла суб'єкта, який потребує цього, який включає введення згаданому суб'єкту дулаглутиду у кількостях за будь-яким з вищезгаданих варіантів здійснення.

24. Спосіб за будь-яким з вищезгаданих варіантів здійснення, де згаданий спосіб призводить до зниження маси тіла.

25. Спосіб за будь-яким з вищезгаданих варіантів здійснення, де згаданий спосіб призводить до зниження маси тіла на щонайменше приблизно 1 кг у порівнянні з лікуванням дозою 1,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень.

26. Спосіб за будь-яким з вищезгаданих варіантів здійснення, де згаданий спосіб призводить до зниження маси тіла на щонайменше приблизно 1,3 кг у порівнянні з лікуванням 1,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень.

27. Спосіб за будь-яким з вищезгаданих варіантів здійснення, де згаданий спосіб призводить до зниження маси тіла на щонайменше приблизно 1,5 кг у порівнянні з лікуванням 1,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень.

28. Спосіб за будь-яким з вищезгаданих варіантів здійснення, де згаданий спосіб призводить до зниження маси тіла на щонайменше приблизно 2 кг у порівнянні з лікуванням 1,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень.

29. Спосіб лікування МАБН у суб'єкта, який потребує цього, який включає введення згаданому суб'єкту дулаглутиду у кількостях за будь-яким з вищезгаданих варіантів здійснення.

30. Спосіб лікування порушення обміну речовин у суб'єкта, який потребує цього, який включає введення згаданому суб'єкту дулаглутиду у кількостях за будь-яким з вищезгаданих варіантів здійснення.

31. Спосіб лікування СКО у суб'єкта, який потребує цього, який включає введення згаданому суб'єкту дулаглутиду у кількостях за будь-яким з вищезгаданих варіантів здійснення.

32. Спосіб лікування хвороби Альцгеймера у суб'єкта, який потребує цього, який включає введення згаданому суб'єкту дулаглутиду у кількостях за будь-яким з вищезгаданих варіантів здійснення.

33. Спосіб лікування хвороби Паркінсона у суб'єкта, який потребує цього, який включає введення згаданому суб'єкту дулаглутиду у кількостях за будь-яким з вищезгаданих варіантів здійснення.

34. Спосіб лікування розсіяного склерозу у суб'єкта, який потребує цього, який включає введення згаданому суб'єкту дулаглутиду у кількостях за будь-яким з вищезгаданих варіантів здійснення.

35. Спосіб за будь-яким з вищезгаданих варіантів здійснення, в якому введення дулаглутиду бо не призводить до неприйнятної стерпності 01.

36. Спосіб за будь-яким з вищезгаданих варіантів здійснення, в якому введення дулаглутиду не призводить до неприйнятного збільшення частоти пульсу. 37. Спосіб за будь-яким з вищезгаданих варіантів здійснення, в якому підвищену дозу дулаглутиду вводять у 0,5 мл водної композиції, яка містить: а) 0,07 мг лимонної кислоти;

Б) 23,2 мг маніту; с) 1,37 мг тринатрійцитрату; і а) від приблизно 0,125 мг до приблизно 0,25 мг полісорбату 80. 38. Спосіб за варіантом здійснення 37, в якому кількість полісорбату 80 у композиції становить приблизно 0,125 мг. 39. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 37-38, в якому композиція залишається хімічно та фізично стабільною протягом 2 років при температурі 2-8 76. 40. Спосіб за будь-яким з варіантів здійснення 37-39, в якому композиція залишається хімічно та фізично стабільною протягом 14 днів при температурі 30 "С. 41. Стабільна фармацевтична композиція, яка містить: а) дулаглутид у концентрації, вибраній із групи, яка складається з 6,0 мг/мл або 9,0 мг/мл; р) маніт у концентрації 46,4 мг/мл; с) тринатрійцитрат у концентрації 2,74 мг/мл; і а) полісорбат 80 у концентрації від приблизно 0,25 мг/мл до приблизно 0,5 мг/мл. 42. Стабільна фармацевтична композиція за варіантом здійснення 41, яка відрізняється тим, що концентрація полісорбату 80 становить приблизно 0,25 мг/мл. 43. Стабільна фармацевтична композиція за будь-яким з варіантів здійснення 41 або 42, в якій концентрація дулаглутиду становить 6,0 мг/мл. 44. Стабільна фармацевтична композиція за будь-яким з варіантів здійснення 41 або 42, в якій концентрація дулаглутиду становить 9,0 мг/мл. 45. Стабільна фармацевтична композиція за будь-яким з варіантів здійснення 41 або 42, де згадана композиція залишається хімічно та фізично стабільною протягом 2 років при 2-8 "С. 46. Стабільна фармацевтична композиція за будь-яким з варіантів здійснення 41, 42 або 45, де згадана композиція залишається хімічно та фізично стабільною протягом 14 днів при 30 "С.

Зо 47. Аутоін'єктор, який вміщує стабільну фармацевтичну композицію за будь-яким з варіантів здійснення 41-46. 48. Спосіб поліпшення глікемічного контролю у суб'єкта, який страждає на цукровий діабет 2 типу (Т20)3), який включає введення згаданому суб'єкту 0,5 мл стабільної фармацевтичної композиції за будь-яким з варіантів здійснення 41-44. 49. Дулаглутид для застосування в поліпшенні глікемічного контролю у суб'єкта, який страждає на цукровий діабет 2 типу (Т20)), та який потребує додаткового глікемічного контролю, яке включає: а) ідентифікування суб'єкта, який страждає на Т20, і який потребує додаткового глікемічного контролю;

Б) введення згаданому суб'єкту першої дози дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів; та с) збільшення згаданої першої дози до другої дози, при цьому згадану першу дозу вибирають з групи, яка складається з 1,5 мг та 3,0 мг один раз на тиждень, та другу дозу вибирають з групи, яка складається з 3,0 мг та 4,5 мг один раз на тиждень. 50. Дулаглутид для застосування за варіантом здійснення 49, де згадана перша доза становить 1,5 мг, і згадана друга доза становить 3,0 мг. 51. Дулаглутид для застосування за варіантом здійснення 49, де згаданий суб'єкт був підданий лікуванню дозою дулаглутиду 0,75 мг протягом як мінімум чотирьох тижнів перед введенням дози 1,5 мг. 52. Дулаглутид для застосування за будь-яким з варіантів здійснення 50 або 51, яке додатково включає збільшення дози 3,0 мг до 4,5 мг один раз на тиждень після того, як згаданий суб'єкт був підданий лікуванню дозою 3,0 мг протягом як мінімум чотирьох тижнів. 53. Дулаглутид для застосування за варіантом здійснення 49, де згадана перша доза становить 3,0 мг, і згадана друга доза становить 4,5 мг. 54. Застосування дулаглутиду для виготовлення лікарського засобу для поліпшення глікемічного контролю у суб'єкта, який страждає на цукровий діабет другого типу (Т20), та який потребує додаткового глікемічного контролю, яке включає: а) ідентифікування суб'єкта, який страждає на Т20, і який потребує додаткового глікемічного 6о0 контролю;

р) введення згаданому суб'єкту першої дози дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів; та с) збільшення згаданої першої дози до другої дози, при цьому згадану першу дозу вибирають з групи, яка складається з 1,5 мг та 3,0 мг один раз на тиждень, та другу дозу вибирають з групи, яка складається з 3,0 мг та 4,5 мг один раз на тиждень. 55. Застосування за варіантом здійснення 54, де згадана перша доза становить 1,5 мг, і згадана друга доза становить 3,0 мг. 56. Застосування за варіантом здійснення 55, де суб'єкта піддають лікуванню 0,75 мг дозою дулаглутиду протягом як мінімум чотирьох тижнів перед введенням дози 1,5 мг. 57. Застосування за будь-яким з варіантів здійснення 54-56, яке додатково включає збільшення дози 3,0 мг до 4,5 мг один раз на тиждень після того, як згаданий суб'єкт був підданий лікуванню дозою 3,0 мг протягом як мінімум чотирьох тижнів. 58. Застосування за варіантом здійснення 54, де згадана перша доза становить 3,0 мг, і згадана друга доза становить 4,5 мг. 59. Дулаглутид для застосування в поліпшенні глікемічного контролю у суб'єкта, який страждає на цукровий діабет 2 типу (Т20), і який потребує додаткового глікемічного контролю, яке включає: а) ідентифікування суб'єкта, який страждає на Т20, і який потребує додаткового глікемічного контролю; р) введення згаданому суб'єкту 0,75 мг дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів; с) введення згаданому суб'єкту 1,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів; та а) введення згаданому суб'єкту 3,0 мг один раз на тиждень. 60. Дулаглутид для застосування за варіантом здійснення 59, яке додатково включає збільшення дози до 4,5 мг один раз на тиждень після того, як згаданий суб'єкт був підданий лікуванню введенням дози 3,0 мг один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів. 61. Застосування дулаглутиду для виготовлення лікарського засобу для поліпшення

Зо глікемічного контролю у суб'єкта, який страждає на цукровий діабет другого типу (Т20), і який потребує додаткового глікемічного контролю, яке включає: а) ідентифікування суб'єкта, який страждає на Т20, і який потребує додаткового глікемічного контролю; р) введення згаданому суб'єкту 0,75 мг дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів; с) введення згаданому суб'єкту 1,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів; та а) введення згаданому суб'єкту 3,0 мг один раз на тиждень. 62. Застосування за варіантом здійснення 61, яке додатково включає збільшення дози до 4,5 мг один раз на тиждень після того, як згаданий суб'єкт був підданий лікуванню введенням дози 3,0 мг один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів. 63. Дулаглутид для застосування у поліпшенні глікемічного контролю у суб'єкта, який страждає на цукровий діабет 2-го типу (Т20), та якого піддають лікуванню дозою дулаглутиду 1,5 мг один раз на тиждень, але потребує додаткового глікемічного контролю, яке включає збільшення дози дулаглутиду, який вводять, до 3,0 мг один раз на тиждень. 64. Дулаглутид для застосування за варіантом здійснення 61, яке додатково включає збільшення дози до 4,5 мг один раз на тиждень після того, як згаданий суб'єкт був підданий лікуванню введенням дози 3,0 мг один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів. 65. Застосування дулаглутиду для виготовлення лікарського засобу для поліпшення глікемічного контролю у суб'єкта, який страждає на цукровий діабет другого типу (Т20)), та якого піддають лікуванню дозою дулаглутиду 1,5 мг один раз на тиждень, але потребує додаткового глікемічного контролю, яке включає збільшення дози дулаглутиду, яку вводять, до 3,0 мг один раз на тиждень. 66. Застосування за варіантом здійснення 65, яке додатково включає збільшення дози до 4,5 мг один раз на тиждень після того, як згаданий суб'єкт був підданий лікуванню введенням дози 3,0 мг дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів. 67. Дулаглутид для застосування у поліпшенні глікемічного контролю у суб'єкта, який страждає на цукровий діабет 2-го типу (Т20), і якого піддають лікуванню дозою дулаглутиду 3,0 мг один раз на тиждень, але який потребує додаткового глікемічного контролю, яке включає 60 збільшення дози дулаглутиду, який вводять, до 4,5 мг один раз на тиждень.

68. Дулаглутид для застосування у забезпеченні постійного контролю за динамікою маси тіла суб'єкта, що потребує цього, яке включає: а) введення згаданому суб'єкту 0,75 мг дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів;

Б) введення згаданому суб'єкту 1,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів; та с) збільшення дози до 3,0 мг один раз на тиждень. 69. Дулаглутид для застосування за варіантом здійснення 68, яке додатково включає збільшення дози до 4,5 мг один раз на тиждень після того, як згаданий суб'єкт був підданий лікуванню введенням дози 3,0 мг один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів. 70. Дулаглутид для застосування у забезпеченні постійного регулювання маси тіла суб'єкта, що потребує цього, яке включає: а) ідентифікування суб'єкта, який раніше одержував 1,5 мг дозу дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів; та р) збільшення дози до 3,0 мг один раз на тиждень. 71. Дулаглутид для застосування за варіантом здійснення 70, яке додатково включає збільшення дози до 4,5 мг один раз на тиждень після того, як згаданий суб'єкт був підданий лікуванню введенням дози 3,0 мг один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів. 72. Дулаглутид для застосування у забезпеченні постійного регулювання маси тіла суб'єкта, що потребує цього, яке включає: а) ідентифікування суб'єкта, який раніше одержував 3,0 мг дозу дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів; та б) збільшення дози до 4,5 мг один раз на тиждень. 73. Застосування дулаглутиду для виготовлення лікарського засобу для поліпшення глікемічного контролю у суб'єкта, який страждає на цукровий діабет 2-го типу (120), ї якого піддають лікуванню дозою дулаглутиду 3,0 мг один раз на тиждень, але який потребує додаткового глікемічного контролю, яке включає збільшення дози дулаглутиду, який вводять, до 4,5 мгодин раз на тиждень. 74. Застосування дулаглутиду для виготовлення лікарського засобу для забезпечення

Зо постійного регулювання маси тіла суб'єкта, що потребує цього, який включає: а) введення згаданому суб'єкту 0,75 мг дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів; р) введення згаданому суб'єкту 1,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів; та с) збільшення дози до 3,0 мг один раз на тиждень. 75. Застосування за варіантом здійснення 74, яке додатково включає збільшення дози до 4,5 мг один раз на тиждень після того, як згаданий суб'єкт був підданий лікуванню введенням дози 3,0 мг дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів. 76. Застосування дулаглутиду для виготовлення лікарського засобу для забезпечення постійного регулювання маси тіла суб'єкта, що потребує цього, яке включає: а) ідентифікування суб'єкта, який раніше був підданий лікуванню введенням дози 1,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів; та р) збільшення дози до 3,0 мг один раз на тиждень. 71. Застосування за варіантом здійснення 76, яке додатково включає збільшення дози до 4,5 мг один раз на тиждень після того, як згаданий суб'єкт був підданий лікуванню введенням дози 3,0 мг дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів. 78. Застосування дулаглутиду для виготовлення лікарського засобу для забезпечення постійного регулювання маси тіла суб'єкта, що потребує цього, яке включає: а) ідентифікування суб'єкта, який раніше був підданий лікуванню введенням дози 3,0 мг дулаглутиду один раз на тиждень протягом як мінімум чотирьох тижнів; та р) збільшення дози до 4,5 мг один раз на тиждень. 79. Дулаглутид для застосування за будь-яким з вищезгаданих варіантів здійснення, де дозу 3,0 мг або дозу 4,5 мг дулаглутиду вводять у 0,5 мл водної композиції, яка містить: а) 0,07 мг лимонної кислоти;

Б) 23,2 мг маніту; с) 1,37 мг тринатрійцитрату; і а) полісорбат 80 у кількості від 0,125 мг до 0,25 мг. 80. Дулаглутид для застосування за варіантом здійснення 79, де кількість полісорбату становить 0,125 мг.

81. Дулаглутид для застосування за будь-яким з варіантів здійснення 79-80, де згадана композиція залишається хімічно та фізично стабільною протягом 24 місяців при 2-8 С. 82. Дулаглутид для застосування за будь-яким з варіантів здійснення 79-81, де композиція залишається хімічно та фізично стабільною протягом 14 днів при 30 "С. 83. Дулаглутид для застосування за будь-яким з вищезгаданих варіантів здійснення, де введення підвищеної дози дулаглутиду не призводить до неприйнятної стерпності. 84. Дулаглутид для застосування за будь-яким з вищезгаданих варіантів здійснення, де рівень НЬАЇСс суб'єкта знижується. 85. Дулаглутид для застосування за будь-яким з вищезгаданих варіантів здійснення, де маса тіла суб'єкта зменшується.

Цей винахід додатково ілюстрований наведеними нижче прикладами, які не мають бути витлумачені як обмежувальні.

ПРИКЛАДИ

Клінічне дослідження Фази 2

Клінічне дослідження Фази 2 призначене для оцінювання безпеки та ефективності застосування дулаглутиду у дозі 3,0 мг та 4,5 мг один раз на тиждень, яку вводять за одним із двох алгоритмів титрування дози, у порівнянні з плацебо, у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу (Т20), яких піддають монотерапії метформіном. Це дослідження також розроблено так, щоб включати дослідницькі порівняння доз 3,0 мг та 4,5 мг з дозою 1,5 мг дулаглутиду (найвища доза, схвалена регуляторними органами). Це дослідження призначене для прогнозування, чи забезпечать вказані підвищені дози поліпшені клінічні переваги, в тому числі більше зниження рівня НЬАЇс та більше зниження маси тіла, разом з прийнятним профілем безпеки та стерпності.

Дослідження розроблено як багатоцентрове рандомізоване подвійне сліпе паралельногрупове плацебо-контрольоване дослідження з З періодами дослідження (початковий, лікування та подальше визначення безпеки) у пацієнтів, які страждають на Т20, з неадекватним глікемічним контролем при застосуванні лише метформіну.

Після скринінгу та початкового періоду пацієнтів рандомізували у співвідношенні 1:1:1:1 для щотижневих ін'єкцій дулаглутиду у дозі 4,5 мг, 3,0 мг або 1,5 мг, або плацебо у поєднанні зі стабільними дозами метформіну. У межах групи, яка одержувала кожну досліджувану дозу дулаглутиду (3,0 мг та 4,5 мг), пацієнтів випадковим чином призначали у співвідношенні 1:1 до одного з двох алгоритмів титрування дози дулаглутиду, і учасників протягом 18 тижнів після рандомізації піддавали лікуванню подвійним сліпим способом, який включав б-тижневу фазу титрування та 12-тижневу фазу підтримуючого лікування кінцевою дозою. Під час фази титрування у групах, які одержували дози 3,0 мг та 4,5 мг дулаглутиду, дозу дулаглутиду збільшували протягом 6 тижнів відповідно до одного з двох алгоритмів: (1) пацієнти отримували дулаглутид у дозі 1,5 мг один раз на тиждень протягом перших 4 тижнів (тиждень 1-4) з подальшим введенням дулаглутиду у дозі 3,0 мг один раз на тиждень протягом наступних 2 тижнів (тиждень 5-6) (далі "Алгоритм 1" або "А1"); або (2) пацієнти отримували дулаглутид у дозі 0,75 мг один раз на тиждень протягом перших 2 тижнів (тиждень 1-2) з подальшим введенням дулаглутиду у дозі 1,5 мг один раз на тиждень протягом наступних 4 тижнів (тижнів 3-6) (далі "Алгоритм 2" або "А2"). Ці 2 алгоритми титрування вибирали на основі моделювання та імітування, включаючи дані з декількох випробувань Фази 2 та Фази 3, щоб оцінити потенційний "пом'якшувальний" вплив подвоєного збільшення титрованих доз (тобто Алгоритм 1) у зіставленні з більш тривалим впливом при менших дозах титрування (тобто Алгоритм 2).

Скринінгу піддавали загалом 505 пацієнтів, і 318 пацієнтів рандомізували в досліджувані групи, які одержували: плацебо, 82; дулаглутид 1,5 мг, 81; дулаглутид 3,0 мг, 79; дулаглутид 4,5 мг, 76. Один пацієнт, рандомізований в групу плацебо, відкликав згоду на участь у дослідженні під час 4 візиту і не отримував жодної дози досліджуваного препарату, тому 317 пацієнтів отримали щонайменше 1 дозу досліджуваного препарату і увійшли до складу ІТТ популяції (популяція пацієнтів, що підлягають лікуванню): плацебо, 81; дулаглутид 1,5 мг, 81; дулаглутид 3,0 мг, 79; дулаглутид 4,5 мг, 76.

Підсумок змін рівня НБЬБАЇс (95) та маси тіла (кг) відносно базових показників на 18-му тижні серед ІТТ популяції, за винятком даних, зібраних після надання невідкладної допомоги (пацієнти, які мали високий рівень глюкози в крові, потребували невідкладної допомоги із застосуванням іншої терапії) та припинення прийому досліджуваних лікарських засобів після дослідження, подані у наведеній нижче Таблиці 1. Дані стосовно НЬБАЇсС також виключають результати для пацієнтів, які демонстрували великі незрозумілі перепади НбАЇСс, які вважалися фізіологічно неправдоподібними та не відповідали іншій наявній клінічній інформації. 60

Таблиця 1

Зміна рівня НбрАЇСс (95) та маси тіла (кг) на 18-му тижні, ІТТ популяція, за винятком даних після невідкладної допомоги або після припинення прийому досліджуваних лікарських засобів після дослідження араметр | з вихідним рівнем (середня квадратична . - значення різниці помилка) (п

Оша1,5- | Оша 3,0 - Оша 4,5 - рю рн ввосо оовах | ід. | боево | ба

Зміна НЬАІС (097) (009 4) я 097) яв | ово -0,22 -0,26 (Ус) 66 72 67 (0,101) (581/(-1,08, -0,56) | (-0,48, 0,03) | (-0,52, 0,00)

Зміна маси (о, Й) ває | де сад || ді 15 тіла (кг) 66 (0,40) Т711К0,41) (681) (0,43) (59) 0,2) (-2,4, -0,2) (-2,6, -0,3)

Скорочення: СІ - довірчий інтервал; 5 середнє значення - середнє значення за методом найменших квадратів; РВО - плацебо. "Р-значення для порівняння дулаглутиду та плацебо «0,05. "«р-значення для порівняння дулаглутиду та плацебо «0,001.

Ї Р-значення для порівняння дулаглутиду та 1,5 мг дулаглутиду «0,05.

Примітки: ЮОшіа Х,Х означає Х,Х міліграмів дулаглутиду, що вводять один раз на тиждень.

На 18 тижні всі три дози дулаглутиду значно знизили НбАЇс від вихідного рівня у порівнянні з плацебо та значно знизили масу тіла від початкового рівня у порівнянні з плацебо. Рівень НЬАЇс знизився в середньому на -1,24 95 у групі пацієнтів, які отримували 1,5 мг дулаглутиду, у порівнянні з -1,47 9о у групі пацієнтів, які отримували 3,0 мг дулаглутиду (середня різниця в лікуванні за методом найменших квадратів, -0,22 95; 95 95 СІ -0,48 Фо, 0,03 90), та -1,50 95 у групі пацієнтів, які отримували 4,5 мг дулаглутиду (середня різниця в лікуванні за методом найменших квадратів -0,26 95; 95 95 СІ -0,52 Фо, 0,00 95). Маса тіла зменшилася в середньому на -2,9 кг у групі пацієнтів, які отримували 1,5 мг дулаглутиду, у порівнянні з 4,2 кг у групі пацієнтів, які отримували 3,0 мг дулаглутиду (середня різниця в лікуванні, -1,3 кг; 95 95 СІ 2,4, 0,2), та -4,4 кг у групі пацієнтів, які отримували 4,5 мг дулаглутиду (середня різниця в лікуванні за методом найменших квадратів, -1,5 кг; 95 95 СІ -2,6, -0,3). Додаткова ефективність зниження НБЬАЇс обома підвищеними дозами відносно 1,5 мг дулаглутиду була більшою у підгрупах пацієнтів із вищим базовим рівнем НбБАЇс.

У Таблиці 2 підсумована кількість випадків нудоти, блювання та діареї при лікуванні, виміряна за розповсюдженням (будь-який пацієнт, який мав нове або триваюче явище протягом періоду часу), захворюваністю (будь-який пацієнт, у якого явище почалась протягом періоду часу) та першим нападом (будь-який пацієнт, який мав перше явище цього типу протягом періоду часу) явищ протягом З періодів часу (тижні 0-6 (період титрування), тижні 6-10 (перші 4 тижні після завершення титрування для пацієнтів у групах пацієнтів, які отримували 3,0 мг дулаглутиду та 4,5 мг дулаглутиду), та тижні 0-18 (період лікування|).

Таблиця 2

Підсумкові дані з розповсюдження, кількості та першого виникнення нудоти, блювання та діареї під час лікування та періоду часу серед ІТТ популяції

Період часу т/М (Фо М-81) т/М (95) 1 | (М-79) т/М (90) 1 | (М-76) т/М (95) 1

Таблиця 2

Абревіатури: т - кількість пацієнтів з явищем протягом періоду часу;

М - кількість пацієнтів з даними протягом цього періоду часу;

М - кількість пацієнтів, рандомізованих та пролікованих.

Частота явищ нудоти та блювання була вищою у всіх трьох групах дулаглутиду у порівнянні з плацебо протягом усіх З періодів часу. В цілому була відзначена дозозалежна частота явищ нудоти (тижні 0-18) у групах дулаглутиду, з найбільшою частотою в 4,5 мг групі дулаглутиду (30,3 95). У кожній групі пацієнтів, яких лікували дулаглутидом, нудота була найчастішою в період титрування (тиждень 0-6) і зменшувалась, починаючи з тижнів 6-10 і далі.

Розповсюдження блювання становило від 6,6 95 до 8,995 у групах пацієнтів, яких лікували дулаглутидом, протягом періоду титрування та зменшувалась протягом 6-10 тижнів. Протягом усіх З періодів часу частота діареї була загалом однаковою у групах пацієнтів, які отримували плацебо та 1,5 мг дулаглутиду, і більш високою у групах пацієнтів, які отримували більшу дозу.

Більш часті повідомлення про діарею в групах пацієнтів, яких лікували 3,0 мг та 4,5 мг дулаглутиду, тривали протягом перших 6 тижнів періоду 6-10 тижнів, і згодом зменшувалися.

Частота діареї була більшою у групах пацієнтів, яких лікували більшою дозою, у порівнянні групою пацієнтів, яких лікували 1,5 мг дозою, протягом періоду титрування, раніше ніж пацієнти отримували 3,0 мг або 4,5 мг дози; отже, виявляється, що відмінності не були цілком пов'язані з дозою. За кількістю випадків сильної нудоти, діареї та блювання мало хто з пацієнтів мав якісь тяжкі явища, а кількість випадків була загалом однаковою у всіх чотирьох досліджуваних групах.

Незважаючи на те, що кількість випадків нудоти, блювання та діареї збільшувалася у пацієнтів, які отримували дулаглутид, дозозалежним чином, і частка пацієнтів, які припинили досліджуване лікування через побічні явища, була вищою у порівнянні з групою пацієнтів, які отримували 1,5 мг дулаглутиду, різниця за кількістю випадків пацієнтів, які отримували високу дозу та дозу 1,5 мг, була помірною, а кількість відповідних СІ явищ та припинення лікування була нижчою, ніж та, що спостерігалась протягом випробувань дулаглутиду меншої тривалості, що включали пацієнтів, які отримували нетитровані дози »3,0 мг, що вказувало на те, що алгоритми титрування А! і А2 мали сприятливий вплив.

Кількість пацієнтів, рандомізованих за алгоритмом титрування в групи пацієнтів, які отримували 3,0 мг та 4,5 мг дулаглутиду, становила: дулаглутид 3,0 мг А1, 41; дулаглутид 3,0 мг

А2, 38; дулаглутид 4,5 мг А1, 39; дулаглутид 4,5 мг А2, 37. У Таблиці З наведені підсумкові дані з кількості випадків нудоти, блювання та діареї за дозою та алгоритмом титрування для 2 груп з підвищеними дозами, визначені за розповсюдженням, кількістю випадків та першим початком явища протягом З ключових періодів часу (тижні 0-6 (період титрування), тижні 6-10 та тижні 0- 18 (період лікування)|).

Таблиця З

Підсумкові дані з розповсюдження, кількості та першого виникнення нудоти, блювання та діареї у залежності від дози, алгоритму титрування (Дулаглутид 3,0 мг та Дулаглутид 4,5 мг) та періоду часу серед ІТТ популяції

Досліджувані групи/"Алгоритм Групи за алгоритмом

Явище/ Параметр/ 3,0 А! 3,0 А2 4,5 А! 4,5 А! щ Ш . Її й с - А1 (М-80)| А2 (М-75)

Тижні 6-10 в/40(12,5) | 3/38(7,9) | 6/38(15,8) | 8/37(21,6)| 4 47

Тижні 0-18 12/41 (29,3) | 7/38 (18,4) | 11/39 (28,2) | 12/37 (32,4) свв вв 11/41 (26,8) 5/38 (13,2) | 7/39 (17,9) | 10/37 (27,0) рих р

Тижні 6-10 2/40 (5,0 3/38 (7,9) | 6/38 (15,8) | 4/37 (10,8) І 68/78 (10,3) | 7/75 (9,3

Тижні 6-10 1/40 (2,5 2/38 (5,3 3/38 (7,9 2/37 (5,4) | 4/78 (5,1) | 4/75 (5,3

Тижні 0-18 12/41 (29,3) | 7/38 (18,4) | 11/39 (28,2) | 12/37 (32,4) свв вв б/41 (14,6 1/38 (2,6 3/39 (7,7 2/37 (5,4). 19/80 (11,5)| 3/75 (4,0

Тижні 6-10 1/40 (2,5 1/38 (2,6 0/38 4/37 (10,8) | 1/78 (1,3) | 5/75 (6,7

Тижні 0-18 в/41 (14,6) | 2/38(5,3) | 4/39 (10,3) | 6/37 (162) ов 8В/75 (10,7) 6/41 (14,6) | 1/38(2,6) | 3/39 (7,7) | 2/37 (5,4). 19/80 (11,3) | 3/75 (4,0

Тижні 6-10 1/40 (2,5 1/38 (2,6 0/38 3/37 (8,1 1/78 (1,5) | 4/75 (5,3

Тижні 0-18 в/41 (14,6) | 2/38(5,3) | 4/39 (10,3) | 6/37 (162) ов 8В/75 (10,7) б/41 (14,6 1/38 (2,6 3/39 (7,7 2/37 (5,4). 19/80 (11,5)| 3/75 (4,0

Таблиця З

Тижні 6-10 0/40 (2,5 1/38 (2,6 0/38 3/37 (8,1 1/78 (1,5) | 4/75 (5,3

Тижні 0-18 в/дт (146) | 2/38 (5,3) | 4/39(10,3) | 6/37(16,2)| 950 8/75 10,7) т/лл (17) а/зв (10,5) | 6/39 (7,7) |. 3/37 (ВИ) р 7/175 (9,3)

Тижні 6-10 4/40 (10,0) | 6/38 (15,8) | 5/38 (13,2) | 4/37 (10,8) | 9/78 (11,5) п

Тижні 0-18 в/дт (19,5) | 11/38 (28,9) | 9/39 (23,1) | 6/37(162)| 9510027 тал ати) | м/зв (10,5) | в/39 (15,4) | 3/37(8и) | 6007/7593)

Тижні 6-10 0/40 5/38 (13,2) | 5/38 (19,2) | 2/37 (5,4) | 5/78 (6,4) | 7/75 (9,3

Тижні 0-18 в/дт (19,5) | 11/38 (28,9) | 9/39 (23,1) | 6/37(16,2)| 15510027 тал ати) | м/зв (10,5) | в/39 (15,4) | 3/37(8и) | 6007/7593)

Тижні 6-10 0/40 5/38 (13,2) | з3/38 (7,9 2/37 (5,4) | 3/78 (3,8) | 7/75 (9,3

Тижні 0-18 в/41 (19,5). | 11/38 (28,9)) 9/39 (231) | 6/37(16,2)| 18011778 21,3 22,7

Абревіатури: А1 - алгоритм 1;

А2 - алгоритм 2; т - кількість пацієнтів з явищем протягом періоду часу;

М - кількість пацієнтів з даними протягом періоду часу;

Дані з розповсюдження враховують будь-якого пацієнта, у якого протягом періоду часу спостерігалось нове або триваюче явище. Дані з кількості випадків враховують будь-якого пацієнта, у якого явище почалось протягом періоду часу. Дані з початку враховують будь-якого пацієнта, у якого перше явище цього виникло протягом періоду часу.

Кількість випадків нудоти взагалі є аналогічною для А! і А2; є різниця в групі пацієнтів, які отримували 3,0 мг, з меншою кількістю випадків в підгрупі А2 у порівнянні з підгрупою Ат, але ця різниця вважається малоймовірно пов'язаною з алгоритмами титрування, як припускають подібні кількості в межах підгруп А! і А2 групи пацієнтів, які отримували 4,5 мг. Більшість явищ нудоти траплялися в період титрування; про декілька нових явищ повідомлялось при подальшому титруванні до кінцевих доз (тижні 6-10).

Кількість випадків блювання взагалі є аналогічною для А! і А2; більше пацієнтів підгрупи А1 у порівнянні з підгрупою Аг, мали явища в групі пацієнтів, які отримували 3,0 мг дулаглутиду, і більше пацієнтів мали явища в підгрупі А2 у порівнянні з підгрупою АТ, у групі пацієнтів, які отримували 4,5 мг дулаглутиду, але ці відмінності, подібно до нудоти, як описано вище, вважаються такими, що не пов'язані з алгоритмами титрування, оскільки відмінності між підгрупами АТ та А2 у групах пацієнтів, які отримували 3,0 мг та 4,5 мг, мають протилежний напрямок. Більшість явищ блювання у разі АТ трапляються під час періоду титрування; про декілька нових явищ повідомлялось при подальшому титруванні до кінцевих доз (тижні 6-10). У разі А2, частота блювання була нижчою протягом періоду титрування, залишалася на схожих рівнях протягом періоду 6-10 тижнів, почала знижуватися після 10 тижня і залишалася нижчою до 18 тижня.

Розповсюдження та кількість випадків діареї протягом періоду титрування (тижні 0-6) були вищими у підгрупах пацієнтів, які отримували 3,0 мг дулаглутиду А! та 4,5 мг дулаглутиду А, і нижчими у підгрупах пацієнтів, які отримували 3,0 мг дулаглутиду А2 та 4,5 мг дулаглутиду Аг.

Протягом тижнів 6-10 розповсюдження та кількість випадків були нижчими у підгрупах пацієнтів, які отримували 3,0 мг дулаглутиду А! та 4,5 мг дулаглутиду Аг, і вищими у підгрупах пацієнтів, які отримували 3,0 мг дулаглутиду А?2 та 4,5 мг дулаглутиду Аг.

Зазначена закономірність кількості випадків цих явищ в групах пацієнтів, які отримували А1, у порівнянні з групами пацієнтів, які отримували Аг, свідчить про те, що, починаючи з меншої дози дулаглутиду (0,75 мг дулаглутиду Ізастосовується в Аг порівняно з 1,5 мг дулаглутиду

Ізастосовується в АТ), явища СІ стерпності можуть зменшуватись в період титрування. Більш повільне зменшення частоти цих явищ у групі А2 порівняно з групою АЇї під час останньої фази титрування з підвищенням (тижні 6-10) може свідчити про необхідність більш тривалого періоду титрування, що надало б можливість розвинення тахіфілаксії щодо (3 побічних ефектів дулаглутиду.

Як було зазначено вище, попередні дослідження дози 3,0 мг і більше призводили до збільшення частоти пульсу, що частково сприяло видаленню 3,0 мг етапу в попередньому дослідженні. Таким чином, в цьому дослідженні були також визначені зміни частоти пульсу, а зібрані дані показані в наведеній нижче Таблиці 4.

Таблиця 4

Зміна частоти серцевих скорочень від базової лінії при лікуванні ІТТ популяції

Час Середнє значення зміни частоти пульсу (РЕА) за методом найменших квадратів (І 5), (тижні, удари/хв. (95 9о СІ) п

МК) во 597 (-3,71, -0,23) (761) 0,52 (-1,22, 2,27) |77| 2,07 (0,27, 3,687) (74) 8 1-0,06 (1,90, 1,79) (76) | 1,83 (-0,03, 3,68) (761,86 (-0,00, 3,73) 76), 4,70 (2,78, 6,62) |(72 9 10.04(-1,86, 1,77) (76) 10,79 (-1,04, 2,62) (752.28 (0,44, 4.11) І761/ 3,85 (1,96, 5,75) (711 -1,40 (-3,20, 0,41) Г751|-0,71 (-2,55, 1,12) 721 0,70 (-1,18,2,58) І70І

Скорочення: І 5 - метод найменших квадратів;

РЕ - частота пульсу;

М/К5 - тижні;

СІ -довірчий інтервал; п - розмір вибірки.

Як зазначено в наведеній вище Таблиці 4, середні зміни частоти пульсу в групах дулаглутиду були однаковими протягом усього періоду лікування і були однаковими в кінці дослідження.

З точки зору визначення оптимальної стратегії титрування дози, у пацієнтів, які розпочали лікування 0,75 мг дулаглутиду (протягом 2 тижнів, Ат), спочатку було менше проблем із С, аніж у пацієнтів, які почали лікування з 1,5 мг дулаглутиду (протягом 4 тижнів, Аг), але ці відмінності не зберіглися при подальшому дозуванні до 1,5 мг з А1. Відмічалися також відмінності між А1 та

Аг у групі пацієнтів, які одержували 4,5 мг дулаглутиду, після того як ці пацієнти зазнавали підвищення до своїх кінцевих доз (у групі А! від 3,0 мг до 4,5 мг; у групі А2 від 1,5 мг до 4,5 мг) зі стерпністю дещо гіршою у пацієнтів в групі А2. Ці результати говорять про те, що подальше коригування алгоритмів може виявитись таким, що уможливить оптимізацію титрування дулаглутиду з більш високими дозами щодо тривалості титрування та рівнів доз, необхідних для

Зо подальшої мінімізації ризику проблем стерпності.

Дослідження Фази З

Дослідження Фази З розроблено як багатоцентрове рандомізоване подвійне сліпе паралельногрупове дослідження з З періодами дослідження (початковим, лікування та подальше визначення безпеки) у пацієнтів, які страждають на Т20 з неадекватним глікемічним контролем при застосуванні лише метформіну; тривалість періоду лікування у цьому дослідженні становить 52 тижні з первинною кінцевою точкою на 3б тижні. Дослідження призначене для оцінювання ефективності та безпеки лікування дулаглутидом у дозі 3,0 мг та 4,5 мг один раз на тиждень у порівнянні з 1,5 мг дозою дулаглутиду один раз на тиждень.

Мінімальний розмір вибірки становить приблизно 1800 залучених (рандомізованих) пацієнтів (з ймовірним 15 95 рівнем відмов), щоб одержати на 36-му тижні приблизно 510 пацієнтів на групу, які витримали до кінця дослідження. Під час З візиту пацієнтів рандомізували у співвідношенні 1:1:1 для щотижневих ін'єкцій дулаглутиду у дозі 4,5 мг, 3,0 мг або 1,5 мг у поєднанні з незмінними дозами метформіну.

Досліджувані 4,5 мг та 3,0 мг дози вводили за алгоритмом титрування, розробленим на основі фармакокінетичного/фармакодинамічного моделювання явищ нудоти та блювання з описаного вище дослідження Фази 2, з метою подальшого полегшення шлунково-кишкових несприятливих явищ. Моделювання залежності між фармакокінетичною/фармакодинамічною експозицією та відповіддю за даними дослідження Фази 2 також передбачає, що добова кількість виникнення явищ нудоти та блювання при більш високих дозах дулаглутиду буде найнижчою в алгоритмах, починаючи з дози 0,75 мг, із більш повільним збільшенням дози протягом 8 тижнів, надаючи достатній час для розвитку стерпності. Виходячи із цих висновків, пацієнтів у цьому дослідженні титрували на подальші періоди лікування тривалістю 4 тижні, починаючи з 0,75 мг один раз на тиждень з подальшими 1,5 мг один раз на тиждень. На 8-му тижні пацієнти, рандомізовані до групи пацієнтів, які одержували 1,5 мг дулаглутиду, продовжували одержувати цю дозу протягом залишку періоду лікування. Пацієнтам, рандомізованим до групи пацієнтів, які одержували 3,0 мг дулаглутиду, дозу на 8-му тижні підвищували до 3,0 мг один раз на тиждень, і вони продовжуватимуть одержувати цю дозу протягом залишку періоду лікування. Пацієнтам, рандомізованим до групи пацієнтів, які одержували 4,5 мг дулаглутиду, дозу на 8-му тижні підвищували до 3,0 мг один раз на тиждень протягом 4 тижнів, з подальшим збільшенням їх кінцевої дози на 12-му тижні до 4,5 мг один раз на тиждень. Учасників дослідження піддавали лікуванню протягом 52 тижнів з оцінюванням основних цілей на 36 тижні. Ця поступова поетапна стратегія титрування дози призначена для подальшого покращення (3 стерпності у дозах 3,0 мг та 4,5 мг у порівнянні з тими, які спостерігались у вищеописаному дослідженні Фази 2.

Дослідження стабільності композицій

Зо Підготовляли демонстраційну партію, яка містить різні концентрації дулаглутиду у композиції, яку застосували для схвалених на цей час доз дулаглутиду, і зразками заповнювали наявну у продажу первинну упаковку для дулаглутиду, як зазначено в наведеній нижче

Таблиці 5.

Таблиця 5

Демонстраційна партія композиції 1 мл шприц з голююю ВО Сеп 2, плунжер без

Зразки перевіряли на стабільність протягом періоду часу тривалістю до 24 місяців. Однак через З місяці дослідження було припинено через спостережуване зниження рівня РБ580. Дані, одержані щодо концентрацій РО8О, аналізували із застосуванням програми МР 12.1.0 для прогнозування вмісту РЗ80 в умовах тривалого 24-місячного зберігання. Енергію активації (Еа) деградації РО8О обчислювали і використовували для прогнозування вмісту РО8О при тривалому зберіганні. На основі поліноміальної моделі другого ступеня точкова оцінка енергії активації, Еа, становила 15,24 ккал/"моль, а нижня межа 9595 довірчого інтервалу дорівнювала 12,85 ккал/моль. Виходячи з цього аналізу, з початковим рівнем РБ8О 0,02 95 (у відношенні маси до об'єму), 24-місячний прогностичний рівень РО8О для композиції дулаглутиду 12 мг/мл буде нижчим за межу специфікації для наявного у продажу дулаглутиду. Прогностичний 24-місячний рівень РБЗ80 для 9 мг/мл композиції дулаглутиду також буде близьким до межі специфікації.

Для того, щоб оцінити ризик виходу вмісту РО8О за межі специфікації (005) протягом довгострокового зберігання тривалістю 24 місяці, із застосуванням програми В 3.4.0 проводили моделювання методом Монте-Карло, використовуючи історичні дані щодо дулаглутиду. Ризики

ОО5, пов'язані з кожним рівнем високої концентрації, узагальнені в наведеній нижче Таблиці 6.

Таблиця 6

Результати моделювання методом Монте-Карло ризику 005 протягом 24-місячного зберігання РО8О . Ймовірність ОО5 Р5ВО 95 (у відношенні маси до об'єму) після 24- делаглутиду місячного збер р ратур

Результати моделювання методом Монте-Карло показали надмірну деградацію із застосуванням нижньої асимптотичної межі довірчого інтервалу і, таким чином, високий рівень ризику 005 при зберіганні. РОВО наявний у складі дулаглутиду для забезпечення захисту від фізичного стресу, а нижня межа специфікації РО8ВО була визначена так, щоб забезпечити достатню наявність РОВ8О протягом максимально можливого терміну зберігання та застосування для забезпечення вказаного фізичного захисту.

З огляду на попередній аналіз даних із дослідження стабільності розвитку, що вказує на збільшення гідролізу полісорбату-80 у композиціях дулаглутиду більш високої концентрації, було вирішено дослідити модифікації композиції. Підвищення рівня полісорбату-80 у композиції може призвести до адекватного вмісту інтактного полісорбату-80 в кінці терміну придатності, але гідроліз більшої кількості полісорбату-80 може призвести до появи видимих частинок. Отже, було розпочато дослідження діапазону вмісту поверхнево-активних речовин (ПАР) для оцінювання впливу різного рівня ПАР на стабільність.

Виготовлені зразки, які містили дулаглутид з концентрацією З мг/мл, 6 мг/мл, 9 мг/мл і 12 мг/мл, 10 мМ цитратного буфера, 46,4 мг/мл маніту та РБ8О з концентрацією від 0,002 95 до 0,05 956, заливали у флакони, і витримували для перевірки на стабільність при температурі 30 "С. Зразки відбирали на 0 день, 12 день, 25 день, 35 день, 46 день та 74 день, і перевіряли на вміст вільної олеїнової кислоти (ЕОА) - продукт гідролізу РО8О - і твердих речовин. Дані показали підвищення вмісту РОА зі збільшенням показників для композицій дулаглутиду більш високої концентрації. При однаковій концентрації дулаглутиду підвищення вмісту ЕОА було однаковим для композицій, які мали 0,02 95 та 0,05 95 початкові рівні полісорбату-80. Вміст твердих частинок, визначений методом візуалізації мікропотоку (МЕЇ), був еквівалентним для всіх композицій, незалежно від рівня дулаглутиду або полісорбату-80. Результати підтвердили можливість збільшення початкових рівнів полісорбату-80 на 0,05 95 без погіршення стабільності дулаглутиду.

Зо На основі результатів дослідження стабільності розвитку та дослідження поверхнево- активних речовин всі доступні дані піддавали докладному статистичному аналізу. За результатами аналізу був зроблений висновок, що вихідний рівень полісорбату-80 у композиції з концентрацією 6,0 мг/мл та 9,0 мг/мл має бути збільшений з 0,02 95 до 0,025 95 (у відношенні маси до об'єму). Цей підвищений рівень вибирали для забезпечення високої ймовірності того, що навіть при закінченні терміну придатності вміст полісорбату-80 буде достатнім для того, щоб відповідати поточним схваленим специфікаціям на наявний у продажу продукт.

Готували другу демонстраційну партію, яка містила такі самі концентрації, що і перша демонстраційна партія, описана вище, за винятком збільшення концентрації РО8О, як зазначено в наведеній нижче Таблиці 7.

Таблиця 7

Параметри другої демонстраційної партії

Концентрація дулаглутиду 3,0 мг/мл, 6,0 мг/мл, 9,0 мг/мл та 12,0 мг/мл

Натрію цитрат 2,74 мг/мл 0,13 мг/мл 46,4 мг/мл

Полісорбат-80 0,025 90

Первинна упаковка покриття (М/езі Рпнагтасеціїса! бегмісев

Зразки витримували для визначення стабільності при температурі 5"С, 250 і 3076.

Результати, продемонстровані зразками, які зберігалися до шести місяців при температурі 5 "Сі 2570 і один місяць при температурі 30 "С, свідчили про те, що концентровані композиції є хімічно і фізично стабільними, і концентрація РО8О залишатиметься вище нижньої межі специфікації протягом усього терміну зберігання.

сет вир ох Як дк урни

ПЕрРЕК ПОСЛІД пий А ух ух ї ххх. почи ть як еБОз БяЗ Бех ех ЗМИВУ гритое Кок уки х ШЕ М А мив воша Ук жі ж век ую иа нн ай НИКОМ ОВСТОСУВАННЯ ТА БСОМПОЗНИХ, ЯКЕ МІСТИТЬ трак ие

ДУЛАСНУТИХ

Я жа ее МІХ «Я, вс Хе Ск жа ж КЕ - 2. «КТ афер шк 5, «каабх чек» ТВ

М зх «ак ВЕЖ «ЯїЯх щееУчна послідовні

Ех те вх у. сна є. - не г с нал кт 55 «ший свисетнчна сина інженерна консти ж ек. с ж. «цк яю и ку ж ЖЖ Ж ож г жу ух о х. айс У. о ЖК, -6 Же сУує є, КЗ Кк

Кі і 03 бі ЖвЖ Бе ТБу Беж Ав уві ех бек Ббу ем бій 3 3 щ жо ї5

То ою Ж Ж шко Жак жо СК а хе гляди же с оЖАк кю ЖЖ ди КВ ки КЗ хх спав Афе вів дув М: Бе жі вів Тхш без Уві без (У ББЖ іх ЗДУ

З ся за ні Кок ШЕ Собак УЖ. ЕЛ ву З си: З ки соч хо дому хх

Пат сі іт аж лу ОХ» ім сбіу бек Зі ші пів сі» йеУ дтїа Бі я ак

Зроби ШИК о, тож Фукжече шк г зе дих др жан ее КОЖ шо Жан и я 5 век ву БУЄ Бі вхо го був ВЗ КО Су БО вів БК ЗіБ Аза лій

Б Ж ВО

Ко УЖ ке Мих Краю 25. ЖИ сх пи: божа офуелає токах Б дахи Мк : піт Зі ЗО бек УВІ БВБе бе) бе Бо бує ув РУ Бує Зере К їм чо т я мес іє дак дух тн БВКОо бій Уві ТЕ Суд Уві Уві бі яв Мі бдех ож век ду ямЖ що Омар Уа ж суд те УВІ ВА ЛЕЮ УЩА Ве щ5 К ща аг Мокін ж с фрско у дж ж з жук. х; ї х мес пе, Катя. ка хв - ща і: дав БЕо Зла Уа зів Бе Ач те» ТУ Уві дав ші У ЗІ

ВІ ТОБ КЕ

УВА ніш же ів Бу ТМ Був го дю Б СЕ Ав бе вав вк тТВЕ

М їкО Кі я и ня Же Вб са Тк ЖЕ Я ле В. т Мхжху го КЖ тТУК АЖ ва Ві -еж аж Бе ТМК Уві ев мів сі дя СК їз Ав 33 ха ав

Зі У П3й ТЕЖ БУВ Су пу даї Беж Аза був Зі їео Бко дех ех хів зіМм Був ТйЖ їіє Жех Мув йіз цув бі вій вЕО АЕЧ ЗМ ВЕЖ ФУЙ їх Ето 175

Уві їжтк їх йев Кхо КЕ Бек бів оЗіз Зіб Меб Ск Був ба ВМ УВІ чек ео ТОЖ Сув ев чаї Був піу Рі Теж Вує Беж АВ ті Аз 3

Зі. тхр Бім Бек Ави Зі Зіп Бко біз Авпойшиа ТУ Шу ТЕ таж РКО хо Заі Зам) Ар леж Авробіу Беж Бе бБе беб Тук бек ка ії ТВК

ЗВ Вер їв Бек дже тур Зі біз біт дез Мі бе Бех був бах Уві

Меї Ні піз Лів їсв Пів леп о Нів ТуУую ТрВж Чіп був йех бе дек бео

Бех пев Зі

Claims

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Спосіб поліпшення глікемічного контролю у суб'єкта, що потребує цього, який страждає на цукровий діабет 2-го типу, який включає: а) введення згаданому суб'єкту початкової дози, яка становить 0,75 мг дулаглутиду, один раз на тиждень; р) збільшення дози до 1,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень; с) збільшення дози до 3,0 мг дулаглутиду один раз на тиждень після як мінімум 4 тижнів введення згаданої 1,5 мг дози; та а) збільшення дози до 4,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень після як мінімум 4 тижнів введення згаданої 3,0 мг дози.

2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що збільшення дози на кожному з етапів бБ)-а) виконують у випадку, коли є потреба знизити рівень НБЬАЇСс у суб'єкта.

3. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що введення 4,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень призводить до більшого зниження маси тіла, ніж у випадку введення 1,5 мг дулаглутиду один раз на тиждень.