KR20220146656A - 둘라글루티드를 함유하는 조성물 및 사용 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 새로운 용량의 둘라글루티드를 사용하는 방법 및 이러한 보다 높은 용량의 둘라글루티드를 함유하는 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 의약 분야에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 새로운 용량의 둘라글루티드를 사용하는 방법 및 이러한 더 높은 용량의 둘라글루티드를 함유하는 조성물에 관한 것이다.
트루리시티(Trulicity)®의 활성 성분인 둘라글루티드는 제2형 당뇨병(T2D) 환자에서 혈당 조절을 개선시키기 위한 다이어트 및 운동에 대한 보조제로서 사용하기 위해 승인된 글루카곤-유사 펩티드-1(GLP-1) 수용체 효능제(GLP-1 RA)이다. 매주 1회 0.75 mg 및 1.5 mg의 두 개의 둘라글루티드 용량은 3상 개발 프로그램에서 연구되었고, 2014년에 미국(US), 유럽 연합 및 다른 관할에서 규제 승인을 받았다. 2014년에 이들의 승인이 있은 후부터, 이 두 용량의 둘라글루티드는 T2D를 앓는 많은 환자를 치료하기 위해 사용되어 왔고, 이는 저혈당증의 위험을 낮춤과 동시에 HbA1c에서의 유의한 감소 및 체중의 감소를 야기하였다.
현재 승인된 용량의 둘라글루티드를 사용한 요법은 3상 프로그램에 참여하는 대다수의 환자가 (T2D에 대한 다른 동반 의약을 사용하거나 사용하지 않으면서) 그들의 혈당 목표를 달성하는 것을 가능하게 하지만, 둘라글루티드를 포함한 현재 승인된 요법을 받는 환자의 상당수는 혈당 조절 목표를 달성하고 있지 않다 (예를 들어, 문헌 [Stark Casagrande et al. The prevalence of meeting A1c, blood pressure, and LDL goals among people with diabetes, 1988-2010. Diabetes Care. 2013;36(8):2271-2279 참조). 따라서, 약제의 향상된 효능을 제공하는 동시에 전체적으로 허용가능한 이점/위험성 프로파일을 유지하도록 하는 중요한 의학적 필요성이 남아있다.
본 발명의 용량, 방법 및 조성물은 이와 같은 필요성을 충족시키고자 한다. 본 발명의 이점은, 예를 들어, 현재 승인된 둘라글루티드의 용량과 비교하여 HbA1c의 추가적인 감소 및/또는 체중 감소에 의해 증명되는 바와 같은 추가의 혈당 조절을 제공하는 것을 포함한다. 또한, 본 발명은 이러한 이점을 제공하는 동시에 안전성 위험성 및 유해 사건의 허용가능한 프로파일을 유지한다.
따라서, 본 발명은
a)
T2D를 갖고 추가의 혈당 조절을 필요로 하는 대상을 확인하는 단계;
b)
상기 대상에게 제1 용량의 둘라글루티드를 최소 4 주 동안 매주 1 회 투여하는 단계; 및
c)
용량을 제2 용량으로 증가시키는 단계를 포함하고, 여기서 제1 용량은 매주 1 회 1.5 및 3.0 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 제2 용량은 매주 1 회 3.0 및 4.5 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 제2형 당뇨병(T2D)을 갖고 추가의 혈당 조절을 필요로 하는 대상에서 혈당 조절을 개선시키는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
a)
T2D를 갖고 추가의 혈당 조절을 필요로 하는 대상을 확인하는 단계;
b)
상기 대상에게 0.75 mg의 둘라글루티드를 최소 4 주 동안 매주 1 회 투여하는 단계;
c)
상기 대상에게 1.5 mg의 둘라글루티드를 최소 4 주 동안 매주 1 회 투여하는 단계; 및
d)
상기 대상에게 3.0 mg을 매주 1 회 투여하는 단계를 포함하는 제2형 당뇨병(T2D)을 갖고 추가의 혈당 조절을 필요로 하는 대상에서 혈당 조절을 개선시키는 방법을 제공한다.
특정 실시양태에서, 방법은 대상이 3.0 mg 용량으로 최소 4 주 동안 치료된 후, 3.0 mg 용량을 매주 1 회 4.5 mg으로 증가시키는 단계를 추가로 포함한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 투여되는 둘라글루티드의 용량을 매주 1 회 3.0 mg으로 증가시키는 단계를 포함하는, 제2형 당뇨병(T2D)을 갖고 매주 1 회 1.5 mg 용량의 둘라글루티드로 치료되나, 추가의 혈당 조절을 필요로 하는 대상에서 혈당 조절을 개선시키는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 투여되는 둘라글루티드의 용량을 매주 1 회 4.5 mg으로 증가시키는 단계를 포함하는, 제2형 당뇨병(T2D)을 갖고 매주 1 회 3.0 mg 용량의 둘라글루티드로 치료되나, 추가의 혈당 조절을 필요로 하는 대상에서 혈당 조절을 개선시키는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 1.5 mg의 둘라글루티드를 최소 4 주 동안 매주 1 회 투여한 다음, 용량을 매주 1 회 3.0 mg으로 증가시키는 단계를 포함하는, T2D를 갖고 추가의 혈당 조절을 필요로 하는 대상에게 둘라글루티드를 투여하는 개선된 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 0.75 mg의 둘라글루티드를 최소 4 주 동안 매주 1 회 투여하고, 이어서 용량을 최소 4 주 동안 매주 1 회 1.5 mg으로 증가시킨 다음, 용량을 매주 1 회 3.0 mg으로 증가시키는 단계를 포함하는, T2D를 갖고 추가의 혈당 조절을 필요로 하는 대상에게 둘라글루티드를 투여하는 개선된 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
a)
3.0 mg의 둘라글루티드를 최소 4 주 동안 매주 1 회 투여하는 단계; 및
b)
용량을 매주 1 회 4.5 mg으로 증가시키는 단계를 포함하는, T2D를 갖고 추가의 혈당 조절을 필요로 하는 대상에게 둘라글루티드를 투여하는 개선된 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
a)
만성 체중 관리를 필요로 하는 대상에게 0.75 mg의 둘라글루티드를 최소 4 주 동안 매주 1 회 투여하는 단계;
b)
상기 대상에게 1.5 mg의 둘라글루티드를 최소 4 주 동안 매주 1 회 투여하는 단계; 및
c)
용량을 매주 1 회 3.0 mg으로 증가시키는 단계를 포함하는, 만성 체중 관리를 필요로 하는 대상에게 만성 체중 관리를 제공하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
a)
이전에 1.5 mg의 둘라글루티드로 최소 4 주 동안 매주 1 회 치료된 대상을 확인하는 단계; 및
b)
용량을 매주 1 회 3.0 mg으로 증가시키는 단계를 포함하는, 만성 체중 관리를 필요로 하는 대상에게 만성 체중 관리를 제공하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
a)
이전에 3.0 mg의 둘라글루티드로 최소 4 주 동안 매주 1 회 치료된 대상을 확인하는 단계; 및
b)
용량을 매주 1 회 4.5 mg으로 증가시키는 단계를 포함하는, 만성 체중 관리를 필요로 하는 대상에게 만성 체중 관리를 제공하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
a)
6.0 또는 9.0 mg/mL로 이루어진 군으로부터 선택된 농도의 둘라글루티드;
b)
46.4 mg/mL 농도의 만니톨;
c)
2.74 mg/mL 농도의 시트르산삼나트륨; 및
d)
0.25 mg/mL 농도의 폴리소르베이트 80을 포함하는 안정한 제약 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
a)
T2D를 갖고 추가의 혈당 조절을 필요로 하는 대상을 확인하는 단계;
b)
제1 용량의 둘라글루티드를 최소 4 주 동안 매주 1 회 대상에게 투여하는 단계; 및
c)
용량을 제2 용량으로 증가시키는 단계를 포함하고, 여기서 제1 용량은 매주 1 회 1.5 및 3.0 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 제2 용량은 매주 1 회 3.0 및 4.5 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 제2형 당뇨병(T2D)을 갖고 추가의 혈당 조절을 필요로 하는 대상에서 혈당 조절을 개선시키는데 사용하기 위한 둘라글루티드를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
a)
T2D를 갖고 추가의 혈당 조절을 필요로 하는 대상을 확인하는 단계;
b)
상기 대상에게 0.75 mg의 둘라글루티드를 최소 4 주 동안 매주 1 회 투여하는 단계;
c)
상기 대상에게 1.5 mg의 둘라글루티드를 최소 4 주 동안 매주 1 회 투여하는 단계; 및
d)
상기 대상에게 매주 1 회 3.0 mg을 투여하는 단계를 포함하는, 제2형 당뇨병(T2D)을 갖고 추가의 혈당 조절을 필요로 하는 대상에서 혈당 조절을 개선시키는데 사용하기 위한 둘라글루티드를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 투여되는 둘라글루티드의 용량을 매주 1 회 3.0 mg으로 증가시키는 단계를 포함하는, 제2형 당뇨병(T2D)을 갖고 매주 1 회 1.5 mg 용량의 둘라글루티드로 치료되나, 추가의 혈당 조절을 필요로 하는 대상에서 혈당 조절을 개선하는데 사용하기 위한 둘라글루티드를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 투여되는 둘라글루티드의 용량을 매주 1 회 4.5 mg으로 증가시키는 단계를 포함하는, 제2형 당뇨병(T2D)을 갖고 매주 1 회 3.0 mg 용량의 둘라글루티드로 치료되나, 추가의 혈당 조절을 필요로 하는 대상에서 혈당 조절을 개선하는데 사용하기 위한 둘라글루티드를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
a)
만성 체중 관리를 필요로 하는 대상에게 0.75 mg의 둘라글루티드를 최소 4 주 동안 매주 1 회 투여하는 단계;
b)
상기 대상에게 1.5 mg의 둘라글루티드를 최소 4 주 동안 매주 1 회 투여하는 단계; 및
c)
용량을 매주 1 회 3.0 mg으로 증가시키는 단계를 포함하는, 만성 체중 관리를 필요로 하는 대상에게 만성 체중 관리를 제공하는데 사용하기 위한 둘라글루티드를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
a)
이전에 1.5 mg의 둘라글루티드로 최소 4 주 동안 매주 1 회 치료된 대상을 확인하는 단계; 및
b)
용량을 매주 1 회 3.0 mg으로 증가시키는 단계를 포함하는, 만성 체중 관리를 필요로 하는 대상에게 만성 체중 관리를 제공하는데 사용하기 위한 둘라글루티드를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
a)
이전에 3.0 mg의 둘라글루티드로 최소 4 주 동안 매주 1 회 치료된 대상을 확인하는 단계; 및
b)
용량을 매주 1 회 4.5 mg으로 증가시키는 단계를 포함하는, 만성 체중 관리를 필요로 하는 대상에게 만성 체중 관리를 제공하는데 사용하기 위한 둘라글루티드를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
a)
T2D를 갖고 추가의 혈당 조절을 필요로 하는 대상을 확인하는 단계;
b)
제1 용량의 둘라글루티드를 최소 4 주 동안 매주 1 회 대상에게 투여하는 단계; 및
c)
용량을 제2 용량으로 증가시키는 단계를 포함하고, 여기서 제1 용량은 매주 1 회 1.5 및 3.0 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 제2 용량은 매주 1 회 3.0 및 4.5 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 제2형 당뇨병(T2D)을 갖고 추가의 혈당 조절을 필요로 하는 대상에서 혈당 조절을 개선시키기 위한, 약제의 제조를 위한 둘라글루티드의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
a)
T2D를 갖고 추가의 혈당 조절을 필요로 하는 대상을 확인하는 단계;
b)
상기 대상에게 0.75 mg의 둘라글루티드를 최소 4 주 동안 매주 1 회 투여하는 단계;
c)
상기 대상에게 1.5 mg의 둘라글루티드를 최소 4 주 동안 매주 1 회 투여하는 단계; 및
d)
상기 대상에게 매주 1 회 3.0 mg을 투여하는 단계를 포함하는, 제2형 당뇨병(T2D)을 갖고 추가의 혈당 조절을 필요로 하는 대상에서 혈당 조절을 개선시키기 위한, 약제의 제조를 위한 둘라글루티드의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 투여되는 둘라글루티드의 용량을 매주 1 회 3.0 mg으로 증가시키는 것을 포함하는, 제2형 당뇨병(T2D)을 갖고 매주 1 회 1.5 mg 용량의 둘라글루티드로 치료되나, 추가의 혈당 조절을 필요로 하는 대상에서 혈당 조절을 개선시키기 위한, 약제의 제조를 위한 둘라글루티드의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 투여되는 둘라글루티드의 용량을 매주 1 회 4.5 mg으로 증가시키는 것을 포함하는, 제2형 당뇨병(T2D)을 갖고 매주 1 회 3.0 mg 용량의 둘라글루티드로 치료되나, 추가의 혈당 조절을 필요로 하는 대상에서 혈당 조절을 개선시키기 위한, 약제의 제조를 위한 둘라글루티드의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
a)
만성 체중 관리를 필요로 하는 대상에게 0.75 mg의 둘라글루티드를 최소 4 주 동안 매주 1 회 투여하는 단계;
b)
상기 대상에게 1.5 mg의 둘라글루티드를 최소 4 주 동안 매주 1 회 투여하는 단계; 및
c)
용량을 매주 1 회 3.0 mg으로 증가시키는 단계를 포함하는, 만성 체중 관리를 필요로 하는 대상에게 만성 체중 관리를 제공하기 위한, 약제의 제조를 위한 둘라글루티드의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
a)
이전에 1.5 mg의 둘라글루티드로 최소 4 주 동안 매주 1 회 치료된 대상을 확인하는 단계; 및
b)
용량을 매주 1 회 3.0 mg으로 증가시키는 단계를 포함하는, 만성 체중 관리를 필요로 하는 대상에게 만성 체중 관리를 제공하기 위한, 약제의 제조를 위한 둘라글루티드의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은
a)
이전에 3.0 mg의 둘라글루티드로 최소 4 주 동안 매주 1 회 치료된 대상을 확인하는 단계; 및
b)
용량을 매주 1 회 4.5 mg으로 증가시키는 단계
를 포함하는, 만성 체중 관리를 필요로 하는 대상에게 만성 체중 관리를 제공하기 위한, 약제의 제조를 위한 둘라글루티드의 용도를 제공한다.
둘라글루티드는 그의 C-말단에 이뮤노글로불린의 Fc 부분의 유사체의 N-말단과 펩티드 링커를 통해 융합된 GLP-1 유사체의 이량체를 포함하고, CAS 등록 번호 923950-08-7에 의해 확인된 인간 GLP-1 RA이다. 둘라글루티드의 각 단량체는 서열식별번호(SEQ ID NO) 1에 제시된 아미노산 서열을 갖는다:
(서열식별번호 1).
2 개의 단량체는 이황화 결합에 의해 부착되어 이량체를 형성한다. 둘라글루티드의 구조, 기능, 제조 및 T2D 치료에서의 용도는 미국특허 7,452,966 및 미국특허 출원공개 번호 US20100196405에서 보다 상세하게 기재되어 있다. 본원에서 사용될 때 "둘라글루티드"란 용어는 서열식별번호 1의 아미노산 서열을 갖는 2 개의 단량체의 임의의 GLP-1 RA 단백질 이량체를 지칭하며, 둘라글루티드와 관련된 일라이 릴리 앤드 컴퍼니(Eli Lilly and Company)에 의해 규제 기관에 제출된 데이터의 전부 또는 일부에 의존하는, GLP-1 RA 제품의 규제 제출 승인을 받고자 하는 대상인 임의의 단백질을 포함하며, 상기 단백질의 승인을 받고자 하는 당사자가 실제로 상기 단백질을 둘라글루티드로서 인정하거나 일부 다른 용어를 사용하는지 여부와는 관련이 없다.
둘라글루티드는 인슐린 합성 및 분비를 자극하고, 메트포르민과 조합하여 투여되었을 때 모두 위약과 비교하여 T2D 환자에서 개선된 혈당 조절을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 상기 언급한 바와 같이, 0.75 mg 및 1.5 mg의 둘라글루티드 용량은 제3상 등록 연구를 위해 선정되었고, 규제 승인을 위해 제출되었으며, 2014년에 승인되었고, 이는 그 후로 수천 명의 T2D 환자에서 혈당 조절을 제공하는데 사용되어 왔다. 그러나, 상기에도 언급된 바와 같이, 전세계적으로 많은 T2D 환자들은 계속해서 그들의 HbA1c 목표에 도달하지 못하고 있고, 체중 관리에 어려움을 겪고 있고, 따라서, 추가의 혈당 조절 및/또는 체중 감소를 제공할 수 있는 새로운 요법이 요구된다.
약물의 용량을 증가시키는 것은 일부의 경우에 증가된 효능을 달성할 수 있지만, 약물의 용량을 증가시키는 것은 또한 더 큰 부작용의 위험을 가지고 있다. 예를 들어, GLP-1 RA의 투여는 오심, 설사 및 구토의 위험이 있는 것으로 알려져 있고 (예를 들어, 트루리시티® 처방 정보 참조), 제1상 투여 연구 및 제2/3상 용량-탐색 연구 부분에서, 3.0 mg 이상의 둘라글루티드 용량으로 치료된 33 명의 환자에서, GLP-1 RA 치료와 통상적으로 관련된 위장(GI) 유해 사건(AE), 예를 들어 오심(17 명의 환자, 52 %) 및 구토(9 명의 환자, 27 %)의 발생률은 제3상의 등록 시험에서 현재 승인된 용량으로 보고된 발생률보다 더 높았다 (예를 들어, 문헌 [Barrington et al. A 5-week study of the pharmacokinetics and pharmacodynamics of LY2189265, a novel, long-acting glucagon-like peptide-1 analogue, in patients with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2011;13(5):426-433]; 문헌 [Skrivanek et al. Dose-finding results in an adaptive, seamless, randomized trial of once-weekly dulaglutide combined with metformin in type 2 diabetes patients (AWARD-5). Diabetes Obes. Metab. 2014;16(8):748-756)]; 문헌 [Jendle et al. Efficacy and safety of dulaglutide in the treatment of type 2 diabetes: a comprehensive review of the dulaglutide clinical data focusing on the AWARD phase 3 clinical trial program. Diabetes Metab Res Rev. 2016;32(8):776-790] 참조). 33 명의 환자 중 5 명(15 %)은 실제로 GI AE로 인해 조기에 치료를 중단하였다. GI 관용성 문제에 추가적으로, 보다 높은 용량에 대한 종래 연구 또한 용량의 증가가 또한 심박수의 허용불가능한 증가를 야기할 위험이 있음을 시사하였다 (예를 들어, Skrivanek 2014 참조). 실제로, 초기에 0.25 mg 내지 3.0 mg 범위의 7 개의 용량을 포함한, 상기 언급된 연구 중 하나에서의 다수의 언블라인드 중간 데이터 리뷰 후에, 데이터 모니터링 위원회(Data Monitoring Committee(DMC))는 표준 상한선(upper limit of normal(ULN))을 초과하는 췌장 효소 값의 보다 높은 발생률, 심장박동수(HR)의 증가, GI 유해 사건의 보다 높은 발생률을 이유로, 환자들의 3.0 mg 둘라글루티드로의 무작위화를 중단하는 것을 권장하였다 (예를 들어, Skrivanek 2014 참조). 따라서, 용량의 임의의 증가는 반드시 충분히 향상된 효능 사이에서 허용불가능한 안전성 또는 관용성 문제를 야기하지 않으면서 균형을 유지하여야 한다.
매주 1 회 3.0 mg 또는 4.5 mg 둘라글루티드의 증가된 용량은 현재 이용가능한 0.75 mg 및 1.5 mg 용량과 비교하여 향상된 효능을 제공할 수 있고, 투여 전에 상향 용량 적정 투여방법이 사용되는 경우 허용가능한 안전성 및 관용성 프로파일로 투여될 수 있음이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명은 3.0 mg 및 4.5 mg의 둘라글루티드 용량을 매주 1 회 투여하는 것뿐만 아니라, 3.0 mg 및 4.5 mg 용량을 투여하는 경우 허용가능한 안전성 및 관용성 프로파일을 야기하는 용량 적정 투여방법을 제공한다. 둘라글루티드 치료를 처음 받게 되는 대상에서, 용량 적정 투여방법은 매주 1 회 0.75 mg 용량으로 치료를 개시하고, 이어서 용량을 매주 1 회 1.5 mg으로 증가시킨 다음, 용량을 매주 1 회 3.0 mg으로 증가시키고, 이어서 임의적으로 용량을 매주 1 회 4.5 mg으로 증가시키는 것을 포함한다. 그러나, 둘라글루티드가 이미 투여되었으나 추가의 혈당 조절을 필요로 하는 대상에서, 용량 적정 투여방법은 대상의 현재 용량을 감소시킬 것을 요구하지 않는다. 예를 들어, 매주 1 회 1.5 mg의 둘라글루티드를 투여받고 있으나 추가의 혈당 조절을 필요로 하는 대상에서, 투여방법은 용량을 0.75 mg으로 감소시키는 것을 요구하지 않고, 용량을 3.0 mg으로 증가시킨 다음, 임의적으로 4.5 mg으로 증가시키는 것으로 대신한다. 마찬가지로, 매주 1 회 3.0 mg의 둘라글루티드를 투여받고 있으나 추가의 혈당 조절을 필요로 하는 대상에서, 투여방법은 용량을 매주 1 회 0.75 mg 또는 1.5 mg으로 감소시킬 것을 요구하지 않고, 4.5 mg으로 용량을 증가시키는 것으로 대신한다. 그러나, 용량 적정 투여방법의 상기 기재된 임의의 실시양태에서, 용량은 바람직하게는 현재 용량이 최소 4 주 동안 투여될 때까지 그 다음 용량으로 증가되지 않는다.
그러나, 둘라글루티드 농도를 증가시키는 것은 현재 시판되는 제제에 대한 다른 변형을 또한 필요로 한다는 것이 밝혀졌고, 따라서 본 발명은 증가된 용량의 둘라글루티드를 함유하는 조성물이 2 년의 냉장 저장 기간 및 14 일의 사용 기간 동안 화학적 및 물리적으로 안정하게 유지되고, 현재의 제품 사양을 충족시킬 것을 보장하는 새로운 제제를 제공한다.
둘라글루티드를 함유하는 현재 승인된 제품은 0.75 mg 또는 1.5 mg의 둘라글루티드뿐만 아니라 다음의 부형제: 무수 시트르산(0.07 mg), 만니톨(23.2 mg), 폴리소르베이트 80(PS80)(0.10 mg), 및 시트르산삼나트륨 이수화물(1.37 mg) (트루리시티®하이라이츠(Highlights)의 처방 정보)를 함유하는 0.5 mL 수용액에 제공된다. PS80은 제제 내에서 물리적 스트레스에 대한 보호를 제공하는 것을 돕기 위해 제공되며, 둘라글루티드 단백질이 제품 저장 기간인 냉장 조건 하에서 2 년, 및 최대 사용 기간인 실온에서 최대 14 일 동안 물리적으로 안정하게 유지되는 것을 보장한다. 따라서, 둘라글루티드 제품 사양은 PS80 농도가 저장 기간 및 사용 기간 동안에 걸쳐 유지되어야 하는 PS80의 농도에 대한 하한을 포함한다. 저장 기간 및 사용 기간 동안 PS80의 농도가 그 사양의 하한보다 높게 유지되도록 하기 위해, 현재 승인된 둘라글루티드 제품은 제조될 때 0.1 mg / 0.5 mL (0.02 % w/v)의 PS80 농도를 함유한다.
둘라글루티드의 농도가 본 발명의 방법에서 제공되는 보다 높은 용량으로 증가되는 경우, PS80의 농도는 증가된 가수분해로 인해 현재 승인된 제제에서보다 더 감소하며, 제품 사양을 충족시키고 물리적 안정성을 제공하도록 보장하기 위해 충분한 PS80이 존재하도록 제제에 대한 변경이 필요하다. 하기 실시예에서 보다 상세히 설명되는 바와 같이, PS80의 농도를 0.025 %로 증가시키는 것은, 저장 기간 및 사용 기간 동안 PS80 사양의 하한이 충족되고, 본 발명의 방법에서 제공되는 보다 높은 용량의 둘라글루티드와 함께 사용되는 것을 보장하면서도, PS80의 가수분해로부터 초래되는 허용불가능한 정도의 가시적인 미립자를 생성하거나, 또는 다르게는 제제의 화학적 또는 물리적 안정성에 대한 임의의 바람직하지 않은 효과를 갖을 정도로 높지 않을 것으로 밝혀졌다. 따라서, 특정 실시양태에서, 본 발명의 방법은 3.0 mg 또는 4.5 mg의 둘라글루티드, 무수 시트르산(0.07 mg), 만니톨(23.2 mg), 시트르산삼나트륨 이수화물(1.37 mg) 및 폴리소르베이트 80(PS80)(0.125 mg)을 함유하는 0.5 mL 수용액에서 둘라글루티드의 증가된 용량을 투여함으로써 수행된다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 방법은 6.0 mg 또는 9.0 mg/mL의 둘라글루티드, 0.14 mg/mL의 무수 시트르산, 46.4 mg/mL의 만니톨, 2.74 mg/mL의 시트르산삼나트륨 이수화물 및 0.25 mg/mL의 폴리소르베이트 80(PS80)을 함유하는 임의의 부피의 용액에서 증가된 용량의 둘라글루티드를 투여함으로써 수행된다.
본원에서 사용될 때, "치료", "치료하다", "치료하는" 등의 용어는 질환 또는 장애의 진행을 느리게 하거나 약화시키는 것을 포함하는 것으로 의도된다. 이러한 용어는 또한 장애 또는 상태가 실제로 제거되지 않고, 심지어 장애 또는 상태의 진행 그 자체가 느려지거나 회복되지 않더라도, 장애 또는 상태의 하나 이상의 증상을 완화, 호전, 약화, 제거 또는 감소시키는 것을 포함한다.
"대상"은 증가된 용량의 둘라글루티드로의 치료로부터 이익을 얻게 되는 질환, 장애 또는 상태를 갖는 포유동물, 바람직하게는 인간을 지칭한다.
"혈당 조절"은 대상의 HbA1c 레벨의 유지 또는 감소를 말한다; "개선된" 혈당 조절은 HbA1c에서의 감소를 의미하고; "추가의" 혈당 조절이 "필요한"은 HbA1c의 감소에 대한 필요성을 의미한다.
"만성 체중 관리"는 체중 감소를 지칭한다.
"HbA1c"는 헤모글로빈이 혈중 글루코스와 결합하는 경우에 발생하는 당화 헤모글로빈 레벨을 지칭한다. HbA1c 레벨은 당뇨병을 갖는 환자에서의 혈당 조절에서 통상적으로 사용되는 척도이고, 감소된 HbA1c 레벨은 일반적으로 개선된 혈당 조절을 나타낸다. 본 발명의 방법의 맥락에서, 본 발명의 방법은 HbA1c의 감소를 야기한다. 특정 실시양태에서, HbA1c의 감소는 현재 승인된 0.75 mg 및 1.5 mg 둘라글루티드 용량으로의 치료로 인한 HbA1c 레벨에 비해 감소된다.
본 발명의 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 둘라글루티드 용량 및 투여 방법은 비만, 만성 체중 관리 및/또는 비-치료적 체중 감소의 치료를 위해 이를 필요로 하는 대상에서 제공된다. 특정 실시양태에서, 대상은 약 25 kg/m2 초과의 체질량 지수(BMI)를 갖는다. 특정 실시양태에서, 대상은 약 26 kg/m2 초과의 체질량 지수(BMI)를 갖는다. 특정 실시양태에서, 대상은 약 27 kg/m2 초과의 체질량 지수(BMI)를 갖는다. 특정 실시양태에서, 대상은 또한 하나 이상의 체중-관련 동반이환 상태, 예컨대 T2D, 고혈압 및/또는 이상지질혈증을 갖는다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 용량 및 투여 방법은 다른 질환 또는 상태, 예컨대 지방간 질환(FLD), 비-알콜성 지방간염(NASH) 또는 만성 신장 질환(CKD)의 치료를 위해 제공된다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 둘라글루티드 용량 및 투여 방법은 인지 장애 및/또는 신경변성 장애, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 및/또는 다발성 경화증의 예방 및/또는 치료를 위해 제공된다.
본원에 기재된 치료 방법 및 용도는 경구 T2D 약제, 예컨대 메트포르민, 및/또는 급속-작용 또는 기초 인슐린을 포함하는 다른 주사가능한 약제를 포함하는 다른 T2D 치료와 동시에 또는 순차적인 조합으로 제공될 수 있다.
본 발명의 추가의 실시양태를 하기에 기재한다:
1.
매주 1 회 3.0 mg 및 4.5 mg 둘라글루티드로 이루어진 군으로부터 선택되는 증가된 용량의 둘라글루티드를 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 제2형 당뇨병(T2D)을 갖는 대상에서 혈당 조절을 개선시키는 방법.
2.
a)
대상에게 매주 1 회 1.5 mg의 둘라글루티드를 투여하는 단계; 및
b)
상기 대상에게 매주 1 회 3.0 mg 및 4.5 mg 둘라글루티드로 이루어진 군으로부터 선택되는 증가된 용량의 둘라글루티드를 매주 1 회 투여하는 단계를 포함하는, 제2형 당뇨병(T2D)을 갖고 추가의 혈당 조절을 필요로 하는 대상에서 혈당 조절을 개선시키는 방법.
3.
a)
대상에게 매주 1 회 0.75 mg의 둘라글루티드를 투여하는 단계; 이어서
b)
상기 대상에게 매주 1 회 1.5 mg의 둘라글루티드를 투여하는 단계; 이어서
c)
상기 대상에게 매주 1 회 증가된 용량의 둘라글루티드를 투여하는 단계를 포함하는, 제2형 당뇨병(T2D)을 갖는 대상에서 혈당 조절을 개선시키는 방법.
4.
a)
이전에 1.5 mg의 둘라글루티드로 매주 1 회 치료된 대상을 확인하는 단계; 이어서
b)
매주 1 회 증가된 용량의 둘라글루티드를 투여하는 단계를 포함하는, 제2형 당뇨병(T2D)을 갖고 추가의 혈당 조절을 필요로 하는 대상에서 혈당 조절을 개선시키는 방법.
5.
실시양태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, 증가된 용량의 둘라글루티드를 투여하기 전에, 1.5 mg의 둘라글루티드를 2 주 이상 동안 매주 1 회 투여하는 방법.
6.
실시양태 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, 증가된 용량의 둘라글루티드를 투여하기 전, 1.5 mg의 둘라글루티드를 최소 4 주 동안 매주 1 회 투여하는 방법.
7.
추가의 혈당 조절을 필요로 하는 T2D를 갖는 대상에게 3.0 mg 및 4.5 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된 증가된 용량의 둘라글루티드를 매주 1 회 투여하는 것을 포함하는 둘라글루티드를 투여하는 개선된 방법.
8.
a)
대상에게 매주 1 회 3.0 mg의 둘라글루티드를 투여하는 단계; 이어서
b)
상기 대상에게 매주 1 회 4.5 mg의 둘라글루티드를 투여하는 단계를 포함하는, 제2형 당뇨병(T2D)을 갖고 추가의 혈당 조절을 필요로 하는 대상에서 혈당 조절을 개선시키는 방법.
9.
a)
대상에게 매주 1 회 1.5 mg의 둘라글루티드를 투여하는 단계; 이어서
b)
상기 대상에게 매주 1 회 3.0 mg의 둘라글루티드를 투여하는 단계; 이어서
c)
상기 대상에게 매주 1 회 4.5 mg의 둘라글루티드를 투여하는 단계를 포함하는, 제2형 당뇨병(T2D)을 갖는 대상에서 혈당 조절을 개선시키는 방법.
10.
a)
대상에게 매주 1 회 0.75 mg의 둘라글루티드를 투여하는 단계; 이어서
b)
상기 대상에게 매주 1 회 1.5 mg의 둘라글루티드를 투여하는 단계; 이어서
c)
상기 대상에게 매주 1 회 3.0 mg의 둘라글루티드를 투여하는 단계; 이어서
d)
상기 대상에게 매주 1 회 4.5 mg의 둘라글루티드를 투여하는 단계를 포함하는, 제2형 당뇨병(T2D)을 갖고 추가의 혈당 조절을 필요로 하는 대상에서 혈당 조절을 개선시키는 방법.
11.
a)
이전에 3.0 mg의 둘라글루티드로 매주 1 회 치료된 대상을 확인하는 단계; 이어서
b)
매주 1 회 4.5 mg의 둘라글루티드를 투여하는 단계를 포함하는, 제2형 당뇨병(T2D)을 갖고 추가의 혈당 조절을 필요로 하는 대상에서 혈당 조절을 개선시키는 방법.
12.
상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 증가된 용량의 둘라글루티드를 투여하기 전에, 각 둘라글루티드 용량을 2 주 이상 동안 매주 1 회 투여하는 방법.
13.
상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 후속의 증가된 용량의 둘라글루티드를 투여하기 전에, 각각의 확인된 둘라글루티드 용량을 최소 4 주 동안 투여하는 방법.
14.
T2D를 갖는, 제1 용량의 둘라글루티드를 투여 받으나 추가의 혈당 조절을 필요로 하는 대상에게 증가된 용량의 둘라글루티드를 투여하는 것을 포함하는 둘라글루티드를 투여하는 개선된 방법.
15.
실시양태 14에 있어서, 둘라글루티드의 제1 용량은 1.5 mg이고, 둘라글루티드의 제2 용량은 3.0 mg인 개선된 방법.
16.
실시양태 14 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 둘라글루티드의 제1 용량은 둘라글루티드의 제2 용량을 투여하기 전, 2 주 이상 동안 투여되는 것인 개선된 방법.
17.
실시양태 14 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 둘라글루티드의 제1 용량은 둘라글루티드의 제 2 용량을 투여하기 전, 최소 4 주 동안 투여되는 것인 개선된 방법.
18.
상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, HbA1c의 감소를 초래하는 방법.
19.
상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 매주 1 회 1.5 mg의 둘라글루티드로 치료된 경우와 비교하여 HbA1c에서의 감소가 약 0.1 % 초과인 방법.
20.
상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 매주 1 회 1.5 mg의 둘라글루티드로 치료된 경우와 비교하여 HbA1c에서의 감소가 약 0.2 % 초과인 방법.
21.
상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 매주 1 회 1.5 mg의 둘라글루티드로 치료된 경우와 비교하여 HbA1c에서의 감소가 약 0.3 % 초과인 방법.
22.
상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 매주 1 회 1.5 mg의 둘라글루티드로 치료된 경우와 비교하여 HbA1c에서의 감소가 약 0.5 % 초과인 방법.
23.
임의의 상기 실시양태에 따른 양의 둘라글루티드를 만성 체중 관리를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 만성 체중 관리를 필요로 하는 대상에서 만성 체중 관리를 제공하는 방법.
24.
상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 체중 감소를 초래하는 방법.
25.
상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 매주 1 회 1.5 mg의 둘라글루티드로 치료된 경우와 비교하여 적어도 약 1 kg의 체중 감소를 초래하는 방법.
26.
상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 매주 1 회 1.5 mg의 둘라글루티드로 치료된 경우와 비교하여 적어도 약 1.3 kg의 체중 감소를 초래하는 방법.
27.
상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 매주 1 회 1.5 mg의 둘라글루티드로 치료된 경우와 비교하여 적어도 약 1.5 kg의 체중 감소를 초래하는 방법.
28.
상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 매주 1 회 1.5 mg의 둘라글루티드로 치료된 경우와 비교하여 적어도 약 2 kg의 체중 감소를 초래하는 방법.
29.
임의의 상기 실시양태에 따른 양의 둘라글루티드를 NASH의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, NASH의 치료를 필요로 하는 대상에서 NASH를 치료하는 방법.
30.
임의의 상기 실시양태에 따른 양의 둘라글루티드를 대사 질환의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 대사 질환의 치료를 필요로 하는 대상에서 대사 질환을 치료하는 방법.
31.
임의의 상기 실시양태에 따른 양의 둘라글루티드를 CKD의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, CKD의 치료를 필요로 하는 대상에서 CKD를 치료하는 방법.
32.
임의의 상기 실시양태에 따른 양의 둘라글루티드를 알츠하이머병의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병의 치료를 필요로 하는 대상에서 알츠하이머병을 치료하는 방법.
33.
임의의 상기 실시양태에 따른 양의 둘라글루티드를 파킨슨병의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨병의 치료를 필요로 하는 대상에서 파킨슨병을 치료하는 방법.
34.
임의의 상기 실시양태에 따른 양의 둘라글루티드를 다발성 경화증의 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 다발성 경화증의 치료를 필요로 하는 대상에서 다발성 경화증을 치료하는 방법.
35.
상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 둘라글루티드의 투여가 허용불가능한 GI 관용성을 초래하지 않는 것인 방법.
36.
상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 둘라글루티드의 투여가 맥박수의 허용불가능한 증가를 초래하지 않는 것인 방법.
37.
상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서,
a)
0.07 mg 시트르산;
b)
23.2 mg 만니톨;
c)
1.37 mg 시트르산삼나트륨; 및
d)
약 0.125 내지 약 0.25 mg의 폴리소르베이트 80을 포함하는 0.5 mL 수성 조성물로 증가된 둘라글루티드의 용량이 투여되는 것인 방법.
38.
실시양태 37에 있어서, 조성물 중 폴리소르베이트 80의 양이 약 0.125 mg인 방법.
39.
실시양태 37 내지 38 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 2 내지 8 ℃에서 2 년 동안 화학적 및 물리적으로 안정하게 유지되는 방법.
40.
실시양태 37 내지 39 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 30 ℃에서 14 일 동안 화학적 및 물리적으로 안정하게 유지되는 것인 방법.
41.
a)
6.0 또는 9.0 mg/mL로 이루어진 군으로부터 선택된 농도의 둘라글루티드;
b)
46.4 mg/mL 농도의 만니톨;
c)
2.74 mg/mL 농도의 시트르산삼나트륨; 및
d)
약 0.25 내지 0.5 mg/mL 농도의 폴리소르베이트 80을 포함하는 안정한 제약 조성물.
42.
실시양태 41에 있어서, 폴리소르베이트 80의 농도가 약 0.25 mg/mL인 안정한 제약 조성물.
43.
실시양태 41 또는 42 중 어느 하나에 있어서, 둘라글루티드의 농도가 6.0 mg/mL인 안정한 제약 조성물.
44.
실시양태 41 또는 42 중 어느 하나에 있어서, 둘라글루티드의 농도가 9.0 mg/mL인 안정한 제약 조성물.
45.
실시양태 41 또는 42 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 2 내지 8 ℃에서 2 년 동안 화학적 및 물리적으로 안정한 상태로 유지되는 안정한 제약 조성물.
46.
실시양태 41, 42 또는 45 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 30 ℃에서 14 일 동안 화학적 및 물리적으로 안정하게 유지되는 안정한 제약 조성물.
47.
실시양태 41 내지 46 중 어느 하나의 안정한 제약 조성물을 포함하는 오토인젝터(autoinjector).
48.
실시양태 41 내지 44 중 어느 하나에 따른 0.5 mL의 안정한 제약 조성물을 제2형 당뇨병(T2D)을 갖는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 제2형 당뇨병(T2D)을 갖는 대상에서 혈당 조절을 개선시키는 방법.
49.
a)
T2D를 갖고 추가의 혈당 조절을 필요로 하는 대상을 확인하는 단계;
b)
상기 대상에게 제1 용량의 둘라글루티드를 최소 4 주 동안 매주 1 회 투여하는 단계; 및
c)
용량을 제2 용량으로 증가시키는 단계를 포함하고, 여기서 제1 용량은 매주 1 회 1.5 및 3.0 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 제2 용량은 매주 1 회 3.0 및 4.5 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 제2형 당뇨병(T2D)을 갖고 추가의 혈당 조절을 필요로 하는 대상에서 혈당 조절을 개선시키는데 사용하기 위한 둘라글루티드.
50.
실시양태 49에 있어서, 제1 용량이 1.5 mg이고 제2 용량이 3.0 mg으로 사용되는 둘라글루티드.
51.
실시양태 49에 있어서, 상기 대상이 1.5 mg 용량을 투여 받기 전에 최소 4 주 동안 0.75 mg 용량의 둘라글루티드로 치료되는 것으로 사용되는 둘라글루티드.
52.
실시양태 50 또는 51 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상이 최소 4 주 동안 3.0 mg 용량으로 치료된 후, 용량을 매주 1 회 3.0 mg에서 4.5 mg 용량으로 증가시키는 단계를 추가로 포함하여 사용되는 둘라글루티드.
53.
실시양태 49에 있어서, 제1 용량이 3.0 mg이고 제2 용량이 4.5 mg으로 사용되는 둘라글루티드.
54.
a)
T2D를 갖고 추가의 혈당 조절을 필요로 하는 대상을 확인하는 단계;
b)
상기 대상에게 제1 용량의 둘라글루티드를 최소 4 주 동안 매주 1 회 투여하는 단계; 및
c)
용량을 제2 용량으로 증가시키는 단계를 포함하고, 여기서 제1 용량은 매주 1 회 1.5 및 3.0 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 제2 용량은 매주 1회 3.0 및 4.5 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 제2형 당뇨병(T2D)을 갖고 추가의 혈당 조절을 필요로 하는 대상에서 혈당 조절을 개선시키기 위한, 약제의 제조를 위한 둘라글루티드의 용도.
55.
실시양태 54에 있어서, 제1 용량이 1.5 mg이고, 제2 용량이 3.0 mg인 용도.
56.
실시양태 55에 있어서, 상기 대상이 1.5 mg 용량을 투여 받기 전에 최소 4 주 동안 0.75 mg 용량의 둘라글루티드로 치료된 것인 용도.
57.
실시양태 54 내지 56 중 어느 하나에 있어서, 상기 대상이 최소 4 주 동안 3.0 mg 용량으로 치료된 후, 용량을 매주 1 회 3.0 mg에서 4.5 mg으로 증가시키는 단계를 추가로 포함하는 용도.
58.
실시양태 54에 있어서, 제1 용량이 3.0 mg이고, 제2 용량이 4.5 mg인 용도.
59.
a)
T2D를 갖고 추가의 혈당 조절을 필요로 하는 대상을 확인하는 단계;
b)
상기 대상에게 0.75 mg의 둘라글루티드를 최소 4 주 동안 매주 1 회 투여하는 단계;
c)
상기 대상에게 1.5 mg의 둘라글루티드를 최소 4 주 동안 매주 1 회 투여하는 단계; 및
d)
상기 대상에게 3.0 mg을 매주 1 회 투여하는 단계를 포함하는, 제2형 당뇨병(T2D)을 갖고 추가의 혈당 조절을 필요로 하는 대상에서 혈당 조절을 개선시키는데 사용하기 위한 둘라글루티드.
60.
실시양태 59에 있어서, 상기 대상이 최소 4 주 동안 매주 1 회 3.0 mg 용량을 투여한 후, 용량을 매주 1 회 4.5 mg으로 증가시키는 단계를 추가로 포함하여 사용되는 둘라글루티드.
61.
a)
T2D를 갖고 추가의 혈당 조절을 필요로 하는 대상을 확인하는 단계;
b)
상기 대상에게 0.75 mg의 둘라글루티드를 최소 4 주 동안 매주 1 회 투여하는 단계;
c)
상기 대상에게 1.5 mg의 둘라글루티드를 최소 4 주 동안 매주 1 회 투여하는 단계; 및
d)
상기 대상에게 3.0 mg을 매주 1 회 투여하는 단계를 포함하는, 제2형 당뇨병(T2D)을 갖고 추가의 혈당 조절을 필요로 하는 대상에서 혈당 조절을 개선시키기 위한, 약제의 제조를 위한 둘라글루티드의 용도.
62.
실시양태 61에 있어서, 상기 대상이 최소 4 주 동안 매주 1 회 3.0 mg 용량을 투여한 후, 용량을 매주 1 회 4.5 mg으로 증가시키는 단계를 추가로 포함하는 용도.
63.
투여되는 둘라글루티드의 용량을 매주 1 회 3.0 mg으로 증가시키는 단계를 포함하는, 제2형 당뇨병(T2D)을 갖고 매주 1 회 1.5 mg 용량의 둘라글루티드로 치료되나, 추가의 혈당 조절을 필요로 하는 대상에서 혈당 조절을 개선시키 위해 사용되는 둘라글루티드.
64.
실시양태 61에 있어서, 상기 대상이 최소 4 주 동안 매주 1 회 3.0 mg 용량을 투여한 후 용량을 매주 1 회 4.5 mg으로 증가시키는 단계를 추가로 포함하여 사용되는 둘라글루티드.
65.
투여되는 둘라글루티드의 용량을 매주 1 회 3.0 mg으로 증가시키는 단계를 포함하는, 제2형 당뇨병(T2D)을 갖고 매주 1 회 1.5 mg 용량의 둘라글루티드로 치료되나, 추가의 혈당 조절을 필요로 하는 대상에서 혈당 조절을 개선시키기 위한, 약제의 제조를 위한 둘라글루티드의 용도.
66.
실시양태 65에 있어서, 상기 대상이 최소 4 주 동안 매주 1 회 3.0 mg의 둘라글루티드로 치료된 후, 용량을 매주 1 회 4.5 mg으로 증가시키는 단계를 추가로 포함하는 용도.
67.
투여되는 둘라글루티드의 용량을 매주 1 회 4.5 mg으로 증가시키는 단계를 포함하는, 제2형 당뇨병(T2D)을 갖고 매주 1 회 3.0 mg 용량의 둘라글루티드로 치료되나, 추가의 혈당 조절을 필요로 하는 대상에서 혈당 조절을 개선시키기 위해 사용되는 둘라글루티드.
68.
a)
대상에게 0.75 mg의 둘라글루티드를 최소 4 주 동안 매주 1 회 투여하는 단계;
b)
상기 대상에게 1.5 mg의 둘라글루티드를 최소 4 주 동안 매주 1 회 투여하는 단계; 및
c)
용량을 매주 1 회 3.0 mg으로 증가시키는 단계를 포함하는, 만성 체중 관리를 필요로 하는 대상에게 만성 체중 관리를 제공하기 위해 사용되는 둘라글루티드.
69.
실시양태 68에 있어서, 상기 대상이 최소 4 주 동안 매주 1 회 3.0 mg 용량을 투여한 후, 용량을 매주 1 회 4.5 mg으로 증가시키는 단계를 추가로 포함하여 사용되는 둘라글루티드.
70.
a)
이전에 1.5 mg의 둘라글루티드로 최소 4 주 동안 매주 1 회 치료된 대상을 확인하는 단계; 및
b)
용량을 매주 1 회 3.0 mg으로 증가시키는 단계를 포함하는, 만성 체중 관리를 필요로 하는 대상에게 만성 체중 관리를 제공하기 위해 사용되는 둘라글루티드.
71.
실시양태 70에 있어서, 상기 대상이 최소 4 주 동안 매주 1 회 3.0 mg 용량을 투여한 후, 용량을 매주 1 회 4.5 mg으로 증가시키는 단계를 추가로 포함하여 사용되는 둘라글루티드.
72.
a)
이전에 3.0 mg의 둘라글루티드로 최소 4 주 동안 매주 1 회 치료된 대상을 확인하는 단계; 및
b)
용량을 매주 1 회 4.5 mg으로 증가시키는 단계를 포함하는, 만성 체중 관리를 필요로 하는 대상에게 만성 체중 관리를 제공하기 위해 사용되는 둘라글루티드.
73.
투여되는 둘라글루티드의 용량을 매주 1 회 4.5 mg으로 증가시키는 단계를 포함하는, 제2형 당뇨병(T2D)을 갖고 매주 1 회 3.0 mg 용량의 둘라글루티드로 치료되나, 추가의 혈당 조절을 필요로 하는 대상에서 혈당 조절을 개선시키기 위한, 약제의 제조를 위한 둘라글루티드의 용도.
74.
a)
대상에게 0.75 mg의 둘라글루티드를 최소 4 주 동안 매주 1 회 투여하는 단계;
b)
상기 대상에게 1.5 mg의 둘라글루티드를 최소 4 주 동안 매주 1 회 투여하는 단계; 및
c)
용량을 매주 1 회 3.0 mg으로 증가시키는 단계를 포함하는, 만성 체중 관리를 필요로 하는 대상에게 만성 체중 관리를 제공하기 위한, 약제의 제조를 위한 둘라글루티드의 용도.
75.
실시양태 74에 있어서, 상기 대상이 최소 4 주 동안 매주 1 회 3.0 mg의 둘라글루티드로 치료된 후, 용량을 매주 1 회 4.5 mg으로 증가시키는 단계를 추가로 포함하는 용도.
76.
a)
이전에 1.5 mg의 둘라글루티드로 최소 4 주 동안 매주 1 회 치료된 대상을 확인하는 단계; 및
b)
용량을 매주 1 회 3.0 mg으로 증가시키는 단계
를 포함하는, 만성 체중 관리를 필요로 하는 대상에게 만성 체중 관리를 제공하기 위한, 약제의 제조를 위한 둘라글루티드의 용도.
77.
실시양태 76에 있어서, 상기 대상이 최소 4 주 동안 매주 1 회 3.0 mg의 둘라글루티드로 치료된 후, 용량을 매주 1 회 4.5 mg으로 증가시키는 단계를 추가로 포함하는 용도.
78.
a)
이전에 3.0 mg의 둘라글루티드로 최소 4 주 동안 매주 1 회 치료된 대상을 확인하는 단계; 및
b)
용량을 매주 1 회 4.5 mg으로 증가시키는 단계를 포함하는, 만성 체중 관리를 필요로 하는 대상에게 만성 체중 관리를 제공하기 위한, 약제의 제조를 위한 둘라글루티드의 용도.
79.
상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서,
a)
0.07 mg 시트르산;
b)
23.2 mg 만니톨;
c)
1.37 mg 시트르산삼나트륨; 및
d)
0.125 내지 0.25 mg의 양의 폴리소르베이트 80을 포함하는 0.5 mL 수성 조성물로 3.0 mg 또는 4.5 mg 용량의 둘라글루티드가 투여되어 사용되는 둘라글루티드.
80.
실시양태 79에 있어서, 폴리소르베이트 양이 0.125 mg으로 사용되는 둘라글루티드.
81.
실시양태 79 내지 80 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 2 내지 8 ℃에서 24 개월 동안 화학적 및 물리적으로 안정하게 유지되는 것으로 사용되는 둘라글루티드.
82.
실시양태 79 내지 81 중 어느 하나에 있어서, 조성물이 30 ℃에서 14 일 동안 화학적 및 물리적으로 안정하게 유지되는 것으로 사용되는 둘라글루티드.
83.
상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 증가된 용량의 둘라글루티드의 투여가 허용불가능한 관용성을 초래하지 않는 것으로 사용되는 둘라글루티드.
84.
상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 대상의 HbA1c가 감소되는 것으로 사용되는 둘라글루티드.
85.
상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 대상의 체중이 감소하는 것으로 사용되는 둘라글루티드.
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 예시되며, 이는 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
실시예
2상 임상 연구
2상 임상 시험은 메트포르민 단독요법으로 치료된 제2형 진성 당뇨병(T2D) 환자에서 2 개의 용량 적정 알고리즘 중 하나에 따라 투여되는 매주 1 회 둘라글루티드 3.0 mg 및 4.5 mg의 안전성 및 효능을 위약과 비교하여 평가하기 위해 설계되었다. 시험은 또한 둘라글루티드 1.5 mg(규제 기관에 의해 승인된 최고 용량)에 대한 3.0 및 4.5 mg 용량의 탐구적 비교를 포함하도록 설계되었다. 시험은 증가된 용량이 허용가능한 안전성 및 관용성 프로파일을 갖고, HbA1c에서의 보다 큰 감소 및 보다 큰 체중 감소를 포함한 개선된 임상적 이익을 제공하는지 여부의 예측을 목적으로 한다.
연구는 메트포르민만으로는 혈당 조절이 불충분한 T2D를 갖는 환자에서 3 개의 연구 기간(리드-인(lead-in), 치료, 및 안전성 추적 조사) 동안 다기관, 무작위화, 이중-맹검(double-blind), 평행-부문(parallel-arm), 위약-조절된 시험으로서 설계되었다.
스크리닝 및 리드-인 기간 후에, 환자들은 안정한 용량의 메트포르민과 조합하여 매주 1 회 4.5 mg, 3.0 mg, 또는 1.5 mg의 둘라글루티드 또는 위약 주사를 1:1:1:1의 비율로 무작위화되었다. 각각의 연구용 둘라글루티드 용량(3.0 mg 및 4.5 mg) 부문에서, 환자들은 1:1 비율로 2 개의 둘라글루티드 용량 적정 알고리즘 중 하나로 무작위로 배정되고, 참여자들은 이중-맹검 방식으로 무작위화된 후, 6 주의 적정 단계 및 최종 용량에서 12 주의 유지 치료 단계를 포함하는 18 주 동안 치료되었다. 3.0 및 4.5 mg 부문에서의 적정 단계 동안, 둘라글루티드의 용량은 두 가지 알고리즘: (1) 환자가 첫 4 주(1 내지 4 주) 동안 매주 1 회 둘라글루티드 1.5 mg을 투여받고, 이어서 다음 2 주 동안(5 내지 6 주) 매주 1 회 둘라글루티드 3.0 mg을 투여받는 알고리즘(이하, "알고리즘 1" 또는 "A1"); 또는 (2) 환자가 첫 2 주 동안(1 내지 2 주) 매주 1 회 둘라글루티드 0.75 mg을 투여받고, 이어서 다음 4 주 동안(3 내지 6 주) 매주 1 회 둘라글루티드 1.5 mg을 투여받는 알고리즘(이하, "알고리즘 2" 또는 "A2") 중 하나에 따라 6 주에 걸쳐 증가되었다. 2 개의 적정 알고리즘은 여러 2상 및 3상 시험으로부터의 데이터를 포함하는 모델링 및 시뮬레이션에 기초하여, 적정된 용량의 배가 증가(즉, 알고리즘 1) 대 보다 낮은 적정 용량에서의 보다 긴 노출(즉, 알고리즘 2)의 잠재적인 완화 효과를 평가하기 위해 선택된다.
총 505 명의 환자가 스크리닝되었고, 318 명의 환자가 치료에 무작위화되었다: 위약, 82 명; 둘라글루티드 1.5 mg, 81 명; 둘라글루티드 3.0 mg, 79 명; 둘라글루티드 4.5 mg, 76명. 위약으로 무작위화된 환자 1 명이 제4차 방문에서 연구에 참여하는 동의를 철회하였고 아무런 연구 약물의 용량을 투여받지 않았으므로, 317 명의 환자가 적어도 하나의 연구 약물의 용량을 투여받았고, 치료-의향(intent-to-treat, ITT) 집단을 구성하였다: 위약, 81 명; 둘라글루티드 1.5 mg, 81 명; 둘라글루티드 3.0 mg, 79 명; 둘라글루티드 4.5 mg, 76 명.
구제-후(post-rescue)(다른 요법으로 구제를 필요로 하는 고혈당을 갖는 환자) 및 연구 후 약물 중단으로 수집된 데이터를 제외하고, ITT 집단에서 제18주에서의 HbA1c (%) 및 체중 (kg)의 기준치로부터의 변화에 대한 요약이 하기 표 1에 제공된다. HbA1c 데이터는 또한 생리학적으로 타당해 보이지 않고 이용가능한 다른 임상 정보와 일치하지 않는 것으로 간주되는, 크고 이유가 밝혀지지 않은 HbA1c 기복을 나타내는 환자에 대한 결과를 제외한다.
표 1. 제18주에서의 HbA1c (%) 및 체중 (kg)의 변화, 구제 후 및 연구 약물 중단 데이터를 제외한 ITT 집단. 약어: CI = 신뢰 구간(confidence interval); LS 평균 = 최소-제곱 평균; PBO = 위약. * 둘라글루티드 대 위약 비교를 위한 P-값 < 0.05. ** 둘라글루티드 대 위약 비교를 위한 P-값 < 0.001. † 둘라글루티드 대 둘라글루티드 1.5 mg 비교를 위한 P-값 < 0.05. 주석: 둘라 X.X는 매주 1 회 투여된 X.X 밀리그램의 둘라글루티드를 나타낸다.
제18주에, 모든 3 개의 둘라글루티드 용량은 위약과 비교하여 기준치로부터 HbA1c를 유의하게 감소시켰고, 위약과 비교하여 기준치로부터 체중을 유의하게 감소시켰다. HbA1c는 둘라글루티드 1.5 mg 군에서 평균 -1.24 % 감소한 것에 비해, 둘라글루티드 3.0 mg 군에서 -1.47 % (LS 평균 치료 차이, -0.22 %; 95 % CI -0.48 %, 0.03 %) 및 둘라글루티드 4.5 mg 군에서 -1.50 % (LS 평균 치료 차이, -0.26 %; 95 % CI -0.52 %, 0.00 %) 감소하였다. 체중은 둘라글루티드 1.5 mg 군에서 평균 -2.9 kg 감소한 것에 비해, 둘라글루티드 3.0 mg 군에서 -4.2 kg (LS 평균 치료 차이, -1.3 kg; 95 % CI -2.4, 0.2) 및 둘라글루티드 4.5 mg 군에서 -4.4 kg (LS 평균 치료 차이, -1.5 kg, 95 % CI -2.6, -0.3) 감소하였다. HbA1c 감소에 대한 둘라글루티드 1.5 mg에 비해 모든 더 높은 용량의 증분 효능은 더 높은 기준치 HbA1c 레벨을 갖는 환자의 서브그룹에서 더 컸다.
표 2는 유병률(기간 동안 새로운 또는 진행중인 유해 사건을 갖는 임의의 환자), 발생률(기간 동안 유해 사건이 시작된 임의의 환자), 및 3 개의 기간 (0 내지 6 주[적정 기간], 6 내지 10 주[둘라글루티드 3.0 mg 및 둘라글루티드 4.5 mg 군의 환자에 대한 적정 완료 후 첫 4 주], 0 내지 18 주[치료 기간])에 걸친 유해 사건의 최초 발병(기간 동안 그 유형의 첫 번째 유해 사건을 갖는 임의의 환자)으로 측정된, 치료에 의한 오심, 구토 및 설사의 빈도를 요약한다.
표 2. 치료에 의한 오심, 구토, 및 설사의 유병률, 발병률, 및 최초 발병 및 기간, 치료 의향 집단의 개요. 약어: m = 기간 동안 유해 사건을 갖는 환자의 수; M = 기간 동안 데이터를 갖는 환자의 수; N = 무작위화된 및 치료된 환자의 수; Wks= 주.
오심 및 구토의 빈도는 3 개의 모든 기간 동안 위약에 비해 3 개의 모든 둘라글루티드 군에서 더 높았다. 둘라글루티드 군 전체에 걸쳐 오심의 빈도에서 전체적으로 용량-반응이 있었고(0 내지 18 주), 둘라글루티드 4.5 mg 군에서의 빈도가 가장 컸다(30.3 %). 각 둘라글루티드 치료 군에서, 적정 기간(0 내지 6 주) 동안 오심이 가장 빈번하였고, 6 내지 10 주 및 그 후부터는 감소하였다. 구토의 유병률은 적정 기간 동안 둘라글루티드 군 전체에 걸쳐 6.6 % 내지 8.9 %의 범위였고, 6 내지 10 주 기간 동안 감소하였다. 3 개의 모든 기간 동안, 설사의 빈도는 위약 및 둘라글루티드 1.5 mg 군에서 일반적으로 유사하였고, 더 높은 용량 군에서는 더 높았다. 첫 6 주 동안 둘라글루티드 3.0 mg 및 4.5 mg 군에서 설사의 보다 빈번한 보고가 6 내지 10 주의 기간 동안에도 계속되었고, 그 후 감소되었다. 설사의 발생률은 환자가 3.0 mg 또는 4.5 mg 용량을 투여 받기 전, 적정 기간 동안 1.5 mg 군에 비해 더 높은 용량의 군에서 더 높았고; 따라서, 이러한 차이는 전적으로 용량과 관련된 것이 아니라고 보여진다. 중증 오심, 설사, 및 구토의 발생과 관련하여, 임의의 중증 유해 사건을 경험한 환자는 거의 없었고, 발생률은 일반적으로 4 개의 모든 치료 군에서 유사하였다.
오심, 구토 및 설사의 발생률은 둘라글루티드로 치료된 환자에서 용량-의존적인 방식으로 증가하고, 유해 사건으로 인한 연구 치료를 중단하는 환자의 비율이 둘라글루티드 1.5 mg 군과 비교하여 더 높았지만, 고용량 군과 1.5 mg 군 간 발생률의 차이는 그다지 크지 않았고, 관련 GI 사건 및 치료 중단의 빈도는 3.0 mg 이상의 적정되지 않은 용량을 투여받은 환자를 포함한, 보다 짧은 기간의 완료된 둘라글루티드 시험에서 관찰된 것보다 더 낮았고, 이는 적정 알고리즘 A1 및 A2가 유익한 효과가 있다는 것을 나타낸다.
둘라글루티드 3.0 mg 및 4.5 mg 군에서 적정 알고리즘에 의해 무작위화된 환자의 수는 다음과 같다: 둘라글루티드 3.0 mg A1, 41 명; 둘라글루티드 3.0 mg A2, 38 명; 둘라글루티드 4.5 mg A1, 39 명; 둘라글루티드 4.5 mg A2, 37 명. 표 3은 3 개의 주요 기간(0 내지 6 주[적정 기간], 6 내지 10 주, 및 0 내지 18 주[치료 기간])에 걸쳐 유병률, 발생률, 및 유해 사건의 최초 발병으로 측정된 2 개의 보다 높은 용량 군에 대한 오심, 구토 및 설사의 빈도를 용량 및 적정 알고리즘에 따라 요약한다.
표 3. 용량 및 적정 알고리즘(둘라글루티드 3.0 mg 및 둘라글루티드 4.5 mg)에 따른 오심, 구토 및 설사의 유병률, 발병률 및 최초 발병 및 기간, 치료-의향 집단의 요약. 약어: A1 = 알고리즘 1; A2 = 알고리즘 2; m = 기간 동안 유해 사건을 갖는 환자의 수; M = 기간 동안 데이터를 갖는 환자의 수; N = 무작위화된 및 치료된 환자의 수; Wks= 주. 유병률은 기간 동안 새로운 또는 진행중인 유해 사건을 갖는 임의의 환자를 포함한다. 발병률은 기간 동안 유해 사건이 시작된 임의의 환자를 포함한다. 발병은 기간 동안 그 유형의 첫번 째 유해 사건을 갖는 임의의 환자를 포함한다.
오심의 빈도는 전체적으로 A1 및 A2와 유사하고; 3.0 mg 군 내에서 A1 서브그룹에 비해 A2 서브그룹 내에서의 빈도가 더 낮다는 차이가 존재하지만, 이러한 차이는 4.5 mg 군 내에서 A1 및 A2 서브그룹의 유사한 빈도에 의해 제시되는 바와 같이 적정 알고리즘과 관련이 없는 것으로 간주된다. 오심의 대부분의 유해 사건은 적정 기간 동안 발생하고, 새로운 사건은 최종 용량으로의 상향적정 시(6 내지 10 주)에 거의 보고되지 않았다.
구토의 빈도는 전체적으로 A1 및 A2와 유사하고; 둘라글루티드 3.0 mg 군 내에서 A2 서브그룹보다 A1 서브그룹의 더 많은 환자가 유해 사건을 겪었고, 둘라글루티드 4.5 mg 군 내에서 A1 서브그룹보다 A2 서브그룹의 더 많은 환자가 유해 사건을 겪었지만, 상기 기재된 오심의 경우와 유사하게, 3.0 mg 및 4.5 mg 군 내의 A1과 A2 서브그룹 사이의 차이가 반대되는 방향으로 나타나기 때문에 이들 차이는 적정 알고리즘과 관련이 없는 것으로 간주된다. A1에서 구토의 대부분의 유해 사건은 적정 기간 동안 발생하고, 새로운 유해 사건은 최종 용량으로의 상향적정 시(6 내지 10 주)에 거의 보고되지 않았다. A2 의 경우, 구토의 빈도는 적정 기간 동안 더 낮았고, 6 내지 10 주 동안 유사한 수준으로 유지되었으며, 제10주 후에 감소하기 시작하였고, 최대 제18주까지 보다 낮게 유지되었다.
적정 기간 동안(0 내지 6 주) 설사의 유병률 및 발생률은 둘라글루티드 3.0 mg A1 및 둘라글루티드 4.5 mg A1 서브그룹에서 더 높았고, 둘라글루티드 3.0 mg A2 및 4.5 mg A2 서브그룹에서 더 낮았다. 6 내지 10 주 동안, 유병률 및 발생률은 둘라글루티드 3.0 mg A1 및 둘라글루티드 4.5 mg A2 서브그룹에서 더 낮았고, 둘라글루티드 3.0 mg A2 및 둘라글루티드 4.5 mg A1 서브그룹에서 더 높았다.
A1 대 A2의 이들 유해 사건의 관찰된 발생 패턴은 보다 낮은 둘라글루티드 용량으로 시작하는 경우(둘라글루티드 0.75 mg [A2에서 사용됨] 대 둘라글루티드 1.5 mg [A1에서 사용됨]) 적정 기간 동안 GI 관용성 사건을 감소시킬 수 있음을 시사한다. 최종 상향적정 단계(6 내지 10 주) 동안 A2 군 대 A1 군에서의 이러한 유해 사건 빈도의 보다 느린 감소는 둘라글루티드의 GI 부작용에 대한 내성의 발생을 허용하기 위해 보다 긴 적정 기간이 필요할 수 있음을 시사한다.
상기 언급한 바와 같이, 3.0 mg 이상의 용량에 대한 종래 연구들은 맥박수의 증가를 야기하였고, 이는 부분적으로 종래 연구에서 3.0 mg 부문의 중단에 기여하였다. 따라서, 본 연구에서도 맥박수 변화가 측정되었고, 수집된 데이터는 하기 표 4에 제공되었다.
표 4. ITT 집단에서 치료에 따른 기준치로부터의 심박수 변화. 약어: LS = 최소 제곱; PR = 맥박수; wks = 주; CI = 신뢰 구간; n = 샘플 크기.
상기 표 4에 나타낸 바와 같이, 둘라글루티드 군 전체에 걸쳐 맥박수의 평균 변화는 전체 치료 기간 동안 유사하였고 연구 종료 시에 유사하였다.
최적의 용량 적정 전략을 결정하는 관점에서, 둘라글루티드 0.75 mg(2 주 동안, A1)으로 치료를 시작한 환자는 둘라글루티드 1.5 mg(4 주 동안, A2)으로 시작한 환자보다 보다 적은 GI 문제를 가졌으나, 이러한 차이는 A1에서 1.5 mg으로 추가로 상향적정한 경우에는 유지되지 않았다. 또한, 일단 환자들이 그들의 최종 용량(A1 부문의 경우 3.0 mg 내지 4.5 mg; A2 부문의 경우 1.5 mg 내지 4.5 mg)으로 상향적정되는 경우 둘라글루티드 4.5 mg 군에서 A1과 A2 간의 차이가 주목되는데, 이때 관용성은 A2 부문의 환자에서 약간 더 좋지 않았다. 이러한 결과는 알고리즘의 추가적인 조정이 관용성 문제의 위험을 추가로 최소화하는데 필요한 적정 기간 및 용량 레벨과 관련하여 보다 높은 용량으로 둘라글루티드 적정을 최적화할 수 있음을 시사한다.
3상 연구
다기관, 무작위화, 이중-맹검, 평행-부문의 3상 연구는, 메트포르민만으로는 혈당 조절이 불충분한 T2D를 갖는 환자에서 3 개의 연구 기간(리드-인, 치료, 및 안전성 추적 조사)으로 설계되었고; 연구는 52 주 치료 기간을 갖고, 제36주에 1차 종점(endpoint)을 갖는다. 연구는 매주 1 회 둘라글루티드 1.5 mg 대비 매주 1 회 둘라글루티드 3.0 mg 및 4.5 mg의 효능 및 안전성을 평가하도록 설계되었다.
제36주에 각 부문 당 대략 510 명의 완료자를 얻기 위해, 15 %의 중퇴율을 가정하여 최소 샘플 크기로 대략 1800 명의 환자가 등록되었다(무작위화됨). 제3차 방문에서, 환자들은 안정한 용량의 메트포르민과 함께 매주 둘라글루티드 4.5 mg, 3.0 mg, 또는 1.5 mg 주사를 1:1:1 비율로 무작위화되었다.
4.5 및 3.0 mg의 연구용 용량은 위장 유해 사건을 추가로 완화시키려는 목표 하에, 상기 기재된 2상 연구로부터의 오심 및 구토 사건의 PK/PD 모델링에 기초하여 설계된 적정 알고리즘에 따라 투여되었다. 2상 연구 데이터의 PK/PD 노출-반응 모델링은 또한, 보다 높은 둘라글루티드 용량에서 오심 및 구토의 일일 발생률이 0.75 mg 용량에서 시작하여 8 주의 기간에 걸쳐 보다 느리게 용량을 증가시켜 내성이 생길 적절한 시간을 허용하여 최저일 것이라고 예측한다. 이러한 발견에 기초하여, 본 연구의 환자들은 매주 1 회 0.75 mg으로 시작하여, 이어서 매주 1회 1.5 mg의 순차적인 4-주 치료 세그먼트를 통해 적정되었다. 제8주에, 둘라글루티드 1.5 mg 군으로 무작위화된 환자들은 나머지 치료 기간 동안 이 용량으로 계속 치료되었다. 둘라글루티드 3.0 mg 군으로 무작위화된 환자들은 제8주에 매주 1 회 3.0 mg으로 용량이 증가되었고, 나머지 치료 기간 동안 이 용량으로 계속 치료되었다. 둘라글루티드 4.5 mg 군에 배정된 환자들은 제8주에 매주 1 회 3.0 mg으로 4 주 동안 용량이 증가된 후, 제12주에 매주 1 회 4.5 mg의 최종 용량으로 증가되었다. 연구 참여자들은 52 주 동안 치료되었고, 제36주에 1차 목표가 평가되었다. 이러한 점진적이고 단계적인 용량 적정 전략은 상기 기재된 2상 연구에서 관찰된 것과 관련하여, 3.0 mg 및 4.5 mg 용량에서 GI 관용성을 추가적으로 개선시키는 것을 목적으로 한다.
제제 안정성 연구
현재 승인된 둘라글루티드 용량에 사용되는 제제에 다양한 농도의 둘라글루티드를 함유하는 데모 배치가 제조되고, 샘플은 하기 표 5에 제시된 바와 같이 둘라글루티드의 상업적 1차 패키징 내로 채워졌다.
표 5. 데모 배치의 조성.
샘플은 최대 24 개월 동안 안정성에 놓여진다. 그러나, 3 개월 후 연구는 PS80 레벨의 감소가 관찰됨에 따라 중단되었다. PS80 농도에서 얻은 데이터는 24 개월의 장기간 보관 조건에서 PS80 함량을 예측하기 위해 JMP 12.1.0 소프트웨어에서 분석되었다. PS80 분해의 활성화 에너지(Ea)가 계산되고, 장기간 보관에 걸쳐 PS80 함량을 예측하는데 사용된다. 2차 다항식 모델에 기초하여, 활성화 에너지(Ea)에 대한 점 추정치는 15.24 kcal/mol이고, 95 % 신뢰 하한(lower confidence limit)은 12.85 kcal/mol이다. 이러한 분석에 기초하여, 0.02 % (w/v)에서 PS80 레벨을 시작한 경우, 12 mg/mL 둘라글루티드 제제에 대한 PS80의 24 개월 예측은 현재 시판되는 둘라글루티드에 대한 규격 하한 미만일 것으로 예측된다. 9 mg/mL 둘라글루티드 제제에 대한 PS80의 24 개월 예측 또한 규격 하한에 근접할 것이다.
24 개월의 장기간 저장 동안 규격을 벗어나는(out-of-specification, OOS) PS80 함량의 위험성을 평가하기 위해, 과거의 둘라글루티드 데이터를 활용하여 몬테 카를로(Monte Carlo) 시뮬레이션이 R 3.4.0 소프트웨어에서 수행되었다. 각각의 고농도 레벨과 연관된 OOS 위험성은 하기 표 6에 요약되었다.
표 6. 24 개월 PS80 OOS 위험성에 대한 몬테 카를로 시뮬레이션 결과.
몬테 카를로 시뮬레이션으로부터의 결과는, 활성화 에너지의 점근적인 신뢰 하한을 사용하여 과도한 분해를 나타내었고, 따라서 저장 수명 OOS에 대한 높은 위험 수준을 나타내었다. PS80은 둘라글루티드 제제에서 물리적 스트레스에 대한 보호를 제공하기 위해 존재하고, PS80의 규격 하한은 그러한 물리적 보호를 제공하기 위해 최대 가능한 저장 기간 및 사용 기간 동안 충분한 PS80이 존재하는 것을 보장하도록 설정되었다.
폴리소르베이트-80 가수분해가 보다 높은 강도의 둘라글루티드 제제에서 증가된다는 것을 나타내는 개발 안정성 연구로부터의 예비 데이터 분석을 고려하여, 제제에 대한 변경을 조사하는 것이 결정되었다. 제제에서 폴리소르베이트-80의 레벨을 증가시키는 것은 저장 말기에 적절하고 손상되지 않은 폴리소르베이트-80을 야기할 수 있지만, 보다 많은 양의 폴리소르베이트-80의 가수분해는 가시적인 입자의 출현을 초래할 수 있다. 따라서, 안정성에 대한 다양한 수준의 계면활성제의 영향을 평가하기 위해 계면활성제 범위 연구가 개시되었다.
3, 6, 9 및 12 mg/mL의 둘라글루티드 농도, 10 mM 시트레이트 완충제, 46.4 mg/mL 만니톨 및 0.002 % 내지 0.05 % 농도 범위의 PS80을 함유하는 샘플이 제조되었고, 바이알에 충전되었으며, 30 ℃에서 안정성에 놓여졌다. 샘플은 제0, 12, 25, 35, 46 및 74일에 꺼내어 PS80의 가수분해 생성물인 유리 올레산(FOA) 및 미립자 물질이 있는지 검사하였다. 데이터는 보다 높은 둘라글루티드 강도의 제제에 대해 증가하는 비율에 따라 FOA의 증가를 나타낸다. 동일한 농도의 둘라글루티드에서, 증가된 FOA 속도는 0.02 % 및 0.05 %의 폴리소르베이트-80의 시작 레벨을 갖는 제제에서 동일하였다. 마이크로-플로우 이미징(micro-flow imaging, MFI)에 의해 측정된 미립자 물질은 둘라글루티드 또는 폴리소르베이트-80 레벨과 무관하게 모든 제제에 대해 동등하다. 이러한 결과는 둘라글루티드 안정성을 손상시키지 않으면서 폴리소르베이트-80의 시작 레벨을 0.05 %까지 증가시킬 수 있는 능력을 뒷받침한다.
개발 안정성 연구 및 계면활성제 연구의 결과에 기초하여, 모든 이용가능한 데이터의 상세한 통계적 분석을 수행하였다. 이 분석은 6.0 및 9.0 mg/mL 강도의 경우, 제제 중 폴리소르베이트-80의 시작 레벨이 0.02 %에서 0.025 % (w/v)로 증가되어야 한다는 결론을 내렸다. 이러한 증가된 레벨은 저장 말기에서도 시판 제품에 대한 현재 승인된 사양을 충족시키는 충분한 폴리소르베이트-80이 존재하게 될 높은 확률을 제공하도록 선택된다.
하기 표 7에 기재된 바와 같이, PS80 농도의 증가를 제외하고는 상기 기재된 제1 데모 배치에서 사용된 것과 동일한 농도를 함유하는 제2 데모 배치가 제조되었다.
표 7. 제2 데모 배치 파라미터.
샘플은 5 ℃, 25 ℃ 및 30 ℃에서 안정성에 놓여졌다. 5 ℃ 및 25 ℃에서 최대 6 개월까지, 30 ℃에서 1 개월까지 유지된 샘플로부터의 결과는 농축된 제제가 화학적 및 물리적으로 안정하고, PS80 농도가 저장 기간 전체에 걸쳐 규격 하한초과로 유지될 것임을 나타낸다.
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<223> Synthetic Construct
<400> 1
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1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly Gly Gly
20 25 30
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Glu
35 40 45
Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala
50 55 60
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
65 70 75 80
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
85 90 95
Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
100 105 110
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225 230 235 240
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
245 250 255
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
260 265 270
Ser Leu Gly
275
Claims (1)
- a) T2D를 갖고 추가의 혈당 조절을 필요로 하는 대상을 확인하는 단계;
b) 상기 대상에게 제1 용량의 둘라글루티드를 최소 4 주 동안 매주 1 회 투여하는 단계; 및
c) 용량을 매주 1 회 투여되는 제2 용량으로 증가시키는 단계를 포함하고, 여기서 상기 제1 용량은 1.5 및 3.0 mg으로 이루어진 군으로부터 선택되고, 제2 용량은 3.0 및 4.5 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 제2형 당뇨병(T2D)을 갖고 추가의 혈당 조절을 필요로 하는 대상에서 혈당 조절을 개선시키는 방법.
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