BR112020007817A2 - método de uso e composições contendo dulaglutido - Google Patents
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Abstract
A presente invenção refere-se ao método de uso de novas doses de dulaglutido e composições contendo tais doses mais altas de dulaglutido.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MÉTO- DO DE USO E COMPOSIÇÕES CONTENDO DULAGLUTIDO",.
[001] A presente invenção refere-se ao campo da medicina. Mais particularmente, a presente invenção refere-se ao método de uso de novas doses de dulaglutido e composições contendo tais doses mais altas de dulaglutido.
[002] Dulaglutido, o ingrediente ativo em Trulicity&, é um agonista de receptor de peptídeo semelhante a glucagon (GLP-1) (GLP-1 RA) que é aprovado para o uso como um auxiliar na dieta e no exercício para melhorar o controle o controle glicêmico em pacientes com Diabe- tes tipo 2 (T2D). Duas doses de dulaglutido uma vez por semana, de 0,75 mg e 1,5 mg, foram estuadas no programa de desenvolvimento da fase 3 e receberam aprovação reguladora dos Estados Unidos (US), União Européia e outras jurisdição em 2014. Uma vez que sua aprovação em 2014, essas duas doses de dulaglutido foram usadas para tratar muitos pacientes com T2D, resultando nas reduções signifi- cativas em HbA1lc com baixo risco de hipoglicemia, e reduções no pe- so de corpo.
[003] Enquanto terapia com doses de dulaglutido atualmente aprovadas permitiu a maioria dos pacientes incluídos no programa da Fase 3 para alcançar seus alvos glicêmicos (com ou sem o uso de ou- tras medicações concomitantes para T2D), números significativos de pacientes que recebem terapias aprovadas, hoje, que incluem dulaglu- tido, não estão conseguindo os objetivos de controle glicêmico (vide, por exemplo, Stark Casagrande et al. The prevalence of meeting Aíc, blood pressure, and LDL goals among people with diabetes, 1988-
2010. Diabetes Care. 2013;36(8):2271-2279). Portanto, permanece uma necessidade médica importante prover eficácia melhorada de agentes farmacêuticos enquanto também preservando um perfil de benefício/risco aceitável total.
[004] As doses, os métodos e as composições da presente in- venção parecem satisfazer aquela necessitade. Os benefícios da pre- sente invenção incluem a provisão de controle glicêmico adicional, como evidenciado, por exemplo, por outras reduções na HbA1c, e/ou perda de peso quando comparada com as doses atualmente aprova- das de dulaglutido. Além do mais, a presente invenção provê tais be- nefícios enquanto mantendo um perfil aceitável de riscos de segurança e eventos adversos.
[005] Correspondentemente, a presente invenção provê um mé- todo de melhoramento do controle glicêmico em um indivíduo tendo diabetes tipo 2 (T2D) e que necessita de controle glicêmico adicional, compreendendo: a) Identificação de um indivíduo que tem T2D e que neces- sita de mais controle glicêmico; b) administração ao dito indivíduo de uma primeira dose de dulaglutido uma vez por semana por um mínimo de quatro semanas; e c) aumento da dose para uma segunda dose, em que a primeira dose é selecionada do grupo que consiste em 1,5 e 3,0 mg uma vez por semana, e a segunda dose é selecionada do gru- po que consiste em 3,0 e 4,5 mg uma vez por semana.
[006] Em um outro aspecto, a presente invenção provê um méto- do de melhoramento do controle glicêmico em um indivíduo tendo dia- betes tipo 2 (T2D) e que necessita de mais controle glicêmico, com- preendendo: a) identificação de um indivíduo que tem T2D e que neces- sita de mais controle glicêmico; b) administração ao dito indivíduo de 0,75 mg de dulaglutido uma vez por semana por um mínimo de quatro semanas; c) administração ao dito indivíduo de 1,5 mg de dulaglutido uma vez por semana por um mínimo de quatro semanas; e d) administração ao dito indivíduo de 3,0 mg uma vez por semana.
[007] Em certas concretizações o método ulteriormente compre- endendo o aumento da dose de 3,0 mg a uma dose de 4,5 mg uma vez por semana depois que o indivíduo foi tratado com a dose de 3,0 mg por um mínimo de quatro semanas.
[008] Em um outro aspecto, a presente invenção provê um méto- do de melhoramento do controle glicêmico em um indivíduo tendo dia- betes tipo 2 (T2D) e sendo tratado com uma dose de 1,5 mg de dula- glutido uma vez por semana mas que necessita de mais controle gli- cêmico, compreendendo: o aumento da dose de dulaglutido sendo administrado para 3,0 mg uma vez por semana.
[009] Em um outro aspecto, a presente invenção provê um méto- do de melhoramento do controle glicêmico em um indivíduo tendo dia- betes tipo 2 (T2D) e sendo tratado com uma dose de 3,0 mg de dula- glutido uma vez por semana mas que necessita de mais controle gli- cêmico, compreendendo: o aumento da dose de dulaglutido sendo administrado para 4,5 mg uma vez por semana.
[0010] Em um outro aspecto, a presente invenção provê um méto- do aperfeiçoado para a administração de dulaglutido a um indivíduo tendo T2D e que necessita de mais controle glicêmico, em que o aper- feiçoamento compreende a administração de 1,5 mg de dulaglutido uma vez por semana por um mínimo de quatro semanas, e então o aumento da dose para 3,0 mg uma vez por semana.
[0011] Em um outro aspecto, a presente invenção provê um méto- do aperfeiçoado para a administração de dulaglutido a um indivíduo tendo T2D e que necessita de mais controle glicêmico, em que o aper- feiçoamento compreende a administração de 0,75 mg de dulaglutido uma vez por semana por um mínimo de quatro semanas, então o au- mento da dose para 1,5 mg de dulaglutido uma vez por semana por um mínimo de quatro semanas, e então o aumento da dose para 3,0 mg uma vez por semana.
[0012] Em um outro aspecto, a presente invenção provê um méto- do aperfeiçoado para a administração de dulaglutido a um indivíduo tendo T2D e que necessita de mais controle glicêmico, em que o aper- feiçoamento compreende: a) administração de 3,0 mg de dulaglutido uma vez por se- mana por um mínimo de quatro semanas; e b) aumento da dose para 4,5 mg uma vez por semana.
[0013] Em um outro aspecto, a presente invenção provê um méto- do de provisão de gerenciamento de peso crônico a um indivíduo que necessita do mesmo, compreendendo: a) administração ao dito indivíduo de 0,75 mg de dulaglutido uma vez por semana por um mínimo de quatro semanas; b) administração ao dito indivíduo de 1,5 mg de dulaglutido uma vez por semana por um mínimo de quatro semanas; e c) aumento da dose para 3,0 mg uma vez por semana.
[0014] Em um outro aspecto, a presente invenção provê um méto- do de provisão de gerenciamento de peso crônico a um indivíduo que necessita do mesmo, compreendendo: a) identificação de um indivíduo o qual foi anteriormente tra- tado com 1,5 mg de dulaglutido uma vez por semana por um mínimo de quatro semanas; e b) aumento da dose para 3,0 mg uma vez por semana.
[0015] Em um outro aspecto, a presente invenção provê um méto- do de provisão de gerenciamento de peso crônico a um indivíduo que necessita do mesmo, compreendendo: a) identificação de um indivíduo o qual foi anteriormente tra- tado com 3,0 mg de dulaglutido uma vez por semana por um mínimo de quatro semanas; e b) aumento da dose para 4,5 mg uma vez por semana.
[0016] Em um outro aspecto, a presente invenção provê uma for- mulação farmacêutica estável compreendendo: a) dulaglutido, em uma concentração selecionada do grupo que consiste em 6,0 ou 9,0 mg/mL; b) manitol, em uma concentração de 46,4 mg/mL; c) citrato de trissódio, em uma concentração de 2,74 mg/mL; e d) polissorbato 80, em uma concentração de 0,25 mg/mL.
[0017] Em um outro aspecto, a presente invenção provê dulagluti- do para o uso no melhoramento do controle glicêmico em um indivíduo tendo diabetes tipo 2 (T2D) e que necessita de controle glicêmico adi- cional, compreendendo: a) identificação de um indivíduo que tem T2D e que neces- sita de mais controle glicêmico; b) administração ao dito indivíduo de uma primeira dose de dulaglutido uma vez por semana por um mínimo de quatro semanas; e c) aumento da dose para uma segunda dose, em que a primeira dose é selecionada do grupo que consiste em 1,5 e 3,0 mg uma vez por semana, e a segunda dose é selecionada do gru- po que consiste em 3,0 e 4,5 mg uma vez por semana.
[0018] Em um outro aspecto, a presente invenção provê dulagluti- do para o uso no melhoramento do controle glicêmico em um indivíduo tendo diabetes tipo 2 (T2D) e que necessita de mais controle glicêmi- co, compreendendo: a) identificação de um indivíduo que tem T2D e que neces- sita de mais controle glicêmico; b) administração ao dito indivíduo de 0,75 mg de dulaglutido uma vez por semana por um mínimo de quatro semanas; c) administração ao dito indivíduo de 1,5 mg de dulaglutido uma vez por semana por um mínimo de quatro semanas; e d) administração ao dito indivíduo de 3,0 mg uma vez por semana.
[0019] Em um outro aspecto, a presente invenção provê dulagluti- do para o uso no melhoramento do controle glicêmico em um indivíduo tendo diabetes tipo 2 (T2D) e sendo tratado com uma dose de 1,5 mg de dulaglutido uma vez por semana mas que necessita de mais con- trole glicêmico, compreendendo: o aumento da dose de dulaglutido sendo administrado para 3,0 mg uma vez por semana.
[0020] Em um outro aspecto, a presente invenção provê dulagluti- do para o uso no melhoramento do controle glicêmico em um indivíduo tendo diabetes tipo 2 (T2D) e sendo tratado com uma dose de 3,0 mg de dulaglutido uma vez por semana mas que necessita de mais con- trole glicêmico, compreendendo: o aumento da dose de dulaglutido sendo administrado para 4,5 mg uma vez por semana.
[0021] Em um outro aspecto, a presente invenção provê dulagluti- do para o uso na provisão de gerenciamento de peso crônico a um indivíduo que necessita do mesmo, compreendendo: a) administração ao dito indivíduo de 0,75 mg de dulaglutido uma vez por semana por um mínimo de quatro semanas; b) administração ao dito indivíduo de 1,5 mg de dulaglutido uma vez por semana por um mínimo de quatro semanas; e c) aumento da dose para 3,0 mg uma vez por semana.
[0022] Em um outro aspecto, a presente invenção provê dulagluti- do para o uso na provisão de gerenciamento de peso crônico a um in- divíduo que necessita do mesmo, compreendendo: a) identificação de um indivíduo o qual foi anteriormente tra- tado com 1,5 mg de dulaglutido uma vez por semana por um mínimo de quatro semanas; e b) aumento da dose para 3,0 mg uma vez por semana.
[0023] Em um outro aspecto, a presente invenção provê dulagluti- do para o uso na provisão de gerenciamento de peso crônico a um in- divíduo que necessita do mesmo, compreendendo: a) identificação de um indivíduo o qual foi anteriormente tra- tado com 3,0 mg de dulaglutido uma vez por semana por um mínimo de quatro semanas; e b) o aumento da dose para 4,5 mg uma vez por semana.
[0024] Em um outro aspecto, a presente invenção provê o uso de dulaglutido para a fabricação de um medicamento para o melhoramen- to do controle glicêmico em um indivíduo tendo diabetes tipo 2 (T2D) e que necessita de controle glicêmico adicional, compreendendo: a) identificação de um indivíduo que tem T2D e que neces- sita de mais controle glicêmico; b) administração ao dito indivíduo de uma primeira dose de dulaglutido uma vez por semana por um mínimo de quatro semanas; e c) aumento da dose para uma segunda dose, em que a primeira dose é selecionada do grupo que consiste em 1,5 e 3,0 mg uma vez por semana, e a segunda dose é selecionada do gru- po que consiste em 3,0 e 4,5 mg uma vez por semana.
[0025] Em um outro aspecto, a presente invenção provê o uso de dulaglutido para a fabricação de um medicamento para o melhoramen- to do controle glicêmico em um indivíduo tendo diabetes tipo 2 (T2D) e que necessita de mais controle glicêmico, compreendendo: a) identificação de um indivíduo que tem T2D e que neces- sita de mais controle glicêmico; b) administração ao dito indivíduo de 0,75 mg de dulaglutido uma vez por semana por um mínimo de quatro semanas; c) administração ao dito indivíduo de 1,5 mg de dulaglutido uma vez por semana por um mínimo de quatro semanas; e d) administração ao dito indivíduo de 3,0 mg uma vez por semana.
[0026] Em um outro aspecto, a presente invenção provê o uso de dulaglutido para a fabricação de um medicamento para o melhoramen- to do controle glicêmico em um indivíduo tendo diabetes tipo 2 (T2D) e sendo tratado com uma dose de 1,5 mg de dulaglutido uma vez por semana mas que necessita de mais controle glicêmico, compreenden- do: o aumento da dose de dulaglutido sendo administrado para 3,0 mg uma vez por semana.
[0027] Em um outro aspecto, a presente invenção provê o uso de dulaglutido para a fabricação de um medicamento para o melhoramen- to do controle glicêmico em um indivíduo tendo diabetes tipo 2 (T2D) e sendo tratado com uma dose de 3,0 mg de dulaglutido uma vez por semana mas que necessita de mais controle glicêmico, compreenden- do: o aumento da dose de dulaglutido sendo administrado para 4,5 mg uma vez por semana.
[0028] Em um outro aspecto, a presente invenção provê o uso de dulaglutido para a fabricação de um medicamento para a provisão de gerenciamento de peso crônico a um indivíduo que necessita do mes- mo, compreendendo: a) administração ao dito indivíduo de 0,75 mg de dulaglutido uma vez por semana por um mínimo de quatro semanas; b) administração ao dito indivíduo de 1,5 mg de dulaglutido uma vez por semana por um mínimo de quatro semanas; e c) aumento da dose para 3,0 mg uma vez por semana.
[0029] Em um outro aspecto, a presente invenção provê o uso de dulaglutido para a fabricação de um medicamento para a provisão de gerenciamento de peso crônico a um indivíduo que necessita do mes- mo, compreendendo: a) identificação de um indivíduo o qual foi anteriormente tra- tado com 1,5 mg de dulaglutido uma vez por semana por um mínimo de quatro semanas; e b) o aumento da dose para 3,0 mg uma vez por semana.
[0030] Em um outro aspecto, a presente invenção provê o uso de dulaglutido para a fabricação de um medicamento para a provisão de gerenciamento de peso crônico a um indivíduo que necessita do mes- mo, compreendendo: a) identificação de um indivíduo o qual foi anteriormente tra- tado com 3,0 mg de dulaglutido uma vez por semana por um mínimo de quatro semanas; e b) aumento da dose para 4,5 mg uma vez por semana.
[0031] Dulaglutido é um GLP-1 RA de ser humano, que compre- ende um dímero de um análogo de GLP-lI fundido a seu C-terminus via um ligador de peptídeo ao N-terminal de um análogo de uma porção de Fc de uma imunoglobulina, e é identificado pelo registro CAS nú- mero 923950-08-7. Cada monômero de dulaglutido tem a sequência de amino ácidos indicada na SEQ ID NO:1: 1 2 q 6 HGEGTFTE Tvs Y LEE pAARS IANLVKG “ SGGGGSGG: ão 3GGSAES Ab PESA
PEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCYYYDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKP 130 140 150 160 170 18
REEQFNSTYRVVSVL TVLHODWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTL PPSQ ... Ka VÉU CLVK O EYES D AVENSSN O OPENNYETTS PVLDS ê E. VDKSRWQOE ão F SCSVMHE . : NHY TOK: o LG (SEQ ID NO:1).
[0032] Os dois monômeros estão ligados por ligações de dissulfeto para formar o dímero. A estrutura, a função, a produção e o uso do dulaglutido no tratamento de T2D é descrito em mais detalhes na pa- tente U.S. no. 7.452.966 e na publicação de pedido de patente U.S. Patente No. US20100196405. Quando usado aqui, o termo "dulagluti- do" refere-se a qualquer dímero de proteína de GLP-1 RA de dois mo- nômeros tendo a sequência de amino ácidos de SEQ ID NO: 1, inclu- indo qualquer proteína que é o objetivo de uma submissão reguladora que procura aprovação de um produto de GLP-1 RA que depende no total ou em parte dos dados submetidos a agência regulada pela Eli Lilly and Company que se refere ao dulaglutido, independentemente de se a parte que procura aprovação da dita proteína realmente identi- fica a proteína como dulaglutido ou usa algum outro termo.
[0033] Dulaglutido estimula a síntese e secreção de insulina, e demonstrou prover controle glicêmico aperfeiçoado nos pacientes de T2D quando comparado com placebo, ambos quando administrados em combinação com metformina. Como observado acima, doses de dulaglutido 0,75 mg e 1,5 mg foram selecionadas para os estudos de registro da fase 3, foram submetidas para aprovação reguladora, fo- ram aprovadas em 2014 e foram usadas para prover controle glicêmi- co em milhares de pacientes de T2D desde aquele tempo. Como também observado acima, no entanto, muitos pacientes de T2D no mundo todo continuam a não conseguir alcançar seus objetivos de HbA1c e lutam com o gerenciamento de peso, assim novas terapias capazes de prover o controle glicêmico adicional e/ou perda de peso são necessárias.
[0034] Embora o aumento da dose de um fármaco possa, em al- guns casos, ser capaz de alcançar eficácia aumentada, o aumento da dose de um fármaco também porta um risco de efeitos colaterais maio- res. Por exemplo, a administração de GLP-1 RAs é conhecido como correndo o risco de náusea, diarreia e vômito (vide, por exemplo, TRULICITYO Prescribing Information), e em 33 pacientes tratados com doses de 3,0 mg ou mais altas de dulaglutido em um estudo de admi- nistração dosada de Fase 1 e na porção de determinação de dose de um estudo da Fase 2/3, a incidência de eventos adversos (AEs) gas- trointestinais (GI) que são comumente relacionados ao tratamento com GLP-1 RAs — por exemplo, náusea (17 pacientes, 52%) e vômito (9 pacientes, 27%) — era mais alta do que a incidência relatada com as doses atualmente aprovadas nas experiência de registro da Fase 3 (vide, por exemplo, Barrington et al. Um estudo de 5 semanas da far- macocinética e farmacodinâmica de LY2189265, um novo, análogo de peptídeo-1 semelhante a glucagon de ação longa, em pacientes com diabetes tipo 2. Diabetes Obes Metab. 2011;13(5):426-433; Skrivanek et al. Determinação da dose resulta em uma experiência adaptativa, contínua, escolhida aleatoriamente de dulaglutido uma vez por sema- na combinada com metformina em pacientes de diabetes tipo 2 (AWARD-5). Diabetes Obes. Metab. 2014;16(8):748-756); Jendle et al Efficacy and safety de dulaglutide in the treatment of type 2 diabetes: a comprehensive review of the dulaglutide clinical data focusing on the AWARD phase 3 clinical trial program. Diabetes Metab Res Rev. 2016;32(8):776-790). Cinco de cada 33 pacientes (15%) realmente descontinuaram tratamento precoce devido ao GI AEs. Além das questões de tolerabilidade GI, estudos anteriores sobre doses mais altas também sugeriram que um aumento na dose poderia também portar o risco de causar um aumento inaceitável na frequência cardía- ca (vide, por exemplo, Skrivanek 2014). De fato, após numerosas re- visões de dados interinos não cegos em um dos estudos referenciados acima, que inicialmente incluiriam sete doses na faixa de 0,25 mg a 3,0 mg, O Comité de Monitoramento de Dados (DMC) recomendou descontinuação de escolha aleatória de pacientes para a dose de du- laglutido de 3,0 mg por causa da incidência mais alta nos valores de enzima pancreática acima do limite superior de (ULN) normal, aumenta na frequência cardíaca (HR), e incidência mais alta de eventos adver- sos Gl (vide, por exemplo, Skrivanek 2014). Assim, qualquer aumento na dose deve atingir um equilíbrio entre a eficácia suficientemente me- lhorada enquanto não leva a segurança inaceitável ou questões de tolerabilidade.
[0035] Foi revelado que doses aumentadas de 3,0 mg ou de 4,5 mg de dulaglutido uma vez por semana são capazes de prover eficácia melhorada quando comparada com a disponibilidade atual de doses de 0,75 mg e 1,5 mg, e podem ser administradas com perfis de segu- rança e tolerabilidade aceitáveis se um regime de titulação da dose para cima for usado antes de sua administração.
Assim, a presente invenção provê para a administração de doses de dulaglutido de 3,0 mg e 4,5 mg uma vez por semana, bem como regime de titulação de dose que resulta em um perfil de segurança e tolerabilidade aceitáveis quando da administração das doses de 3,0 mg e 4,5 mg.
Em indiví- duos para os quais tratamento com dulaglutido está primeiramente sendo iniciado, o regime de titulação de dose inclui início do tratamen- to com uma dose de 0,75 mg uma vez por semana, então aumentando a dose para 1,5 mg uma vez por semana, então aumentando a dose para 3,0 mg uma vez por semana, então, opcionalmente, aumentando a dose para 4,5 mg uma vez por semana.
Em indivíduos para os quais dulaglutido já está sendo administrado mas que necessita de mais controle glicêmico, no entanto, o regime de titulação de dose não exige diminuição da dose atual do indivíduo.
Por exemplo, em um indivíduo o qual estava recebendo 1,5 mg de dulaglutido uma vez por semana mas que necessita de mais controle glicêmico, o regime não exige di- minuição da dose para 0,75 mg, mas invés disso contribui o aumento da dose para 3,0 mg, e então, opcionalmente, para 4,5 mg.
Do mes- mo modo, em um indivíduo o qual estava recebendo 3,0 mg de dula- glutido uma vez por semana mas que necessita de mais controle gli- cêmico, o regime não exige diminuição da dose para 0,75 mg ou 1,5 mg uma vez por semana, mas invés disso contribui o aumento da dose para 4,5 mg.
Para qualquer uma das concretizações descritas acima do regime de titulação de dose, no entanto, a dose é de preferência não aumentada para a próxima dose sucedente na unidade de pro- gressão da dose atual foi administrada por um mínimo de quatro se-
manas.
[0036] Foi também revelado, no entanto, que o aumento da con- centração de dulaglutido também exige outras modificações nas for- mulações comerciais atuais, assim a presente invenção também provê novas formulações que garantem que composições contendo as doses aumentadas de dulaglutido permanecerão quimicamente e fisicamente estável — e satisfazerão as especificações dos produtos atuais — atra- vés de toda a vida de prateleira refrigerada por 2 anos e 14 dias no período de uso.
[0037] Os produtos atualmente aprovados contendo dulaglutido são providos em 0,5 mL de soluções aquosas contendo ou 0,75 mg ou 1,5 mg de dulaglutido bem como os seguintes excipientes: ácido cítrico anidro (0,07 mg), manitol (23,2 mg), polissorbato 80 (PS80) (0,10 mg), e diidrato de citrato de trissódio (1,37 mg) (TRULICITYEO Highlights of Prescribing Information). PS80 é provido na formulação a fim de aju- dar a prover proteção contra o estresse físico e garantir a proteína de dulaglutido permanece fisicamente estável para a duração da vida de prateleira do produto, 2 anos sob condições de refrigeradas, e máximo no período de uso, até 14 dias a temperatura ambiente. A especifica- ção de produto de dulaglutido assim inclui um limite inferior para a concentração de PS80 acima do qual a concentração de PS80 deve permanecer através de toda a duração da vida de prateleira e no perí- odo de uso. A fim de garantir a concentração de PS80 permanece acima que o limite de especificação inferior para a duração da vida de prateleira e no período de uso, os produtos de dulaglutido atualmente aprovados contêm uma concentração de PS80 de 0,1 mg / 0,5 mL (0,02% p/v) quando fabricados.
[0038] Quando a concentração de dulaglutido é aumentada para as doses mais altas providas nos métodos da invenção atual, a con- centração de PS80 diminui ulteriormente mais do que nas formulações atualmente aprovadas devido a hidrólise aumentada, e mudanças na formulação eram necessárias para garantir PS80 suficiente está pre- sente para satisfazer especificações de produto e prover estabilidade física. Como descritos em mais detalhes nos Exemplos abaixo, foi de- terminado que o aumento da concentração de PS80 a 0,025% garanti- rá o limite de especificação de PS80 poderia ser satisfeita através de toda vida de prateleira e no uso com doses de dulaglutido mais altas providas nos métodos da presente invenção, mas não seriam tão altas quanto para gerar partículas visíveis inaceitáveis que resultam de hi- drólise de PS80, ou de outra maneira têm quaisquer efeitos indeseja- dos sobre a estabilidade química ou física das formulações. Assim, em certas concretizações, os métodos da presente invenção são reali- zados por administração das doses aumentadas de dulaglutido em 0,5 mL de soluções aquosas contendo de 3,0 mg ou de 4,5 mg de dulaglu- tido, ácido cítrico anidro (0,07 mg), manitol (23,2 mg), diidrato de citra- to de trissódio (1,37 mg) e polissorbato 80 (PS80) (0,125 mg). Em cer- tas concretizações, os métodos da presente invenção são realizados por administração das doses aumentadas de dulaglutido em soluções de qualquer volume contendo de 6,0 mg ou de 9,0 mg/mL de dulaglu- tido, de 0,14 mg/mL de ácido cítrico anidro, de 46,4 mg/mL de maniitol, 2,74 mg/mL de citrato de trissódio desidratam e 0,25 mg/mL de polis- sorbato 80 (PS80).
[0039] Quando usados aqui, os termos "tratamento," "tratar," "tra- tando," e semelhantes, destina-se a incluir diminuição ou atenuação da progressão de uma doença ou uma desordem. .— Esses termos tam- bém incluem alívio, melhoramento, atenuação, eliminação ou redução de um ou mais sintomas de uma desordem ou uma condição, ainda que a desordem ou a condição não seja realmente eliminada e ainda que a progressão da desordem ou da condição não seja em si diminu- ída ou reversa .
[0040] Um "indivíduo" refere-se a um mamífero, de preferência um ser humano com uma doença, uma desordem ou uma condição que beneficiaria do tratamento com uma dose de dulaglutido aumentada.
[0041] "Controle glicêmico" refere-se à manutenção ou à redução de níveis de HbAilc do indivíduo; "melhoramento de" controle glicê- mico refere-se a reduções em HbA1c; e "que necessitam de outro" controle glicêmico refere-se a uma necessidade de reduções em HbA1c.
[0042] "Gerenciamento de peso crônico" refere-se a uma redução no peso de corpo.
[0043] "HbA1c" refere-se a níveis de hemoglobina glicadas, que desenvolvem quando hemoglobina une com glicose no sangue. Níveis de HbAic são uma medida comumente usadas do controle glicêmico em pacientes com diabetes, com níveis de HbA1c diminuídos em ge- ral indicando controle glicêmico aperfeiçoado. No contexto dos méto- dos da presente invenção, os métodos da presente invenção resultam em uma diminuição em HbAic. Em certas concretizações, a diminui- ção em HbA1c é diminuída em relação aos níveis de HDA1c que resul- tam de tratamento com as doses de dulaglutido de 0,75 mg e de 1,5 mg atualmente aprovadas.
[0044] Em certas concretizações da presente invenção, as doses de dulaglutido e regimes de administração dosada descritos aqui são providos para o tratamento de obesidade, gerenciamento de peso crô- nico e/ou perda de peso não terapêutica em indivíduos que necessita das mesmas. Em certas concretizações, o indivíduo tem um índice de massa de corpo (BMI) de mais do que cerca de 25 kg/m?. Em certas concretizações, o indivíduo tem um índice de massa de corpo (BMI) de mais do que cerca de 26 kg/m?. Em certas concretizações, os indiví- duos tem um índice de massa de corpo (BMI) de mais do que cerca de 27 kgm?. Em certas concretizações, o indivíduo também tem uma ou mais condições de comorbidade relacionadas com peso tal como T2D, hipertensão e/ou dislipidemia.
[0045] Em certas concretizações, as doses e os regimes de admi- nistração dosada descritos aqui são providos para o tratamento de ou- tras doenças ou condições tal como doença hepática gordurosa (FLD), esteopatite não alcoólica (NASH) ou doença de rim crônica (CKD).
[0046] Em certas concretizações, os regimes de administração do- sada e as doses de dulaglutido e descritos aqui são providos para a prevenção e/ou tratamento de desordens cognitivas e/ou desordens neurodegenerativas, tais como doença de Alzheimer, doença de Par- kinson, e/ou esclerose múltipla.
[0047] Os métodos de tratamento e usos descritos aqui podem ser providos em combinação simultânea ou sequencial com outros trata- mentos de T2D, incluindo medicações de T2D orais tal como metfor- mina, e/ou outras medicações injetávies incluindo insulinas de ação rápida ou basais.
[0048] Concretizações adicionais da presente invenção são descri- tas abaixo:
1. Um método de melhoramento do controle glicêmico em um indi- víduo tendo diabetes tipo 2 (T2D) compreendendo administração ao dito indivíduo de uma dose de dulaglutido aumentada uma vez por semana, em que a dose aumentada é selecionada do grupo que con- siste em 3,0 mg and 4,5 mg de dulaglutido uma vez por semana.
2. Um método de melhoramento do controle glicêmico em um indi- víduo tendo diabetes tipo 2 (T2D) e que necessita de mais controle glicêmico, compreendendo: a) administração ao dito indivíduo de 1,5 mg de dulaglutido uma vez por semana; e b) administração ao dito indivíduo de uma dose de dulaglutido au- mentada uma vez por semana em que a dose aumentada é seleciona-
da do grupo que consiste em 3,0 mg e 4,5 mg dulaglutido uma vez por semana.
3. Um método de melhoramento do controle glicêmico em um indi- víduo tendo diabetes tipo 2 (T2D), compreendendo: a) administração ao dito indivíduo de 0,75 mg de dulaglutido uma vez por semana; seguido por b) administração ao dito indivíduo de 1,5 mg de dulaglutido uma vez por semana; seguido por Cc) administração ao dito indivíduo de uma dose de dulaglutido au- mentada uma vez por semana.
4. Um método de melhoramento do controle glicêmico em um indi- víduo tendo diabetes tipo 2 (T2D) e que necessita de mais controle glicêmico, compreendendo: a) identificação de um indivíduo o qual foi anteriormente tratado com 1,5 mg de dulaglutido uma vez por semana; seguido por b) administração de uma dose de dulaglutido aumentada uma vez por semana.
5. O método de qualquer uma das concretizações de 1-4 em que a dose 1,5 mg de dulaglutido uma vez por semana é administrada por duas ou mais semanas antes da administração da dose aumentada de dulaglutido.
6. O método de qualquer uma das concretizações de 1-5 em que a dose de 1,5 mg de dulaglutido uma vez por semana é administrada por um mínimo de quatro semanas antes da administração da dose au- mentada de dulaglutido.
7. Um método aperfeiçoado para a administração de dulaglutido a um indivíduo tendo (T2D) que necessita de mais controle glicêmico, em que o aperfeiçoamento compreende administração de uma dose de dulaglutido aumentada selecionada do grupo que consiste em 3,0 mg e 4,5 mg uma vez por semana.
8. Um método de melhoramento do controle glicêmico em um indi- víduo tendo diabetes tipo 2 (T2D) e que necessita de mais controle glicêmico, compreendendo: a) administração ao dito indivíduo de 3,0 mg de dulaglutido uma vez por semana; seguido por b) administração ao dito indivíduo de 4,5 mg de dulaglutido uma vez por semana.
9. Um método de melhoramento do controle glicêmico em um indi- víduo tendo diabetes tipo 2 (T2D), compreendendo: a) administração ao dito indivíduo de 1,5 mg de dulaglutido uma vez por semana; seguido por b) administração ao dito indivíduo de 3,0 mg de dulaglutido uma vez por semana; seguido por Cc) administração ao dito indivíduo de 4,5 mg de dulaglutido uma vez por semana.
10. Um método de melhoramento do controle glicêmico em um indi- víduo tendo diabetes tipo 2 (T2D) e que necessita de mais controle glicêmico, compreendendo: a) administração ao dito indivíduo de 0,75 mg de dulaglutido uma vez por semana; seguido por b) administração ao dito indivíduo de 1,5 mg de dulaglutido uma vez por semana; seguido por Cc) administração ao dito indivíduo de 3,0 mg de dulaglutido uma vez por semana; seguido por d) administração ao dito indivíduo de 4,5 mg de dulaglutido uma vez por semana.
11. Um método de melhoramento do controle glicêmico em um indi- víduo tendo diabetes tipo 2 (T2D) e que necessita de mais controle glicêmico, compreendendo: a) identificação de um indivíduo o qual foi anteriormente tratado com 3,0 mg de dulaglutido uma vez por semana; seguido por b) administração de 4,5 mg de dulaglutido uma vez por semana.
12. O método de qualquer uma das concretizações acima em que cada dose de dulaglutido uma vez por semana é administrada por du- as ou mais semanas antes da administração da dose aumentada de dulaglutido.
13. O método de qualquer uma das concretizações acima em que cada dose de dulaglutido identificada é administrada por um mínimo de quatro semanas antes da administração da dose de dulaglutido aumentada subsequente.
14. Um método aperfeiçoado para a administração de dulaglutido a um indivíduo tendo (T2D) o qual está sendo administrado uma primeira dose de dulaglutido mas o qual está necessitando mais controle glicê- mico, em que o aperfeiçoamento compreende administração de uma dose de dulaglutido aumentada.
15. O método aperfeiçoado da concretização 14 em que a primeira dose de dulaglutido 1,5 mg e a segunda dose de dulaglutido é de 3,0 mg.
16. O método aperfeiçoado de qualquer uma das concretizações de 14-15, em que a primeira dose de dulaglutido foi administrada por du- as ou mais semanas antes da administração da segunda dose de du- laglutido.
17. O método aperfeiçoado de qualquer uma das concretizações de 14-15, em que a primeira dose de dulaglutido foi administrada por um mínimo de quatro semanas antes da administração da segunda dose de dulaglutido.
18. O método de qualquer uma das concretizações acima em que o método resulta em uma diminuição em HbA1c.
19. O método de qualquer uma das concretizações acima em que o método resulta em uma diminuição em HbA1c de mais do que cerca de 0,1% quando comparada com o tratamento com 1,5 mg de dulaglu- tido uma vez por semana.
20. O método de qualquer uma das concretizações acima em que o método resulta em uma diminuição em HbA1c de mais do que cerca de 0,2% quando comparada com o tratamento com 1,5 mg de dulaglu- tido uma vez por semana.
21. O método de qualquer uma das concretizações acima em que o método resulta em uma diminuição em HbA1c de mais do que cerca de 0,3% quando comparada com o tratamento com 1,5 mg de dulaglu- tido uma vez por semana.
22. O método de qualquer uma das concretizações acima em que o método resulta em uma diminuição em HbA1c de mais do que cerca de 0,5% quando comparada com o tratamento com 1,5 mg de dulaglu- tido uma vez por semana.
23. Um método de provisão de gerenciamento de peso crônico a um indivíduo que necessita do mesmo compreendendo administração ao dito indivíduo de dulaglutido em quantidades de acordo com qualquer uma das concretizações acima.
24. O método de qualquer uma das concretizações acima em que o método resulta em uma diminuição em peso de corpo.
25. O método de qualquer uma das concretizações acima em que o método resulta em uma diminuição em peso de corpo de pelo menos cerca de 1 kg quando comparada com o tratamento com 1,5 mg de dulaglutido uma vez por semana.
26. O método de qualquer uma das concretizações acima em que o método resulta em uma diminuição em peso de corpo de pelo menos cerca de 1,3 kg quando comparada com o tratamento com 1,5 mg de dulaglutido uma vez por semana.
27. O método de qualquer uma das concretizações acima em que o método resulta em uma diminuição em peso de corpo de pelo menos cerca de 1,5 kg quando comparada com o tratamento com 1,5 mg de dulaglutido uma vez por semana.
28. O método de qualquer uma das concretizações acima em que o método resulta em uma diminuição em peso de corpo de pelo menos cerca de 2 kg quando comparada com o tratamento com 1,5 mg de dulaglutido uma vez por semana.
29. Um método de tratamento de NASH em um indivíduo que ne- cessita do mesmo compreendendo a administração ao dito indivíduo de dulaglutido em quantidades de acordo com qualquer uma das con- cretizações acima.
30. Um método de tratamento de doença metabólica em um indiví- duo que necessita do mesmo compreendendo a administração ao dito indivíduo de dulaglutido em quantidades de acordo com qualquer uma das concretizações acima.
31. Um método de tratamento de CKD em um indivíduo que neces- sita do mesmo compreendendo administração ao dito indivíduo de du- laglutido em quantidades de acordo com qualquer uma das concreti- zações acima.
32. Um método de tratamento de doença de Alzheimer em um indi- víduo que necessita do mesmo compreendendo administração ao dito indivíduo de dulaglutido em quantidades de acordo com qualquer uma das concretizações acima.
33. Um método de tratamento de Doença de Parkinson em um indi- víduo que necessita do mesmo compreendendo administração ao dito indivíduo de dulaglutido em quantidades de acordo com qualquer uma das concretizações acima.
34. Um método de tratamento de esclerose múltipla em um indiví- duo que necessita do mesmo compreendendo administração ao dito indivíduo de dulaglutido em quantidades de acordo com qualquer uma das concretizações acima.
35. —O método de qualquer uma das concretizações acima, em que a administração de dulaglutido não resulta na tolerabilidade de GI não aceitável.
36. O método de qualquer uma das concretizações acima, em que a administração de dulaglutido não resulta em um aumento inaceitável na taxa de pulso.
37. O método de qualquer uma das concretizações acima, em que a dose aumentada de dulaglutido é administrada em uma composição aquosa de 0,5 mL compreendendo: a) 0,07 mg de ácido cítrico; b) 23,2 mg de manitol; Cc) 1,37 mg de citrato de trissódio; e d) entre cerca de 0,125 — cerca de 0,25 mg de polissorbato 80.
38. O método da concretização 37, em que a quantidade de polis- sorbato 80 na composição é cerca de 0,125 mg.
39. O método de qualquer uma das concretizações de 37-38, em que a composição permanece quimicamente e fisicamente estável por 2 anos a 2-8ºC.
40. O método de qualquer uma das concretizações de 37-39, em que a composição permanece quimicamente e fisicamente estável por 14 dias a 30ºC.
41. Uma composição farmacêutica estável compreendendo: a) dulaglutido, em uma concentração selecionada do grupo que consiste em 6,0 ou 9,0 mg/mL; b) manitol, em uma concentração de 46,.4 mg/mL; Cc) citrato de trissódio, em uma concentração de 2,74 mg/mL; e d) polissorbato 80, em uma concentração entre cerca de 0,25 e 0,5 mg/mL.
42. A composição farmacêutica estável da concretização 41, em que a concentração de polissorbato 80 é cerca de 0,25 mg/mL.
43. A composição farmacêutica estável de qualquer uma das con- cretizações de 41 ou 42, em que a concentração de dulaglutido é de 6,0 mg/mL.
44. A composição farmacêutica estável de qualquer uma das con- cretizações de 41 ou 42, em que a concentração de dulaglutido é de 9,0 mg/mL.
45. A composição farmacêutica estável de qualquer uma das con- cretizações de 41 ou 42, em que a composição permanece quimica- mente e fisicamente estável por 2 anos a 2-8ºC.
46. A composição farmacêutica estável de qualquer uma das con- cretizações de 41, 42 ou 45, em que a composição permanece quimi- camente e fisicamente estável por 14 dias a 30ºC.
47. Um auto-injetor compreendendo a composição farmacêutica es- tável de qualquer uma das concretizações de 41-46.
48. "Um método de melhoramento do controle glicêmico em um indi- víduo tendo diabetes tipo 2 (T2D) compreendendo administração ao dito indivíduo de 0,5 mL da composição farmacêutica estável de qual- quer uma das concretizações de 41-44.
49. “Dulaglutido para o uso no melhoramento do controle glicêmico em um indivíduo tendo diabetes tipo 2 (T2D) e que necessita de con- trole glicêmico adicional, compreendendo: a) identificação de um indivíduo que tem T2D e que necessita de mais controle glicêmico; b) administração ao dito indivíduo de uma primeira dose de dula- glutido uma vez por semana por um mínimo de quatro semanas; e Cc) aumento da dose para uma segunda dose, em que a primeira dose é selecionada do grupo que consiste em 1,5 e 3,0 mg uma vez por semana, e a segunda dose é selecionada do gru- po que consiste em 3,0 e 4,5 mg uma vez por semana.
50. “Dulaglutido para o uso de acordo com a concretização 49, em que a primeira dose é de 1,5 mg e a segunda dose é de 3,0 mg.
51. “Dulaglutido para o uso de acordo com a concretização 49, em que o indivíduo tinha sido tratado com uma dose de dulaglutido de 0,75 mg por um mínimo de quatro semanas antes da administração da dose de 1,5 mg.
52. — Dulaglutido para o uso de acordo com qualquer uma das concre- tizações de 50 ou 51, ulteriormente compreendendo o aumento da do- se de 3,0 mg a 4,5 mg uma vez por semana depois que o indivíduo foi tratado com a dose de 3,0 mg por um mínimo de quatro semanas.
53. “Dulaglutido para o uso de acordo com a concretização 49, em que a primeira dose é de 3,0 mg e a segunda dose é de 4,5 mg.
54. Uso de dulaglutido para a fabricação de um medicamento para o melhoramento do controle glicêmico em um indivíduo tendo diabetes tipo 2 (T2D) e que necessita de controle glicêmico adicional, compre- endendo: a) identificação de um indivíduo que tem T2D e que necessita de mais controle glicêmico; b) administração ao dito indivíduo de uma primeira dose de dula- glutido uma vez por semana por um mínimo de quatro semanas; e Cc) aumento da dose para uma segunda dose, em que a primeira dose é selecionada do grupo que consiste em 1,5 e 3,0 mg uma vez por semana, e a segunda dose é selecionada do gru- po que consiste em 3,0 e 4,5 mg uma vez por semana.
55. Ousoda concretização 54, em que a primeira dose é de 1,5 mg e a segunda dose é de 3,0 mg.
56. A concretização de uso 55, em que o indivíduo tinha sido tratado com uma dose de dulaglutido de 0,75 mg por um mínimo de quatro semanas antes da administração da dose de 1,5 mg.
57. O uso de qualquer uma das concretizações de 54-56, ulterior- mente compreendendo o aumento da 3,0 mg dose para 4,5 mg uma vez por semana depois que o indivíduo foi tratado com a dose de 3,0 mg por um mínimo de quatro semanas.
58. O uso da concretização 54, em que a primeira dose é de 3,0 mg e a segunda dose é de 4,5 mg.
59. Dulaglutido para o uso no melhoramento do controle glicêmico em um indivíduo tendo diabetes tipo 2 (T2D) e que necessita de mais controle glicêmico, compreendendo: a) identificação de um indivíduo que tem T2D e que necessita de mais controle glicêmico; b) administração ao dito indivíduo de 0,75 mg de dulaglutido uma vez por semana por um mínimo de quatro semanas; Cc) administração ao dito indivíduo de 1,5 mg de dulaglutido uma vez por semana por um mínimo de quatro semanas; e d) administração ao dito indivíduo de 3,0 mg uma vez por semana.
60. Dulaglutido para o uso de acordo com a concretização 59, ulteri- ormente compreendendo o aumento da dose para 4,5 mg uma vez por semana depois que ao indivíduo foi administrada a dose de 3,0 mg uma vez por semana por um mínimo de quatro semanas.
61. Uso de dulaglutido para a fabricação de um medicamento para o melhoramento do controle glicêmico em um indivíduo tendo diabetes tipo 2 (T2D) e que necessita de mais controle glicêmico, compreen- dendo: a) identificação de um indivíduo que tem T2D e que necessita de mais controle glicêmico; b) administração ao dito indivíduo de 0,75 mg de dulaglutido uma vez por semana por um mínimo de quatro semanas; Cc) administração ao dito indivíduo de 1,5 mg de dulaglutido uma vez por semana por um mínimo de quatro semanas; e d) administração ao dito indivíduo de 3,0 mg uma vez por semana.
62. O uso da concretização 61, ulteriormente compreendendo o au-
mento da dose para 4,5 mg uma vez por semana depois que ao indiví- duo foi administrada a dose de 3,0 mg uma vez por semana por um mínimo de quatro semanas.
63. “Dulaglutido para o uso no melhoramento do controle glicêmico em um indivíduo tendo diabetes tipo 2 (T2D) e sendo tratado com uma dose de 1,5 mg de dulaglutido uma vez por semana mas que necessi- ta de mais controle glicêmico, compreendendo: o aumento da dose de dulaglutido sendo administrado para 3,0 mg uma vez por semana.
64. “Dulaglutido para o uso de acordo com a concretização 61, ulteri- ormente compreendendo o aumento da dose para 4,5 mg uma vez por semana depois que ao indivíduo foi administrada a dose de 3,0 mg uma vez por semana por um mínimo de quatro semanas.
65. Uso de dulaglutido para a fabricação de um medicamento para o melhoramento do controle glicêmico em um indivíduo tendo diabetes tipo 2 (T2D) e sendo tratado com uma dose de 1,5 mg de dulaglutido uma vez por semana mas que necessita de mais controle glicêmico, compreendendo: o aumento da dose de dulaglutido sendo administra- do para 3,0 mg uma vez por semana.
66. O uso da concretização 65, ulteriormente compreendendo o au- mento da dose para 4,5 mg uma vez por semana depois que o indiví- duo foi tratado com 3,0 mg de dulaglutido uma vez por semana por um mínimo de quatro semanas.
67. Dulaglutido para o uso no melhoramento do controle glicêmico em um indivíduo tendo diabetes tipo 2 (T2D) e sendo tratado com uma dose de 3,0 mg de dulaglutido uma vez por semana mas que necessi- ta de mais controle glicêmico, compreendendo: o aumento da dose de dulaglutido sendo administrado para 4,5 mg uma vez por semana.
68. Dulaglutido para o uso na provisão de gerenciamento de peso crônico a um indivíduo que necessita do mesmo, compreendendo: a) administração ao dito indivíduo de 0,75 mg de dulaglutido uma vez por semana por um mínimo de quatro semanas; b) administração ao dito indivíduo de 1,5 mg de dulaglutido uma vez por semana por um mínimo de quatro semanas; e Cc) o aumento da dose para 3,0 mg uma vez por semana.
69. Dulaglutido para o uso de acordo com a concretização 68, ulteri- ormente compreendendo o aumento da dose para 4,5 mg uma vez por semana depois que ao indivíduo foi administrada a dose de 3,0 mg uma vez por semana por um mínimo de quatro semanas.
70. Dulaglutido para o uso na provisão de gerenciamento de peso crônico a um indivíduo que necessita do mesmo, compreendendo: a) identificação de um indivíduo o qual foi anteriormente tratado com 1,5 mg de dulaglutido uma vez por semana por um mínimo de quatro semanas; e b) o aumento da dose para 3,0 mg uma vez por semana.
71. Dulaglutido para o uso de acordo com a concretização 70, ulteri- ormente compreendendo o aumento da dose para 4,5 mg uma vez por semana depois que ao indivíduo foi administrada a dose de 3,0 mg uma vez por semana por um mínimo de quatro semanas.
72. Dulaglutido para o uso na provisão de gerenciamento de peso crônico a um indivíduo que necessita do mesmo, compreendendo: a) identificação de um indivíduo o qual foi anteriormente tratado com 3,0 mg de dulaglutido uma vez por semana por um mínimo de quatro semanas; e b) o aumento da dose para 4,5 mg uma vez por semana.
73. Uso de dulaglutido para a fabricação de um medicamento para o melhoramento do controle glicêmico em um indivíduo tendo diabetes tipo 2 (T2D) e sendo tratado com uma dose de 3,0 mg de dulaglutido uma vez por semana mas que necessita de mais controle glicêmico, compreendendo: o aumento da dose de dulaglutido sendo administra- do para 4,5 mg uma vez por semana.
74. Usode dulaglutido para a fabricação de um medicamento para a provisão de gerenciamento de peso crônico a um indivíduo que neces- sita do mesmo, compreendendo: a) administração ao dito indivíduo de 0,75 mg de dulaglutido uma vez por semana por um mínimo de quatro semanas; b) administração ao dito indivíduo de 1,5 mg de dulaglutido uma vez por semana por um mínimo de quatro semanas; e Cc) o aumento da dose para 3,0 mg uma vez por semana.
75. O uso da concretização 74, ulteriormente compreendendo o au- mento da dose para 4,5 mg uma vez por semana depois que o indiví- duo foi tratado com 3,0 mg de dulaglutido uma vez por semana por um mínimo de quatro semanas.
76. Uso de dulaglutido para a fabricação de um medicamento para a provisão de gerenciamento de peso crônico a um indivíduo que neces- sita do mesmo, compreendendo: a) identificação de um indivíduo o qual foi anteriormente tratado com 1,5 mg de dulaglutido uma vez por semana por um mínimo de quatro semanas; e b) aumento da dose para 3,0 mg uma vez por semana.
77. O uso da concretização 76, ulteriormente compreendendo o au- mento da dose para 4,5 mg uma vez por semana depois que o indiví- duo foi tratado com 3,0 mg de dulaglutido uma vez por semana por um mínimo de quatro semanas.
78. Uso de dulaglutido para a fabricação de um medicamento para a provisão de gerenciamento de peso crônico a um indivíduo que neces- sita do mesmo, compreendendo: a) identificação de um indivíduo o qual foi anteriormente tratado com 3,0 mg de dulaglutido uma vez por semana por um mínimo de quatro semanas; e b) aumento da dose para 4,5 mg uma vez por semana.
79. Dulaglutido para o uso de acordo com qualquer uma das concre- tizações acima, em que a dose de dulaglutido de 3,0 mg ou de 4,5 mg é administrada em uma composição aquosa de 0,5 mL compreenden- do: a) 0,07 mg de ácido cítrico; b) 23,2 mg de manitol; Cc) 1,37 mg de citrato de trissódio; e d) polissorbato 80 em uma quantidade entre 0,125 e 0,25 mg.
80. Dulaglutido para o uso de acordo com a concretização 79, em que a quantidade de polissorbato é de 0,125 mg.
81. “Dulaglutido para o uso de acordo com qualquer uma das concre- tizações de 79-80, em que a composição permanece quimicamente e fisicamente estável por 24 meses a 2-8ºC.
82. Dulaglutido para o uso de acordo com qualquer uma das concre- tizações de 79-81, em que a composição permanece quimicamente e fisicamente estável por 14 dias a 30ºC.
83. — Dulaglutido para o uso de acordo com qualquer uma das concre- tizações acima, em que administração da dose aumentada de dulaglu- tido não resulta na tolerabilidade inaceitável.
84. Dulaglutido para o uso em qualquer uma das concretizações acima, em que a HbA1c do indivíduo é diminuída.
85. —Dulaglutido para o uso em qualquer uma das concretizações acima, em que o peso de corpo do indivíduo diminui.
[0049] A invenção é ulteriormente ilustrada pelos seguintes exem- plos, que não devem ser interpretados como limitantes.
EXEMPLOS Estudo Clínico da Fase 2.
[0050] Uma experiência clínica da fase 2 é projetada para avaliar a segurança e a eficácia de uma vez por semana dulaglutido 3,0 mg e 4,5 mg, administrados após um de dois algorítmos de titulação de do-
se, em comparação com placebo em pacientes com diabetes mellitus tipo 2 (T2D) tratados com uma monoterapia de metformina. A experi- ência é também projetada para incluir comparações exploratórias de doses de 3,0 e 4,5 mg com dulaglutido 1,5 mg (a dose mais alta apro- vada pelas agências reguladoras). Pretende-se que a experiência pro- veja se as doses aumentadas proverão benefícios clínicos, incluindo redução maior em HbA1c e redução de peso de corpo maior, com um perfil de tolerabilidade e de segurança aceitável.
[0051] O estudo é projetado como uma experiência controlada por placebo, braço paralelo, de multicentros, escolhido aleatoriamente, duplamente cego com 3 períodos de estudo (introdução, tratamento, e acompanhamento de segurança) em pacientes os quais têm T2D com controle glicêmico inadequado apenas em metformina.
[0052] Depois da triagem e um período de introdução, pacientes são escolhidos aleatoriamente em uma razão de 1:1:1:1 para injeções semanais de dulaglutido 4,5 mg, 3,0 mg, ou 1,5 mg, ou placebo, em combinação com doses estáveis de metformina. Dentro de cada um dos braços de doses de dulaglutido investigacional (3,0 mg e 4,5 mg), pacientes são aleatoriamente atribuídos em uma razão de 1:1 a uma de dois algorítmos de titulação de dose de dulaglutido e participantes são tratados por 18 semanas depois da aleatorização de um modo du- plamente cego, compreendendo 6 semanas de uma fase de titulação e uma fase de tratamento de manutenção de 12 semanas na dose final. Durante a fase de titulação nos braços de 3,0 e 4,5 mg, a dose de du- laglutido é escalonada no período de 6 semanas de acordo com um de dois algorítmos: (1) pacientes recebem dulaglutido 1,5 mg uma vez por semana nas primeiras 4 semanas (Semanas 1-4) seguido por dulaglu- tido 3,0 mg uma vez por semana pelas próximas 2 semanas (Semanas 5-6) (aqui em seguida, "Algorítmo 1" ou "A1"); ou (2) pacientes recebi- am dulaglutido 0,75 mg uma vez por semana pelas primeiras 2 sema-
nas (Semanas 1-2) seguido por dulaglutido 1,5 mg uma vez por sema- na pelas próximas 4 semanas (Semanas 3-6) (aqui em seguida, "Algo- rítmo 2" ou "A2"). Os 2 algorítmos de titulação são escolhidos com base na modelagem e nas simulações incluindo dados oriundos de várias experiências de Fase 2 e de Fase 3 para avaliar o efeito de mi- tigação potencial de duplicação de aumentos nas doses tituladas (isto é, Algorítmo 1) versus exposição mais longa nas doses de titulação mais baixas (isto é, Algoritmo 2).
[0053] Um total de 505 pacientes são triados e 318 pacientes fo- ram escolhidos aleatoriamente para o tratamento: placebo, 82; dula- glutido de 1,5 mg, 81; dulaglutido de 3,0 mg, 79; dulaglutido de 4,5 mg,
76. Um paciente escolhido aleatoriamente para placebo retirou o consentimento de participar no estudo na Visita 4 e não recebeu quaisquer doses do fármaco do estudo, assim 317 pacientes recebe- ram pelo menos 1 dose de fármaco de estudo e compreendiam a in- tenção de tratar (ITT) a população: placebo, 81; dulaglutido de 1,5 ma, 81; dulaglutido de 3,0 mg, 79; dulaglutido de 4,5 mg, 76.
[0054] Um resumo das mudanças da linha de base em HbA1c (%) e peso de corpo (kg) na semana 18 na ITT a população, excluindo os dados coletados pós-resgate (pacientes que tinham glicose alta no sangue que exigiam resgate com uma outra terapia) e descontinuação de pós-fármaco de estudo é provida abaixo na Tabela 1. Os dados de HbA1c também excluem os resultados para os pacientes que de- monstram grandes, oscilações inexplicáveis em HbA1c consideradas como sendo fisiologicamente implausíveis e não consistentes com ou- tra informação clínica disponível.
de base (SE) [n] (95% CI) esfera -PBO | -Dula | - Dula 1,5 1,5 Mudança | -0,42 |-1,24** |-1,47** | -1,50” | -0,82** | -0,22 -0,26 (%) [66] [72] [67] 58] 0,56) | 0,03) | 0,00) em peso de| (0,41) | (0,40) | (0,41) | (043) | (-2,4, (24, (-2,6, corpo (kg) | [66] | [71] | [68] | [59] | -0,2) | -0,2) | -0,3)
[0055] Tabela 1. Mudança em HbA1c (%) e peso de corpo (kg) na semana 18, ITT a população que exclui pós-resgate ou dados de des- continuação de fármaco do estudo. Abreviações: CI = intervalo de confidência; média de LS = mínimos quadrados significam; PBO = pla- cebo. “Valor de P para comparação de dulaglutido vs. placebo <0,05. “Valor de P para comparação de dulaglutido vs. placebo <0,001. tValor de P para comparação de dulaglutido vs. dulaglutido 1,5 mg <0,05. Observações: Dula X.X representa X.X milligramas de dula- glutido administrados uma vez por semana.
[0056] Na semana 18, todas as três doses de HbA1ic reduzidos por dulaglutido significativamente da linha de base em comparação com placebo e peso de corpo significativamente reduzido da linha de base em comparação com placebo. HbA1c recusada por uma média de -1,24% no grupo de dulaglutido de 1,5 mg, em comparação com - 1,47% no grupo de dulaglutido de 3,0 mg (Diferença de tratamento média de LS, -0,22%; 95% de Cl -0,48%, 0,03%) e -1,50% no grupo de dulaglutido de 4,5 mg (Diferença de tratamento média de LS, - 0,26%; 95% de Cl -0,52%, 0,00%). Peso de corpo recusada por uma média de -2,9 kg no grupo de dulaglutido de1,5 mg, em comparação com -4,2 kg no grupo de dulaglutido de 3,0 mg (Diferença de tratamen- to média de LS, -1,3 kg; 95% de Cl -2,4, 0,2) e -4,4 kg no grupo de du-
laglutido de 4,5 mg (Diferença de tratamento média de LS, -1,5 kg; 95% de Cl -2,6, -0,3). A eficácia com increment sobre a redução de HbA1c de ambas as doses mais altas em relação a dulaglutido de 1,5 mg eram mais altas nos subgrupos de pacientes com níveis de HDA1c de linha de base mais altos.
[0057] Tabela 2 sumariza frequência de náusea, vômito, e diarreia por tratamento, quando medida por prevalência (qualquer paciente o qual tinha um novo evento ou um evento em andamento durante o in- tervalo), incidência (qualquer paciente o qual tinha um evento começa durante o intervalo), e primeiro início (qualquer paciente o qual tinha o primeiro evento daquele tipo durante o intervalo) dos eventos sobre os 3 períodos de tempo (Semanas 0-6 [período de titulação], Semanas 6- [primeiras 4 semanas depois da conclusão de titulação para pacien- tes no dulaglutido 3,0 mg e nos grupos de dulaglutido 4,5 mg], e Se- manas 0-18 [período de tempol]).
Parâmetro/ (N=81) (N=81) (N=79) (N=76) Período de tempo, m/M (%) m/M (%) m/M (%) m/M (%) o Náusea | meio |
Evento/ Placebo Dula 1,5 Dula 3,0 Dula 4,5 Período de tempo| m/M (%) m/M (%) m/M (%) m/M (%) meio | mio |
[0058] Tabela 2. Sumário da Prevalência, Incidência, e Primeiro Início de Náusea, Vômito, e Diarreia por tratamento e Período de tem- po, Intenção de tratar a população. Abreviações: m = número de paci- entes com evento durante o intervalo; M = número de pacientes com dados durante o intervalo; N = número de pacientes escolhidos aleato-
riamente e tratados; Sems. = semanas.
[0059] Frequência de náusea e vômito eram mais alta em todos os três grupos de dulaglutido em comparação com placebo durante todos os três intervalos de tempo. Havia uma dose-resposta na frequência de náusea global (Semanas 0-18) através dos grupos dulaglutido, com a frequência maior no grupo de dulaglutido de 4,5 mg (30,3%). Em cada grupo de tratamento de dulaglutido, náusea era mais frequente durante o período de titulação (Week 0-6) e diminuído das Semanas 6- e além disso. Prevalência de vômito variou de 6,6% a 8,9% através dos grupos dulaglutido durante o período de titulação, e diminuiu du- rante o período de semana de 6-10. Durante todos os 3 intervalos de tempo, frequência de diarreia era em geral similar no placebo e grupos dulaglutido de 1,5 mg e mais alta nos grupos de dose mais alta. Mais frequente relato de diarreia nos grupos dulaglutido de 3,0 mg e de 4,5 mg durante as 6 semanas iniciais continuavam durante o período de 6- 10 semanas, de diminuíram aqui em seguida. Incidência de diarreia era maior nos grupos de dose mais alta em comparação com o grupo de 1,5 mg durante o período de titulação antes de pacientes recebe- rem as doses de 3,0 mg ou 4,5 mg; portanto, parece que as diferenças não foram totalmente relacionados com a dose. Em termos de inci- dência de severa náusea, diarreia, e vômito, poucos pacientes tinham quaisquer eventos severos, e incidência era em geral similar em todos os quatro grupos de tratamento.
[0060] Embora a incidência de náusea, vômito, e diarreia fosse aumentada em pacientes tratados com dulaglutido de um modo de- pendente de dose, e a proporção de pacientes que descontinuam o tratamento de estudo devido aos eventos adversos foi mais alta em comparação com o grupo dulaglutido de 1,5 mg, a diferença na inci- dência entre a alta dose e grupos de 1,5 mg eram modestos, e a fre- quência de eventos de Gl relevantes e descontinuações de tratamento era mais baixa do que aquelas observadas nas experiências de dula- glutido completas de duração mais curta que incluíam pacientes os quais recebiam doses não tituladas 23,0 mg, indicando os algoritmos de titulação de A1 e A2 tinham um efeito benéfico.
[0061] O número de pacientes escolhidos aleatoriamente por algo- rítmo de titulação nos grupos dulaglutido de 3,0 mg e 4,5 mg são como se segue: dulaglutido de 3,0 mg A1, 41; dulaglutido de 3,0 mg A2, 38; dulaglutido de 4,5 mg A1, 39; dulaglutido de 4,5 mg A2, 37. Tabela 3 sumariza frequência de náusea, vômito, e diarreia por dose e algorít- mo de titulação para os 2 grupos de dose mais alta, quando medida por prevalência, incidência, e primeiro início dos eventos sobre 3 perí- odos de tempos chaves (Semanas 0-6 [período de titulação], Sema- nas 6-10, e Semanas 0-18 [período de tempol]). Parâmetro/ mo Período de | 3,0 A1 | 3,0 A2 | 4,5A1 | 4,5 A2 |A1 (N=80)A2 (N=75) mM/M (%) | M/M (%) | m/M (%) | m/M (%) (26,8) | (13,2) | (17,9) | (27,0) (22,5) (20,0) (12,5) (7,9) (15,8) | (21,6) (14,1) (14,7) (29,3) | (184) | (28,2) | (32,4) (28,8) (25,3) (26,8) | (13,2) | (17,9) | (27,0) (22,5) (20,0) (5,0) (7,9) (15,8) | (10,8) (10,3) (29,3) | (184) | (28,2) | (32,4) (28,8) (25,3)
Evento/ | Tratamento/Grupos de algorítmo | Grupos de algorít- Período de | 3,0 A1 | 3,0 A2 | 4,5A1 | 4,5 A2 A1 (N=80)A2 (N=75) M/M (%) | Mm/M (%) | m/M (%) |m/M (%) (26,8) | (13,2) | (17,9) | (27,0) | (22,5) (20,0) (2,5) (5,3) (7,9) (5,4) (29,3) | (184) | (28,2) | (824) | (28,8) (25,3) Sems. 0-6 | 6/41 1/38 3/39 2/37 9/80 13/75(4,0) ru Mó eo on 6a ma (2,5) (2,6) (10,8) Sems.0-18/ 6/41 2/38 4/39 6/37 10/80 8/75 Sems. 0-6 | 6/41 1/38 3/39 2/37 9/80 13/75(4,0) O o | on 60 aa o Sems.6-10] 1/40 1/38 0/38 3/37 [1/78 (1,3) 4/75 (5,3) Eur ça | &ã o an OITO Sems.0-18/ 6/41 2/38 4/39 6/37 10/80 8/75 (14,6) | (2,6) (7,7) (5,4) (11,3) (2,6) (8,1) Sems.0-18/ 6/41 2/38 4/39 6/37 10/80 8/75
Parâmetro/ mo Período de | 3,0 A1 | 3,0 A2 | 4,5A1 | 4,5 A2 |A1 (N=80)A2 (N=75) M/M (%) | Mm/M (%) | m/M (%) |] m/M (%) (17,1) | (10,5) | (15,4) (8,1) (16,3) (10,0) | (15,8) | (13,2) | (10,8) (11,5) (13,3) (19,5) | (28,9) | (23,1) | (16,2) (21,3) (22,7) (17,1) | (10,5) | (15,4) (8,1) (16,3) (13,2) | (13,2) (5,4) (19,5) | (28,9) | (23,1) | (16,2) (21,3) (22,7) (17,1) | (10,5) | (15,4) (8,1) (16,3) (13,2) (7,9) (5,4) (19,5) | (28,9) | (23,1) | (16,2) (21,3) (22,7)
[0062] Tabela 3. Sumário de Prevalência, Incidência, e primeiro Início de Náusea, Vômito, e Diarreia por Dose e Algorítmo de titulação (Dulaglutido de 3,0 mg e Dulaglutido de 4,5 mg) e Período de tempo, Intenção de tratar a população. Abreviações: A1 = algorítmo 1; A2 = algorítmo 2; m = número de pacientes com evento durante o intervalo; M = número de pacientes com dados durante o intervalo; N = número de pacientes escolhidos aleatoriamente e tratado; Sems. = semanas. Prevalência conta qualquer paciente o qual tinha um novo evento ou um evento em andamento durante o intervalo. Incidência conta qual- quer paciente o qual tinha um evento começa durante o intervalo. Iní- cio conta qualquer paciente o qual tinha o primeiro evento daquele tipo durante o intervalo.
[0063] A frequência de náusea é similar com A1 e A2 global; há uma diferença dentro do grupo de 3,0 mg, com frequência mais baixa dentro do subgrupo de A2 em comparação com o subgrupo A1, mas essa diferença é considerada improvável sendo relacionada com os algorítmos de titulação, como sugeridos por frequências similares den- tro do grupo de 4,5 mg de subgrupos A1 e A2. A maioria dos eventos de náusea ocorrem durante o período de titulação, com poucos novos eventos relatados na titulação com as doses finais (Semanas 6-10).
[0064] A frequência de vômito é similar com A1 e A2 global; mais pacientes no subgrupo A1 do que o subgrupo A2 tinham eventos den- tro do grupo dulaglutido de 3,0 mg e mais pacientes tinham eventos no subgrupo A2 do que no subgrupo A1 dentro do grupo dulaglutido 4,5 mg, mas, similar a náusea como descrito acima, essas diferenças são consideradas não relacionadas com os algorítmos de titulação, uma vez que diferenças entre os subgrupos A1 e A2 nos grupos 3,0 mg e 4,5 mg estavam na direção oposta. A maioria dos eventos de vômito com A1 ocorrem durante o período de titulação, com poucos novo eventos relacionados na titulação com as doses finais (Semanas 6- 10). Com A2, a frequência de vômito foi mais baixa durante o período de titulação, permaneceu a níveis similares durante o período da se- manas 6-10, e iniciaram diminuição depois da semana 10 e permane- ceram mais baixa até a semana 18.
[0065] Prevalência e incidência de diarreia durante o período de titulação (Semanas 0-6) foram mais altas nos subgrupos dulaglutido de 3,0 mg A1 e dulaglutido de 4,5 mg A1 e mais baixos nos subgrupos dulaglutido de 3,0 mg A2 e 4,5 mg A2. Durante as Semanas 6-10,
prevalência e incidência eram mais baixos nos subgrupos dulaglutido de 3,0 mg A1 e dulaglutido de 4,5 mg A2 e mais altas nos subgrupos dulaglutido de 3,0 mg A2 e dulaglutido de 4,5 mg A1.
[0066] O padrão observado de incidência desses eventos em A1 versus A2 sugerem que partindo com uma dose de dulaglutido mais baixa (dulaglutido de 0,75 mg [usado no A2] vs. dulaglutido de 1,5 mg [usado no A1]) podem reduzir eventos tolerabilidade de GI durante o período de titulação. Redução mais lenta na frequência desses even- tos no grupo A2 versus no grupo A1 durante a fase de titulação final (Semanas 6-10) sugere um período de titulação mais alto pode ser ne- cessário permitir o desenvolvimento de taquifilaxia para os efeitos co- laterais de GI de dulaglutido.
[0067] Como observado acima, estudos mais recentes nas doses de 3,0 mg e maiores resultaram nos aumentos na taxa de pulso que contribuía, em parte, para descontinuação do braço de 3,0 mg em um estudo anterior. Assim, mudanças na taxa de pulso foram também medidas no presente estudo, e os dados coletados são providos na Tabela 4 abaixo: 1,95) [80] 3,50) [80] 3,62) [79] 3,70) [76] 0,66) [79] 2,75) [78] 3,05) [79] 3,69) [74] TESE nm E 0,23) [76] 2,27) [77] 3,47) [77] 3,87) [74] 0,75) [77] 3,75) [76] 4,00) [77] 5,61) [74] CSS Cem Com an 1,79) [76] 3,68) [76] 3,73) [76] 6,62) [72] [ea ça [aca [as | 1,77) [76] 2,62) [75] 4,11) [76] 5,75) [71]
0,08) [77] 2,52) [76] 3,93) [77] 4,46) [71] 2,00) [76] 1,53) [73] 2,31) [78] 3,92) [69] 0,41) [75] 1,12) [72] 1,78) [75] 2,58) [70]
[0068] Tabela 4. Mudança da linha de base na frequência cardía- ca por tratamento na ITT a população. Abreviações: LS = mínimos quadrados; PR = taxa de pulso; sems. = semanas; CI = intervalo de confidência; n = tamanho da amostra.
[0069] Como indicado na Tabela 4 acima, mudanças médias na taxa de pulso através dos grupos dulaglutido eram similares durante período de tempo total e no fim do estudo eram similares.
[0070] Em termos de determinação da estratégia de titulação de dose ótima, pacientes os quais iniciaram o tratamento com dulaglutido de 0,75 mg (for 2 semanas, A1) tinham questões de Gl inferior inicial- mente do que pacientes os quais começou em dulaglutido 1,5 mg (por 4 semanas, A2), mas essas diferenças não foram mantidas em outra titulação para 1,5 mg com A1. Diferenças foram também observadas entre A1 e A2 no grupo dulaglutido de 4,5 mg uma vez que os pacien- tes foram titulados para suas doses finais (no braço A1 oriundo de 3,0 mg to 4,5 mg; no braço A2 oriundo de 1,5 mg to 4,5 mg), com tolerabi- lidade modestamente mais pobre nos pacientes no braço A2. Esses resultados sugerem que outros ajustes nos algoritmos podem ser ca- pazes de otimizar titulação de dulaglutido com doses mais altas com relação a duração de titulação e níveis de doses necessários para ulte- riormente minimizar o risco de questões de tolerabilidade. Estudo da Fase 3.
[0071] O estudo de braço paralelo da Fase 3, multicentro, escolhi-
do aleatoriamente, duplamente cego, é projetado com 3 períodos de estudo (Introdução, Tratamento, e Acompanhamento de segurança) em pacientes com T2D com controle glicêmico inadequado apenas em metformina; o estudo tem uma duração de tratamento de 52 semanas, com ponto final primário a 36 semanas. O estudo é projetado para avaliar a eficácia e a segurança de uma vez por semana dulaglutido de 3,0 mg e 4,5 mg em comparação com uma vez por semana dulaglutido de 1,5 mg.
[0072] Um tamanho mínimo da amostra de cerca de 1800 pacien- tes assumindo taxa de abandono de 15% são arrolados (escolhido aleatoriamente) a fim de se obter cerca de 510 completadores por bra- ço a 36 semanas. Na Visita 3, pacientes são escolhidos aleatoriamen- te em uma razão de 1:1:1 para injeções semanais de dulaglutido 4,5 mg, 3,0 mg, ou 1,5 mg, em combinação com doses estáveis de met- formina.
[0073] As doses investigacionais de 4,5 e 3,0 mg são administra- das após um algorítmo de titulação projetado com base na modelagem de PK/PD de eventos de náusea e de vômito oriundos do estudo da Fase 2 descrito acima, com o objetivo de ulteriormente aliviar eventos adversos gastrointestinaisó. Modelagem de exposição-resposta de PK/PD dos dados do estudo da Fase 2 também prevê que a incidência diária de náusea e de vômito nas doses de dulaglutido mais altas seria mais baixa nos algorítmos que partem em uma dose de 0,75 mg com um escalonamento de dose mais baixa with durante um período de 8 semanas, que permitem tempo adequado quanto a tolerância a de- senvolver. Com base nessas constatações, pacientes no presente es- tudo são titulados através de segmentos de tratamento de 4 semanas sequenciais que começam com 0,75 mg uma vez por semana seguido por 1,5 mg uma vez por semana. Na semana 8, pacientes escolhidos aleatoriamente para o grupo dulaglutido de 1,5 mg continuam nessa dose pelo restante do período de tempo. Pacientes escolhidos aleato- riamente para o grupo dulaglutido 3,0 mg são escalonados para 3,0 mg uma vez por semana na semana 8, e continuarão nessa dose pelo restante do período de tempo. Pacientes distribuídos no grupo dula- glutido 4,5 mg são escalonados para 3,0 mg uma vez por semana na semana 8 por 4 semanas, seguido por escalonação para sua dose fi- nal de 4,5 mg uma vez por semana na semana 12. Participantes do estudo são tratados por 52 semanas, with os objetivos primários avali- ados na semana 36. Pretende-se que essa estratégia de titulação de dose por etapas gradual ulteriormente melhore torelabilidade de GI nas doses de 3,0 mg e de 4,5 mg em relação àquelas observadas no estudo da 2 descrito acima. Estudos de Estabilidade de Formulação
[0074] Uma carga de demonstração é preparada contendo várias concentrações de dulaglutido na formulação usada para as doses de dulaglutido atualmente aprovada, e amostras são introduzidas na em- balagem primária comercial para dulaglutido, como indicado na Tabela abaixo: revestido, West, BD Gen 2 Tabela 5. Demonstração de Composição de Carga.
[0075] Amostras são colocadas na estabilidade por até 24 meses. Depois de 3 meses, no entanto, o estudo foi descontinuado devido a diminuições observadas no nível de PS80. Os dados obtidos nas con- centrações de PS80 são analisados no software JMP 12.1.0 para pre- visão de conteúdo de PS80 na condições de armazenagem de longo prazo por 24 meses. Energia de ativação (Es) de degradação de PS80 é calculada e é usada para prever o conteúdo de PS80 no período de armazenagem de longo prazo. Com base em um modelo polinominal de segundo grau, uma estimativa de ponto para energia de ativação, Ea, É de 15,24 kcal/mol e o limite de confidência de 95% mais baixo foi de 12,85 kcal/mol. Com base nessa análise, com partindo do nível de PS80 a 0,02% (p/v), a previsão de 24 meses de PS80 para a formula- ção de dulaglutido de 12 mg/mL é prevista como estando abaixo do limite de especificação para dulaglutido de limite de especificação. À previsão de 24 meses de PS80 para a formulação de 9 mg/mL de du- laglutido também estaria próximo ao limite de especificação.
[0076] A fim de avaliar o risco de conteúdo de PS80 fora da espe- cificação (OOS) no período de 24 meses de armazenagem de longo prazo, uma estimulação de Monte Carlo é realizada no software em R
3.4.0, dados de dulaglutido de alavancagem histórica. Os riscos de OOS associados a cada alto nível de concentração são sumarizados na Tabela 6 abaixo: Dulaglutido meses de armazenagem a 2-8ºC
[0077] Tabela 6. Resultados de simulação de Monte Carlo por 24 meses de risco de PS80 OOS.
[0078] Os resultados oriundos da estimulação de Monte Carlo mostrou degradação excessiva usando o limite de confidência mais baixo assintótico da energia de ativação e assim níveis de alto risco para vida de prateleira de OOS. PS80 está presente na formulação de dulaglutido para prover proteção contra estresse físico, e o limite de especificação mais baixo de PS80 foi ajustado para garantir PS20 su-
ficiente está presente através de todos os períodos de uso e vida de prateleira máxima possível para prover aquela proteção física.
[0079] Em virtude da análise de dados preliminares oriundo do es- tudo de estabilidade em desenvolvimento indicando que hidrólise de polissorbato-80 foi aumentada nas formulações de dulaglutido com concentração mais alta, foi determinado explorar modificações na for- mulação. O aumento do nível de polissorbato-80 na formulação pode resultar no polissorbato-80 intacto adequado na vida de prateleira final, mas a hidrólise de quantidades mais altas de polissorbato-80 podem resultar na aparência de partículas visíveis. Assim, um estudo de faixa de tensoativo foi iniciada a fim de avaliar o impacto de níveis variáveis de tensoativo em estabilidade.
[0080] Amostras foram preparadas contendo concentrações de Dulaglutido de 3, 6, 9 e 12 mg/mL, tampão de citrato a 10 mM, 46,4 mg/mL de manitol e concentrações de PS80 que variam de 0,002% a 0,05%, foram introduzidas para dentro dos frascos, e foram colocados na estabilidade a 30ºC. Amostras são puxadas nos 0, 12, 25, 35,46 e 74 dias e são testadas quanto ao ácido oléico livre (FOA) — um produto de hidrólise de PS80 — e material em partículas. Dados mostram um aumento em FOA com taxas crescentes para formulações de concen- tração de dulaglutido mais alta Na mesma concentração de dulagluti- do, as taxas aumentadas de FOA são as mesmas para formulações tendo de 0,02% e 0,05% de nível de partida de polissorbato-80. Mate- rial em partículas, quando medida por imagem de microfluxo (MFI) é equivalente para todas as formulações, independentemente do nível de dulaglutido ou de polissorbato-80. Os resultados suportam a capa- cidade de aumentar níveis de partida de polissorbato-80 tanto quanto 0,05% sem comprometer a estabilidade de dulaglutido.
[0081] Com base nos resultados do estudo de estabilidade de de- senvolvimento e o estudo do tensoativo, uma análise estatística indivi-
dual é conduzida em todos os dados disponíveis. A análise conclui que o nível de partida de polissorbato-80 na formulação, para as con- centrações de 6,0 e 9,0 mg/mL, seriam aumentadas de 0,02% a 0,025% (p/v). Esse nível aumentado é selecionado para prover alta probabilidade que mesmo no fim de vida de prateleira, haverá suficien- te polissorbato-80 para satisfazer as especificações aprovadas atuais para o produto comercial.
[0082] Uma segunda carga de demonstração é preparada conten- do as mesmas concentrações que usadas na primeira carga de de- monstração descrita acima, com a exceção de um aumento na con- centração de PS80, como indicada na Tabela 7 abaixo: não revestido, West BD Gen 2
[0083] Tabela 7. Parâmetros de segunda carga de demonstração.
[0084] Amostras são colocadas na estabilidade a 5º C, 25º C e 30º C. Resultados das amostras mantidas até seis meses a 5º Ce 25º Ce um mês a 30º C indicam que as formulações concentradas são quimi- camente e fisicamente estáveis, e que a concentração de PS80 man- terá permanecerá acima do limite de especificação mais baixo através da vida de prateleira.
Claims (35)
1. Método de melhoramento do controle glicêmico em um indivíduo tendo diabetes tipo 2 (T2D) e que necessita de controle gli- cêmico adicional, caracterizado pelo fato de que compreende: a) a identificação de um indivíduo que tem T2D e que ne- cessita de mais controle glicêmico; b) a administração ao dito indivíduo de uma primeira dose de dulaglutido uma vez por semana por um mínimo de quatro sema- nas; e c) o aumento da dose para uma segunda dose administra- da uma vez por semana, em que a primeira dose é selecionada do grupo que consis- te em 1,5 e 3,0 mg, e a segunda dose é selecionada do grupo que consiste em 3,0 e 4,5 mg.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a primeira dose é de 1,5 mg e a segunda dose é de 3,0 mg.
3. Método de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que o indivíduo tinha sido tratado com uma dose de dula- glutido de 0,75 mg por um mínimo de quatro semanas antes da admi- nistração da dose de 1,5 mg.
4. Método de acordo com a reivindicação 2 ou 3, caracte- rizado pelo fato de que ulteriormente compreende o aumento da dose de 3,0 mg para 4,5 mg uma vez por semana depois que o indivíduo foi tratado com a dose de 3,0 mg por um mínimo de quatro semanas.
5. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a primeira dose é de 3,0 mg e a segunda dose é de 4,5 mg.
6. Método de melhoramento do controle glicêmico em um indivíduo tendo diabetes tipo 2 (T2D) e que necessita de mais controle glicêmico, caracterizado pelo fato de que compreende: a) a identificação de um indivíduo que tem T2D e que ne- cessita de mais controle glicêmico; b) a administração ao dito indivíduo de 0,75 mg de dula- glutido uma vez por semana por um mínimo de quatro semanas; c) a administração ao dito indivíduo de 1,5 mg de dulaglu- tido uma vez por semana por um mínimo de quatro semanas; e d) a administração ao dito indivíduo de 3,0 mg de dulaglu- tido uma vez por semana.
7. Método de acordo com a reivindicação 6, ulteriormente caracterizado pelo fato de que compreende o aumento da dose para 4,5 mg uma vez por semana depois que ao indivíduo foi administrada a dose de 3,0 mg uma vez por semana por um mínimo de quatro se- manas.
8. Método de melhoramento do controle glicêmico em um indivíduo tendo diabetes tipo 2 (T2D) e sendo tratado com uma dose de 1,5 mg de dulaglutido uma vez por semana, mas que necessita de mais controle glicêmico, caracterizado pelo fato de que compreende: o aumento da dose de dulaglutido sendo administrado para 3,0 mg uma vez por semana.
9. Método de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de ulteriormente compreende o aumento da dose para 4,5 mg uma vez por semana depois que o indivíduo foi tratado com 3,0 mg de dulaglutido uma vez por semana por um mínimo de quatro semanas.
10. Método de melhoramento do controle glicêmico em um indivíduo tendo diabetes tipo 2 (T2D) e sendo tratado com uma dose de 3,0 mg de dulaglutido uma vez por semana, mas que necessita de mais controle glicêmico, caracterizado pelo fato de que compreende: o aumento da dose de dulaglutido sendo administrado para 4,5 mg uma vez por semana.
11. Método aperfeiçoado para a administração de dulaglu- tido a um indivíduo tendo T2D e que necessita de mais controle glicê- mico, caracterizado pelo fato de que o aperfeiçoamento compreende a administração de 1,5 mg de dulaglutido uma vez por semana por um mínimo de quatro semanas, e então o aumento da dose para 3,0 mg uma vez por semana.
12. Método aperfeiçoado para a administração de dulaglu- tido a um indivíduo tendo T2D e que necessita de mais controle glicê- mico, caracterizado pelo fato de que o aperfeiçoamento compreende a administração de 0,75 mg de dulaglutido uma vez por semana por um mínimo de quatro semanas, então o aumento da dose para 1,5 mg de dulaglutido uma vez por semana por um mínimo de quatro semanas, e então o aumento da dose para 3,0 mg uma vez por semana.
13. Método aperfeiçoado de acordo com a reivindicação 11 ou 12, caracterizado pelo fato de que ulteriormente compreende o au- mento da dose para 4,5 mg uma vez por semana depois que o indiví- duo foi tratado com 3,0 mg de dulaglutido uma vez por semana por um mínimo de quatro semanas.
14. Método aperfeiçoado para a administração de dulagluti- do a um indivíduo tendo T2D e que necessita de mais controle glicê- mico, caracterizado pelo fato de que o aperfeiçoamento compreende: a) a administração de 3,0 mg de dulaglutido uma vez por semana por um mínimo de quatro semanas; e b) o aumento da dose para 4,5 mg uma vez por semana.
15. Método de provisão de gerenciamento de peso crônico a um indivíduo que necessita do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende: a) a administração ao dito indivíduo de 0,75 mg de dula- glutido uma vez por semana por um mínimo de quatro semanas; b) a administração ao dito indivíduo de 1,5 mg de dulaglu-
tido uma vez por semana por um mínimo de quatro semanas; e c) o aumento da dose para 3,0 mg uma vez por semana.
16. Método de acordo com a reivindicação 15, caracteriza- do pelo fato de que ulteriormente compreende o aumento da dose pa- ra 4,5 mg uma vez por semana depois que o indivíduo foi tratado com 3,0 mg de dulaglutido uma vez por semana por um mínimo de quatro semanas.
17. Método de provisão de gerenciamento de peso crônico a um indivíduo que necessita do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende: a) a identificação de um indivíduo o qual foi anteriormente tratado com 1,5 mg de dulaglutido uma vez por semana por um míni- mo de quatro semanas; e b) o aumento da dose para 3,0 mg uma vez por semana.
18. Método de acordo com a reivindicação 17, caracteriza- do pelo fato de que ulteriormente compreende o aumento da dose pa- ra 4,5 mg uma vez por semana depois que o indivíduo foi tratado com 3,0 mg de dulaglutido uma vez por semana por um mínimo de quatro semanas.
19. Método de provisão de gerenciamento de peso crônico a um indivíduo que necessita do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende: a) a identificação de um indivíduo o qual foi anteriormente tratado com 3,0 mg de dulaglutido uma vez por semana por um míni- mo de quatro semanas; e b) o aumento da dose para 4,5 mg uma vez por semana.
20. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a19, caracterizado pelo fato de que o dulaglutido é adminis- trado em uma composição aquosa de 0,5 mL, que compreende: a) dulaglutido em uma quantidade selecionada do grupo que consiste em 3,0 mg e 4,5 mg; b) 0,07 mg de ácido cítrico; c) 23,2 mg de manitol; d) 1,37 mg de citrato de trissódio; e e) polissorbato 80 em uma quantidade entre 0,125 mg e 0,25 mg.
21. Método de acordo com a reivindicação 21, caracteriza- do pelo fato de que a quantidade de polissorbato é de 0,125 mg.
22. Método de acordo com a reivindicação 20 ou 21, carac- terizado pelo fato de que a composição permanece quimicamente e fisicamente estável por 24 meses a 2-8ºC.
23. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 20 a 22, caracterizado pelo fato de que a composição permane- ce quimicamente e fisicamente estável por 14 dias a 30ºC.
24. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 23, caracterizado pelo fato de que a administração da dose aumentada de dulaglutido não resulta em tolerabilidade inaceitável.
25. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 24, caracterizado pelo fato de que a HbA1c do indivíduo é diminuída.
26. Método de acordo com qualquer uma das reivindica- ções 1 a 25, caracterizado pelo fato de que o peso de corpo do indiví- duo diminui.
27. Formulação farmacêutica estável, caracterizada pelo fa- to de que compreende: a) dulaglutido, em uma concentração selecionada do gru- po que consiste em 6,0 ou 9,0 mg/mL; b) manitol, em uma concentração de 46,4 mg/mL; c) citrato de trissódio, em uma concentração de 2,74 mg/mL; e d) polissorbato 80, em uma concentração entre 0,25 e 0,5 mg/mL.
28. Formulação farmacêutica estável de acordo com a rei- vindicação 27, caracterizada pelo fato de que a concentração de polis- sorbato 80 é de 0,25 mg/mL.
29. Composição farmacêutica estável de acordo com qual- quer uma das reivindicações 27 a 28, caracterizada pelo fato de que a concentração de dulaglutido é de 6,0 mg/mL.
30. Composição farmacêutica estável de acordo com qual- quer uma das reivindicações 27 a 28, caracterizada pelo fato de que a concentração de dulaglutido é de 9,0 mg/mL.
31. Formulação farmacêutica estável de acordo com qual- quer uma das reivindicações 27 a 30, caracterizada pelo fato de que a composição permanece quimicamente e fisicamente estável por 24 meses a 2-8ºC.
32. Formulação farmacêutica estável de acordo com qual- quer uma das reivindicações 27 a 31, caracterizada pelo fato de que a composição permanece quimicamente e fisicamente estável por 14 dias a 30ºC.
33. Método de melhoramento do controle glicêmico em um indivíduo tendo diabetes tipo 2 (T2D) , caracterizado pelo fato de que compreende a administração ao dito indivíduo de 0,5 mL da composi- ção farmacêutica estável como definida em qualquer uma das reivindi- cações 27 a 32.
34. Método de acordo com a reivindicação 33, caracteriza- do pelo fato de que a formulação é provida como uma solução aquosa de 0,5 mL.
35. Auto-injetor, caracterizado pelo fato de que compreende a composição farmacêutica estável como definida em qualquer uma das reivindicações 27 a 31.
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