CN111356472A - 使用杜拉鲁肽的方法和含有杜拉鲁肽的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及使用杜拉鲁肽的新剂量的方法和含有如此更高剂量的杜拉鲁肽的组合物。

Description

使用杜拉鲁肽的方法和含有杜拉鲁肽的组合物
本发明涉及医药领域。更特别地，本发明涉及使用杜拉鲁肽（dulaglutide）的新剂量的方法和含有如此更高剂量的杜拉鲁肽的组合物。
杜拉鲁肽，Trulicity®中的活性成分，是一种胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂（GLP-1 RA），其被批准用作饮食和运动的辅助以改善2型糖尿病(T2D)患者的血糖控制。在三期开发项目中研究了两种每周一次的杜拉鲁肽剂量0.75 mg和1.5 mg，并在2014年在美国(US)、欧盟和其它管辖区获得监管批准。自它们在2014年获批以来，这两种剂量的杜拉鲁肽已用于治疗许多T2D患者，在低血糖风险低的同时带来HbA1c的显著降低和体重减轻。
尽管用目前已批准的杜拉鲁肽剂量治疗能使参与三期项目的大多数患者达到他们的血糖目标（使用或不使用其它T2D合并用药），但相当数量的接受现今批准的疗法（包括杜拉鲁肽）的患者没有达到血糖控制目标（参见例如Stark Casagrande等人, Theprevalence of meeting A1c、blood pressure, and LDL goals among people withdiabetes, 1988-2010. Diabetes Care. 2013；36(8):2271-2279）。因此，对于在保持总体可接受的效益/风险状况的同时还提供增强的药剂效力仍然有重要的医疗需求。
本发明的剂量、方法和组合物试图满足该需求。本发明的效益包括与目前已批准的杜拉鲁肽剂量相比提供如例如通过HbA1c的进一步降低所证实的额外血糖控制和/或体重减轻。此外，本发明在保持可接受的安全风险和不良事件状况的同时提供这些效益。
相应地，本发明提供一种改善患有2型糖尿病(T2D)并需要额外血糖控制的对象的血糖控制的方法，其包括：
a) 识别患有T2D并需要进一步血糖控制的对象；
b) 向所述对象施用每周一次第一剂量的杜拉鲁肽最少四周；和
c) 增加剂量到第二剂量，
其中第一剂量选自每周一次1.5和3.0 mg，且第二剂量选自每周一次3.0和4.5 mg。
在另一方面中，本发明提供一种改善患有2型糖尿病(T2D)并需要进一步血糖控制的对象的血糖控制的方法，其包括：
a) 识别患有T2D并需要进一步血糖控制的对象；
b) 向所述对象施用每周一次0.75 mg的杜拉鲁肽最少四周；
c) 向所述对象施用每周一次1.5 mg的杜拉鲁肽最少四周；和
d) 向所述对象施用每周一次3.0 mg。
在某些实施方案中，所述方法进一步包括在对象已用3.0 mg剂量治疗最少四周后将3.0 mg剂量增加到每周一次4.5 mg。
在另一方面中，本发明提供一种改善患有2型糖尿病(T2D)并用每周一次1.5 mg剂量的杜拉鲁肽治疗但需要进一步血糖控制的对象的血糖控制的方法，其包括：增加杜拉鲁肽的施用剂量到每周一次3.0 mg。
在另一方面中，本发明提供一种改善患有2型糖尿病(T2D)并用每周一次3.0 mg剂量的杜拉鲁肽治疗但需要进一步血糖控制的对象的血糖控制的方法，其包括：增加杜拉鲁肽的施用剂量到每周一次4.5 mg。
在另一方面中，本发明提供一种将杜拉鲁肽施用于患有T2D并需要进一步血糖控制的对象的改进的方法，其中所述改进包括施用每周一次1.5 mg的杜拉鲁肽最少四周，然后增加剂量到每周一次3.0 mg。
在另一方面中，本发明提供一种将杜拉鲁肽施用于患有T2D并需要进一步血糖控制的对象的改进的方法，其中所述改进包括施用每周一次0.75 mg的杜拉鲁肽最少四周，然后增加剂量到每周一次1.5 mg的杜拉鲁肽最少四周，然后增加剂量到每周一次3.0 mg。
在另一方面中，本发明提供一种将杜拉鲁肽施用于患有T2D并需要进一步血糖控制的对象的改进的方法，其中所述改进包括：
a) 施用每周一次3.0 mg的杜拉鲁肽最少四周；和
b) 增加剂量到每周一次4.5 mg。
在另一方面中，本发明提供一种为有需要的对象提供慢性体重管理的方法，其包括：
a) 向所述对象施用每周一次0.75 mg的杜拉鲁肽最少四周；
b) 向所述对象施用每周一次1.5 mg的杜拉鲁肽最少四周；和
c) 增加剂量到每周一次3.0 mg。
在另一方面中，本发明提供一种为有需要的对象提供慢性体重管理的方法，其包括：
a) 识别先前已用每周一次1.5 mg的杜拉鲁肽治疗最少四周的对象；和
b) 增加剂量到每周一次3.0 mg。
在另一方面中，本发明提供一种为有需要的对象提供慢性体重管理的方法，其包括：
a) 识别先前已用每周一次3.0 mg的杜拉鲁肽治疗最少四周的对象；和
b) 增加剂量到每周一次4.5 mg。
在另一方面中，本发明提供一种稳定的药物制剂，其包含：
a) 杜拉鲁肽，浓度选自6.0或9.0 mg/mL；
b) 甘露糖醇，浓度为46.4 mg/mL；
c) 柠檬酸三钠，浓度为2.74 mg/mL；和
d) 聚山梨酯80，浓度为0.25 mg/mL。
在另一方面中，本发明提供杜拉鲁肽，其用于改善患有2型糖尿病(T2D)并需要额外血糖控制的对象的血糖控制，包括：
a) 识别患有T2D并需要进一步血糖控制的对象；
b) 向所述对象施用每周一次第一剂量的杜拉鲁肽最少四周；和
c) 增加剂量到第二剂量，
其中第一剂量选自每周一次1.5和3.0 mg，且第二剂量选自每周一次3.0和4.5 mg。
在另一方面中，本发明提供杜拉鲁肽，其用于改善患有2型糖尿病(T2D)并需要进一步血糖控制的对象的血糖控制，包括：
a) 识别患有T2D并需要进一步血糖控制的对象；
b) 向所述对象施用每周一次0.75 mg的杜拉鲁肽最少四周；
c) 向所述对象施用每周一次1.5 mg的杜拉鲁肽最少四周；和
d) 向所述对象施用每周一次3.0 mg。
在另一方面中，本发明提供杜拉鲁肽，其用于改善患有2型糖尿病(T2D)并用每周一次1.5 mg剂量的杜拉鲁肽治疗但需要进一步血糖控制的对象的血糖控制，包括：增加杜拉鲁肽的施用剂量到每周一次3.0 mg。
在另一方面中，本发明提供杜拉鲁肽，其用于改善患有2型糖尿病(T2D)并用每周一次3.0 mg剂量的杜拉鲁肽治疗但需要进一步血糖控制的对象的血糖控制，包括：增加杜拉鲁肽的施用剂量到每周一次4.5 mg。
在另一方面中，本发明提供杜拉鲁肽，其用于为有需要的对象提供慢性体重管理，包括：
a) 向所述对象施用每周一次0.75 mg的杜拉鲁肽最少四周；
b) 向所述对象施用每周一次1.5 mg的杜拉鲁肽最少四周；和
c) 增加剂量到每周一次3.0 mg。
在另一方面中，本发明提供杜拉鲁肽，其用于为有需要的对象提供慢性体重管理，包括：
a) 识别先前已用每周一次1.5 mg的杜拉鲁肽治疗最少四周的对象；和
b) 增加剂量到每周一次3.0 mg。
在另一方面中，本发明提供杜拉鲁肽，其用于为有需要的对象提供慢性体重管理，包括：
a) 识别先前已用每周一次3.0 mg的杜拉鲁肽治疗最少四周的对象；和
b) 增加剂量到每周一次4.5 mg。
在另一方面中，本发明提供杜拉鲁肽用于制备药物的用途，所述药物用于改善患有2型糖尿病(T2D)并需要额外血糖控制的对象的血糖控制，包括：
a) 识别患有T2D并需要进一步血糖控制的对象；
b) 向所述对象施用每周一次第一剂量的杜拉鲁肽最少四周；和
c) 增加剂量到第二剂量，
其中第一剂量选自每周一次1.5和3.0 mg，且第二剂量选自每周一次3.0和4.5 mg。
在另一方面中，本发明提供杜拉鲁肽用于制备药物的用途，所述药物用于改善患有2型糖尿病(T2D)并需要进一步血糖控制的对象的血糖控制，包括：
a) 识别患有T2D并需要进一步血糖控制的对象；
b) 向所述对象施用每周一次0.75 mg的杜拉鲁肽最少四周；
c) 向所述对象施用每周一次1.5 mg的杜拉鲁肽最少四周；和
d) 向所述对象施用每周一次3.0 mg。
在另一方面中，本发明提供杜拉鲁肽用于制备药物的用途，所述药物用于改善患有2型糖尿病(T2D)并用每周一次1.5 mg剂量的杜拉鲁肽治疗但需要进一步血糖控制的对象的血糖控制，包括：增加杜拉鲁肽的施用剂量到每周一次3.0 mg。
在另一方面中，本发明提供杜拉鲁肽用于制备药物的用途，所述药物用于改善患有2型糖尿病(T2D)并用每周一次3.0 mg剂量的杜拉鲁肽治疗但需要进一步血糖控制的对象的血糖控制，包括：增加杜拉鲁肽的施用剂量到每周一次4.5 mg。
在另一方面中，本发明提供杜拉鲁肽用于制备药物的用途，所述药物用于为有需要的对象提供慢性体重管理，包括：
a) 向所述对象施用每周一次0.75 mg的杜拉鲁肽最少四周；
b) 向所述对象施用每周一次1.5 mg的杜拉鲁肽最少四周；和
c) 增加剂量到每周一次3.0 mg。
在另一方面中，本发明提供杜拉鲁肽用于制备药物的用途，所述药物用于为有需要的对象提供慢性体重管理，包括：
a) 识别先前已用每周一次1.5 mg的杜拉鲁肽治疗最少四周的对象；和
b) 增加剂量到每周一次3.0 mg。
在另一方面中，本发明提供杜拉鲁肽用于制备药物的用途，所述药物用于为有需要的对象提供慢性体重管理，包括：
a) 识别先前已用每周一次3.0 mg的杜拉鲁肽治疗最少四周的对象；和
b) 增加剂量到每周一次4.5 mg。
杜拉鲁肽是一种人GLP-1 RA，其包含在其C端经连接肽融合到免疫球蛋白的Fc部分的类似物的N端上的GLP-l类似物的二聚体，并通过CAS登记号923950-08-7识别。杜拉鲁肽的各单体具有在SEQ ID NO:1中列出的氨基酸序列：
Figure 73986DEST_PATH_IMAGE001
这两种单体通过二硫键连接以形成二聚体。杜拉鲁肽的结构、功能、生产及其在治疗T2D中的用途更详细描述在U.S. 7,452,966和美国专利申请公开No. US20100196405中。在本文中使用时，术语“杜拉鲁肽”是指两种具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的单体的任何GLP-1 RA蛋白质二聚体，包括作为寻求批准的GLP-1 RA产品的注册申报（regulatorysubmission）主题的任何蛋白质，所述产品完全或部分依赖于Eli Lilly and Company提交给监管机构的关于杜拉鲁肽的数据，而无论寻求批准所述蛋白质的团体将该蛋白质实际认定为杜拉鲁肽还是使用另一术语。
杜拉鲁肽刺激胰岛素合成和分泌，并且已表明与安慰剂相比（两者都与二甲双胍组合施用）在T2D患者中提供改善的血糖控制。如上所述，杜拉鲁肽0.75 mg和1.5 mg剂量被选择用于三期注册研究，提交监管批准，在2014年获批并从那时起已用于为成千上万的T2D患者提供血糖控制。但是，也如上所述，全世界许多T2D患者仍然无法达到他们的HbA1c目标并与体重管理作斗争，因此需要能够提供额外血糖控制和/或体重减轻的新疗法。
尽管增加药物的剂量在一些情况下能够实现提高的效力，但增加药物的剂量也带来副作用更高的风险。例如，GLP-1 RAs的施用已知冒着恶心、腹泻和呕吐的风险（参见例如TRULICITY®处方信息），并且在1期给药研究（dosing study）中和在2/3期研究的剂量探索部分中在用3.0 mg或更高剂量的杜拉鲁肽治疗的33位患者中，通常与用GLP-1 RAs治疗相关的胃肠道（GI）不良事件（AEs）的发生率 - 例如恶心（17位患者，52%）和呕吐（9位患者，27%） - 高于在三期注册试验中用目前已批准的剂量报道的发生率（参见例如Barrington等人, A 5-week study of the pharmacokinetics and pharmacodynamics ofLY2189265, a novel, long-acting glucagon-like peptide-1 analogue, in patientswith type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2011；13(5):426-433；Skrivanek等人.Dose-finding results in an adaptive, seamless, randomized trial of once-weekly dulaglutide combined with metformin in type 2 diabetes patients(AWARD-5). Diabetes Obes. Metab. 2014；16(8):748-756；Jendle等人Efficacy andsafety of dulaglutide in the treatment of type 2 diabetes: a comprehensivereview of the dulaglutide clinical data focusing on the AWARD phase 3clinical trial program. Diabetes Metab Res Rev. 2016;32(8):776-790）。33位患者中的5位（15%）实际由于GI AEs而提早中断治疗。除GI耐受性问题外，关于更高剂量的早期研究还表明，剂量的增加还可能带来导致不可接受的心率增加的风险（参见例如Skrivanek2014）。确实，在最初包括在0.25 mg至3.0 mg范围内的7种剂量的上文提到的研究之一中的许多非盲中期数据审查后，由于在正常值上限（ULN）以上的胰酶值的较高发生率、心率（HR）增加和GI不良事件的较高发生率，Data Monitoring Committee (DMC)推荐停止将患者随机分配到杜拉鲁肽3.0 mg剂量（参见例如Skrivanek 2014）。因此，任何剂量增加必须在足够增强的效力和不导致不可接受的安全性或耐受性问题之间达到平衡。
已经发现，每周一次3.0 mg或4.5 mg杜拉鲁肽的增加剂量能够提供与目前可用的0.75 mg和1.5 mg剂量相比增强的效力，并且如果在它们施用前使用向上剂量滴定方案（upward dose titration regimen），可在可接受的安全性和耐受性状况下施用。因此，本发明提供施用每周一次3.0 mg和4.5 mg的杜拉鲁肽剂量，以及在施用3.0 mg和4.5 mg剂量时带来可接受的安全性和耐受性状况的剂量滴定方案。在初次开始杜拉鲁肽治疗的对象中，该剂量滴定方案包括用每周一次0.75 mg剂量开始治疗，然后增加剂量到每周一次1.5mg，然后增加剂量到每周一次3.0 mg，然后任选地，增加剂量到每周一次4.5 mg。但是，在已经施用杜拉鲁肽但需要进一步血糖控制的对象中，该剂量滴定方案不要求降低对象的当前剂量。例如，在一直接受每周一次1.5 mg杜拉鲁肽但需要进一步血糖控制的对象中，该方案不要求降低剂量到0.75 mg，而是继续增加剂量到3.0 mg，然后任选地，增加到4.5 mg。同样地，在一直接受每周一次3.0 mg杜拉鲁肽但需要进一步血糖控制的对象中，该方案不要求降低剂量到每周一次0.75 mg或1.5 mg，而是继续增加剂量到4.5 mg。但是，对于剂量滴定方案的任何上述实施方案，优选直到当前剂量已施用最少四周才将剂量增加到该进程中的随后下一个剂量。
但是，还发现，提高杜拉鲁肽浓度也要求对现有商业制剂作出其它修改，因此本发明还提供确保含有增加剂量的杜拉鲁肽的组合物在2年冷藏货架期和14天使用期的全程保持化学和物理稳定 - 并符合当前产品规格 - 的新制剂。
目前已批准的含有杜拉鲁肽的产品以含有0.75 mg或1.5 mg杜拉鲁肽以及下列赋形剂的0.5 mL水溶液的形式提供：无水柠檬酸（0.07 mg）、甘露糖醇（23.2 mg）、聚山梨酯80（PS80）（0.10 mg）和二水合柠檬酸三钠（1.37 mg）（TRULICITY®处方信息的突出显示部分）。在该制剂中提供PS80以助于提供抗物理应力的保护并确保杜拉鲁肽蛋白质在产品货架期（在冷藏条件下2年）和最大使用期（在室温下最多14天）的持续期间保持物理稳定。杜拉鲁肽产品规格因此包括PS80浓度的下限，PS80的浓度在货架期和使用期的整个持续期间必须保持在该下限以上。为了确保PS80的浓度在货架期和使用期的持续期间保持在规格下限以上，目前已批准的杜拉鲁肽产品在制备时含有0.1 mg / 0.5 mL（0.02% w/v）的PS80浓度。
当杜拉鲁肽的浓度提高到在本发明的方法中提供的较高剂量时，由于水解增加，与在目前已批准的制剂中相比，PS80的浓度进一步降低，并且需要对制剂作出改变以确保存在足够的PS80以符合产品规格和提供物理稳定性。如下列实施例中更详细描述，确定将PS80浓度提高到0.025%将确保在本发明的方法中提供的较高杜拉鲁肽剂量下可在货架期和使用期的全程满足PS80规格界限，但不会高到生成由PS80的水解产生的不可接受的可见微粒，或另外对制剂的化学或物理稳定性具有任何不想要的影响。因此，在某些实施方案中，通过以含有3.0 mg或4.5 mg杜拉鲁肽、无水柠檬酸（0.07 mg）、甘露糖醇（23.2 mg）、二水合柠檬酸三钠（1.37 mg）和聚山梨酯80（PS80）（0.125 mg）的0.5 mL水溶液的形式施用增加剂量的杜拉鲁肽来进行本发明的方法。在某些实施方案中，通过以含有6.0 mg或9.0 mg/mL的杜拉鲁肽、0.14 mg/mL无水柠檬酸、46.4 mg/mL甘露糖醇、2.74 mg/mL二水合柠檬酸三钠（trisodium citrate dehydrate）和0.25 mg/mL聚山梨酯80（PS80）的任何体积的溶液的形式施用增加剂量的杜拉鲁肽来进行本发明的方法。
在本文中使用时，术语“治疗”等意在包括减慢或减弱疾病或障碍的进程。这些术语还包括缓解、改善、减弱、消除或减少障碍或病况的一种或多种症状，即使没有实际消除该障碍或病况并且即使该障碍或病况的进程本身没有减慢或逆转。
“对象”是指具有将获益于用增加剂量的杜拉鲁肽治疗的疾病、障碍或病况的哺乳动物，优选人类。
“血糖控制”是指维持或降低对象的HbA1c水平；“改善”血糖控制是指降低HbA1c；和“需要进一步”血糖控制是指需要降低HbA1c。
“慢性体重管理”是指体重减轻。
“HbA1c”是指在血红蛋白与血液中的葡萄糖结合时发展的糖化血红蛋白水平。HbA1c水平是糖尿病患者的血糖控制的常用量度，降低的HbA1c水平通常表明改善的血糖控制。在本发明的方法的上下文中，本发明的方法导致HbA1c降低。在某些实施方案中，HbA1c的降低是相对于用目前已批准的0.75 mg和1.5 mg杜拉鲁肽剂量治疗导致的HbA1c水平的降低。
在本发明的某些实施方案中，为有需要的对象的肥胖治疗、慢性体重管理和/或非治疗性体重减轻提供本文所述的杜拉鲁肽剂量和给药方案。在某些实施方案中，该对象具有大于大约25 kg/m2的体重指数(BMI)。在某些实施方案中，该对象具有大于大约26 kg/m2的体重指数(BMI)。在某些实施方案中，该对象具有大于大约27 kg/m2的体重指数(BMI)。在某些实施方案中，该对象还具有一种或多种体重相关的共病，如T2D、高血压和/或血脂异常。
在某些实施方案中，为其它疾病或病况如脂肪肝病（FLD）、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）或慢性肾病（CKD）的治疗提供本文所述的剂量和给药方案。
在某些实施方案中，为认知障碍和/或神经退行性障碍如阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和/或多发性硬化的预防和/或治疗提供本文所述的杜拉鲁肽剂量和给药方案。
本文所述的治疗方法和用途可与其它T2D治疗，包括口服T2D药剂如二甲双胍，和/或其它可注射药剂包括速效或基础胰岛素同时或相继组合提供。
下面描述本发明的另外的实施方案：
1. 一种改善患有2型糖尿病(T2D)的对象的血糖控制的方法，其包括向所述对象施用每周一次增加剂量的杜拉鲁肽，其中所述增加剂量选自每周一次3.0 mg和4.5 mg杜拉鲁肽。
2. 一种改善患有2型糖尿病(T2D)并需要进一步血糖控制的对象的血糖控制的方法，其包括：
a) 向所述对象施用每周一次1.5 mg的杜拉鲁肽；和
b) 向所述对象施用每周一次增加剂量的杜拉鲁肽，其中所述增加剂量选自每周一次3.0 mg和4.5 mg杜拉鲁肽。
3. 一种改善患有2型糖尿病(T2D)的对象的血糖控制的方法，其包括：
a) 向所述对象施用每周一次0.75 mg的杜拉鲁肽；接着
b) 向所述对象施用每周一次1.5 mg的杜拉鲁肽；接着
c) 向所述对象施用每周一次增加剂量的杜拉鲁肽。
4. 一种改善患有2型糖尿病(T2D)并需要进一步血糖控制的对象的血糖控制的方法，其包括：
a) 识别先前已用每周一次1.5 mg杜拉鲁肽治疗的对象；接着
b) 施用每周一次增加剂量的杜拉鲁肽。
5. 实施方案1-4任一项的方法，其中在施用增加剂量的杜拉鲁肽之前，施用每周一次1.5 mg的杜拉鲁肽两周或更多周。
6. 实施方案1-5任一项的方法，其中在施用增加剂量的杜拉鲁肽之前，施用每周一次1.5 mg的杜拉鲁肽最少四周。
7. 一种将杜拉鲁肽施用于需要进一步血糖控制的患有(T2D)的对象的改进的方法，其中所述改进包括施用选自每周一次3.0 mg和4.5 mg的增加剂量的杜拉鲁肽。
8. 一种改善患有2型糖尿病(T2D)并需要进一步血糖控制的对象的血糖控制的方法，其包括：
a) 向所述对象施用每周一次3.0 mg的杜拉鲁肽；接着
b) 向所述对象施用每周一次4.5 mg的杜拉鲁肽。
9. 一种改善患有2型糖尿病(T2D)的对象的血糖控制的方法，其包括：
a) 向所述对象施用每周一次1.5 mg的杜拉鲁肽；接着
b) 向所述对象施用每周一次 3.0 mg的杜拉鲁肽；接着
c) 向所述对象施用每周一次4.5 mg的杜拉鲁肽。
10. 一种改善患有2型糖尿病(T2D)并需要进一步血糖控制的对象的血糖控制的方法，其包括：
a) 向所述对象施用每周一次0.75 mg的杜拉鲁肽；接着
b) 向所述对象施用每周一次1.5 mg的杜拉鲁肽；接着
c) 向所述对象施用每周一次 3.0 mg的杜拉鲁肽；接着
d) 向所述对象施用每周一次4.5 mg的杜拉鲁肽。
11. 一种改善患有2型糖尿病(T2D)并需要进一步血糖控制的对象的血糖控制的方法，其包括：
a) 识别先前已用每周一次3.0 mg的杜拉鲁肽治疗的对象；接着
b) 施用每周一次4.5 mg的杜拉鲁肽。
12. 任一上述实施方案的方法，其中在施用增加剂量的杜拉鲁肽之前，施用每周一次的每一剂量的杜拉鲁肽两周或更多周。
13. 任一上述实施方案的方法，其中在施用下一增加剂量的杜拉鲁肽之前，施用每一认定剂量的杜拉鲁肽最少四周。
14. 一种将杜拉鲁肽施用于正被施用第一剂量的杜拉鲁肽但需要进一步血糖控制的患有(T2D)的对象的改进的方法，其中所述改进包括施用增加剂量的杜拉鲁肽。
15. 实施方案14的改进的方法，其中杜拉鲁肽的第一剂量为1.5 mg且杜拉鲁肽的第二剂量为3.0 mg。
16. 实施方案14-15任一项的改进的方法，其中在施用第二剂量的杜拉鲁肽之前已施用第一剂量的杜拉鲁肽两周或更多周。
17. 实施方案14-15任一项的改进的方法，其中在施用第二剂量的杜拉鲁肽之前已施用第一剂量的杜拉鲁肽最少四周。
18. 任一上述实施方案的方法，其中所述方法导致HbA1c降低。
19. 任一上述实施方案的方法，其中所述方法导致与用每周一次1.5 mg杜拉鲁肽治疗相比大于大约0.1%的HbA1c降低。
20. 任一上述实施方案的方法，其中所述方法导致与用每周一次1.5 mg杜拉鲁肽治疗相比大于大约0.2%的HbA1c降低。
21. 任一上述实施方案的方法，其中所述方法导致与用每周一次1.5 mg杜拉鲁肽治疗相比大于大约0.3%的HbA1c降低。
22. 任一上述实施方案的方法，其中所述方法导致与用每周一次1.5 mg杜拉鲁肽治疗相比大于大约0.5%的HbA1c降低。
23. 一种为有需要的对象提供慢性体重管理的方法，其包括向所述对象施用根据任一上述实施方案的量的杜拉鲁肽。
24. 任一上述实施方案的方法，其中所述方法导致体重降低。
25. 任一上述实施方案的方法，其中所述方法导致与用每周一次1.5 mg杜拉鲁肽治疗相比至少大约1 kg的体重降低。
26. 任一上述实施方案的方法，其中所述方法导致与用每周一次1.5 mg杜拉鲁肽治疗相比至少大约1.3 kg的体重降低。
27. 任一上述实施方案的方法，其中所述方法导致与用每周一次1.5 mg杜拉鲁肽治疗相比至少大约1.5 kg的体重降低。
28. 任一上述实施方案的方法，其中所述方法导致与用每周一次1.5 mg杜拉鲁肽治疗相比至少大约2 kg的体重降低。
29. 一种治疗有需要的对象的NASH的方法，其包括向所述对象施用根据任一上述实施方案的量的杜拉鲁肽。
30. 一种治疗有需要的对象的代谢疾病的方法，其包括向所述对象施用根据任一上述实施方案的量的杜拉鲁肽。
31. 一种治疗有需要的对象的CKD的方法，其包括向所述对象施用根据任一上述实施方案的量的杜拉鲁肽。
32. 一种治疗有需要的对象的阿尔茨海默氏病的方法，其包括向所述对象施用根据任一上述实施方案的量的杜拉鲁肽。
33. 一种治疗有需要的对象的帕金森氏病的方法，其包括向所述对象施用根据任一上述实施方案的量的杜拉鲁肽。
34. 一种治疗有需要的对象的多发性硬化的方法，其包括向所述对象施用根据任一上述实施方案的量的杜拉鲁肽。
35. 任一上述实施方案的方法，其中杜拉鲁肽的施用没有导致不可接受的GI耐受性。
36. 任一上述实施方案的方法，其中杜拉鲁肽的施用没有导致不可接受的脉搏率增加。
37. 任一上述实施方案的方法，其中所述增加剂量的杜拉鲁肽以0.5 mL水性组合物的形式施用，所述组合物包含：
a) 0.07 mg柠檬酸；
b) 23.2 mg甘露糖醇；
c) 1.37 mg柠檬酸三钠；和
d) 大约0.125-大约0.25 mg聚山梨酯80。
38. 实施方案37的方法，其中所述组合物中的聚山梨酯80的量为大约0.125 mg。
39. 实施方案37-38任一项的方法，其中所述组合物在2-8℃下保持化学和物理稳定2年。
40. 实施方案37-39任一项的方法，其中所述组合物在30℃下保持化学和物理稳定14天。
41. 一种稳定的药物组合物，其包含：
a) 杜拉鲁肽，浓度选自6.0或9.0 mg/mL；
b) 甘露糖醇，浓度为46.4 mg/mL；
c) 柠檬酸三钠，浓度为2.74 mg/mL；和
d) 聚山梨酯80，浓度为大约0.25至0.5 mg/mL。
42. 实施方案41的稳定的药物组合物，其中聚山梨酯80的浓度为大约0.25 mg/mL。
43. 实施方案41或42任一项的稳定的药物组合物，其中杜拉鲁肽的浓度为6.0mg/mL。
44. 实施方案41或42任一项的稳定的药物组合物，其中杜拉鲁肽的浓度为9.0mg/mL。
45. 实施方案41或42任一项的稳定的药物组合物，其中所述组合物在2-8℃下保持化学和物理稳定2年。
46. 实施方案41、42或45任一项的稳定的药物组合物，其中所述组合物在30℃下保持化学和物理稳定14天。
47. 一种自动注射器，其包含实施方案41-46任一项的稳定的药物组合物。
48. 一种改善患有2型糖尿病(T2D)的对象的血糖控制的方法，其包括向所述对象施用0.5 mL的实施方案41-44任一项的稳定的药物组合物。
49. 杜拉鲁肽，其用于改善患有2型糖尿病(T2D)并需要额外血糖控制的对象的血糖控制，包括：
a) 识别患有T2D并需要进一步血糖控制的对象；
b) 向所述对象施用每周一次第一剂量的杜拉鲁肽最少四周；和
c) 增加剂量到第二剂量，
其中第一剂量选自每周一次1.5和3.0 mg，且第二剂量选自每周一次3.0和4.5 mg。
50. 用于根据实施方案49所述用途的杜拉鲁肽，其中第一剂量为1.5 mg，且第二剂量为3.0 mg。
51. 用于根据实施方案49所述用途的杜拉鲁肽，其中在施用1.5 mg剂量之前，所述对象已用0.75 mg剂量的杜拉鲁肽治疗最少四周。
52. 用于根据实施方案50或51任一项所述用途的杜拉鲁肽，进一步包括在对象已用3.0 mg剂量治疗最少四周后将3.0 mg剂量增加到每周一次4.5 mg。
53. 用于根据实施方案49所述用途的杜拉鲁肽，其中第一剂量为3.0 mg，且第二剂量为4.5 mg。
54. 杜拉鲁肽用于制备药物的用途，所述药物用于改善患有2型糖尿病(T2D)并需要额外血糖控制的对象的血糖控制，包括：
a) 识别患有T2D并需要进一步血糖控制的对象；
b) 向所述对象施用每周一次第一剂量的杜拉鲁肽最少四周；和
c) 增加剂量到第二剂量，
其中第一剂量选自每周一次1.5和3.0 mg，且第二剂量选自每周一次3.0和4.5 mg。
55. 实施方案54的用途，其中第一剂量为1.5 mg，且第二剂量为3.0 mg。
56. 实施方案55的用途，其中在施用1.5 mg剂量之前，所述对象已用0.75 mg剂量的杜拉鲁肽治疗最少四周。
57. 实施方案54-56任一项的用途，其进一步包括在对象已用3.0 mg剂量治疗最少四周后将3.0 mg剂量增加到每周一次4.5 mg。
58. 实施方案54的用途，其中第一剂量为3.0 mg，且第二剂量为4.5 mg。
59. 杜拉鲁肽，其用于改善患有2型糖尿病(T2D)并需要进一步血糖控制的对象的血糖控制，包括：
a) 识别患有T2D并需要进一步血糖控制的对象；
b) 向所述对象施用每周一次0.75 mg的杜拉鲁肽最少四周；
c) 向所述对象施用每周一次1.5 mg的杜拉鲁肽最少四周；和
d) 向所述对象施用每周一次3.0 mg。
60. 用于根据实施方案59所述用途的杜拉鲁肽，进一步包括在已向所述对象施用每周一次3.0 mg剂量最少四周后增加剂量到每周一次4.5 mg。
61. 杜拉鲁肽用于制备药物的用途，所述药物用于改善患有2型糖尿病(T2D)并需要进一步血糖控制的对象的血糖控制，包括：
a) 识别患有T2D并需要进一步血糖控制的对象；
b) 向所述对象施用每周一次0.75 mg的杜拉鲁肽最少四周；
c) 向所述对象施用每周一次1.5 mg的杜拉鲁肽最少四周；和
d) 向所述对象施用每周一次3.0 mg。
62. 实施方案61的用途，其进一步包括在已向所述对象施用每周一次3.0 mg剂量最少四周后增加剂量到每周一次4.5 mg。
63. 杜拉鲁肽，其用于改善患有2型糖尿病(T2D)并用每周一次1.5 mg剂量的杜拉鲁肽治疗但需要进一步血糖控制的对象的血糖控制，包括：增加杜拉鲁肽的施用剂量到每周一次3.0 mg。
64. 用于根据实施方案61所述用途的杜拉鲁肽，进一步包括在已向所述对象施用每周一次3.0 mg剂量最少四周后增加剂量到每周一次4.5 mg。
65. 杜拉鲁肽用于制备药物的用途，所述药物用于改善患有2型糖尿病(T2D)并用每周一次1.5 mg剂量的杜拉鲁肽治疗但需要进一步血糖控制的对象的血糖控制，包括：增加杜拉鲁肽的施用剂量到每周一次3.0 mg。
66. 实施方案65的用途，其进一步包括在对象已用每周一次3.0 mg杜拉鲁肽治疗最少四周后增加剂量到每周一次4.5 mg。
67. 杜拉鲁肽，其用于改善患有2型糖尿病(T2D)并用每周一次3.0 mg剂量的杜拉鲁肽治疗但需要进一步血糖控制的对象的血糖控制，包括：增加杜拉鲁肽的施用剂量到每周一次4.5 mg。
68. 杜拉鲁肽，其用于为有需要的对象提供慢性体重管理，包括：
a) 向所述对象施用每周一次0.75 mg的杜拉鲁肽最少四周；
b) 向所述对象施用每周一次1.5 mg的杜拉鲁肽最少四周；和
c) 增加剂量到每周一次3.0 mg。
69. 用于根据实施方案68所述用途的杜拉鲁肽，进一步包括在已向所述对象施用每周一次3.0 mg剂量最少四周后增加剂量到每周一次4.5 mg。
70. 杜拉鲁肽，其用于为有需要的对象提供慢性体重管理，包括：
a) 识别先前已用每周一次1.5 mg的杜拉鲁肽治疗最少四周的对象；和
b) 增加剂量到每周一次3.0 mg。
71. 用于根据实施方案70所述用途的杜拉鲁肽，进一步包括在已向所述对象施用每周一次3.0 mg剂量最少四周后增加剂量到每周一次4.5 mg。
72. 杜拉鲁肽，其用于为有需要的对象提供慢性体重管理，包括：
a) 识别先前已用每周一次3.0 mg的杜拉鲁肽治疗最少四周的对象；和
b) 增加剂量到每周一次4.5 mg。
73. 杜拉鲁肽用于制备药物的用途，所述药物用于改善患有2型糖尿病(T2D)并用每周一次3.0 mg剂量的杜拉鲁肽治疗但需要进一步血糖控制的对象的血糖控制，包括：增加杜拉鲁肽的施用剂量到每周一次4.5 mg。
74. 杜拉鲁肽用于制备药物的用途，所述药物用于为有需要的对象提供慢性体重管理，包括：
a) 向所述对象施用每周一次0.75 mg的杜拉鲁肽最少四周；
b) 向所述对象施用每周一次1.5 mg的杜拉鲁肽最少四周；和
c) 增加剂量到每周一次3.0 mg。
75. 实施方案74的用途，其进一步包括在对象已用每周一次3.0 mg杜拉鲁肽治疗最少四周后增加剂量到每周一次4.5 mg。
76. 杜拉鲁肽用于制备药物的用途，所述药物用于为有需要的对象提供慢性体重管理，包括：
a) 识别先前已用每周一次1.5 mg的杜拉鲁肽治疗最少四周的对象；和
b) 增加剂量到每周一次3.0 mg。
77. 实施方案76的用途，其进一步包括在对象已用每周一次3.0 mg杜拉鲁肽治疗最少四周后增加剂量到每周一次4.5 mg。
78. 杜拉鲁肽用于制备药物的用途，所述药物用于为有需要的对象提供慢性体重管理，包括：
a) 识别先前已用每周一次3.0 mg的杜拉鲁肽治疗最少四周的对象；和
b) 增加剂量到每周一次4.5 mg。
79. 用于根据任一上述实施方案所述用途的杜拉鲁肽，其中3.0 mg或4.5 mg剂量的杜拉鲁肽以0.5 mL水性组合物的形式施用，所述组合物包含：
a) 0.07 mg柠檬酸；
b) 23.2 mg甘露糖醇；
c) 1.37 mg柠檬酸三钠；和
d) 0.125至0.25 mg的量的聚山梨酯80。
80. 用于根据实施方案79所述用途的杜拉鲁肽，其中聚山梨酯量为0.125 mg。
81. 用于根据实施方案79-80任一项所述用途的杜拉鲁肽，其中所述组合物在2-8℃下保持化学和物理稳定24个月。
82. 用于根据实施方案79-81任一项所述用途的杜拉鲁肽，其中所述组合物在30℃下保持化学和物理稳定14天。
83. 用于根据任一上述实施方案所述用途的杜拉鲁肽，其中增加剂量的杜拉鲁肽的施用没有造成不可接受的耐受性。
84. 用于任一上述实施方案中所述用途的杜拉鲁肽，其中所述对象的HbA1c降低。
85. 用于任一上述实施方案中所述用途的杜拉鲁肽，其中所述对象的体重降低。
通过下列实施例进一步例示本发明，它们不应被视为限制。
实施例
2期临床研究.
设计2期临床试验以评估在用二甲双胍单一疗法治疗的2型糖尿病(T2D)患者中，与安慰剂相比，根据两种剂量滴定算法之一施用的每周一次杜拉鲁肽3.0 mg和4.5 mg的安全性和效力。该试验也被设计为包括3.0和4.5 mg剂量与杜拉鲁肽1.5 mg（监管机构批准的最高剂量）的探索性比较。该试验旨在预测增加的剂量是否将提供改进的临床效益，包括在可接受的安全性和耐受性状况下更大的HbA1c降低和更大的体重减轻。
该研究被设计为仅在用二甲双胍时血糖控制不充分的T2D患者中的具有3个研究期（导入（lead-in）、治疗和安全性随访）的多中心、随机、双盲、平行组（parallel-arm）、安慰剂对照试验。
在筛选和导入期后，患者以1:1:1:1比率随机化为每周注射杜拉鲁肽4.5 mg、3.0mg或1.5 mg或安慰剂，与稳定剂量的二甲双胍组合。在各研究的杜拉鲁肽剂量（3.0 mg和4.5 mg）组内，患者以1:1比率随机分配为两种杜拉鲁肽剂量滴定算法之一，并且参与者在随机化后以双盲方式治疗18周，包括6周滴定期（titration phase）和12周在最终剂量下的维持治疗期（maintenance treatment phase）。在3.0和4.5 mg组中的滴定期期间，根据两种算法之一经6周逐步增加杜拉鲁肽的剂量：(1) 患者前4周（1-4周）接受每周一次杜拉鲁肽1.5 mg，然后接下来的2周（5-6周）接受每周一次杜拉鲁肽3.0 mg（下文称为“算法1”或“A1”）；或(2) 患者前2周（1-2周）接受每周一次杜拉鲁肽0.75 mg，然后接下来的4周（3-6周）接受每周一次杜拉鲁肽1.5 mg（下文称为“算法2”或“A2”）。基于包括来自几个2期和3期试验的数据的建模和模拟选择这两种滴定算法，以评估滴定剂量成倍增加（即算法1）vs 更长时间暴露在较低滴定剂量下（即算法2）的潜在缓解效果。
筛选总共505位患者并且318位患者随机分组治疗：安慰剂82；杜拉鲁肽1.5 mg，81；杜拉鲁肽3.0 mg，79；杜拉鲁肽4.5 mg，76。一位随机分配到安慰剂组的患者在第4次访问（Visit 4）时撤回参与研究的同意书并且没有接受任何剂量的研究药物，因此317位患者接受至少1种剂量的研究药物并包含意向治疗（ITT）人群：安慰剂，81；杜拉鲁肽1.5 mg，81；杜拉鲁肽3.0 mg，79；杜拉鲁肽4.5 mg，76。
以下在表1中提供在ITT人群中在第18周HbA1c (%)和体重(kg)较基线的变化的概要，不包括在救援后（post-rescue）（需要用另一疗法救援的高血糖患者）和在研究药物停用后收集的数据。HbA1c数据也不包括表现出被认为在生理学上难以置信并与可得的其它临床信息不符的大幅度、无法解释的HbA1c波动的患者的结果。
Figure 991127DEST_PATH_IMAGE002
表1. 在第18周的HbA1c变化(%)和体重变化(kg)，ITT人群，不包括救援后（postrescue）或研究药物停用后数据。缩写: CI = 置信区间；LS均值 = 最小二乘均值；PBO =安慰剂。*用于比较杜拉鲁肽 vs. 安慰剂的P-值 <0.05。**用于比较杜拉鲁肽 vs. 安慰剂的P-值 <0.001。†用于比较杜拉鲁肽 vs. 杜拉鲁肽 1.5 mg的P-值 <0.05。注: Dula X.X代表每周一次施用的X.X毫克杜拉鲁肽。
在第18周，所有三种剂量的杜拉鲁肽都与安慰剂相比从基线显著降低HbA1c并与安慰剂相比从基线显著降低体重。HbA1c在杜拉鲁肽1.5 mg组中下降-1.24%的均值，与此相比在杜拉鲁肽3.0 mg组中下降-1.47%（LS均值治疗差值，-0.22%；95% CI -0.48%，0.03%）和在杜拉鲁肽4.5 mg组中下降-1.50%（LS均值治疗差值，-0.26%；95% CI -0.52%，0.00%）。体重在杜拉鲁肽1.5 mg组中下降-2.9 kg的均值，与此相比在杜拉鲁肽3.0 mg组中下降-4.2kg（LS均值治疗差值，-1.3 kg；95% CI -2.4，0.2）和在杜拉鲁肽4.5 mg组中下降-4.4 kg（LS均值治疗差值，-1.5 kg；95% CI -2.6，-0.3）。在具有较高基线HbA1c水平的患者亚组中，相对于杜拉鲁肽1.5 mg，两种更高剂量对HbA1c降低的增量效力都较高。
表2概括治疗造成的恶心、呕吐和腹泻的频率，如通过在3个时期（0-6周 [滴定期]、6-10周 [杜拉鲁肽3.0 mg和杜拉鲁肽4.5 mg组中的患者在滴定完成后的前4周]和0-18周 [治疗期]）中的这些事件的患病率（在该间隔期间具有新发或持续事件的任何患者）、发病率（在该间隔期间开始发生事件的任何患者）和首次发病（first onset）（在该间隔期间首次发生该类型事件的任何患者）测得的。
Figure 770864DEST_PATH_IMAGE003
表2. 取决于治疗和时期的恶心、呕吐和腹泻的患病率、发病率和首次发病的概要，意向治疗人群。缩写: m = 在该间隔期间有事件的患者数；M = 在该间隔期间有数据的患者数；N = 随机化和治疗的患者数；Wks = 周。
在所有3个时间间隔期间在所有三个杜拉鲁肽组中恶心和呕吐的频率都比安慰剂高。在杜拉鲁肽组之间，恶心的频率总体上（0-18周）存在剂量响应性，最高频率在杜拉鲁肽4.5 mg组（30.3%）。在各杜拉鲁肽治疗组中，恶心在滴定期期间（0-6周）最频繁并从6-10周往后减少。呕吐的患病率在滴定期期间在杜拉鲁肽组之间为6.6%至8.9%，并在6-10周期间下降。在所有3个时间间隔期间，腹泻的频率在安慰剂组和杜拉鲁肽1.5 mg组中通常类似，并在更高剂量组中更高。在杜拉鲁肽3.0 mg和4.5 mg组中在最初6周期间更频繁报告的腹泻在6-10周期间继续，此后减少。在患者接受3.0 mg或4.5 mg剂量前的滴定期期间，腹泻的发病率在较高剂量组中比1.5 mg组高；因此，看起来差异不是完全剂量相关的。就严重恶心、腹泻和呕吐的发病率而言，很少患者具有任何严重事件，并且患病率在所有四个治疗组中通常类似。
尽管恶心、呕吐和腹泻的发病率在用杜拉鲁肽治疗的患者中以剂量依赖性方式增加，并且由于不良事件中断研究治疗的患者比例比杜拉鲁肽1.5 mg组高，但高剂量组与1.5mg组之间的发病率差异适中，并且相关GI事件和治疗中断的频率低于在包括接受≥3.0 mg非滴定剂量的患者的更短持续时间的已完成杜拉鲁肽试验中观察到的那些，表明滴定算法A1和A2具有有益效果。
在杜拉鲁肽3.0 mg和4.5 mg组中通过滴定算法随机分配的患者数如下：杜拉鲁肽3.0 mg A1，41；杜拉鲁肽3.0 mg A2，38；杜拉鲁肽4.5 mg A1，39；杜拉鲁肽4.5 mg A2，37。表3概括对于2个较高剂量组，取决于剂量和滴定算法的恶心、呕吐和腹泻的频率，如通过在3个关键时期（0-6周 [滴定期]、6-10周和0-18周 [治疗期]）中的这些事件的患病率、发病率和首次发病测得的。
Figure 166073DEST_PATH_IMAGE004
表3. 取决于剂量和滴定算法（杜拉鲁肽3.0 mg和杜拉鲁肽4.5 mg）和时期的恶心、呕吐和腹泻的患病率、发病率和首次发病的概要，意向治疗人群。缩写: A1 = 算法1；A2= 算法2；m = 在该间隔期间有事件的患者数；M = 在该间隔期间有数据的患者数；N = 随机化和治疗的患者数；Wks = 周。患病率将在该间隔期间具有新发或持续事件的任何患者计算在内。发病率将在该间隔期间开始发生事件的任何患者计算在内。发病将在该间隔期间首次发生该类型事件的任何患者计算在内。
恶心的频率在A1和A2中总体类似；在3.0 mg 组内有差异，在A2亚组内具有比A1亚组低的频率，但这一差异不太可能被认为与滴定算法有关，如在4.5 mg组A1和A2亚组内类似的频率所示。大多数恶心事件在滴定期期间发生，在向上滴定（uptitration）到最终剂量后（6-10周）很少报告新事件。
呕吐的频率在A1和A2中总体类似；在杜拉鲁肽3.0 mg组内A1亚组中比A2亚组中有更多的患者具有事件，在杜拉鲁肽4.5 mg组内A2亚组中比A1亚组中有更多的患者具有事件，但类似于如上所述的恶心，这些差异被认为与滴定算法无关，因为3.0 mg和4.5 mg组内的A1和A2亚组之间的差异呈相反方向。A1的大多数呕吐事件在滴定期期间发生，在向上滴定到最终剂量后（6-10周）很少报告新事件。对于A2，呕吐频率在滴定期期间较低，在6-10周期间保持在类似水平，并在第10周后开始降低并保持更低直至第18周。
在滴定期期间（0-6周）腹泻的患病率和发病率在杜拉鲁肽3.0 mg A1和杜拉鲁肽4.5 mg A1亚组中较高并在杜拉鲁肽3.0 mg A2和4.5 mg A2亚组中较低。在6-10周期间，患病率和发病率在杜拉鲁肽3.0 mg A1和杜拉鲁肽4.5 mg A2亚组中较低并在杜拉鲁肽3.0mg A2和杜拉鲁肽4.5 mg A1亚组中较高。
在A1 vs A2中观察到的这些事件的发病率模式表明，以较低杜拉鲁肽剂量（杜拉鲁肽0.75 mg [A2中使用] vs. 杜拉鲁肽1.5 mg [A1]中使用）开始可减少滴定期期间的GI耐受性事件。在最终向上滴定期期间（6-10周），A2组比A1组慢的这些事件的频率降低表明需要更长的滴定期才能产生对杜拉鲁肽的GI副作用的快速耐受性（tachyphylaxis）。
如上所述，关于3.0 mg和更高剂量的早期研究导致脉搏率增加，这部分造成早期研究中3.0 mg 组的中断。因此，在本研究中也测量脉搏率的变化，并且收集的数据提供在下表4中：
Figure 42762DEST_PATH_IMAGE005
表4. 在ITT人群中通过治疗造成的心率较基线的变化。缩写: LS = 最小二乘；PR =脉搏率； wks = 周；CI = 置信区间；n = 样本量。
如上表4中所示，在杜拉鲁肽组之间，脉搏率均值变化在整个治疗期期间类似并在研究结束时类似。
根据确定最佳剂量滴定策略，用杜拉鲁肽0.75 mg开始治疗（2周，A1）的患者最初具有比用杜拉鲁肽1.5 mg开始（4周，A2）的患者少的GI问题，但在A1进一步向上滴定到1.5mg后，没有保持这些差异。在杜拉鲁肽4.5 mg组中在A1和A2之间也注意到在患者向上滴定到他们的最终剂量（在A1组中从3.0 mg到4.5 mg；在A2组中从1.5 mg到4.5 mg）时的差异，A2组中的患者的耐受性略差。这些结果表明算法的进一步调节可能能够在进一步使耐受性问题的风险最小化所需的滴定持续时间和剂量水平方面优化在较高剂量下的杜拉鲁肽滴定。
3期研究
仅在用二甲双胍时血糖控制不充分的T2D患者中设计具有3个研究期（导入（lead-in）、治疗和安全性随访）的3期、多中心、随机、双盲、平行组（parallel-arm）研究；该研究具有52周治疗持续时间，主要终点在36周。该研究被设计为评估与每周一次杜拉鲁肽1.5 mg相比，每周一次杜拉鲁肽3.0 mg和4.5 mg的效力和安全性。
招收（随机化）大约1800位患者的最小样本量，假设15%退出率，以在36周获得每组大约510位完成者。在第3次访问时，患者以1:1:1比率随机化为每周注射杜拉鲁肽4.5 mg、3.0 mg或1.5 mg，与稳定剂量的二甲双胍组合。
以进一步减轻胃肠道不良事件为目的，根据基于来自上述2期研究的恶心和呕吐事件的PK/PD建模设计的滴定算法施用4.5和3.0 mg的研究剂量。2期研究数据的PK/PD暴露响应建模也预测在较高杜拉鲁肽剂量下恶心和呕吐的每日发病率在以0.75 mg剂量开始并经8周期间更慢剂量递增（以留出足够的时间建立耐受性）的算法中最低。基于这些发现，本研究中的患者通过以0.75 mg每周一次开始，接着1.5 mg每周一次的依序4周治疗分段（treatment segments）滴定。在第8周，随机分入杜拉鲁肽1.5 mg组的患者在治疗期的剩余期间用这一剂量继续。随机分入杜拉鲁肽3.0 mg组的患者在第8周增加到3.0 mg每周一次，并在治疗期的剩余期间用这一剂量继续。分入杜拉鲁肽4.5 mg组的患者在第8周增加到3.0mg每周一次，持续4周，接着在第12周增加到4.5 mg每周一次的最终剂量。研究参与者被治疗52周，在第36周评估主要目标。这种渐进、逐步剂量滴定策略旨在与在上述2期研究中观察到的相比进一步改善在3.0 mg和4.5 mg剂量下的GI耐受性。
制剂稳定性研究
如下表5中所示，制备在用于目前已批准的杜拉鲁肽剂量的制剂中含有各种浓度的杜拉鲁肽的验证批次，并将样品填充到杜拉鲁肽的商业初级包装中：
杜拉鲁肽浓度 3.0、6.0、9.0和12.0 mg/mL
柠檬酸钠 2.74 mg/mL
无水柠檬酸 0.13 mg/mL
甘露糖醇 46.4 mg/mL
聚山梨酯80 0.02%
初级包装 BD Gen 2 1 mL Long, West Uncoated Plunger
表5. 验证批次组成。
将样品放置最多24个月以测定稳定性。但是，在3个月后，由于观察到的PS80含量降低，停止该研究。在JMP 12.1.0软件中分析对PS80浓度获得的数据以用于预测在24个月长期储存条件下的PS80含量。计算PS80降解的活化能(E a )并用于预测长期储存时的PS80含量。基于二次多项式模型，活化能E a 的点估计值为15.24 kcal/mol并且95%置信下限为12.85 kcal/mol。基于这一分析，以0.02% (w/v)的PS80含量开始，预测到12 mg/mL杜拉鲁肽制剂的PS80的24个月预测值低于当前商业杜拉鲁肽的规格界限。9 mg/mL杜拉鲁肽制剂的PS80的24个月预测值也接近规格界限。
为了评估在长期储存24个月的过程中PS80含量不合规格（OOS）的风险，在R 3.4.0软件中进行Monte Carlo模拟，利用（leveraging）历史杜拉鲁肽数据。与各高浓度水平相关的OOS风险概括在下表6中：
Figure 865225DEST_PATH_IMAGE006
表6. 24个月PS80 OOS风险的Monte Carlo模拟结果
来自Monte Carlo模拟的结果显示使用活化能的渐近置信下限的过度降解和因此货架期OOS的高风险水平。PS80存在于杜拉鲁肽制剂中以提供抗物理应力的保护，并设定PS80规格下限以确保在最大可能的货架期和使用期的全程存在足够的PS80以提供该物理保护。
考虑到来自开发稳定性研究（development stability study）的初步数据分析表明在较高浓度的杜拉鲁肽制剂中聚山梨酯80水解增加，决定探索对制剂的修改。提高制剂中的聚山梨酯80的含量可能使得在货架期结束时完好的聚山梨酯80仍然足够，但较高量的聚山梨酯80的水解可能导致出现可见粒子。因此，启动表面活性剂范围研究以评估不同含量的表面活性剂对稳定性的影响。
制备含有3、6、9和12 mg/mL的杜拉鲁肽浓度、10 mM柠檬酸盐缓冲剂、46.4 mg/mL甘露糖醇和0.002%至0.05%的PS80浓度的样品，填充到小瓶中并在30℃下放置以测定稳定性。在0、12、25、35、46和74天取样并测试游离油酸(FOA) – PS80的水解产物 –和颗粒物。数据显示对于较高杜拉鲁肽浓度制剂，FOA的增加率提高。在杜拉鲁肽的相同浓度下，具有0.02%和0.05%聚山梨酯80起始含量的制剂的FOA增加率相同。对于所有制剂，如通过微流成像（MFI）测得的颗粒物相等，无论杜拉鲁肽或聚山梨酯80含量如何。结果支持能够提高聚山梨酯80的起始含量到高达0.05%而不损害杜拉鲁肽稳定性。
基于开发稳定性研究和表面活性剂研究的结果，对所有可得的数据进行详细统计分析。该分析得出结论，在6.0和9.0 mg/mL浓度下，制剂中的起始聚山梨酯80含量应该从0.02%提高到0.025% (w/v)。选择这一提高的含量以使得甚至在货架期结束时，聚山梨酯80仍有很高的的概率足够满足目前已批准的商品规格。
制备第二验证批次，其含有与上述第一验证批次中所用相同的浓度，只是提高了PS80浓度，如下表7中所示：
杜拉鲁肽浓度 3.0、6.0、9.0和12.0 mg/mL
柠檬酸钠 2.74 mg/mL
无水柠檬酸 0.13 mg/mL
甘露糖醇 46.4 mg/mL
聚山梨酯80 0.025%
初级包装 BD Gen 2 1 mL Long Syringe，West Uncoated Plunger
表7. 第二验证批次参数。
将样品在5℃、25℃和30℃下放置以测定稳定性。来自在5℃和25℃下保持最多6个月和在30℃下1个月的样品的结果表明该浓缩制剂是化学和物理稳定的，并且PS80浓度在货架期全程保持在规格下限以上。
序列表
<110> Eli Lilly and Company
<120> 使用杜拉鲁肽的方法和含有杜拉鲁肽的组合物
<130> X21747
<150> 62/589,244
<151> 2017-11-21
<160> 1
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 275
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 1
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly Gly Gly
20 25 30
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Glu
35 40 45
Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala
50 55 60
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
65 70 75 80
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
85 90 95
Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
100 105 110
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr
115 120 125
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
130 135 140
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser
145 150 155 160
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
165 170 175
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
180 185 190
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
195 200 205
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
210 215 220
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr
225 230 235 240
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
245 250 255
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
260 265 270
Ser Leu Gly
275

Claims (35)

1.改善患有2型糖尿病(T2D)并需要额外血糖控制的对象的血糖控制的方法，其包括：
a) 识别患有T2D并需要进一步血糖控制的对象；
b) 向所述对象施用每周一次第一剂量的杜拉鲁肽最少四周；和
c) 增加剂量到每周一次施用的第二剂量，
其中第一剂量选自1.5和3.0 mg，且第二剂量选自3.0和4.5 mg。
2.权利要求1的方法，其中第一剂量为1.5 mg且第二剂量为3.0 mg。
3.权利要求2的方法，其中在施用1.5 mg剂量之前，所述对象已用0.75 mg剂量的杜拉鲁肽治疗最少四周。
4.权利要求2或3任一项的方法，其进一步包括在对象已用3.0 mg剂量治疗最少四周后，将3.0 mg剂量增加到每周一次4.5 mg。
5.权利要求1的方法，其中第一剂量为3.0 mg且第二剂量为4.5 mg。
6.改善患有2型糖尿病(T2D)并需要进一步血糖控制的对象的血糖控制的方法，其包括：
a) 识别患有T2D并需要进一步血糖控制的对象；
b) 向所述对象施用每周一次0.75 mg的杜拉鲁肽最少四周；
c) 向所述对象施用每周一次1.5 mg的杜拉鲁肽最少四周；和
d) 向所述对象施用每周一次3.0 mg的杜拉鲁肽。
7.权利要求6的方法，其进一步包括在已向所述对象施用每周一次3.0 mg剂量最少四周后增加剂量到每周一次4.5 mg。
8.改善患有2型糖尿病(T2D)并用每周一次1.5 mg剂量的杜拉鲁肽治疗但需要进一步血糖控制的对象的血糖控制的方法，其包括：增加杜拉鲁肽的施用剂量到每周一次3.0 mg。
9.权利要求8的方法，其中所述方法进一步包括在对象已用每周一次3.0 mg杜拉鲁肽治疗最少四周后增加剂量到每周一次4.5 mg。
10.改善患有2型糖尿病(T2D)并用每周一次3.0 mg剂量的杜拉鲁肽治疗但需要进一步血糖控制的对象的血糖控制的方法，其包括：增加杜拉鲁肽的施用剂量到每周一次4.5 mg。
11.将杜拉鲁肽施用于患有T2D并需要进一步血糖控制的对象的改进的方法，其中所述改进包括施用每周一次1.5 mg的杜拉鲁肽最少四周，然后增加剂量到每周一次3.0 mg。
12.将杜拉鲁肽施用于患有T2D并需要进一步血糖控制的对象的改进的方法，其中所述改进包括施用每周一次0.75 mg的杜拉鲁肽最少四周，然后增加剂量到每周一次1.5 mg的杜拉鲁肽最少四周，然后增加剂量到每周一次3.0 mg。
13.权利要求11或12任一项的改进的方法，其中所述改进的方法进一步包括在对象已用每周一次3.0 mg的杜拉鲁肽治疗最少四周后增加剂量到每周一次4.5 mg。
14.将杜拉鲁肽施用于患有T2D并需要进一步血糖控制的对象的改进的方法，其中所述改进包括：
a) 施用每周一次3.0 mg的杜拉鲁肽最少四周；和
b) 增加剂量到每周一次4.5 mg。
15.为有需要的对象提供慢性体重管理的方法，其包括：
a) 向所述对象施用每周一次0.75 mg的杜拉鲁肽最少四周；
b) 向所述对象施用每周一次1.5 mg的杜拉鲁肽最少四周；和
c) 增加剂量到每周一次3.0 mg。
16.权利要求15的方法，其中所述方法进一步包括在对象已用每周一次3.0 mg杜拉鲁肽治疗最少四周后增加剂量到每周一次4.5 mg。
17.为有需要的对象提供慢性体重管理的方法，其包括：
a) 识别先前已用每周一次1.5 mg的杜拉鲁肽治疗最少四周的对象；和
b) 增加剂量到每周一次3.0 mg。
18.权利要求17的方法，其中所述方法进一步包括在对象已用每周一次3.0 mg杜拉鲁肽治疗最少四周后增加剂量到每周一次4.5 mg。
19.为有需要的对象提供慢性体重管理的方法，其包括：
a) 识别先前已用每周一次3.0 mg的杜拉鲁肽治疗最少四周的对象；和
b) 增加剂量到每周一次4.5 mg。
20.权利要求1-19任一项的方法，其中杜拉鲁肽以0.5 mL水性组合物的形式施用，所述组合物包含：
a) 选自3.0 mg和4.5 mg的量的杜拉鲁肽；
b) 0.07 mg柠檬酸；
c) 23.2 mg甘露糖醇；
d) 1.37 mg柠檬酸三钠；和
e) 0.125 mg至0.25 mg的量的聚山梨酯80。
21.权利要求21的方法，其中聚山梨酯量为0.125 mg。
22.权利要求20-1任一项的方法，其中所述组合物在2-8℃下保持化学和物理稳定24个月。
23.权利要求20-22任一项的方法，其中所述组合物在30℃下保持化学和物理稳定14天。
24.权利要求1-23任一项的方法，其中增加剂量的杜拉鲁肽的施用没有造成不可接受的耐受性。
25.权利要求1-24任一项的方法，其中所述对象的HbA1c降低。
26.权利要求1-25任一项的方法，其中所述对象的体重降低。
27.稳定的药物制剂，其包含：
a) 杜拉鲁肽，浓度选自6.0或9.0 mg/mL；
b) 甘露糖醇，浓度为46.4 mg/mL；
c) 柠檬酸三钠，浓度为2.74 mg/mL；和
d) 聚山梨酯80，浓度为0.25至0.5 mg/mL。
28.权利要求27的稳定的药物制剂，其中聚山梨酯80的浓度为0.25 mg/mL。
29.权利要求27-28任一项的稳定的药物组合物，其中杜拉鲁肽的浓度为6.0 mg/mL。
30.权利要求27-28任一项的稳定的药物组合物，其中杜拉鲁肽的浓度为9.0 mg/mL。
31.权利要求27-30任一项的稳定的药物制剂，其中所述组合物在2-8℃下保持化学和物理稳定24个月。
32.权利要求27-31任一项的稳定的药物制剂，其中所述组合物在30℃下保持化学和物理稳定14天。
33.改善患有2型糖尿病(T2D)的对象的血糖控制的方法，其包括向所述对象施用0.5mL的权利要求27-32任一项的稳定的药物组合物。
34.权利要求33的方法，其中所述制剂作为0.5 mL水溶液提供。
35.自动注射器，其包含权利要求27-31任一项的稳定的药物组合物。
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