KR20230132627A - 둘라글루티드의 치료적 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 확립된 심혈관 질환이 없는 다중 심혈관 위험 인자 또는 확립된 심혈관 질환을 가진 제2형 당뇨병 (T2DM) 환자에서의 주요 유해 심혈관 사례의 위험을 감소시키는 방법으로서, 글루칸 유사 펩티드-1 (GLP-1) 수용체 효능제 둘라글루티드를 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 의약 분야에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 다중 심혈관 위험 인자 또는 확립된 심혈관 질환을 가진 제2형 당뇨병 (T2DM) 환자에서의 주요 유해 심혈관 사례의 위험을 감소시키는 방법으로서, 글루칸 유사 펩티드-1 (GLP-1) 수용체 효능제 둘라글루티드를 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
T2DM이 있는 환자는 빈번하게 다양한 동반질환으로 고통받는데, 그 중 하나가 심혈관 질환 (CVD)이다. T2DM 환자에서의 CVD의 발생률은 비-당뇨병 개체에서의 것에 비해 대략 2배이며, 식이 및 운동을 포함한 CVD 위험 인자의 변형이 T2DM 치료 계획의 표준 구성요소이기는 하지만, CVD-관련 사망은 T2DM 환자에서의 가장 흔한 사망 원인으로 남아있다.
심혈관 사례의 발생률에 대한 글루코스 강하 및 비-글루코스 강하 요법 둘 다의 효과가 연구된 바 있다. 연구는 스타틴 예컨대 아토르바스타틴, 레닌 안지오텐신 시스템 조절인자 예컨대 라미프릴 및 텔미사르탄, 그리고 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제인 페린도프릴과 티아지드 이뇨제 (TZD)인 인다파미드의 조합을 포함한 비-글루코스 강하 요법이 T2DM 환자에서의 심혈관 사례의 발생률을 감소시킬 수 있다는 것을 제시한 바 있다.
심혈관 사례의 발생률에 대한 글루코스 강하 요법의 효과에 대한 연구는 다양한 결과를 산출하였다. 예를 들어, 피오글리타존은 심혈관 결과에 대하여 혼합된 효과를 가졌으며, 기저 인슐린 및 디펩티딜 펩티다제-4 (DPP-4) 억제제는 심혈관 질환에 대하여 중간적인 효과를 가졌고, 나트륨-글루코스 공동-수송체-2 (SGLT2) 억제제인 엠파글리플로진은 심혈관 사망률 및 심부전 입원을 감소시켰다.
마찬가지로, 심혈관 사례의 발생률에 대한 GLP-1 수용체 효능제 클래스에 속하는 여러 작용제의 효과에 대한 연구 역시 다양한 결과를 산출하였다. 한편에서는, 릭시세나티드가 확립된 CVD가 있는 환자에서 주요 유해 심혈관 사례 또는 다른 심각한 유해 사례의 비율을 크게 변화시키지 않는 것으로 밝혀졌으며 (Pfeffer MA, et al. Lixisenatide in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome, 373 N. Engl. J Med. 2247-2257 (2015) ("ELIXA")), 매주 1회 엑세나티드가 확립된 CVD가 있는 환자 및 없는 환자를 포함한 환자 집단에서 위약에 비해 주요 유해 심혈관 사례의 발생률에 있어서의 큰 차이를 초래하지 않는 것으로 밝혀졌다 (Holman RR, et al., Effects of Once-Weekly Exenatide on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes, 377 N. Engl. J. Med. 1228-1239 (2017) ("EXCSEL")). 다른 한편에서는, 알비글루티드, 리라글루티드 및 세마글루티드가 전적으로 (알비글루티드) 또는 주로 (리라글루티드 및 세마글루티드) 확립된 CVD가 있는 환자로 구성되는 환자 집단에서 주요 유해 심혈관 사례의 위험을 감소시키는 것으로 밝혀졌다 (Hernandez AF, et al., Albiglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes and Cardiovascular Disease (Harmony Outcomes): a Double-blind, Randomized Placebo-controlled Trial, 392 Lancet 1519-1529 (2018) ("Harmony Outcomes"); Marso SP, et al., Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes, 375 N. Engl. J. Med. 311-322 (2016) ("LEADER")); Marso SP, et al., Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes 375 N. Engl. J. Med. 1834-1844 (2016) ("SUSTAIN-6")).
상기 기재된 요법에도 불구하고, T2DM 환자에서 주요 유해 심혈관 사례의 위험을 감소시킬 수 있는 새로운 치료 옵션에 대한 필요성이 남아있다. 특히, 이미 확립된 심혈관 질환을 가지고 있지 않은 T2DM 환자에서 주요 유해 심혈관 사례의 위험을 감소시킬 수 있는 치료 옵션에 대한 필요성이 남아있다.
본 발명의 방법은 그러한 필요성을 충족시키는 것을 추구한다. 실제로, 둘라글루티드가 확립된 심혈관 질환이 있는 환자 및 없는 환자 둘 다를 포함하는 집단에서 주요 유해 심혈관 사례의 위험을 통계적으로 유의하게 감소시킬 수 있다는 것이 새로이 발견되었다. 또한, 관찰되는 전체적인 위험의 감소가 확립된 심혈관 질환이 있는 환자 및 없는 환자 둘 다에 의해 추진되고 그들에서 유사하였다.
이에 따라, 본 발명은 제2형 당뇨병이 있는 환자에서의 주요 유해 심혈관 사례의 위험을 감소시키는 방법으로서, 치료 유효량의 둘라글루티드를 환자에게 매주 1회 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자는 제2형 당뇨병, 및 하기: 확립된 심혈관 질환이 없는 다중 심혈관 위험 인자; 또는 확립된 심혈관 질환 중 어느 하나를 가지는 것인 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 제2형 당뇨병이 있는 환자에서의 주요 유해 심혈관 사례의 위험을 감소시키는 방법으로서, 제2형 당뇨병, 및 확립된 심혈관 질환이 없는 다중 심혈관 위험 인자들 또는 확립된 심혈관 질환 중 어느 하나를 가지는 환자를 식별하는 것; 및 치료 유효량의 둘라글루티드를 환자에게 매주 1회 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 제2형 당뇨병이 있는 환자에서의 주요 유해 심혈관 사례의 발생을 지연시키는 방법으로서, 치료 유효량의 둘라글루티드를 환자에게 매주 1회 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자는 제2형 당뇨병, 및 하기: 확립된 심혈관 질환이 없는 다중 심혈관 위험 인자; 또는 확립된 심혈관 질환 중 어느 하나를 가지는 것인 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 제2형 당뇨병이 있는 환자에서의 혈당 제어를 개선시키고 주요 유해 심혈관 사례의 1차 발생의 위험을 감소시키는 방법으로서, 치료 유효량의 둘라글루티드를 환자에게 매주 1회 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자는 제2형 당뇨병, 및 하기: 확립된 심혈관 질환이 없는 다중 심혈관 위험 인자; 또는 확립된 심혈관 질환 중 어느 하나를 가지는 것인 방법을 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 제2형 당뇨병, 및 하기: 확립된 심혈관 질환이 없는 다중 심혈관 위험 인자; 또는 확립된 심혈관 질환 중 어느 하나를 가지는 환자에서의 주요 유해 심혈관 사례의 위험을 감소시키는데 사용하기 위한 둘라글루티드를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 제2형 당뇨병, 및 하기: 확립된 심혈관 질환이 없는 다중 심혈관 위험 인자; 또는 확립된 심혈관 질환 중 어느 하나를 가지는 환자에서의 주요 유해 심혈관 사례의 위험을 감소시키기 위한 약제의 제조를 위한 둘라글루티드의 용도를 제공한다.
둘라글루티드는 그의 C-말단에서 펩티드 링커를 통하여 이뮤노글로불린 Fc 부분 유사체의 N-말단에 융합된 GLP-1 유사체의 이량체를 포함하는 인간 GLP-1 수용체 효능제로서, 하기의 화학적 명칭을 제공하는 CAS 등록 번호 923950-08-7로 식별된다: 이뮤노글로불린 G4 (합성 인간 Fc 단편)과의 펩티드 (합성 16-아미노산 링커) 융합 단백질을 사용한 7-37-글루카곤-유사 펩티드 I [8-글리신,22-글루탐산,36-글리신] (합성 인간) 융합 단백질, 이량체. 둘라글루티드의 각 단량체는 하기 서열식별번호(SEQ ID NO): 1에 제시되어 있는 아미노산 서열을 갖는다.
2개의 단량체는 서열식별번호: 1 위치 55 및 58의 시스테인 잔기들 사이의 디술피드 결합에 의해 부착되어 이량체를 형성한다. 둘라글루티드의 구조, 기능, 제조 및 T2DM을 치료하는데 있어서의 용도에 대해서는 U.S. 7,452,966 및 U.S. 특허 출원 공개 번호 US20100196405에 더 상세하게 기재되어 있다. 본원에 사용된 바와 같이, "둘라글루티드"라는 용어는 서열식별번호: 1의 아미노산 서열을 가지는 2개 단량체의 임의의 GLP-1 수용체 효능제 단백질 이량체를 지칭하는 것으로서, 해당 단백질의 당국 승인 요청서가 실제로 단백질을 둘라글루티드로 식별하는지 또는 소정의 다른 용어를 사용하는지 여부에 관계없이 전적으로 또는 부분적으로 둘라글루티드에 관한 일라이 릴리 앤드 캄파니(Eli Lilly and Company)에 의해 규제 당국에 제출된 데이터에 의존하는 GLP-1 수용체 효능제 생성물에 대한 규제당국 제출 승인 요청서의 대상인 임의의 단백질을 포함한다. 둘라글루티드는 GLP-1 수용체에 작용하여 인슐린 합성 및 분비의 자극을 초래하며, T2DM 환자에서 개선된 혈당 제어를 제공하는 것으로 제시되어 있다.
본 발명에 이르러, 둘라글루티드가 T2DM, 및 확립된 심혈관 질환 또는 확립된 심혈관 질환이 없는 다중 심혈관 위험 인자 중 어느 하나를 가지는 환자에서 주요 유해 심혈관 사례의 위험을 감소시킬 수 있는 것으로 발견되었다.
상기에서 주지된 바와 같이, 심혈관 결과에 대한 몇 가지 다른 GLP-1 수용체 효능제의 효과가 이미 연구된 바 있으며 (심혈관 결과 시험 또는 "CVOT"로 지칭됨), 해당 연구들의 결과는 혼합적이었는데, 일부는 T2DM을 가지는 환자에서 이익이 입증되었으며, 일부는 그와 같은 이익이 입증되지 않았다. 그러한 연구들의 등록 및 복합 MACE 3 결과의 개요는 하기 표 1에 제공되어 있다.
표 1. GLP-1 수용체 효능제 CVOT 등록 및 MACE3 결과. a 83.0%가 CKD 3+를 포함하는 확립된 심혈관 질환을 가졌고, 58.8%가 CKD가 없는 확립된 심혈관 질환을 가졌음; b 심혈관 질환, 뇌혈관 질환, PVD, CRF, CHF; c 스크리닝 전 180일 이내에 급성 심장 사례; d 73%가 적어도 1종의 선행 심혈관 사례 (70% CAD, 24% PAD, 22% 뇌혈관 질환); e 심장 동맥 질환, 뇌혈관 질환 또는 말초 동맥 질환.
표 1에서 볼 수 있는 바와 같이, 연구 중 3개의 결과가 시험된 작용제가 긍정적인 효과를 가지고 있음을 암시하고 있기는 하지만, 연구 중 두 가지의 결과는 위약으로부터 통계적으로 유의한 차이를 나타내지 못하였다.
또한, 이익이 입증된 연구에서도, 긍정적인 결과는 확립된 심혈관 질환이 있는 환자에 의해 추진되었다. 역시 표 1에서 볼 수 있는 바와 같이, 연구 중 두 가지는 선행 CVD를 가지고 있는 환자만을 포함하였다. 확립된 CVD가 없는 환자를 포함하였던 연구와 관련하여, 나머지 연구에서의 확립된 CVD가 있는 환자 vs. 확립된 CVD가 없는 (그러나 다중 위험 인자는 있음) 환자에 있어서의 결과 비교는 하기 표 2에 제공되어 있다.
표 2. "선행 CVD 없음"은 확립된 CVD가 없는 (그러나 다중 위험 인자는 있음) 환자를 지칭함. "선행 CVD"는 확립된 CVD가 있는 환자를 지칭함.
상기 표 2에서 볼 수 있는 바와 같이, 확립된 CVD가 없는 환자를 등록한 연구 중 어느 것에서도 그 환자 집단이 주요 유해 심혈관 사례의 개선을 추진하지 않았다. 반대로, 하기 실시예에서 더 상세하게 기재되는 바와 같이, 둘라글루티드를 사용한 치료는 확립된 심혈관 질환이 있는 환자 및 없는 환자를 포함하는 집단에서 주요 유해 심혈관 사례의 위험을 통계적으로 유의하게 감소시킬 수 있으며, 관찰되는 위험의 감소가 환자의 해당 군들 둘 다에 의해 추진되고 그들에서 유사한 것으로 밝혀졌다.
환자를 특징규명하기 위해 본원에 사용된 바와 같이, "확립된 CVD" 또는 "확립된 심혈관 질환"이라는 용어는 하기 중 1종 이상을 가지는 환자를 지칭한다: 선행 심근경색 (MI); 선행 허혈성 뇌졸중; 선행 불안정성 협심증; 선행 재혈관화 (심장, 경동맥 또는 말초); 허혈-관련 사례 (영상화 시 불안정성 협심증 또는 심근 허혈, 또는 경피 심장 개입의 필요성)로 인한 선행 입원; 및 선행 기록상 심근 허혈.
본원에 사용된 바와 같이, "주요 유해 심혈관 사례"라는 용어는 심혈관 사망, 비-치사 심근경색 및 비-치사 뇌졸중을 지칭한다. 이들 사례는 때로는 MACE 또는 MACE 3 사례로도 지칭된다. 이러한 사례 중 어느 것의 최초 발생은 CVOT에서 빈번하게 사용되는 복합 종말점이다.
주요 유해 심혈관 사례와 관련하여 본원에 사용된 바와 같이, "위험 인자"라는 용어는 주요 유해 심혈관 사례에 대한 그의 위험을 증가시키는 것으로 이해되는 T2DM 환자의 특징을 지칭한다. 그와 같은 위험 인자에는 구체적으로 하기 중 어느 것이 포함된다: 현재 담배 사용 (모든 형태의 담배); 과거 6개월 이내의 고콜레스테롤혈증 또는 기록상 비치료된 ≥3.4 mmol/L (130 mg/dL)인 저밀도 지단백질 콜레스테롤 (LDL-C)을 치료하기 위한 적어도 1종의 승인된 지질 변형 요법 (예컨대 스타틴 예컨대 아토르바스타틴, 로수바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴 또는 피타바스타틴; PCSK9 억제제, 예컨대 에볼로쿠맙 또는 알리로쿠맙; 및 에제티미브)의 사용; 과거 6개월 이내의 기록상 치료되거나 비치료된 남성의 경우 <1.0 mmol/L (40 mg/dL)이며 여성의 경우 <1.3 mmol/L (50 mg/dL)인 고밀도 지단백질 콜레스테롤 (HDL-C) 또는 ≥2.3 mmol/L (200 mg/dL)인 트리글리세리드; 고혈압 (예컨대 안지오텐신 전환 효소 (ACE) 억제제, 안지오텐신 수용체 차단제 (ARB), 티아지드 유사 이뇨제 및 디히드로피리딘 칼슘 채널 차단제) 또는 비치료된 ≥140 mm Hg의 수축기 혈압 (SBP) 또는 ≥95 mmHg의 확장기 혈압 (DBP)을 치료하기 위한 적어도 1종의 혈압 약제의 사용; 남성의 경우 >1.0이며 여성의 경우 >0.8인 측정된 허리-대-엉덩이 비.
본원에 사용된 바와 같이, "다중"이라는 용어는 하나 초과를 의미한다.
본원에 사용된 바와 같이, "치료", "치료하다", "치료하는" 등의 용어는 질환 또는 장애의 진행을 지연시키거나 완화하는 것을 포함하여 의미한다. 이들 용어에는 장애 또는 병태가 실제로 제거되지는 않는다 할지라도, 그리고 장애 또는 병태의 진행 자체가 지연되거나 반전되지는 않는다 할지라도, 장애 또는 병태의 1종 이상의 증상을 경감하는 것, 개선시키는 것, 완화하는 것, 제거하는 것 또는 감소시키는 것이 또한 포함된다.
주요 유해 심혈관 사례의 위험과 연계되어 본원에 사용된 바와 같이, "감소시키다", "감소된", "감소시킨다", "감소시키는" 등의 용어는 주요 유해 심혈관 사례 발생 가능성의 감소를 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, 주요 유해 심혈관 사례의 "발생을 지연시키는 것"이라는 용어는 주요 유해 심혈관 사례의 발생까지의 시간 기간을 증가시키는 것을 의미한다.
다중 결과와 연계되어 본원에 사용된 바와 같이, "복합"이라는 용어는 결과 중 어느 것의 최초 발생을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "위험 비"라는 용어는 대조 군에 비교하였을 때의 종말점으로의 진행의 상대적인 비율 측정치를 지칭한다. 본원에 기재된 CVOT와 같은 결과-기반 임상 시험에서, 대조에 비교하였을 때의 시험 군에서의 위험 비의 감소는 시험 군에서 사용된 요법이 종말점, 본원에 기재된 연구의 경우에는 주요 유해 심혈관 사례의 위험을 감소시킨다는 것을 표시한다.
본원에 기재된 방법 및 용도는 최대 허용 용량의 ACE 억제제 및 ARB를 투여하는 것 그리고 국소적 지침에 따른 혈압, 지질 및 HbA1c의 적정한 치료를 포함하는 주요 유해 심혈관 사례의 위험을 감소시키기 위한 표준 관리와의 동시적이거나 순차적인 조합으로써 제공될 수 있다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 최대 허용 용량의 ACE 억제제를 환자에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 최대 허용 용량의 ARB를 환자에게 투여하는 것을 추가로 포함한다. 투여될 수 있는 다른 작용제에는 베타 차단제, 칼슘 채널 차단제, 이뇨제, 항혈전제, 아스피린 및 스타틴이 포함된다.
"치료 유효량"은 연구자, 의사 또는 기타 임상의가 얻고자 하는 환자에서의 생물학적 또는 의학적 반응 또는 원하는 치료 효과를 도출하게 되는 본 발명의 방법 및 용도를 위한 둘라글루티드 또는 본 발명의 방법 및 용도를 위한 둘라글루티드를 포함하는 제약 조성물의 양을 의미한다. 둘라글루티드의 유효량은 개체의 질환 상태, 연령, 성 및 체중, 그리고 개체에서 원하는 반응을 도출하는 둘라글루티드의 능력과 같은 인자들에 따라 가변적일 수 있다. 유효량은 치료적으로 유익한 효과가 어떠한 독성이거나 유해한 효과도 능가하는 양이기도 하다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법에서 사용하기 위한 둘라글루티드의 치료 유효량은 1.5, 3.0 및 4.5 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 실시양태에서, 둘라글루티드의 치료 유효량은 3.0 mg이다. 특정 실시양태에서, 둘라글루티드의 치료 유효량은 4.5 mg이다. 바람직한 실시양태에서, 둘라글루티드의 치료 유효량은 1.5 mg이다.
본 발명의 추가적인 실시양태들은 하기와 같이 기재된다:
제2형 당뇨병이 있는 환자에서의 주요 유해 심혈관 사례의 위험을 감소시키는 방법으로서, 치료 유효량의 둘라글루티드를 환자에게 매주 1회 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자는 제2형 당뇨병, 및 하기: 확립된 심혈관 질환이 없는 다중 심혈관 위험 인자; 또는 확립된 심혈관 질환 중 어느 하나를 가지는 것인 방법.
제2형 당뇨병이 있는 환자에서의 주요 유해 심혈관 사례의 위험을 감소시키는 방법으로서, 제2형 당뇨병, 및 확립된 심혈관 질환이 없는 다중 심혈관 위험 인자들 또는 확립된 심혈관 질환 중 어느 하나를 가지는 환자를 식별하는 것; 및 치료 유효량의 둘라글루티드를 환자에게 매주 1회 투여하는 것을 포함하는 방법.
제2형 당뇨병이 있는 환자에서의 주요 유해 심혈관 사례의 발생을 지연시키는 방법으로서, 치료 유효량의 둘라글루티드를 환자에게 매주 1회 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자는 제2형 당뇨병, 및 하기: 확립된 심혈관 질환이 없는 다중 심혈관 위험 인자; 또는 확립된 심혈관 질환 중 어느 하나를 가지는 것인 방법.
제2형 당뇨병이 있는 환자에서의 혈당 제어를 개선시키고 주요 유해 심혈관 사례의 1차 발생의 위험을 감소시키는 방법으로서, 치료 유효량의 둘라글루티드를 환자에게 매주 1회 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자는 제2형 당뇨병, 및 하기: 확립된 심혈관 질환이 없는 다중 심혈관 위험 인자; 또는 확립된 심혈관 질환 중 어느 하나를 가지는 것인 방법.
제2형 당뇨병이 있는 환자에서의 혈당 제어를 개선시키는 방법으로서, 치료 유효량의 둘라글루티드를 환자에게 매주 1회 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자는 제2형 당뇨병, 및 하기: 확립된 심혈관 질환이 없는 다중 심혈관 위험 인자; 또는 확립된 심혈관 질환 중 어느 하나를 가지고, 여기서 환자에서의 주요 유해 심혈관 사례의 위험이 감소되는 것인 방법.
한 실시양태에서, 주요 유해 심혈관 사례의 위험은 적어도 약 10%만큼 감소된다.
한 실시양태에서, 주요 유해 심혈관 사례의 위험은 적어도 약 11%만큼 감소된다.
한 실시양태에서, 주요 유해 심혈관 사례의 위험은 약 12%만큼 감소된다.
한 실시양태에서는, 심혈관 사망의 위험이 저하된다.
한 실시양태에서는, 비-치사 뇌졸중의 위험이 저하된다.
한 실시양태에서는, 비-치사 심근경색의 위험이 저하된다.
한 실시양태에서는, 하기 결과들의 복합적인 발생 위험이 감소된다: 레이저, 항-VEGF 요법 또는 유리체절제술을 필요로 하는 당뇨병성 망막병증; 임상 단백뇨; eGFR의 30% 감쇠; 또는 만성 신장 대체 요법.
한 실시양태에서, 환자는 확립된 심혈관 질환이 없는 다중 심혈관 위험 인자를 가진다.
한 실시양태에서, 심혈관 질환의 위험 인자는 하기로 이루어진 군으로부터 선택된다: 현재 담배 사용 (모든 형태의 담배); 과거 6개월 이내의 고콜레스테롤혈증 또는 기록상 비치료된 ≥3.4 mmol/L (130 mg/dL)인 저밀도 지단백질 콜레스테롤 (LDL-C)을 치료하기 위한 적어도 1종의 승인된 지질 변형 요법의 사용; 과거 6개월 이내의 기록상 치료되거나 비치료된 남성의 경우 <1.0 mmol/L (40 mg/dL)이며 여성의 경우 <1.3 mmol/L (50 mg/dL)인 고밀도 지단백질 콜레스테롤 (HDL-C) 또는 ≥2.3 mmol/L (200 mg/dL)인 트리글리세리드; 고혈압 또는 비치료된 ≥140 mm Hg의 수축기 혈압 (SBP) 또는 ≥95 mmHg의 확장기 혈압 (DBP)을 치료하기 위한 적어도 1종의 혈압 약제의 사용; 남성의 경우 >1.0이며 여성의 경우 >0.8인 측정된 허리-대-엉덩이 비.
한 실시양태에서, 둘라글루티드의 양은 약 1.5 mg, 약 3.0 mg 및 약 4.5 mg으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 둘라글루티드의 양은 약 1.5 mg이다.
한 실시양태에서, 둘라글루티드의 양은 약 3.0 mg이다.
한 실시양태에서, 둘라글루티드의 양은 약 4.5 mg이다.
한 실시양태에서, 둘라글루티드의 매주 1회 투여는 대략 5년 동안 계속된다.
한 실시양태에서, 환자는 또한 주요 유해 심혈관 사례의 위험을 감소시키기 위한 표준 관리를 투여받는다.
한 실시양태에서, 환자는 또한 최대 허용 용량의 ACE 억제제를 투여받는다.
한 실시양태에서, 환자는 또한 최대 허용 용량의 ARB를 투여받는다.
한 실시양태에서, 환자는 또한 베타 차단제를 투여받는다.
한 실시양태에서, 환자는 또한 칼슘 채널 차단제를 투여받는다.
한 실시양태에서, 환자는 또한 이뇨제를 투여받는다.
한 실시양태에서, 환자는 또한 항혈전제를 투여받는다.
한 실시양태에서, 환자는 또한 아스피린을 투여받는다.
한 실시양태에서, 환자는 또한 스타틴을 투여받는다.
상기 실시양태 중 어느 것에서 사용하기 위한 둘라글루티드.
상기 실시양태 중 어느 것을 위한 약제의 제조에서의 둘라글루티드의 용도.
실시예
CV 사례의 위험이 높은 제2형 당뇨병이 있는 환자의 기존 항고혈당증 처방계획에 추가하였을 때의 주요 유해 CV 사례에 대한 위약에 대비한 둘라글루티드 매주-1회 투여의 효과를 평가하기 위하여, 당뇨병에서의 매주 인크레틴을 사용한 심혈관 사례 연구 (REWIND; Researching Cardiovascular Events with a Weekly INcretin in Diabetes)로 명명된 3상 임상 연구를 설계한다. 하기 표 3에 제시되어 있는 등록 기준을 설계하여, 다양한 심혈관 위험 인자 또는 확립된 심혈관 질환을 가지는 통상적인 당뇨병 인구 내에서 발견되는 환자들과 유사한 참여자들을 포함시킨다.
표 3. 등록 기준
연구는 스크리닝 방문, 및 이어서 단일-맹검 3주 위약 런-인 기간으로 이루어지도록 설계한다. 이후, 환자를 둘라글루티드 1.5 mg 또는 위약 중 어느 하나로 무작위화하고, 대략 6-개월 간격으로 추적한다. 대략 1200명의 환자가 일차 종말점 사례를 경험하고, 그것으로 판정될 때까지 환자를 추적한다.
일차 효능 측정치는 CV를 원인으로 하는 사망, 비치사 심근경색 (MI) 또는 비치사 뇌졸중의 복합 종말점의 (무작위 후) 최초 발생까지의 시간이다. 이차 결과에는 일차 복합 심혈관 결과의 각 구성요소, 망막 또는 신장 질환을 포함하는 복합 임상 미세혈관 결과, 불안정성 협심증 입원, 입원을 필요로 하는 심부전 또는 응급 심부전 방문, 및 모든-원인의 사망이 포함된다. 이러한 결과들은 하기 표 4에 기록되어 있다. 모든 사망 및 심혈관, 췌장 및 갑상선 사례 (즉 효능 및 안전성 결과 둘 다)는 치료 할당에 대하여 맹검인 외부 판정 위원회가 판정한다.
표 4. 이차 및 안전성 결과. 약어: VEGF, 혈관 내피 성장 인자; eGFR, 추정상 사구체 여과율.
샘플 크기 계산은 3-년 모집 기간, 대조 군에서의 매년 2%의 예상 일차 결과 사례 비율, 0.15%의 매년 낙오 비율, 및 5%의 2-측 유형 I 오차를 기준으로 한다. 이러한 가정들은 9600명 환자의 모집이 8년의 최대 추적 기간 동안 총 1200명의 적어도 1종의 일차 심혈관 결과를 가지는 참여자로 이어지게 되며, 심혈관 사례에 대하여 0.82의 위험 비를 검출하는 90%의 파워를 제공하게 된다는 것을 표시한다. 추적은 1200명의 참여자가 판정에 의해 확인된 일차 심혈관 결과를 가지고 난 후에 종료된다.
모든 효능 및 안전성 분석은 순응도에 관계없이 모든 무작위화된 참여자를 포함하는 치료-의향 접근법을 사용하여 수행되도록 설계한다. 기준선 연속 변수는 그의 표준 편차 또는 사분위간 영역과 함께 평균 또는 중앙값 중 어느 하나로 요약하고, 범주 변수는 수 및 백분율로 요약되도록 한다. 일차 결과의 최초 발생까지의 시간에 대한 개입의 효과는 유일한 독립 변수가 둘라글루티드 vs 위약에의 할당인 콕스(Cox) 비례 위험 모델을 사용하여 분석되도록 설계한다. 비례 위험 가정은 그래프에 의해 평가될 수 있다. log-순위 P 값과 함께 카플란-메이어(Kaplan-Meier) 곡선이 생성될 수 있다. 모든 핵심 결과에 있어서, 각 치료 군에 대하여 매년 100명당 발생률이 계산될 수 있다. 모든 이차 결과는 전체적인 유형 I 오차를 조절하기 위한 그래프 접근법에 의해 정해지는 사전결정된 순서로 분석될 수 있다. 효과 없음의 귀무 가설이 일차 결과에 대하여 거부되는 경우, 그래프 시험 접근법이 각 이차 결과에 대하여 억지로 α를 할당한다. 조사될 실제조사 하위군에는 선행 CVD가 있는 환자 vs. 알려져 있는 CVD가 없는 환자가 포함된다. 하위군 분석의 경우, 상호작용을 시사하는 <0.1의 상호작용 P 값이 고려된다. 다중도 조정은 수행될 수 없다.
12,137명의 개체를 스크리닝하였으며, 24개국에 위치하는 370개 장소의 9901명의 개체를 둘라글루티드 또는 위약 중 어느 하나에 무작위로 할당하였다. 무작위화되지 않은 경우의 주된 이유에는 적격성 기준을 충족하지 않은 것 (68%) 또는 개인적인 결정 (25%)이 포함되었다. 최초 참여자는 2011년 8월에 무작위화하였으며, 2013년 8월에 모집이 종료되었다. 하기 표 5 및 6에 기록되어 있는 바와 같이, 참여자의 평균 연령은 66세이었으며, 평균 BMI는 32 kg/m2이었고, 31%가 CVD의 이력 (MI, 허혈성 뇌졸중, 재혈관화, 부합하는 새로운 허혈성 ECG 변화를 동반하는 불안정성 협심증 입원, 또는 부합하는 조영을 동반한 양성 스트레스 시험의 이력으로 한정)을 가졌다. 또한, 93%가 고혈압의 이력을 가졌으며, 9%가 선행 심부전의 이력을 가졌고, 평균 혈압은 137/78 mmHg이었다. 당뇨병의 평균 기록 지속기간은 10년이었으며, 참여자의 24%가 인슐린을 사용하고 있었고, 81%가 메트포르민을 사용하고 있었으며, 57%가 술포닐우레아를 사용하고 있었고, 평균 기준선 HbA1c는 7.3%이었다. 참여자의 81%가 안지오텐신-전환 효소 (ACE) 억제제 또는 안지오텐신 수용체 차단제 (ARB)를 사용하고 있었으며, 45%가 β-차단제를 사용하고 있었고, 66%가 기준선으로 스타틴을 사용하고 있었으며, 51%가 아세틸살리실산을 사용하고 있었고, 8%가 다른 항혈소판제를 사용하고 있었으며, 평균 기준선 LDL 콜레스테롤은 2.56 nmol/L이었다.
표 5. 9901명의 무작위화된 참여자의 기준선 임상 특징. 약어: IQR, 사분위간 영역; s.d., 표준 편차; a 심장, 경동맥 또는 말초; b 영상화 시 불안정성 협심증 또는 심근 허혈, 또는 경피 심장 개입의 필요성; c 알부민/크레아티닌 ≥3.39 mg/mmol.
표 6. 무작위화된 참여자에서의 약물 클래스의 기준선 사용. 값들은 계수 및 무작위화된 전체 중 백분율을 나타냄.
2018년 8월까지 환자를 추적하였다. 51,820명의 사람-년을 포함하는 5.4년의 추적 중앙값 (사분위간 영역 5.1, 5.9) 동안, 최종적인 복합 결과 상태는 9610명의 환자인 것으로 알려졌다. 둘라글루티드에 할당된 1731명의 참여자 및 위약에 할당된 1761명의 참여자는 추적 동안 적어도 1회의 연구 약물 중단을 수행한 반면, 둘라글루티드에 할당된 4277명 및 위약에 할당된 4196명은 최종 방문 시에 연구 약물을 사용하였다. 둘라글루티드 또는 위약에 할당된 참여자들은 각각 그들이 일차 결과를 겪거나 최종 추적을 수행하는 것 중 어느 하나일 때까지 무작위화로부터의 추적 시간의 85.8% 및 87.1% 동안 연구 약물을 사용하였다.
결과를 하기 표 7 및 8에 제공되어 있다.
표 7. 일차 및 이차 결과에 대한 둘라글루티드의 효과
표 7에서 볼 수 있는 바와 같이, 둘라글루티드의 매주 주사는 위약에 비해 12%만큼 CV 결과의 위험을 유의하게 그리고 안전하게 감소시켰다. 또한, 복합 일차 결과의 3개 구성요소 전체에 걸쳐 이익이 일치하였는데, 최대 추정상 효과 크기는 비치사 뇌졸중에서 기록되었다. 복합 미세혈관 결과의 발생률 역시 위약에 비해 둘라글루티드에 할당된 참여자에서 더 낮았다.
표 8. 하위군 분석
표 8에서 볼 수 있는 바와 같이, 일차 결과에 대한 둘라글루티드의 긍정적인 효과는 선행 CV 사례가 있는 참여자 및 없는 참여자에서 유사하였다.
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<110> Eli Lilly and Company
<120> X22233
<130> Therapeutic Uses of Dulaglutide
<160> 1
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 275
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic Construct
<400> 1
His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu
1 5 10 15
Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly Gly Gly
20 25 30
Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Glu
35 40 45
Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala
50 55 60
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
65 70 75 80
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
85 90 95
Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
100 105 110
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr
115 120 125
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
130 135 140
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser
145 150 155 160
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
165 170 175
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val
180 185 190
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195 200 205
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
210 215 220
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr
225 230 235 240
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
245 250 255
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
260 265 270
Ser Leu Gly
275
Claims (1)
- 제2형 당뇨병이 있는 환자에서의 주요 유해 심혈관 사례의 위험을 감소시키는 방법으로서, 치료 유효량의 둘라글루티드를 환자에게 매주 1회 투여하는 것을 포함하며, 여기서 환자는 제2형 당뇨병, 및 하기 중 어느 하나를 가지는 것인 방법:
(a) 확립된 심혈관 질환이 없는 다중 심혈관 위험 인자; 또는
(b) 확립된 심혈관 질환.
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