CN113631181A

CN113631181A - 度拉糖肽的治疗用途

Info

Publication number: CN113631181A
Application number: CN201980095007.7A
Authority: CN
Inventors: J·S·里斯迈尔; D·B·伍德沃
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 2019-04-05
Filing date: 2019-11-04
Publication date: 2021-11-09
Also published as: AU2019439626A1; KR20210134713A; SG11202109892UA; CA3056663C; CN114732897A; MX2021012177A; US20240139287A1; US11890325B2; AU2022291679A1; TW202103729A; CA3177693A1; EP3946428A1; ZA202106250B; KR20230132627A; EA202192296A1; BR112021017315A2; CA3056663A1; IL285765A; US20220202908A1; WO2020204998A1

Abstract

本发明涉及用于降低2型糖尿病(T2DM)患者中的主要不良心血管事件的风险的方法，所述患者具有多种心血管风险因素而没有确立的心血管疾病或具有确立的心血管疾病，所述方法包括施用胰高血糖素样肽‑1(GLP‑1)受体激动剂度拉糖肽。

Description

度拉糖肽的治疗用途

本发明涉及医学领域。更具体地，本发明涉及用于降低具有多种心血管风险因素或确立的心血管疾病的2型糖尿病(T2DM)患者中的主要不良心血管事件的风险的方法，其包括施用胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)受体激动剂度拉糖肽。

具有T2DM的患者经常患有各种共患病，其中之一是心血管疾病(CVD)。CVD在T2DM患者中的发生率为非糖尿病个体中的近似两倍，且改变CVD风险因素(包括饮食和运动)是T2DM治疗计划的标准组分，但CVD相关的死亡仍是T2DM患者中最常见的死亡原因。

已研究葡萄糖降低和非葡萄糖降低疗法二者对心血管事件发生率的作用。研究已显示非葡萄糖降低疗法(包括他汀类(statins)，诸如阿托伐他汀(atorvastatin)；肾素血管紧张素系统调节剂，诸如雷米普利(ramipril)和替米沙坦(telmisartan)；以及培哚普利(perindopril)(血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂)与吲达帕胺(indapamide)(噻嗪类利尿剂(TZD)的组合)能够降低T2DM患者中心血管事件的发生率。

关于葡萄糖降低疗法对心血管事件的发生率的作用的研究已经产生不同结果。例如，吡格列酮对心血管结果具有混合作用，基础胰岛素和二肽基肽酶-4 (DPP-4)抑制剂对心血管结果具有中性作用，且恩格列净(钠-葡萄糖共转运蛋白-2 (SGLT2)抑制剂)降低心血管死亡率和因心力衰竭的住院。

类似地，在GLP-1受体激动剂类别中不同药剂对心血管事件的发生率的作用的研究也已经产生不同的结果。在一个方面，发现利西拉肽(Lixisenatide)不显著改变具有确立的CVD的患者中的主要不良心血管事件或其他严重不良事件的比率(Pfeffer MA等人，Lixisenatide in patients with type 2 diabetes and acute coronary syndrome,373 N. Engl. J Med. 2247–2257 (2015) (“ELIXA”))，且发现与安慰剂相比，每周一次艾塞那肽不在患者群体(包括具有和不具有确立的CVD的患者)中导致主要不良心血管事件发生率的显著差异(Holman RR等人，Effects of Once-Weekly Exenatide on Cardiovascular Outcomes in Type 2 Diabetes, 377 N. Engl. J. Med. 1228-1239(2017) (“EXCSEL”))。在另一个方面，发现阿必鲁肽(albiglutide)、利拉鲁肽(liraglutide)和索马鲁肽(semaglutide)降低完全(阿必鲁肽)或主要(利拉鲁肽和索马鲁肽)由具有确立的CVD的患者组成的患者群体中的主要不良心血管事件的风险。(HernandezAF等人，Albiglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes and Cardiovascular Disease (Harmony Outcomes): a Double-blind, Randomized Placebo-controlled Trial, 392 Lancet 1519-1529 (2018) (“HarmonyOutcomes”)；Marso SP, 等人，Liraglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes, 375 N. Engl. J. Med. 311-322 (2016) (“LEADER”))；MarsoSP, 等人，Semaglutide and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes 375 N. Engl. J. Med. 1834–1844 (2016) (“SUSTAIN-6”))。

尽管存在上文所述疗法，仍需要能够降低T2DM患者中的主要不良心血管事件风险的新治疗选项。具体而言，仍需要能够降低尚未具有确立的心血管疾病的T2DM患者中的主要不良心血管事件的风险的治疗选项。

本发明的方法力图满足那些需求。实际上，最近发现度拉糖肽能够在统计学上显著地降低群体(既包括具有确立的心血管疾病的患者也包括不具有确立的心血管疾病的患者)中的主要不良心血管事件的风险。此外，具有确立的心血管疾病的患者和不具有确立的心血管疾病的患者二者均驱动所看到的风险的整体降低且在二者中所看到的风险的整体降低是相似的。

因此，本发明提供了降低具有2型糖尿病的患者中主要不良心血管事件的风险的方法，包括每周一次向所述患者施用治疗有效量的度拉糖肽，其中所述患者具有2型糖尿病和以下中的任一者：多种心血管风险因素而没有确立的心血管疾病；或确立的心血管疾病。

在另一个方面，本发明提供了降低具有2型糖尿病的患者中主要不良心血管事件的风险的方法，包括：识别具有2型糖尿病和或者多种心血管风险因素而没有确立的心血管疾病或者确立的心血管疾病的患者；和每周一次向所述患者施用治疗有效量的度拉糖肽。

在另一个方面，本发明提供了延迟具有2型糖尿病的患者中主要不良心血管事件的发生的方法，包括每周一次向所述患者施用治疗有效量的度拉糖肽，其中所述患者具有2型糖尿病和以下中的任一者：多种心血管风险因素而没有确立的心血管疾病；或确立的心血管疾病。

在另一个方面，本发明提供了在具有2型糖尿病的患者中改善血糖控制和降低首次发生主要不良心血管事件的风险的方法，包括每周一次向所述患者施用治疗有效量的度拉糖肽，其中所述患者具有2型糖尿病和以下中的任一者：多种心血管风险因素而没有确立的心血管疾病；或确立的心血管疾病。

在另一个方面，本发明提供了度拉糖肽，其用于降低具有2型糖尿病和以下中任一者的患者中主要不良心血管事件的风险：多种心血管风险因素而没有确立的心血管疾病；或确立的心血管疾病。

在另一个方面，本发明提供了度拉糖肽用于制备药物的用途，所述药物用于降低具有2型糖尿病和以下中任一者的患者中主要不良心血管事件的风险：多种心血管风险因素而没有确立的心血管疾病；或确立的心血管疾病。

度拉糖肽是一种人GLP-1受体激动剂，其包含在其C-末端经由肽接头与免疫球蛋白的Fc部分的类似物的N-末端融合的GLP-1类似物的二聚体，并且通过CAS注册号923950-08-7确定，其提供以下化学名称：7-37-胰高血糖素样肽I [8-甘氨酸，22-谷氨酸，36-甘氨酸](合成的人)融合蛋白与肽(合成的16-氨基酸接头)融合蛋白与免疫球蛋白G4(合成的人Fc片段)，二聚体。度拉糖肽的每个单体具有SEQ ID NO:1中所示的氨基酸序列：

(SEQ ID NO:1)。

两个单体通过SEQ ID NO:1的位置55和58处的半胱氨酸残基之间的二硫键连接以形成二聚体。度拉糖肽的结构、功能、生产和治疗T2DM中的用途更详细地描述于US 7,452,966和美国专利申请公开号US20100196405中。当在本文中使用时，术语“度拉糖肽”是指两个具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的单体的任何GLP-1受体激动剂蛋白二聚体，包括作为寻求GLP-1受体激动剂产品的批准(其全部或部分依赖于Eli Lilly and Company提交给监管机构的涉及度拉糖肽的数据)的监管提交的主题的任何蛋白，无论寻求所述蛋白的批准的一方是否实际将该蛋白确定为度拉糖肽或使用一些其他术语。度拉糖肽激动导致刺激胰岛素合成和分泌的GLP-1受体，且已显示在T2DM患者中提供改善的血糖控制。

现在已发现，度拉糖肽能够降低患者中主要不良心血管事件的风险，所述患者具有T2DM且或者具有确立的心血管疾病或者不具有确立的心血管疾病而具有多种心血管风险因素。

如上文所指出的，先前已研究几种其他GLP-1受体激动剂对心血管结果的作用(称为心血管结果试验或“CVOT”)，且那些研究的结果是混合的，其中一些证明在具有T2DM的患者中的益处且一些并未证明这样的益处。将来自那些研究的登记人数和复合MACE 3结果的总结提供于下表1中。

表1. GLP-1受体激动剂CVOT登记人数和MACE3结果。^a 83.0% 确立的心血管疾病(包括CKD 3+)，且58.8%具有确立的心血管疾病但无CKD；^b心血管疾病、脑血管疾病、PVD、CRF、CHF；^c在筛选前180天内的急性冠心病事件；^d73%至少一次先前的心血管事件(70%CAD、24% PAD、22%脑血管疾病)；^e冠状动脉疾病、脑血管疾病或外周动脉疾病。

如表1中可见，所述研究中的三项的结果表明所测试药剂具有积极作用，而所述研究中的两项的结果没有显示与安慰剂的统计学显著性差异。

此外，即使在证明益处的那些研究中，所述积极的结果由具有确立的心血管疾病的患者驱动。如表1中也可见，所述研究中的两项仅包括具有先前的CVD的患者。关于的确包括没有确立的CVD的患者的研究，在剩余研究中具有确立的CVD的患者相比于没有确立的CVD (但具有多种风险因素)的患者的结果比较提供于下表2中。

表2. “无先前的CVD”是指无确立的CVD (但具有多种风险因素)的患者。“先前的CVD”是指具有确立的CVD的患者。

如以上在表2中所见，没有一项登记无确立的CVD的患者的研究中的患者群体驱动主要不良心血管事件的改善。相反，如下文在实施例中更详细描述，发现用度拉糖肽治疗能够在统计学上显著地降低群体(包括具有和不具有确立的心血管疾病的患者)中主要不良心血管事件的风险，且那两类患者组均驱动所看到的风险的降低且在那两类患者组中所看到的风险的降低是相似的。

当在本文中用于描述患者时，术语“确立的CVD”或“确立的心血管疾病”是指具有以下中的一种或多种的患者：先前的心肌梗塞(MI)；先前的缺血性中风；先前的不稳定性心绞痛；先前的血运重建(冠状动脉、颈动脉或外周动脉)；针对缺血相关事件(成像中发现的不稳定性心绞痛或心肌缺血或需要经皮冠状动脉介入术)的先前的住院；和先前记录的心肌缺血。

当在本文中使用时，术语“主要不良心血管事件”是指心血管死亡、非致命性心肌梗塞和非致命性中风。这些事件有时也称为MACE或MACE3事件。这些事件中任何首先发生者是CVOT中频繁使用的复合终点。

当在本文中涉及主要不良心血管事件使用时，术语“风险因素”是指被理解为增加T2DM患者的主要不良心血管事件的风险的T2DM患者的特征。此类风险因素尤其包括以下中的任一者：目前的烟草使用(烟草的任何形式)；使用至少1种经批准的脂质调节疗法(例如他汀类，诸如阿托伐他汀、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)或匹伐他汀(pitavastatin)；PCSK9抑制剂，诸如依伏库单抗(evolocumab)或阿利库单抗(alirocumab)；和依泽替米贝(ezetimibe))以治疗高胆固醇血症或在过去6个月内记录的、未治疗的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)≥3.4 mmol/L (130 mg/dL)；在过去6个月内记录的、治疗或未治疗的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C) ＜1.0 mmol/L (40 mg/dL) (对于男性)和＜1.3 mmol/L (50 mg/dL) (对于女性)或甘油三酯 ≥2.3 mmol/L (200 mg/dL)；使用至少1种降压药以治疗高血压(例如血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、血管紧张素受体阻断剂(ARB)、噻嗪样利尿剂和二氢吡啶钙通道阻断剂)或未治疗的收缩血压(SBP)≥140 mm Hg或舒张血压(DBP)≥95 mmHg；测量的腰臀比率对于男性＞1.0和对于女性＞0.8。

当在本文中使用时，术语“多种”意指多于一种。

当在本文中使用时，术语“治疗(treatment)”、 “治疗(treat)”、 “治疗(treating)”等意指包括减缓或减弱疾病或病症的进展。这些术语还包括缓解、改善、减弱、消除或减少病症或病况的一种或多种症状，即使并未实际上消除该病症或病况和即使该病症或病况的进展自身并未减缓或逆转。

当在本文中结合主要不良心血管事件的风险使用时，术语“减轻(reduce)”、 “减轻(reduced)”、“减轻(reduces)”、“减轻(reducing)”等是指减少主要不良心血管事件发生的概率。当在本文中使用时，术语主要不良心血管事件的“延迟发生”意指增加在发生主要不良心血管事件之前的时间段。

当在本文中结合多个结果使用时，术语“复合”是指任何结果中的首先出现者。

当在本文中使用时，术语“风险比(hazard ratio)”是指与对照组相比进展至终点的相对比率的量度。在基于结果的临床试验(诸如本文所述的CVOT)中，与对照相比，测试组的风险比降低指示测试组中所用的疗法降低终点(在本文所述的研究的情况下，主要不良心血管事件)的风险。

本文所述的方法和用途可以与用于降低主要不良心血管事件风险的标准治疗（standard of care）同时或依次组合提供，所述用于降低主要不良心血管事件风险的标准治疗包括施用最大耐受剂量的ACE抑制剂和ARB、和按当地指南适当治疗血压、血脂和HbA1c。在某些实施方案中，本文所述的方法进一步包括向患者施用最大耐受剂量的ACE抑制剂。在某些实施方案中，本文所述的方法进一步包括向患者施用最大耐受剂量的ARB。可施用的其他药剂包括β阻断剂、钙通道阻断剂、利尿剂、抗血栓剂、阿司匹林和他汀类。

“治疗有效量”意指用于本发明的方法和用途的度拉糖肽或包含用于本发明的方法和用途的度拉糖肽的药物组合物的量，所述量将引发研究人员、医师或其他临床医师所寻求的患者的生物学或医学应答或对患者的期望的治疗效果。度拉糖肽的有效量可根据诸如以下的因素而变化：疾病状态、个体的年龄、性别和重量以及度拉糖肽在个体内引发期望应答的能力。有效量也是治疗有益效果胜过任何毒性或有害效果的量。在某些实施方案中，用于本文所述的方法中的度拉糖肽的治疗有效量选自1.5、3.0和4.5 mg。在某些实施方案中，度拉糖肽的治疗有效量是3.0 mg。在某些实施方案中，度拉糖肽的治疗有效量是4.5mg。在优选的实施方案中，度拉糖肽的治疗有效量是1.5 mg。

以下描述了本发明的另外的实施方案：

降低具有2型糖尿病的患者中主要不良心血管事件的风险的方法，包括每周一次向所述患者施用治疗有效量的度拉糖肽，其中所述患者具有2型糖尿病和以下中的任一者：多种心血管风险因素而没有确立的心血管疾病；或确立的心血管疾病。

降低具有2型糖尿病的患者中主要不良心血管事件的风险的方法，包括：识别具有2型糖尿病和多种心血管风险因素而没有确立的心血管疾病或确立的心血管疾病的患者；和每周一次向所述患者施用治疗有效量的度拉糖肽。

延迟具有2型糖尿病的患者中主要不良心血管事件的发生的方法，包括每周一次向所述患者施用治疗有效量的度拉糖肽，其中所述患者具有2型糖尿病和以下中的任一者：多种心血管风险因素而没有确立的心血管疾病；或确立的心血管疾病。

在具有2型糖尿病的患者中改善血糖控制和降低首次发生主要不良心血管事件的风险的方法，包括每周一次向所述患者施用治疗有效量的度拉糖肽，其中所述患者具有2型糖尿病和以下中的任一者：多种心血管风险因素而没有确立的心血管疾病；或确立的心血管疾病。

改善具有2型糖尿病的患者中的血糖控制的方法，包括每周一次向所述患者施用治疗有效量的度拉糖肽，其中所述患者具有2型糖尿病和以下中的任一者：多种心血管风险因素而没有确立的心血管疾病；或确立的心血管疾病；且其中所述患者中主要不良心血管事件的风险降低。

在一个实施方案中，主要不良心血管事件的风险降低至少约10%。

在一个实施方案中，主要不良心血管事件的风险降低至少约11%。

在一个实施方案中，主要不良心血管事件的风险降低约12%。

在一个实施方案中，心血管死亡的风险更低。

在一个实施方案中，非致命性中风的风险更低。

在一个实施方案中，非致命性心肌梗塞的风险更低。

在一个实施方案中，以下结果复合发生的风险降低：需要激光、抗VEGF疗法或玻璃体切除术的糖尿病视网膜病变；临床蛋白尿；eGFR下降30%；或慢性肾脏替代疗法。

在一个实施方案中，所述患者具有多种心血管风险因素而没有确立的心血管疾病。

在一个实施方案中，所述心血管疾病的风险因素选自：目前的烟草使用(烟草的任何形式)；使用至少1种经批准的脂质调节疗法以治疗高胆固醇血症或在过去6个月内记录的、未治疗的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)≥3.4 mmol/L (130 mg/dL)；在过去6个月内记录的、治疗或未治疗的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)＜1.0 mmol/L (40 mg/dL) (对于男性)和＜1.3 mmol/L (50 mg/dL) (对于女性)或甘油三酯≥2.3 mmol/L (200 mg/dL)；使用至少1种降压药以治疗高血压或未治疗的收缩血压(SBP)≥140 mm Hg或舒张血压(DBP)≥95 mmHg；测量的腰臀比率对于男性＞1.0和对于女性＞0.8。

在一个实施方案中，度拉糖肽的量选自约1.5 mg、约3.0 mg和约4.5 mg。

在一个实施方案中，度拉糖肽的量为约1.5 mg。

在一个实施方案中，度拉糖肽的量为约3.0 mg。

在一个实施方案中，度拉糖肽的量为约4.5 mg。

在一个实施方案中，度拉糖肽的每周一次施用持续近似5年。

在一个实施方案中，还向患者施用标准治疗以降低主要不良心血管事件的风险。

在一个实施方案中，还向患者施用最大耐受剂量的ACE抑制剂。

在一个实施方案中，还向患者施用最大耐受剂量的ARB。

在一个实施方案中，还向患者施用β阻断剂。

在一个实施方案中，还向患者施用钙通道阻断剂。

在一个实施方案中，还向患者施用利尿剂。

在一个实施方案中，还向患者施用抗血栓剂。

在一个实施方案中，还向患者施用阿司匹林。

在一个实施方案中，还向患者施用他汀。

度拉糖肽，其用于以上实施方案中任一项中。

度拉糖肽在制备用于以上实施方案中任一项的药物中的用途。

实施例

设计一项名为研究糖尿病中每周一次肠促胰岛素的心血管事件(ResearchingCardiovascular Events with a Weekly INcretin in Diabetes, REWIND)的3期临床研究以评价与安慰剂相比，每周一次施用度拉糖肽在添加至具有2型糖尿病的患者（其处于CV事件的高风险）的现有抗高血糖方案时对主要不良CV事件的作用。设计下表3中列出的登记标准以包括与典型糖尿病实践中所见的患者相似的参与者，所述参与者具有不同的心血管风险因素或确立的心血管疾病：

关键纳入标准
	T2DM，具有HbA1c ≤9.5%
稳定剂量的0、1或2种口服降糖药物±基础胰岛素持续≥3个月
	BMI ≥ 23 kg/m<sup>2 </sup>
如果年龄≥50岁，则以下中的至少1者：先前的MI；先前的缺血性中风；≥2年前的冠状动脉血运重建；≥2个月前的颈动脉或外周动脉血运重建；因不稳定性心绞痛住院；图像证实的心肌缺血；或经皮冠状动脉介入术
	如果年龄≥55岁，则以上中的任一者或以下中的至少1者：通过压力测试或成像记录的心肌缺血；＞50% 冠状动脉、颈动脉或下肢动脉狭窄；踝-肱指数＜0.9；eGFR持续地＜60 mL/min/1.73 m2；高血压伴左心室肥大；或持续蛋白尿
如果年龄≥ 60岁，则以上中的任一者或以下中的至少2者：任何的烟草使用；在过去6个月内使用脂质调节疗法或记录的未治疗的LDL胆固醇≥3.4 mmol/L (130 mg/dL)；在过去6个月内HDL胆固醇＜1.0 mmol/L(40 mg/dL)(对于男性)和＜1.3 mmol/L (50 mg/dL) (对于女性)或甘油三酯≥2.3 mmol/L (200 mg/dL)；使用≥1种降压药或未治疗的收缩血压≥ 140 mm Hg或舒张血压≥ 95 mm Hg；或腰臀比率＞1.0 (男性)和＞0.8 (女性)
	对研究药物的准备期依从性(run-in adherence) = 100%
签署知情同意书

表3. 登记标准。

设计研究以包括筛选就诊、随后为单盲3周安慰剂准备期。之后，将患者随机化至度拉糖肽1.5 mg或安慰剂，并以近似6个月间隔进行随访。对患者进行随访，直至近似1200名患者经历主要终点事件(照此裁定)为止。

主要效力量度是首次出现(随机化之后)由于CV原因的死亡、非致命性心肌梗塞(MI)或非致命性中风的复合终点的时间。次要结果包括主要复合心血管结果的每个组分、包含视网膜或肾病的复合临床微血管结果、因不稳定性心绞痛住院、需要住院的心力衰竭或紧急心力衰竭就诊以及全因死亡率。这些结果在表4中指出。所有死亡和心血管、胰腺和甲状腺事件(即效力和安全性结果两者)均由对治疗分配不知情的外部裁定委员裁定。

表4.次要和安全性结果。缩写：VEGF，血管内皮生长因子；eGFR，估计的肾小球滤过率。

样品大小计算基于3年招募时段、对照组中每年2%的预期主要结果事件率、0.15%的每年退出率和5%的双面I型错误（2-sided type I error ）。这些假设指示，招募9600名患者将导致总共1200名参与者经8年的最长随访期发生至少1次主要心血管结果，并将提供90%能力以检测对心血管事件为0.82的风险比。通过裁定证实1200名参与者已具有主要心血管结果后，随访结束。

所有效力和安全性分析都被设计为使用意欲治疗方法(intention-to-treatapproach)进行，所述意欲治疗方法包括所有随机化参与者，无论依从性如何。基线连续变量概括为平均值或中值以及其标准偏差或四分位距范围，且类别变量意欲概括为数量和百分比。干预对主要结果首次出现的时间的作用被设计为使用Cox比例风险回归模型进行分析，其中唯一的自变量被分配给度拉糖肽vs安慰剂。比例风险假设将以图表形式评价。Kaplan-Meier曲线将连同long-rank P值一起生成。将针对所有关键结果计算每个治疗组的每100人年的发生率。所有次要结果将以图表方法所定义的预定顺序进行分析，以控制总体I型错误。如果无作用的无效假设由于主要结果而被拒绝，则图表测试方法将精简化地为每个次要结果分配α。待检查的探索性亚组包括具有先前的CVD的患者vs. 无已知的CVD的那些。对于亚组分析，认为相互作用P值＜0.1暗示相互作用。将不对多重性进行调整。

筛选12,137个个体，并将位于24个国家的370个地点的9901个个体随机分配至度拉糖肽或安慰剂。未随机化的主要原因包括不符合合格标准(68%)或个人决定(25%)。第一名参与者在2011年8月进行随机化且招募在2013年8月结束。如表5和6中所指出的，参与者的平均年龄为66岁，平均BMI为32 kg/m²，且31%具有CVD病史(定义为MI病史、缺血性中风、血运重建、具有一致性新的缺血性ECG改变的因不稳定性心绞痛住院、或具有一致性成像的正压力测试)。此外，93%具有高血压病史，9%具有先前的心力衰竭病史，且平均血压为137/78 mmHg。糖尿病的平均报告持续时间为10年，24%的参与者正服用胰岛素，81%正服用二甲双胍，57%正服用磺脲类，且平均基线HbA1c为7.3%。81%的参与者使用血管紧张素-转化酶(ACE)抑制剂或血管紧张素受体阻断剂(ARB)，45%正服用β-阻断剂，66%在基线时正服用他汀，51%正服用乙酰水杨酸，8%正服用其他抗血小板剂，且平均基线LDL胆固醇为2.56 nmol/L。

表5. 9901个随机化参与者的基线临床特征。

缩写：IQR, 四分位距；s.d.，标准偏差；^a冠状动脉、颈动脉或外周动脉；^b成像中发现的不稳定性心绞痛或心肌缺血，或需要经皮冠状动脉介入术；^c白蛋白/肌酸酐≥3.39mg/mmol。

表6. 随机化参与者中的药物类别的基线用途。值代表所有随机化的计数和百分比。

随访患者直至2018年8月。在5.4年(四分位距5.1、5.9)的中值随访期间(包括51,820人-年)，9610名患者中的最终复合结果状态是已知的。在随访期间，分配给度拉糖肽的1731名参与者和分配给安慰剂的1761名参与者具有至少1例研究药物中止，而分配给度拉糖肽的4277名和分配给安慰剂的4196名在最后一次就诊时服用研究药物。从随机化直至他们经历主要结果或进行末次随访，分配给度拉糖肽或安慰剂的参与者分别服用研究药物持续85.8%和87.1%的随访时间。

结果提供于下表7和8中。

表7. 度拉糖肽对主要和次要结果的作用。

如表7中所见，与安慰剂相比，每周注射度拉糖肽显著且安全地将CV结果的风险降低12%。此外，益处在复合主要结果的所有3个组分中是一致的，其中对于非致命性中风注意到最大估计作用大小。与安慰剂相比，复合微血管结果的发生率在分配给度拉糖肽的参与者中也更低。

表8.亚组分析。

如表8中所见，在具有或没有先前的CV事件的参与者中，度拉糖肽对主要结果的积极作用是类似的。

序列表

<110> Eli Lilly and Company

<120> X22233

<130> 度拉糖肽的治疗用途

<160> 1

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 275

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 合成构建体

<400> 1

His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Val Ser Ser Tyr Leu Glu Glu

1 5 10 15

Gln Ala Ala Lys Glu Phe Ile Ala Trp Leu Val Lys Gly Gly Gly Gly

20 25 30

Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Gly Ser Ala Glu

35 40 45

Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala

50 55 60

Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu

65 70 75 80

Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser

85 90 95

Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu

100 105 110

Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr

115 120 125

Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn

130 135 140

Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser

145 150 155 160

Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln

165 170 175

Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val

180 185 190

Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val

195 200 205

Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro

210 215 220

Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr

225 230 235 240

Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val

245 250 255

Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu

260 265 270

Ser Leu Gly

275

Claims

1.降低具有2型糖尿病的患者中主要不良心血管事件的风险的方法，包括每周一次向所述患者施用治疗有效量的度拉糖肽，其中所述患者具有2型糖尿病和以下中的任一者：

(a) 多种心血管风险因素而没有确立的心血管疾病；或

(b) 确立的心血管疾病。

2.降低具有2型糖尿病的患者中主要不良心血管事件的风险的方法，包括：

(a) 识别具有2型糖尿病和以下中的任一者的患者：

i)多种心血管风险因素而没有确立的心血管疾病；或

ii) 确立的心血管疾病；和

(b) 每周一次向所述患者施用治疗有效量的度拉糖肽。

3. 在具有2型糖尿病的患者中改善血糖控制和降低首次发生主要不良心血管事件的风险的方法，包括每周一次向所述患者施用治疗有效量的度拉糖肽，其中所述患者具有2型糖尿病和以下中的任一者：

(a) 多种心血管风险因素而没有确立的心血管疾病；或

(b) 确立的心血管疾病。

4.权利要求1-3中任一项的方法，其中所述患者具有多种心血管风险因素而没有确立的心血管疾病。

5.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述心血管风险因素选自(a)、(b)、(c)、(d)和(e)：

(a) 烟草使用；

(b) 以下中的至少1者：

i)使用至少1种经批准的脂质调节疗法以治疗高胆固醇血症；或

ii) 在过去6个月内记录的、未治疗的低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)≥3.4 mmol/L(130 mg/dL)；

(c) 以下中的至少1者：

i)在过去6个月内的高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)测量值：对于男性＜1.0 mmol/L (40mg/dL)；和对于女性＜1.3 mmol/L (50 mg/dL)；或

ii) 在过去6个月内的甘油三酯≥2.3 mmol/L (200 mg/dL)；

(d) 以下中的至少1者：

i)使用至少1种降压药以治疗高血压；或

ii) 未治疗的收缩血压(SBP)≥140 mm Hg或舒张血压(DBP)≥95 mmHg；和

(e) 测量的腰臀比率，对于男性＞1.0且对于女性＞0.8。

6.权利要求1-3中任一项的方法，其中所述患者具有确立的心血管疾病。

7.前述权利要求中任一项的方法，其中所述方法使主要不良心血管事件的风险降低至少约10%。

8.前述权利要求中任一项的方法，其中度拉糖肽的治疗有效量选自1.5 mg、3.0 mg和4.5 mg。

9.前述权利要求中任一项的方法，其中度拉糖肽的治疗有效量是1.5 mg。

10.前述权利要求中任一项的方法，其中度拉糖肽的每周一次施用持续近似5年。

11.前述权利要求中任一项的方法，其进一步包括向所述患者施用以下中的一种或多种：ACE抑制剂；ARB；β阻断剂；钙通道阻断剂；利尿剂；抗血栓剂；阿司匹林或他汀。